本申请是2017年6月1日提交的美国专利申请号15/610,926的部分继续申请。美国专利申请15/610,926是2015年10月30日提交的美国专利申请号14/927,485(现为美国专利号9,695,141)的部分继续申请，而美国专利申请14/927,485又是2013年3月15日提交的美国专利申请号13/831,997(现为美国专利号9,211,333)的部分继续申请，美国专利申请号13/831,997要求2012年6月5日提交的美国临时专利申请号61/655,990的优先权，所有这些专利申请都通过引用整体并入本文。本公开属于药物和化学工业领域。具体而言，本公开涉及可用作抗病毒剂的密瘤杀(miliusane)及其类似物，所述抗病毒剂例如抗hiv剂和抗流感病毒剂。本公开还提供了治疗病毒感染，例如aids、hiv和流感感染的方法。
背景技术：
：36年前，人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,hiv)首次被确立为在人类中导致获得性免疫缺陷综合症(acquiredimmunodeficiencysyndrome,aids)的病毒因子[cdc(centersfordiseasecontrolandprevention,us(美国疾病控制和预防中心)).pneumocystispneumonia-losangeles.morbidityandmortalityweeklyreport(mmwr)1981；30:250-252.]。自1981年以来超过7000万人感染了hiv，其中约一半人已经死亡[who(worldhealthorganization(世界卫生组织)).全球卫生观察站(globalhealthobservatory,gho)数据：hiv/aids.www.who.int/gho/hiv/en/；2017年10月11日检索]。在中国，从2008年到2017年8月，hiv感染数量增加超过39倍，而死亡率超过30％[mscid(monthlystatisticsofchinainfectiousdiseases(中国传染病月统计))；www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3578/201709/d30e75fc9d2e4d09ab01279662b16b96.shtml；2017年10月11日检索]。在中国，aids自2007年以来一直被列为传染病中的主要死因[中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会(nationalhealthandfamilyplanningcommissionofthepeople’srepublicofchina，nhfpc).中国卫生统计年鉴(chinahealthstatisticsyearbook)2014,22-14；www.stats.gov.cn/tjsj/ndsj/2014/indexch.htm，2017年10月11日检索]。虽然现今的抗hiv药物已显著延长了富裕国家的hiv阳性患者的寿命[unaids(联合国艾滋病规划署).unaids数据2017.www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/20170720_data_book_2017_en.pdf]，但是它们具有副作用且由于病毒抗性的发展而效力降低[who(世界卫生组织)、cdc(疾病控制和预防中心)和全球基金(theglobalfund)，hiv药物抗性报告2017]。由于目前没有能够治愈的药物，也没有可用于预防这种病毒性疾病的疫苗，因此急需发现和开发新的抗hiv药物，并且进行此类研究势在必行。禽流感在1997年引起广泛关注，当时在香港报道了人类感染禽流感h5n1亚型的病例。自2003年以来，每年都有报道人类h5n1感染病例。截至2017年7月25日，已在16个国家确认了总计859例人类h5n1感染病例，其中死亡率超过50％[who2017，cumulativenumberofconfirmedhumancasesforavianinfluenzaa(h5n1)reportedtowho(报告给who的确诊的人类甲型流感(h5n1)病例的累积数量),2003-2017.www.who.int/influenza/human_animal_interface/en_gip_20130705cumulativenumberh5n1cases_2.pdf]。从历史上看，大流行病是由于引入人类缺乏免疫性的全禽类病毒或禽类-人类重配株引起的(russellcj,websterrg.thegenesisofapandemicinfluenzavirus.cell.2005；123:368-71)。在20世纪，发生了三次大流行病：1918年(西班牙流感)、1957年(亚洲流感)和1968年(香港流感)。有历史记载以来规模最大、最致命的大流行病发生在1918年，估计全世界有超过4,000万人因甲型流感病毒h1n1亚型而死亡[baslercf,reidah,dybingjk,janczewskita,fanningtg,zhengh,等人.sequenceofthe1918pandemicinfluenzavirusnonstructuralgene(ns)segmentandcharacterizationofrecombinantvirusesbearingthe1918nsgenes.procnatlacadsciusa.2001；98:2746-51]。