本发明属于化学药物领域，具体涉及一种治疗糖尿病周围神经痛的透皮吸收制剂。
背景技术：
糖尿病是一种以血糖升高为特征的代谢性疾病。该病与心脑血管疾病、肿瘤是目前威胁人类健康的三大主要慢性疾病。近年来，随着生活水平的提高、生活节奏的加快等，糖尿病发病率也呈现明显的上升趋势，目前发病率已高达12%；且糖尿病前期人群也日渐庞大。而血糖控制需要长期服药。
糖尿病周围神经痛是糖尿病的主要并发症之一，其患者人群约占糖尿病总人数的7.5～24%。早在19世纪中期，欧美国家已经注意到糖尿病患者周围神经痛发病率高的现象。糖尿病周围神经痛发病机制目前尚不清楚,推测可能与高血糖引起的代谢紊乱、神经营养血管缺血缺氧、神经营养因子减少及自身免疫因素等多种因素的共同作用有关。糖尿病周围神经痛患者常表现为肢体疼痛、感觉减退、麻木、灼热、冰凉等，也可表现为自发性疼痛、痛觉超敏。异常感觉包括麻木、蚁走、虫爬、发热、触电样感觉等，痛觉异常从远端脚趾上行可达膝上，患者有穿袜子与戴手套样感觉。感觉障碍严重的病例可出现下肢关节病及足溃疡，发展至糖尿病足溃疡时往往需要截肢，严重影响患者生活质量。在我国，糖尿病周围神经痛患者占糖尿病总人数的85%，疼痛严重影响患者的生活质量，且致残致死率较高。
由于其发病原因和机制尚不十分清楚，临床治疗只能对症处理。目前临床上对糖尿病周围神经痛的治疗一般采用血糖控制联合镇痛剂的方式。其中镇痛药物包括阿片类镇痛药、三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、γ-氨基丁酸类似物等。其中阿片类镇痛药存在耐受性、撤药综合征以及滥用风险。三环类抗抑郁药早在1977年已被用于神经痛的治疗,其机理为阻断钠通道、钙通道，增加单胺释放和阻断ndma受体。但由于副作用(如嗜睡、直立性低血压、抗胆碱能副反应等)强烈且发生率高,患者难以耐受而限制了应用。选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂如度洛西汀对神经痛也有效果，但单独使用效果也不太理想。γ-氨基丁酸类似物主要为普瑞巴林、加巴喷丁。加巴喷丁通过与电压门控性钙通道结合阻断初级传入神经元去极化而减轻疼痛,试验表明其对治疗糖尿病周围神经痛较其他神经痛更为有效；普瑞巴林是加巴喷丁的同源化合物，对糖尿病周围神经痛和带状疱疹后神经痛尤其有效。以上两种药物疗效高、副作用低，临床应用前景广阔，但价格昂贵，不能作为一线常规用药。目前临床的糖尿病周围神经痛治疗方案多为度洛西汀单独使用或普瑞巴林、度洛西汀联合加吧喷丁使用。
目前已有少数外用制剂被批准用于糖尿病周围神经痛的治疗。局部用药的理论优势为，减少副作用，无药物间的相互作用，通常不需要剂量滴定。如已被美国食品药品监督管理局批准上市的利多卡因贴皮剂、辣椒素软膏、消心痛喷剂等。
技术实现要素：
针对现有的存在的上述问题，本发明的目的是提供一种治疗糖尿病周围神经痛的透皮吸收制剂。未解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种治疗糖尿病周围神经痛的透皮吸收制剂，由γ-氨基丁酸类似物、如下式所示的化合物（i）和药用辅料制成：
所述化合物（i）中r为h、甲基、乙基中的一种；所述γ-氨基丁酸类似物为普瑞巴林、加巴喷丁中的一种。
优选的，所述γ-氨基丁酸类似物为普瑞巴林，所述化合物（i）中r为h。
优选的，所述γ-氨基丁酸类似物为普瑞巴林，所述化合物（i）中r为甲基。
优选的，所述γ-氨基丁酸类似物为普瑞巴林，所述化合物（i）中r为乙基。
优选的，所述γ-氨基丁酸类似物为加巴喷丁，所述化合物（i）中r为h。
优选的，当所述化合物（i）中r为h时，所述γ-氨基丁酸类似物与化合物
（i）的重量份比为γ-氨基丁酸类似物6～9重量份、化合物（i）1重量份；
