一种黄龙咳喘糖浆及其制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种黄龙咳喘糖浆及其制备方法。

背景技术：

咳喘属于中医的一种证名，是包括哮喘、气管炎等的一系列呼吸道疾病，是常见病、疑难病，临床表现为：咳喘、气喘、痰多、胸闷、喉痒、干咳、呼吸困难、心悸多汗、严重烦燥、喘鸣有声、心跳紊乱、血压下降、甚至窒息死亡。长期咳嗽气喘护理不当，容易转变成慢性阻塞性肺疾病或肺源性心脏病。近年来，咳喘病成为引人关注的全球公共健康问题，约3亿多人受到困扰。因生态环境污染程度不断加重，咳喘的发病率和死亡率呈逐年增高趋势。咳喘病损害循环系统、神经系统、消化系统等，严重时可致呼吸衰竭、心力衰竭等。不仅严重影响个人的生活质量，对社会与经济影响深远，而且带来了沉重的医疗负担。

小儿咳喘属于一种慢性气道炎症疾病，是一种免疫性炎症，其特点是气道可逆性狭窄并导致呼吸困难，它的临床表现为气急、咳嗽、咯痰、呼吸困难、肺内可听到哮鸣音，尤其是呼气时哮鸣音更加明显。小儿咳喘发作时可用平喘药物缓解，也可自行缓解，小儿咳喘发作后恢复的正常，可以完全没有症状。如果咳喘剧烈影响睡眠和进食，也要目前治疗止咳结合治疗，也包括祛痰化痰，减轻呼吸道黏膜水肿，恢复气管内膜纤毛作用等。中医认为小儿脾胃薄弱，易为乳食、生冷、积热所伤，脾失健运，水谷不能生化精微，反酿成疾，上贮于肺，阻遏气道，使肺之清气不得宣达而咳喘，此即“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”。也可因小儿禀赋不足，素体肺脾不足，因外感咳喘，日久不愈，可耗伤气阴，出现肺虚咳喘或阴虚咳喘。内伤咳喘中的痰湿、痰热、肝火多为邪实正应。阴津亏耗咳喘则属虚，或虚中夹实。肺气不清，失于宣肃，上逆作声而引起咳喘为其证候特征。

目前，常规治疗方法为一般最常选用扩张支气管的药物，如：氨茶硷、克喘素、舒喘灵、甲硝唑、病毒锉、双黄莲、青霉素和先锋等药物。能迅速扩气道、解除痉挛，增加通气量，消除症状，缺点是不能根治，容易耐药、另一种常用药为激素，对哮喘气管炎都有效，长期应用药副作用较大，气道喷雾吸入疗法目前较流行，毒副性相对较少。由于抗生素和激素的大量使用，易产生耐药性和毒副反应，因此中医药疗法对这类病人就显得更为重要。但中药治疗过程中，中药汤存下服用量大、携带不方便、易霉变、无法商品化生产等缺点，不利于儿童的服用。

目前，市场上治疗咳喘临床效果较好的中药制剂为黄龙咳喘胶囊，黄龙咳喘胶囊的临床效果好，市场容量大，其具有益气补肾，清肺化痰，止咳平喘之效。可治疗肺肾气虚、痰热郁肺之咳喘，以及急慢性支气管炎、支气管哮喘见上述证候者。但是，胶囊存在一定的缺陷，胶囊剂在中药固体制剂中占居较大比例，由于多颗粒释药理念及服用的方便性，其越来越多地受到消费者的青睐。与西药比较，中药剂量大，在制剂中一般辅料用量较少，近年来随着降糖、无糖剂型的发展，不添加辅料的品种越来越多，目前国内中药胶囊剂制备受设备影响很大，其工艺不甚理想。中药胶囊剂主要存在的问题：(1)引湿：大部分中药具备较强的吸潮性能，因而生产环境相对湿度要求苛刻，灌装计量差异较大。由于霉变，质保期短，对诸如铝塑包装要求高。(2)粘性：制备过程中，引湿后发粘，尽管大多采取乙醇为润湿剂，但并未从根本上克服粘连，同时还伴随了安全、成本问题。(3)粒子比重：在gmp改造过程中，一步制粒机得到广泛运用，但在制备胶囊颗粒剂时，普遍存在粒子强度低，比重小，给灌装剂量带来困难。(4)粒、丸制备困难：中药因其成份复杂，剂量大，少量甚至没有辅料供制备工艺调整，因而，采用流化床制粒对粒子的物理性能调节余地极小。(5)遇热、遇高温易分解。