2009年h1n1“猪流感”[gibbsaj,armstrongjs,downiejc.fromwheredidthe2009‘swine-origin’influenzaavirus(h1n1)emerge？virolj.2009；6:207]和2013年甲型禽流感h7n9[who2013，numberofconfirmedhumancasesforavianinfluenzaa(h7n9)reportedtowho(报告给who的确认的人类甲型禽流感(h7n9)病例),报告10，截止到2013年10月25日的who/hq中的数据，www.who.int/influenza/human_animal_interface/influenza_h7n9/10u_reportwebh7n9number.pdf]的致命爆发已经在全世界引起警惕。流感病毒h5n1(甲型流感病毒的亚型)是最初在野生禽类中传播而未引起疾病的禽类病原体。在东南亚这种病毒不知何时跨越(jump)到家禽群中，导致在禽类中仅出现轻微的疾病症状(faucias.emergingandre-emerginginfectiousdiseases:influenzaasaprototypeofthehost-pathogenbalancingact.cell.2006；124:665-70)。随着病毒感染鸡和其他家禽，它突变为其目前的高致病性形式。一般而言，由于禽流感病毒不能在人类中有效复制，因此将禽类病毒直接传播给人类可能是极为罕见的事件[beigeljh,farrarj,hanam,haydenfg,hyerr,dejongmd,等人.avianinfluenzaa(h5n1)infectioninhumans.nengljmed.2005；353:1374-85]。然而，两个研究小组于2012年在不同的实验室成功地产生了经过修饰的h5n1病毒。遗传上经修饰的病毒能够获得在哺乳动物中进行空气传播的能力[imaim,watanabet,hattam,dassc,ozawam,shinyak,等人.experimentaladaptationofaninfluenzah5haconfersrespiratorydroplettransmissiontoareassortanth5ha/h1n1virusinferrets.nature.2012；486:420-8；herfsts,schrauweneja,linsterm,chutinimitkuls,wite,munstervj,等人.airbornetransmissionofinfluenzaa/h5n1virusbetweenferrets.science.2012；336:1534-41]。这些研究表明，天然存在的h5n1禽流感病毒某天可能发生了突变，变成空气传播的并可传染给人类。因此，需要为未来流感病毒株引起的潜在大流行病做准备。由于h5n1感染的患者的高死亡率，由h5n1引起的大流行病被认为比由其他类型的流感病毒引起的大流行病更危险。在人类中对抗禽流感病毒的理想方法是阻断或至少减少种间转移的可能性，而这需要综合的、多方面的方法(peirisjsm,poonllm,guany.surveillanceofanimalinfluenzaforpandemicpreparedness.science.2012；335:1173-4)。抗病毒药是这种方法的重要组成部分。神经氨酸酶(na)抑制剂在体外有效阻断2004h5n1病毒的na活性，表明它们在对抗h5n1病毒感染的流感化学疗法和预防方面的潜在有效性。然而，最近针对这些化合物的抗性突变株的分离强调了仔细监测以控制潜在的大流行性流感的必要性。例如，大多数季节性流感病毒株(包括h5n1)现在都表现出对金刚烷胺的抗性。由于m2基因片段中的突变，2004h5n1越南分离株和泰国分离株对金刚烷胺具有抗性(liks,guany,wangj,smithgj,xukm,duanl,等人.genesisofahighlypathogenicandpotentiallypandemich5n1influenzavirusineasternasia.nature.2004；430:209-13)，这限制了金刚烷胺和金刚烷胺衍生物控制潜在大流行病的用途[govorkovaea,baranovicht,seilerp,armstrongj,burnhama,guany,等人.antiviralresistanceamonghighlypathogenicinfluenzaa(h5n1)virusesisolatedworldwidein2002-2012showsneedforcontinuedmonitoring.antivir.res.2013；98:297-304]。这些事件突显了开发新的抗病毒药的迫切需要。因此，需要鉴定和开发用于病毒感染，例如hiv、aids和流感的新疗法。发明概述本公开涉及从野独活属(miliusa)(番荔枝科(annonaceae))植物中分离的具有抗病毒特性(例如抗hiv和抗流感特性)的化合物及其类似物。具体而言，本文提供了使用密瘤杀(miliusane)及其类似物治疗病毒感染例如hiv、aids和流感的方法。