针对骨关节炎将药物磁性递送深入关节软骨中的装置和方法与流程

本专利申请要求2017年10月4日递交的、名称为“apparatusandmethodformagneticdeliveryofdrugsdeepintoarticularcartilageforosteoarthritis”的美国临时申请no.62/567,871的优先权，该美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。

公开的实施方式提供用于将药物递送入受试者体内关节软骨中的工具。

背景技术：

骨关节炎(oa)，有时被称为退行性关节疾病或退行性关节炎，是关节的最常见的慢性(长期)病症，该病症影响了接近2700万美国人。尽管oa发生在所有年龄段的人群中，但骨关节炎在60岁以上的人群中最为常见。大约10％的60岁以上的男性和18％的60岁以上的女性患有oa。

在正常的人体关节中，被称作软骨的坚韧的胶状材料覆盖每块骨骼的端部。在正常使用中，软骨为关节活动提供了光滑的、滑顺的(gliding)表面并且作为骨骼之间的缓冲。然而，在oa中，软骨损坏，引起了疼痛、肿胀以及关节移动的问题。

技术实现要素：

下文呈现简化的概述，以便提供对本发明的各个实施方式的一些方面的基本理解。该概述不是对本发明的广泛综述。它既不旨在标示本发明的关键要素或主要要素，也不旨在描述本发明的范围。如下的概述仅仅以简化的形式呈现本发明的一些概念，作为下面更详细描述的前奏。

所公开的实施方式提供了用于将药物递送入受试者体内关节软骨中的工具和方法。

所公开的实施方式提供了用于将药物递送入受试者体内关节软骨中的非侵入性方法和相关装置。

根据所公开的实施方式，可以将一个或多个可磁化的颗粒非侵入地引入至受试者体内的一个或多个身体结构中。

根据所公开的实施方式，可以使用位于靠近所述一个或多个身体结构的至少一个图像引导部件来指引、输送、集中和/或聚焦受试者体内的所述一个或多个身体结构内的所述一个或多个颗粒。

附图说明

从下面的结合附图的描述，显现出使用本发明所公开的实施方式的其它的优势、特征和可行性。

图1示出了所公开的创新的原理，其中，测试装置包含通过o-型环保留在体积(volume)中的磁性纳米颗粒的溶液。

图2示出了该装置的实施方式，其中单侧磁共振仪使用磁场来对受试者的关节成像。

具体实施方式

具体实施方式的描述不旨在限制本发明。相反，本领域的技术人员应当理解，可以采用多种变型和等同物，而不脱离本发明的范围。这些等同物和变型旨在被本发明涵盖。

在本发明各种实施方式的如下描述中，参考了附图，附图形成本发明的一部分，并且在附图中，通过说明性方式示出了可以实践本发明的各种实施方式。应当理解，可以利用其它实施方式并且可以进行结构和功能改变，而不脱离本发明的范围和精神。

遗憾的是，没有治愈oa的方法，但是传统的治疗可用于控制症状。近几十年来，对开发病症缓解性(disease-modifying)oa药物的研究一直很活跃。一些传统已知的药物具有抑制与oa相关的软骨退化和促进软骨修复的潜力；然而，由于缺少能够在低剂量下进行局部且安全的施用且不产生脱靶效应的有效递送系统，这些药物都还没有转化为临床实践。

关节软骨中的oa病变可以是非常局部的。因此，药物的局部施用可以潜在地增强退化组织内的治疗效果，同时避免身体内其它部位的不良反应。

因此，将药物非破坏性局部递送入关节软骨中可以为oa治疗带来新的治疗策略。然而，在药物通过生理过程(例如通过关节的非软骨部分的循环、酶降解、吸收)从关节处被清除之前，药物需要尽可能深地渗透进入软骨中，以到达与oa相关的软骨发病机理中涉及的软骨细胞和细胞外基质(ecm)靶标。

有效的药物递送的另一常见障碍是在致密的关节软骨内的小的孔隙尺寸，其阻碍了意图增加递送深度的实验方法(例如，利用电荷；(参见ambikag.bajpayee和alanj.grodzinsky，“cartilage-targetingdrugdelivery:canelectrostaticinteractionshelp？”，naturereviewsrheumatology，13.3(2017)，183-93，其全部内容通过引用并入本文)、超声波(h.j.nieminen及其他人，“ultrasonictransportofparticlesintoarticularcartilageandsubchondralbone”，ieeeinternationalultrasonicssymposium，ius，2012，1869-72，其全部内容并入本文)、以及声激波(heikkij.nieminen及其他人，“mhzultrasonicdrive-in:localizeddrugdeliveryforosteoarthritistherapy”，ieeeinternationalultrasonicssymposium，ius，2013，619-22，其全部内容并入本文))。