另外，胶囊的服用分人群，软胶囊剂一般不适用于婴儿及消化道有溃疡的患者。在治疗儿童咳喘病时，不易吞服、服用不方便，效果也存在一定的限制。

技术实现要素：

为了克服上述现有技术存在的缺陷，本发明旨在提供一种黄龙咳喘糖浆。该黄龙咳喘糖浆制备方法简单，有效物质的提取效率高，具有剂量灵活、易吸收、生物利用度高、服用方便等优点，适宜儿童服用。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种黄龙咳喘糖浆，其特征在于，每毫升糖浆包含0.001-0.06mg的黄芪甲苷，0.1-5mg的淫羊藿苷，0.01-2mg的次野鸢尾黄素，0.001-0.2mg的毛蕊异黄酮葡萄糖苷。

优选地，每毫升糖浆包含0.005-0.01mg的黄芪甲苷，0.20-3mg的淫羊藿苷，0.01-1mg的次野鸢尾黄素，0.005-0.1mg的毛蕊异黄酮葡萄糖苷。

优选地，所述糖浆按重量份数计，原料包含以下中药药材：黄芪40-70份、地龙5-20份、淫羊藿20-50份、净山楂40-80份、桔梗5-15份、鱼腥草90-110份、射干30-50份、蜜麻黄3-15份、葶苈子20-35份。

本发明的另一个目的还在于提供一种黄龙咳喘糖浆的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

(1)将中药药材粉碎成10-50目的颗粒；

(2)放入超声波中加水、乙醇使其浸没过药材；

(3)按照阶梯升温的方式设置超声加热温度，超声1-6h；

(4)过滤除去滤渣，滤液减压蒸干得提取浸膏；

(5)加水离心，取上清液，定容，加入0.2-0.5kg/l的蔗糖煮沸即得。

优选地，步骤(2)中加入的乙醇与水的体积比为0.5：1-2：1。

更优选地，步骤(2)中所述超声的条件为200-250w，60-100khz；ph值为6-8。

更优选地，步骤(3)中所述阶梯温度为30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃。

更优选地，步骤(3)中所述阶梯温度每个温度点运行10-60min。

更优选地，步骤(5)中离心时加入水的重量为清膏重量的3-6倍。

本发明的另一个目的是提供上述黄龙咳喘糖浆或上述制备方法所制备的黄龙止咳糖浆在制备咳喘药物中的应用。

本发明的有益效果：

(1)本发明原料选择以上剂量及种类的药材进行组合，将这些药物组合使得各药物在此剂量范围内产生较好的协同作用，最大价值地发挥药物功效。黄芪甲苷，淫羊藿苷，次野鸢尾黄素，毛蕊异黄酮葡萄糖苷能增加心脑血管血流量、促进造血功能、免疫功能，相互作用后能够有效地增强机体免疫力，同时起到止咳平喘地作用。

(2)该糖浆的制备工艺简单，成本低、回收率高、有机溶剂残留少，溶剂用量少、浸提时间短。

(3)有效成分分散度大，具有易吸收、生物利用度高、发挥疗效快，方面服用，有效地针对小儿咳喘消除炎症，高效地清肺化痰，止咳平喘。

(4)黄龙咳喘糖浆具有镇咳作用，使氨水引起的小鼠咳嗽潜伏期延长，咳嗽次数明显减少。

(5)黄龙咳喘糖浆具有支气管平滑肌解痉作用。可非竞争性的拮抗乙酰胆碱和组胺收缩气管平滑肌的作用。使其量效反应曲线右移，最大反应降低，且对组胺的拮抗效应明显强于对乙酰胆碱的拮抗效应。

(6)黄龙咳喘糖浆具有消炎作用，可对抗二甲苯致小鼠耳部炎症反应，降低耳壳毛细血管通透性，使局部炎性渗出减少。

附图说明

图1：黄龙咳喘糖浆对乙酰胆碱收缩离体豚鼠气管平滑肌反应的影响(量效反应曲线)；

图2：黄龙咳喘糖浆对组胺收缩离体豚鼠气管平滑肌反应的影响(量效反应曲线)。

现结合附图和实施例对本发明作进一步说明。

具体实施方式

有效成分的检测方法：

黄芪甲苷以蒸发光检测器检测，蒸发光检测色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(28:72)为流动相；蒸发光散射检测器检测。