本公开提供了一系列抗病毒(例如抗hiv和抗流感病毒)的化合物，所述化合物属于在本文中称为“密瘤杀”的一组分子，所述密瘤杀最初从中华野独活(miliusasinensisfinetandgagnep)(番荔枝科)的叶子、枝条和花中分离(zhanghj,macy,hungnv,cuongnm,tangt,santarsierobd,mesecarad,soejartodd,pezzutojm,fonghhs.miliusanes,aclassofcytotoxicagentsfrommiliusasinensis.journalofmedicinalchemistry2006；49:693-708)。代表性的密瘤杀化合物如下所示：另外的密瘤杀类似物描述于美国专利申请us13/931,997和us14/927,485中，包括具有下述结构式的n-甲基-2-吡咯羧基-密瘤杀醇、对-二甲基氨基-苯甲酰基-密瘤杀醇、4β-(n-苯基)密瘤杀酯、4α-(n-苯基)密瘤杀酯、4β-(n-苯甲酰基-n-苯基)密瘤杀酯、4α-(n-苯甲酰基-n-苯基)密瘤杀酯、六氢密瘤杀酯、3,4-二氢-密瘤杀酯、2′,3′,6′,7′-四氢-密瘤杀酯、2-羟基-3,4-二氢-密瘤杀酯、2-乙酰氧基-3,4-二氢-密瘤杀酯、8′-氧代-密瘤杀酯、8′-羟基-密瘤杀酯、10′-羟基-8′-氧代-密瘤杀酯、8′,10′-二羟基-密瘤杀酯、5β-(对-三甲基铵基-苯甲酰基)密瘤杀醇碘化物以及5β-(对-二甲基-烯丙基-铵基-苯甲酰基)密瘤杀醇溴化物：在本公开的第一方面，提供了治疗需要治疗的受试者的病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中式(i)的化合物和式(ii)的化合物由下式表示：其中虚线表示单键或双键；r1和r2是氢；或与它们所连接的碳原子一起形成羰基(c＝o)；r3和r4中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素和羟基；或r3和r4与它们所连接的碳原子一起形成羰基(c＝o)；r5和r6中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素和-or19；或r5和r6与它们所连接的碳原子一起形成羰基(c＝o)；取代基r7和r8、r9和r10或r11和r12中的每一对都独立地与它们所连接的碳原子一起形成一个或多个羰基(c＝o)；或者，当r7和r8中的一个取代基、r9和r10中的一个取代基或r11和r12中的一个取代基是氢或卤素时，则r7和r8中的另一取代基、r9和r10中的另一取代基或r11和r12中的另一取代基选自-n(r17)r18或-n(r17)c(＝o)r18；或者，当r7和r8中的一个取代基、r9和r10中的一个取代基或r11和r12中的一个取代基是氢或卤素时，则r7和r8中的另一取代基、r9和r10中的另一取代基或r11和r12的另一个取代基选自氢和-or19，r13和r14独立地选自由以下各项组成的组：氢和-or19；或r13和r14与它们所连接的碳原子一起形成羰基(c＝o)；r15和r16独立地选自由以下各项组成的组：氢和烃基，其中所述烃基具有至少5个碳，并且可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：羟基、卤素、醛基(h-c＝o)、c(＝o)oh、c1-6烷基和c1-6烷氧基；r17和r18中的每一实例都独立地选自：氢；任选地被1、2、3、4或5个r20取代的烃基；任选地被1、2、3、4或5个r20取代的杂环基；和任选地被1、2、3、4或5个r20取代的-(ch2)k-杂环基；r19选自r21和-c(＝o)r21；r20的每一实例都独立地选自由以下各项组成的组：卤素、氰基、硝基、-r22、-or22、-c(＝o)r23、-c(＝o)n(r22)r23、-c(＝o)or22、-oc(＝o)r23、-n(r22)r23、-n(r22)c(＝o)r23、-n(r22)(r23)r24、-sr22、-s(＝o)r23、-s(o)2r23、-s(o)2n(r22)r23以及-n(r22)s(o)2r23；r21选自：氢；任选地被1、2、3、4或5个r20取代的杂环基；任选地被1、2、3、4或5个r20取代的烃基；任选地被1、2、3、4或5个r20取代的杂芳基；和任选地被1、2、3、4或5个r20取代的-(ch2)k-杂环基；k的每一实例都独立地选自1-6之间的整数；r22、r23和r24各自独立地选自：氢或烃基和杂环基，所述烃基和杂环基两者中的任一者任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、氨基、羟基、c1-6烷基和c1-6烷氧基；且r选自氢和烃基。