进一步优选的，所述γ-氨基丁酸类似物与化合物（i）的重量份比为γ-氨基丁酸类似物9重量份、化合物（i）1重量份。
作为另一个进一步优选的方案，所述γ-氨基丁酸类似物与化合物（i）的重量份比为γ-氨基丁酸类似物7重量份、化合物（i）1重量份。
对于上述治疗糖尿病周围神经痛的透皮吸收制剂，所述透皮吸收制剂的剂型优选为凝胶剂，所述药用辅料包括卡泊姆940、甘油、吐温80、三乙醇胺和蒸馏水。
进一步的，所述药用辅料还包括月桂氮卓酮。
其中，当化合物（i）中r为h、甲基、乙基时，化合物（i）的结构式分别如下式ia、ib、ic所示：
其中化合物（ia）的制备方法在cn200710036109.0等专利文献中已公开；化合物（ib）、化合物（ic）分别为化合物（ia）的二甲酯和二乙酯，可在化合物（ia）的基础上通过与甲醇、乙醇反应形成。对于本领域技术人员而言，酯化反应属于典型的有机合成反应，可参见张大国编著化学工业出版社2014年出版的《精细有机单元反应合成技术手册》。
在一个优选的方案中，所述治疗糖尿病周围神经痛的透皮吸收制剂由化合物（ia）、普瑞巴林、卡泊姆940、甘油、吐温80、三乙醇胺、月桂氮卓酮和蒸馏水制成，具体组方如下：普瑞巴林70g、化合物（ia）10g、卡泊姆94021g、甘油78g、吐温8021g三乙醇胺32g、月桂氮卓酮7g和蒸馏水1261g。具体制备方法如下：取处方量卡波姆940加1029g蒸馏水，静置过夜使充分溶胀；加入处方量甘油研磨使润湿，加处方量三乙醇胺研磨成透明凝胶基质。取余量蒸馏水、处方量吐温80、月桂氮卓酮、化合物（ia）、普瑞巴林搅拌，加入凝胶基质中60～90转/分钟搅拌5～20分钟，分装入药用软膏管即可。
在另一个优选的方案中，所述治疗糖尿病周围神经痛的透皮吸收制剂由化合物（ia）、加巴喷丁、卡泊姆940、甘油、吐温80、三乙醇胺、月桂氮卓酮和蒸馏水制成，具体组方如下：加巴喷丁90g、化合物（ia）10g、卡泊姆94021g、甘油78g、吐温8021g三乙醇胺32g、月桂氮卓酮7g和蒸馏水1241g。具体制备方法如下：取处方量卡波姆940加1029g蒸馏水，静置过夜使充分溶胀；加入处方量甘油研磨使润湿，加处方量三乙醇胺研磨成透明凝胶基质。取余量蒸馏水、处方量吐温80、月桂氮卓酮、化合物（ia）、加巴喷丁搅拌，加入凝胶基质中60～90转/分钟搅拌5～20分钟，分装入药用软膏管即可。
上述普瑞巴林英文名为pregabalin，加巴喷丁英文名为gabapentin。
上述治疗糖尿病周围神经痛的透皮吸收制剂涂抹于患处皮肤如小臂或小腿部位。人体给药剂量按60kg体重计算，以普瑞巴林或加巴喷丁计算，每日剂量为100mg～200mg。可显著降低普瑞巴林或加巴喷丁的剂量，从而有利于控制药物使用成本，并避免药物口服给药对胃肠道及肝脏的不良影响。服药过程中患者可按照常规进食含蛋白质食物。但应当避免在皮肤破损处给药，以防止药物对破损皮肤产生刺激。发明人通过实验研究发现，化合物（i）与普瑞巴林或加巴喷丁联合外用给药对糖尿病周围神经痛的治疗效果优于普瑞巴林或加巴喷丁单独用药，且外用给药的安全性优于传统的口服给药方式。
具体实施方式
以下将结合具体实施例详细的解释本发明，以下实施例仅对于本发明的技术方案进行解释说明，本发明不限于以下实施例。
实施例1抗糖尿病周围神经痛的凝胶剂及其制备
凝胶剂组方：普瑞巴林70g、化合物（ia）10g、卡泊姆94021g、甘油78g、吐温8021g三乙醇胺32g、月桂氮卓酮7g和蒸馏水1261g。
制备方法：取处方量卡波姆940加1029g蒸馏水，静置过夜使充分溶胀；加入处方量甘油研磨使润湿，加处方量三乙醇胺研磨成透明凝胶基质。取余量蒸馏水、处方量吐温80、月桂氮卓酮、化合物（ia）、普瑞巴林搅拌，加入凝胶基质中90转/分钟搅拌8分钟，分装入药用软膏管即得。