淫羊藿苷、次野鸢尾黄素、毛蕊异黄酮葡萄糖苷以紫外检测器检测，色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相a，0.2％甲酸为流动相梯度洗脱，紫外检测器，波长250nm。

实施例1黄龙咳喘糖浆与制备方法

原料组成：黄芪45份、地龙15份、淫羊藿50份、净山楂75份、桔梗15份、鱼腥草100份、射干30份、蜜麻黄15份、葶苈子30份。

用以下方法提取有效成分，制成糖浆：

(1)称取上述药材，将药材粉碎成10目的颗粒；

(2)放入250w，100khz超声波中加体积比为1：1的水和乙醇，ph值为6-8使其浸没过药材；

(3)设置超声加热温度按照30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃阶梯升温，每个温度点运行时间为30min，共超声3h，；

(4)过滤除去滤渣，滤液减压蒸干得提取浸膏；

(5)加3倍重量的水离心，取上清液，定容，加0.2kg/l的蔗糖煮沸即得。

经检测，其中含有：0.009mg/ml的黄芪甲苷，0.275mg/ml的淫羊藿苷，0.0112mg/ml的次野鸢尾黄素，0.00935mg/ml的毛蕊异黄酮葡萄糖苷。

实施例2黄龙咳喘糖浆与制备方法

原料组成：黄芪40份、地龙20份、淫羊藿20份、净山楂80份、桔梗5份、鱼腥草110份、射干30份、蜜麻黄15份、葶苈子35份。

(1)称取上述药材，将药材粉碎成10目的颗粒；

(2)放入250w，100khz超声波中加体积比为1：1的水和乙醇，ph值为8使其浸没过药材；

(3)设置超声加热温度按照30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃阶梯升温，每个温度点运行时间为60min，共超声6h；

(4)过滤除去滤渣，滤液减压蒸干得提取浸膏；

(5)加3倍重量的水离心，取上清液，定容，加0.5kg/l的蔗糖煮沸即得。

经检测，其中含有：0.001mg/ml的黄芪甲苷，0.1mg/ml的淫羊藿苷，0.01mg/ml的次野鸢尾黄素，0.2mg/ml的毛蕊异黄酮葡萄糖苷。

实施例3黄龙咳喘糖浆与制备方法

原料组成：黄芪70份、地龙5份、淫羊藿50份、净山楂40份、桔梗15份、鱼腥草90份、射干50份、蜜麻黄3份、葶苈子20份。

经检测，其中含有：0.06mg/ml的黄芪甲苷，5mg/ml的淫羊藿苷，2mg/ml的次野鸢尾黄素，0.001mg/ml的毛蕊异黄酮葡萄糖苷。

(1)称取上述药材，将药材粉碎成10目的颗粒；

(2)放入250w，100khz超声波中加体积比为1：1的水和乙醇，ph值为6-8使其浸没过药材；

(3)设置超声加热温度按照30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃阶梯升温，每个温度点运行时间为30min，共超声3h，；

(4)过滤除去滤渣，滤液减压蒸干得提取浸膏；

(5)加3倍重量的水离心，取上清液，定容，加0.5kg/l的蔗糖煮沸即得。

实施例4黄龙咳喘糖浆与制备方法

原料组成：黄芪42份、地龙16份、淫羊藿45份、净山楂75份、桔梗15份、鱼腥草100份、射干30份、蜜麻黄15份、葶苈子30份。

经检测，其中含有：0.005mg/ml的黄芪甲苷，0.20mg/ml的淫羊藿苷，0.01mg/ml的次野鸢尾黄素，0.007mg/ml的毛蕊异黄酮葡萄糖苷。

(1)称取上述药材，将药材粉碎成10目的颗粒；

(2)放入200w，60khz超声波中加体积比为1：1的水和乙醇，ph值为6使其浸没过药材；

(3)设置超声加热温度按照30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃阶梯升温，每个温度点运行时间为10min，共超声1h；