在本公开的第一方面的第一实施方案中，提供了一种方法，其中所述式(i)的化合物是式(ia)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：虚线表示单键或双键；r5和r6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和-or19；或r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；当r9和r10中的一个取代基或r11和r12中的一个取代基是氢或卤素时，则r9和r10中的另一个取代基或r11和r12中的另一个取代基选自-n(r17)r18或-n(r17)c(＝o)r18；或当r9和r10中的一个取代基或r11和r12中的一个取代基是氢或卤素时，则r9和r10中的另一个取代基或r11和r12中的另一个取代基选自氢和-or19；r17和r18中的每一个都独立地选自：氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r19选自r21和-c(＝o)r21；r20独立地选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、-r22、-or22、-c(＝o)r23、-c(＝o)n(r22)r23、-oc(＝o)r23、-n(r22)r23、-n(r22)c(＝o)r23和-n(r22)(r23)(r24)；r21选自：氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r22、r23和r24各自独立地选自：氢、烃基和杂环基；以及r25、r26和r27中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：甲基、-ch2oh、c(＝o)h和c(＝o)oh。在本公开的第一方面的第二实施方案中，提供了一种方法，其中所述式(i)的化合物是式(ib)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：虚线表示单键或双键；r5和r6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和-or19；或r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；r9是氢、-n(r17)r18、-n(r17)c(＝o)r18或-or19；r12是氢或-or19；r17和r18中的每一个都独立地选自：氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r19选自r21和-c(＝o)r21；r20独立地选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、-r22、-or22、-c(＝o)r23、-c(＝o)n(r22)r23、-oc(＝o)r23、-n(r22)r23、-n(r22)c(＝o)r23和-n(r22)(r23)r24；r21选自：氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r22、r23和r24各自独立地选自：氢、烃基和杂环基；以及r25和r26中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：甲基、-ch2oh、c(＝o)h和c(＝o)oh。在本公开的第一方面的第三实施方案中，提供了一种方法，其中所述式(i)的化合物具有式(ib)；r5是氢且r6是羟基或-oc(＝o)烷基；或r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；r9是氢、-n(r17)r18、-n(r17)c(＝o)r18或-or19；r12是氢或-or19；r17和r18中的每一个都独立地选自氢和任选地被1-5个r20取代的烃基；r19选自r21和-c(＝o)r21；r20独立地选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、-r22、-or22、-n(r22)r23、-n(r22)(r23)r24；r21选自氢和任选地被1-5个r20取代的烃基；r22、r23和r24各自独立地选自氢和烷基；以及r25和r26中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：甲基、-ch2oh、c(＝o)h和c(＝o)oh。在本公开的第一方面的第四实施方案中，提供了一种方法，其中所述式(ii)的化合物是式(iia)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：虚线表示单键或双键；r是氢、烷基、芳基或被芳基取代的c1-6烷基；r5和r6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和-or19；或r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；当r9和r10中的一个取代基或r11和r12中的一个取代基是氢或卤素时，则r9和r10中的另一个取代基或r11和r12中的另一个取代基选自-n(r17)r18或-n(r17)c(＝o)r18；或者，当r9和r10中的一个取代基或r11和r12中的一个取代基是氢或卤素时，则r9和r10中的另一个取代基或r11和r12中的另一个取代基选自氢和-or19；r17和r18中的每一个都独立地选自：氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r19选自r21和-c(＝o)r21；r20独立地选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、-r22、-or22、-c(＝o)r23、-c(＝o)n(r22)r23、-oc(＝o)r23、-n(r22)r23、-n(r22)c(＝o)r23和-n(r22)(r23)(r24)；r21选自：氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r22、r23和r24各自独立地选自：氢、烃基和杂环基；r25和r26和r27中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：甲基、c(＝o)h和c(＝o)oh。