然而，上面提及的传统方法从来没有成功将药物递送至软骨的整个厚度。

相反，根据所公开的实施方式，提供了一种装置和方法，该装置和方法使得能够推进载药或非载药磁性颗粒通过人类受试者的身体的一些或所有的软骨组织。本发明由可以用于推进载药或非载药磁性颗粒通过一些或所有的软骨组织的装置和方法组成。在组织附近(例如，多达一米远的地方)放置的一个线圈或多个线圈产生振荡磁场以使纳米颗粒摆动。应当理解，术语“一个线圈”或“多个线圈”包括环绕可磁化材料的线圈或在可磁化材料附近的线圈，例如，如在电永磁体中的那种。irvingweinberg在名称为“methodforacquiringanimageandmanipulatingobjectswithmagneticgradientsproducedbyoneormoreelectropermanentmagnetarrays”的美国临时专利申请62/688,568中描述了在磁共振成像和磁性颗粒递送中使用电永磁体，且该专利申请通过引用并入本文。

所公开的实施方式的技术效果提供了以下能力：通过足够迅速地防止药物从软骨扩散、能够将药物递送穿过关节软骨的整个厚度的绝大部分(例如多于几微米，例如多于100微米)，例如关节软骨的整个厚度的大部分，来提高药物在改变关节疾病自然病程(从损伤到退化性关节炎)中的功效。因此，使用该装置的有益效果是，利用由实时形状的动态磁场所推进的载药磁性颗粒，将药物递送深入软骨细胞外基质。

在振荡磁场的引导下，磁性纳米颗粒可以使它们的药物有效载荷比公开的这些药物清除时间更快地深入至软骨中。可以被负载至磁性颗粒上的潜在有用的药物的示例包括类固醇、影响合成代谢信号通路的药物(tgf-β)、以及il-1受体拮抗剂。

出于本公开的目的，术语“磁性颗粒”和“纳米颗粒”以及“磁性纳米颗粒”被定义为可以使用磁场来磁化的一个或多个颗粒，其中，颗粒的最大尺寸为1毫米或更小。

术语“振荡磁场”被定义为亥姆霍兹(helmholtz)线圈提供的交变磁场。出于本说明书的目的，术语“振荡”意味着在方向和/或幅度上发生变化。术语“静态磁场”被定义为在强度或方向上不随时间改变的磁场。在本说明书中，术语“软骨”和“软骨组织”指的是所有形式的软骨和关节表面。出于本公开的目的，分别地，术语“表层软骨表面”被定义为与磁性纳米颗粒接触的软骨的表面，而术语“深层软骨表面”被定义为距离磁性纳米颗粒最远的软骨的表面。出于本公开的目的，术语“载药颗粒”意指与治疗化合物或物质结合的、被治疗化合物或物质覆盖的、或掺入治疗化合物或物质的、或携带治疗化合物或物质的颗粒，该治疗化合物或物质例如类固醇、生长因子、核酸。

图1示出了所公开的实施方式的原理，其中，永磁体对纳米颗粒施加静电场，并且一组线圈用于施加振荡磁场。如图1中所示，测试装置1包含通过o-型环3保留在体积中的磁性纳米颗粒2的溶液。溶液2与软骨表面4接触。该测试装置包括螺纹法兰密封件5、永磁体6和产生振荡磁场7的线圈。

图2显示了应用于治疗的装置的实施方式。图2示出了装置8的实施方式，其中，单侧磁共振仪9使用磁场来对关节成像。根据所公开的实施方式，包含载药磁性纳米颗粒10的溶液可以被注入受试者的关节中。载药颗粒可以静脉施用至患者，并且通过由患者体外的一个或多个线圈施加的磁场被至少部分地引导至软骨的关节表面。可替选地，载药颗粒可以通过注射施用至关节。

根据多种实施方式，由磁共振仪9产生的磁场梯度和磁场还可以用于推进载药磁性颗粒通过软骨表面。如之前在irvingweinberg的专利申请中所公开的，磁共振仪9可以可替选地对载药磁性颗粒成像并且推进载药磁性颗粒。因此，磁共振仪9可以包括在图像引导下施加磁场的系统。因此，如irvingweinberg在美国专利公开20170227617(与名称为“methodandapparatusformanipulatingelectropermanentmagnetsformagneticresonanceimagingandimageguidedtherapy”的美国专利申请第15/427,426号对应)(通过引用并入本文)中所教导的，图像引导部件可以包括永磁体、电磁体、天线或电永磁体。这种电永磁体可以一次或多次产生用于受试者身体部位的成像的磁场配置，然后在另一组时间产生用于推进颗粒的磁场配置。应当理解，成像能力可以通过磁共振成像方法来实现。