(4)过滤除去滤渣，滤液减压蒸干得提取浸膏；

(5)加6倍重量的水离心，取上清液，定容，加0.35kg/l的蔗糖煮沸即得。

实施例5黄龙咳喘糖浆与制备方法

原料组成：黄芪55份、地龙17份、淫羊藿45份、净山楂70份、桔梗12份、鱼腥草100份、射干45份、蜜麻黄12份、葶苈子25份。

经检测，其中含有：0.01mg/ml的黄芪甲苷，3mg/ml的淫羊藿苷，1mg/ml的次野鸢尾黄素，0.1mg/ml的毛蕊异黄酮葡萄糖苷。

(1)称取上述药材，将药材粉碎成50目的颗粒；

(2)放入200w，60khz超声波中加体积比为1：1的水和乙醇，ph值为6使其浸没过药材；

(3)设置超声加热温度按照30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃阶梯升温，每个温度点运行时间为10min，共超声1h；

(4)过滤除去滤渣，滤液减压蒸干得提取浸膏；

(5)加6倍重量的水离心，取上清液，定容，加0.35kg/l的蔗糖煮沸即得。

实施例6黄龙咳喘糖浆与制备方法

原料组成：黄芪50份、地龙17份、淫羊藿41份、净山楂70份、桔梗12份、鱼腥草100份、射干42份、蜜麻黄12份、葶苈子25份。

经检测，其中含有：0.008mg/ml的黄芪甲苷，0.26mg/ml的淫羊藿苷，0.015mg/ml的次野鸢尾黄素，0.005mg/ml的毛蕊异黄酮葡萄糖苷。

(1)称取上述药材，将药材粉碎成50目的颗粒；

(2)放入200w，80khz超声波中加体积比为1：1的水和乙醇，ph值为7使其浸没过药材；

(3)设置超声加热温度按照30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃阶梯升温，每个温度点运行时间为10min，共超声1h；

(4)过滤除去滤渣，滤液减压蒸干得提取浸膏；

(5)加6倍重量的水离心，取上清液，定容，加0.35kg/l的蔗糖煮沸即得。

对比例1黄龙咳喘糖浆与制备方法(减少药物组分)

原料组成：黄芪45份、地龙15份、淫羊藿50份、净山楂75份、桔梗15份、鱼腥草100份、蜜麻黄15份。

用以下方法提取有效成分，制成糖浆：

(1)称取上述药材，将药材粉碎成10目的颗粒；

(2)放入250w，100khz超声波中加体积比为1：1的水和乙醇，ph值为6-8使其浸没过药材；

(3)设置超声加热温度按照30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃阶梯升温，每个温度点运行时间为30min，共超声3h，；

(4)过滤除去滤渣，滤液减压蒸干得提取浸膏；

(5)加3倍重量的水离心，取上清液，定容，加0.2kg/l的蔗糖煮沸即得。

经检测，其中含有：0.009mg/ml的黄芪甲苷，0.275mg/ml的淫羊藿苷，0.008mg/ml的毛蕊异黄酮葡萄糖苷。

对比例2黄龙咳喘糖浆与制备方法(增加药物组分)

原料组成：黄芪45份、地龙15份、淫羊藿50份、净山楂75份、桔梗15份、鱼腥草100份、射干30份、蜜麻黄15份、葶苈子30份、淮山药10份。

(1)称取上述药材，将药材粉碎成10目的颗粒；

(2)放入250w，100khz超声波中加体积比为1：1的水和乙醇，ph值为6-8使其浸没过药材；

(3)设置超声加热温度按照30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃阶梯升温，每个温度点运行时间为30min，共超声3h，；

(4)过滤除去滤渣，滤液减压蒸干得提取浸膏；

(5)加3倍重量的水离心，取上清液，定容，加0.2kg/l的蔗糖煮沸即得。

经检测，其中含有：0.013mg/ml的黄芪甲苷，0.032mg/ml的淫羊藿苷，0.004mg/ml的次野鸢尾黄素，0.003mg/ml的毛蕊异黄酮葡萄糖苷。

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述黄龙咳喘糖浆的有益效果。

实验例药学实验

1.镇咳作用

实验用icr种小鼠，100只，体重20克，雌雄不拘。随机10组，每组10只。分别为：水对照组，实施例1大剂量组(5ml/kg)，实施例1小剂量组(2.5ml/kg)，实施例2(2.5ml/kg)，实施例3(2.5ml/kg)，实施例5(2.5ml/kg)，对比例1(2.5ml/kg)，对比例2(2.5ml/kg)和市售黄龙咳喘胶囊对照组(0.15g/kg，有效含量同实施例小剂量组)咳必清阳性对照组(10mg/kg)，采用氨水引咳法，在钟罩内通以25％-28％氨水0.2ml汽化，观察各组氨水引起咳嗽潜伏期和2分钟内的咳嗽次数。作为给药前正常对照，然后分别灌胃给药或水，给药50分钟，再次测定咳嗽潜伏期和2分钟内的咳嗽次数，结果见表1。