在本公开的第一方面的第五实施方案中，提供了一种方法，其中所述式(ii)的化合物是式(iib)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：虚线表示单键或双键；r是氢、烷基、芳基或被芳基取代的c1-6烷基；r5和r6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和-or19；或r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；r9是氢、-n(r17)r18、-n(r17)c(＝o)r18或-or19；r12是氢或-or19；r17和r18中的每一个都独立地选自：氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r19选自r21和-c(＝o)r21；r20独立地选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、-r22、-or22、-c(＝o)r23、-c(＝o)n(r22)r23、-oc(＝o)r23、-n(r22)r23、-n(r22)c(＝o)r23和-n(r22)(r23)r24；r21选自：氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r22、r23和r24各自独立地选自：氢、烃基和杂环基；以及r25和r26中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：甲基、-ch2oh、c(＝o)h和c(＝o)oh。在本公开的第一方面的第六实施方案中，提供了一种方法，其中所述式(ii)的化合物是式(iic)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中r是烷基或芳基；r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；r9是氢；r12是羟基、-oc(＝o)烷基、-oc(＝o)芳基或-oc(＝o)杂芳基，其中-oc(＝o)芳基和-oc(＝o)杂芳基各自独立地任选地被1-5个取代基取代，所述取代基选自由以下各项组成的组：卤素、羟基、硝基、烷基、-n(r22)r23和-n(r22)(r23)(r24)；以及r22和r23和r24各自独立地选自氢和烷基；在本公开的第一方面的第七实施方案中，提供了一种方法，其中所述式(i)的化合物或所述式(ii)的化合物选自由以下式表示的以下各项组成的组：密瘤杀i、4β-(n-苯基)密瘤杀酯、4α-(n-苯基)密瘤杀酯、4β-(n-苯甲酰基-n-苯基)密瘤杀酯、4α-(n-苯甲酰基-n-苯基)密瘤杀酯、六氢-密瘤杀酯、3,4-二氢-密瘤杀酯、2′,3′,6′,7′-四氢-密瘤杀酯、2-羟基-3,4-二氢-密瘤杀酯、2-乙酰氧基-3,4-二氢-密瘤杀酯、8′-氧代-密瘤杀酯、8′-羟基-密瘤杀酯、10′-羟基-8′-氧代-密瘤杀酯、8′,10′-二羟基-密瘤杀酯、5β-(对-三甲基铵基-苯甲酰基)密瘤杀醇碘化物、5β-(对-二甲基-烯丙基-铵基-苯甲酰基)密瘤杀醇溴化物、n-(正丁基)-密瘤杀醇内酰胺和n-苯基-密瘤杀醇内酰胺：或其药学上可接受的盐或前药。在本公开的第一方面的第八实施方案中，提供了一种方法，其中所述病毒感染是流感或hiv。在本公开的第一方面的第九实施方案中，提供了一种方法，其中所述病毒感染是甲型流感。在本公开的第一方面的第十实施方案中，提供了一种方法，其中所述病毒感染是h5n1。在本公开的第一方面的第十一实施方案中，提供了一种方法，其中所述病毒感染是甲型流感，并且所述式(i)的化合物抑制甲型流感病毒进入宿主细胞。在本公开的第一方面的第十二实施方案中，提供了一种方法，其中所述病毒感染是甲型流感，所述式(i)的化合物抑制甲型流感病毒进入宿主细胞，并且所述(i)的化合物式是密瘤杀i。在本公开的第一方面的第十三实施方案中，提供了一种方法，其中所述病毒感染是hiv，并且所述式(i)的化合物抑制hiv病毒的病毒复制。在本公开的第一方面的第十四实施方案中，提供了一种方法，其中所述病毒感染是hiv，并且所述式(i)的化合物是式(ic)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：虚线表示单键或双键；r9是氢或-n(r17)r18；r12是羟基、-o(c＝o)烷基；r17是氢；r18是任选地被1或2个r20取代的芳基；r20独立地选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、羟基和烷基；以及r25和r26中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：甲基、-ch2oh和c(＝o)h。