实施例2抗糖尿病周围神经痛的凝胶剂及其制备
凝胶剂组方：加巴喷丁90g、化合物（ia）10g、卡泊姆94021g、甘油78g、吐温8021g三乙醇胺32g、月桂氮卓酮7g和蒸馏水1241g。
制备方法：取处方量卡波姆940加1029g蒸馏水，静置过夜使充分溶胀；加入处方量甘油研磨使润湿，加处方量三乙醇胺研磨成透明凝胶基质。取余量蒸馏水、处方量吐温80、月桂氮卓酮、化合物（ia）、加巴喷丁搅拌，加入凝胶基质中60转/分钟搅拌12分钟，分装入药用软膏管即可。
实施例3抗糖尿病周围神经痛组方的药效考察
健康雄性sd大鼠，体重190～200g，饲养于spf实验室。链脲佐菌素采用柠檬酸钠缓冲液溶解，现用现配。大鼠禁食24小时后每只大鼠腹腔注射链脲佐菌素12mg。链脲佐菌素注射后第14天，取糖尿病大鼠采用热板法测定大鼠出现舔足、嘶叫、跳跃等反应的时间，即给药前热缩足潜伏期，热板温度为51-52℃。每只大鼠重复测定3次，两次测定之间间隔15分钟，取3次测定结果的均值代表该大鼠的给药前热缩足潜伏期。
链脲佐菌素注射后第15天，将大鼠随机分为6组，每组6只，大鼠背部剃毛，在剃毛区域涂抹给药：
模型组涂抹生理盐水，每日1次连续给药7日；
普瑞巴林组将普瑞巴林加入二甲基亚砜，每只大鼠每次涂抹给予普瑞巴林2.1mg，每日给药1次，连续给药7日；
加巴喷丁组将加巴喷丁加入二甲基亚砜，每只大鼠每次涂抹给予加巴喷丁2.7mg，每日给药1次，连续给药7日；
化合物（ia）组将化合物（ia）加入二甲基亚砜，每只大鼠每次涂抹给予化合物（ia）0.3mg，每日给药1次，连续给药7日；
普瑞巴林+化合物（ia）组将普瑞巴林和化合物（ia）按照重量比7:1的比例加入二甲基亚砜，涂抹给药，每日给药1次，连续给药7日，以普瑞巴林计算每只大鼠每次给药剂量为2.1mg。
加巴喷丁+化合物（ia）组将加巴喷丁和化合物（ia）按照重量比9:1的比例加入二甲基亚砜，涂抹给药，每日给药1次，连续给药7日，以加巴喷丁计算每只大鼠每次给药剂量为2.7mg。
末次给药次日，再次采用热板法测定大鼠出现舔足、嘶叫、跳跃等反应的时间，即给药后热缩足潜伏期，热板温度为51-52℃。每只大鼠重复测定3次，两次测定之间间隔15分钟，取3次测定结果的均值代表该大鼠的给药后热缩足潜伏期。
按照如下公式计算每只大鼠的痛阈提高百分率：痛阈提高百分率（%）=1-（给药前热缩足潜伏期-给药后热缩足潜伏期）/给药前热缩足潜伏期。
采用统计软件对各组大鼠给药前、给药后热缩足潜伏期及痛阈提高百分率进行比较，组间比较采用t检验，p<0.05视为差异显著。
各组大鼠给药前、给药后热缩足潜伏期测定结果见下表
表中：*表示：与模型组相比p<0.01；#表示：普瑞巴林+化合物（ia）组与普瑞巴林组相比或加巴喷丁+化合物（ia）组与加巴喷丁组相比p<0.01。
由结果可见，给药前各组大鼠热缩足潜伏期无显著差异。给药后除化合物（ia）组外，其他各组的热缩足潜伏期及痛阈提高百分率均显著高于模型组（p<0.01）。其中，普瑞巴林+化合物（ia）组和加巴喷丁+化合物（ia）组的给药后热缩足潜伏期及痛阈提高百分率分别显著高于普瑞巴林组和加巴喷丁组（p<0.01）。可见，化合物（ia）组与模型组的各项指标无统计学差异，但化合物（ia）与普瑞巴林或加巴喷丁联合外用给药，可显著提高后者对糖尿病周围神经痛模型大鼠的痛阈，提高其镇痛效果。
以上实施例对本发明的效果给出了实例展示。但上述实施例仅用于解释本发明，而非用于限定本发明的保护范围。对于本领域技术人员而言，在化合物（ia）的结构及活性公开的前提下，化合物（ia）取代基变化后的类似物或其酯、盐等如化合物（ib）、化合物（ic）具有与化合物（ia）相似的活性是可以合理预期，并可以通过有限次实验证实的。