表1黄龙咳喘糖浆对小白鼠的镇咳作用

与给药前比较*p<0.05，**p<0.01

结果表明，给药后同给药前比较，水对照组，对比例咳嗽潜伏期及咳嗽次数均无明显变化(p＞0.05)，而黄龙咳喘糖浆给药后可使咳嗽潜伏期延长，咳嗽次数减少，与给药前比较差异有显著意义(p<0.01或p<0.05)，表明：黄龙咳喘糖浆具有明显的镇咳作用，且相较于黄龙止咳胶囊具有更好的效果，与阳性对照组的效果类似。

2.解痉平喘作用

(一)对乙酰胆碱作用的影响(量效曲线)：

按药理实验常规制作豚鼠离体气管标本，悬吊于32理实验常规的20ml台氏液的浴槽中，负荷2克，平衡0.5小时后，将气管链环固定于拉力换能器上，用自动平衡记录仪扫描记其收缩，整个实验中通以95％o2+5％co2。

用累积浓度方法，每次加一logmol浓度于浴槽，并记录收缩幅度，直至最大反应，先测定给药前乙酰胆碱的量-效反应作为对照，然后换液。待收缩幅度恢复到原始水平，分别取黄龙咳喘糖浆0.1ml、0.5ml和1.0ml，加入浴槽内，用同样方法分别测定每一剂量药物作用下的乙酰胆碱量-效反应。绘制量-效反应曲线。根据给药后激动剂量-效曲线移动情况。判断药物作用的性质。

分别给黄龙咳喘糖浆0.1ml、0.5ml和1.0ml时，均使乙酰胆碱的量-效反应曲线右移，最大反应降低，且拮抗作用呈剂量依赖性增强，其最大反应分别降低14.5％，20.1％和52.5％。曲线50％点分别右移1.7cm，3.6cm和8.3cm，表明黄龙咳喘糖浆具有对抗乙酰胆碱收缩豚鼠气管平滑肌的作用。见图1。

(二)对组胺作用的影响(量效曲线)

实验方法同(一)，给黄龙咳喘糖浆0.1ml和0.5ml分别使组胺量-效曲线右移，最大反应降低。其最大反应分别降低68.1％和81.3％，曲线20％点分别右移6.3cm和13.6cm。结果表明黄龙咳喘糖浆非常显著的拮抗组胺收缩气管平滑肌的作用，且对组胺的拮抗效应明显强于对乙酰胆碱的拮抗效应。见图2。

3.抗炎作用(鼠耳二甲苯致炎法)

实验用icr种小鼠，100只，体重20克，雌雄不拘。随机10组，每组10只。分别为：水对照组，实施例1大剂量组(原液)，实施例1小剂量组(原液稀释2倍)，实施例2(原液稀释2倍)，实施例3(原液稀释2倍)，实施例5(原液稀释2倍)，对比例1(原液稀释2倍)，对比例2(原液稀释2倍)，黄龙咳喘胶囊(3.0％溶液)和阳性对照组(丙酸倍氯美松)，将药液或水均外涂于小鼠耳廓两侧。连续两次给药(间隔半小时)后1小时，每鼠均由尾静脉注射1％伊文思蓝生理盐水溶液(0.05ml/10g)，然后，立即以二甲苯0.1ml滴于左侧耳廓两侧，15分钟后，根据其蓝染深度，按1、2、3级评分。计算各组得分均值与标准差，用t检验比较组间差异显著性，结果如表2示。

表2黄龙咳喘糖浆对二甲苯致小鼠耳部炎症反应的影响

与水对照组比较*p<0.05

结果表明：实施例组动物耳壳蓝染得分较对照组明显低(p<0.05)，且低于黄龙止咳胶囊组，说明黄龙咳喘糖浆有降低炎性渗出的作用，且效果优于黄龙咳喘胶囊。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。