应当理解，所公开的装置和方法可以结合其它部件(例如计算机、和/或电源、和/或用于产生磁场的线圈和/或用于产生电磁场的线圈)使用，以便获得期望的有意义图像的结果。应当理解，成像可以使用质子磁共振成象的原理，或其它粒子(例如，电子或钠原子)的磁共振成像或其它成像原理(例如，磁性颗粒成像、或阻抗成像)。应当理解，该装置可用于通过利用该装置产生的磁场操纵可磁化的材料来提供治疗。应当理解，该操纵可以同时执行，并且可以在另一时间进行成像，以便引导上面所描述的操纵。

出于所公开的实施方式的目的，术语“成像”包括使用磁共振或磁性颗粒成像来利用部件形成图像的成像技术。应当理解，这种部件包括在待成像的一个或多个结构中极化质子或其它原子核或电子的线圈或磁体(或电永磁体)，其中梯度和/或射频线圈形成图像。因此，尽管没有在此详细说明，但应当理解，所公开的实施方式可以与支撑结构结合使用，该支撑结构可以支撑成像系统并且可以包含操作或移动成像系统所需的其它部件(例如，轮和/或电池)。此外，应当理解，未示出相关的显示系统，但应理解为存在显示系统以便查看由成像系统产生的图像。

应当理解，磁共振仪9对受试者的身体部位所施加的一个或多个磁场可以如此快速地施加，以便不引起令人不愉快的神经刺激，如irvingweinberg在名称为“apparatusandmethodfordecreasingbio-effectsofmagneticfields”的已授权的美国专利8,154,286(通过引用并入本文)以及通过优先权声明而相关的irvingweinberg的相关申请中所教导的，这些专利通过引用并入本文。

鉴于以上描述，应当理解，术语“受试者”指的是人和其它动物并包括人和其它动物，无论他(它)们是活着的还是曾经存活的。类似地，术语“身体部位或其它结构”可以指活体或曾经存活的生物体(诸如人或其它动物)中包含组织的结构。

同样地，应当理解，术语“结构”可以指活体或曾经存活的生物体(诸如人或其它非人动物)中包含组织的结构。

应当理解，术语“可磁化的”和“磁性的”可互换地使用，以表示可以被磁化的材料。

应当理解，术语“可磁化的颗粒”可以指由在暴露于磁场后或暴露于磁场期间表现出磁特性或电特性的材料制成的颗粒。应当理解，术语“颗粒”是指最小直径小于1毫米、小于100微米、小于10微米、小于1微米、小于0.1微米或小于0.01微米的物体。

术语“附近”和“靠近”可以为小于一米。

应当理解，本文阐述的操作可以与运行软件算法以提供当前公开的功能并将这些计算机转换成专用计算机的一个或多个通用计算机结合来实施或在运行软件算法以提供当前公开的功能并将这些计算机转换成专用计算机的一个或多个通用计算机的控制下实施。

此外，考虑到上述教导，本领域技术人员能够认识到，上述示例性的实施方式可以基于由合适的计算机程序编程的一个或多个编程处理器的使用。然而，可以使用硬件部件等同物(诸如专用硬件和/或专用处理器)来实施所公开的实施方式。类似地，通用计算机、基于微处理器的计算机、微控制器、光学计算机、模拟计算机、专用处理器、应用程序专用电路和/或专用硬连线逻辑可用于构建可替选的等同实施方式。

此外，应当理解，可以使用可以存储在有形的非暂时性存储设备(诸如存储指令的非暂时性计算机可读存储设备)中的软件指令来提供上述部件的控制和协作，当软件指令在一个或多个编程处理器上执行时，该软件指令执行上面描述的方法操作和所产生的功能。在这种情况下，术语“非暂时性”旨在排除传输的信号和传播波，但不排除可擦除或依赖于电源以保留信息的存储设备。

考虑到上述教导，本领域技术人员将理解，用于实施上述某些实施方式的程序操作和进程以及相关数据可以使用磁盘存储器以及其它形式的存储设备来实现，其它形式的存储设备包括但不限于非暂时性存储介质(其中非暂时性旨在仅排除传播信号而不排除暂时性信号，因为暂时性信号是通过移除电源或明确的擦除动作来擦除的)，所述非暂时性存储介质诸如例如只读存储器(rom)设备、随机存取存储器(ram)设备、网络存储设备、光存储元件、磁存储元件、磁光存储元件、闪存、磁心存储器和/或其它等同的易失性和非易失性存储技术，而不脱离特定实施方式。这样的替选存储设备应被视为等同物。

虽然已经描述了特定的示例性实施方式，但是显然根据前面的描述，许多替选、修改、置换和变化对于本领域技术人员而言将变得显而易见。因此，如上所述的各种实施方式旨在是示例性的而非限制性的。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以做出各种改变。