在本公开的第一方面的第十五实施方案中，提供了一种方法，其中所述式(ic)的化合物选自由以下各项组成的组：或其药学上可接受的盐或前药。在本公开的第一方面的第十六实施方案中，提供了一种方法，其中所述受试者是人。在本公开的第一方面的第十七实施方案中，提供了一种方法，其中所述受试者是人，所述病毒感染是hiv，并且所述式(i)的化合物选自由以下各项组成的组：其中所述化合物以每千克人体重3.2mg的剂量施用。在本公开的第一方面的第十八实施方案中，提供了一种方法，其中所述受试者是人，所述病毒感染是hiv，并且所述式(i)的化合物是4α-(n-苯基)密瘤杀酯。本发明的化合物可以以不同的形式存在，所述形式例如游离酸、游离碱、基本上对映体纯的形式、外消旋混合物、非对映体混合物、酯和前药、盐以及互变异构体，并且本公开包括这些化合物的所有变体形式。结合本发明的具体方面、实施方案或实施例描述的特征、整体、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其相矛盾。本领域技术人员应当理解，除了具体描述的那些方法和组合物之外，还容易对本文所述的方法和组合物进行变型和修改。本公开包括所有这些变型和修改。本公开还包括在说明书中单独或共同提及或指示的所有步骤和特征，以及任何两个或更多个步骤或特征的任何组合和所有组合。在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”或诸如“包含(comprises或comprising)”等变形应理解为暗示包括所述整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。还应注意，在本公开中，特别是在权利要求书和/或段落中，诸如“包含(comprises、comprised、comprising)”等的术语可具有美国专利法赋予它的含义；例如，它们可以表示“包括(includes、included、including)”等；并且诸如“基本上由......组成(consistingessentiallyof和consistsessentiallyof)”等的术语具有美国专利法赋予它们的含义，例如，它们允许未明确叙述的元素，但排除现有技术中发现的或影响本发明的基本特征或新颖特征的元素。此外，在整个说明书和权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包括(include)”或诸如“包括(includes或including)”等变形应理解为暗示包括所述整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。本文使用的所选术语的其他定义可以在本公开的详细描述中找到，其适用于全文。除非另外定义，否则本文使用的所有其他技术术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义具有相同含义。通过阅读随后的描述，本发明的其他方面和优点对于本领域技术人员而言将是显而易见的。发明详述本公开的范围不受本文所述的任何具体实施方案的限制。提供以下实施方案仅用于举例说明。定义密瘤杀和核心结构本文所用的术语“密瘤杀”包括对包含如下所示基本结构的化合物的指代：本文所用的密瘤杀分子的碳编号包括对包含如下所示编号系统的化合物的指代：本文所用的术语“密瘤杀的核心结构”包括对包含如下所示基本结构的化合物的指代：在密瘤杀化合物的一类核心结构中，甲基和乙基形成四氢呋喃环(1-氧杂-螺[4.5]癸烷和2-氧杂-螺[4.5]癸烷)。在密瘤杀化合物的第二类核心结构中，甲基和乙基形成四氢-噻吩环(1-硫杂-螺[4.5]癸烷和2-硫杂-螺[4.5]癸烷)。在密瘤杀化合物的第三类核心结构中，甲基和乙基形成吡咯烷环(1-氮杂-螺[4.5]癸烷、2-氮杂-螺[4.5]癸烷、1-氮杂-螺[4.5]-1-癸烯、2-氮杂-螺[4.5]-1-癸烯和2-氮杂-螺[4.5]-2-癸烯)。烃基本文所用的术语“烃基”包括对由氢原子和碳原子组成的部分的指代；这样的部分可包含脂肪族部分和/或芳族部分。所述部分可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。烃基的实例包括c1-6烷基(例如c1、c2、c3或c4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；被芳基(例如苄基)取代的c1-6烷基；取代环烷基(例如环丙基甲基)；环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；芳基(例如苯基、奈基或芴基)或烯基(例如c2-c10烯基、c4-c10烯基或c6-c10烯基)等。在某些实施方案中，烃基包括对以下部分的指代：烷基本文所用术语“烷基”和“c1-9烷基”包括对具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的直链或支链烷基部分的指代。该术语包括对诸如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基等基团的指代。尤其地，烷基部分可具有1、2、3或4个碳原子。烯基本文所用术语“烯基”和“c2-10烯基”包括对直链或支链烷基部分的指代，所述直链或支链烷基部分具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子且在适用的情况下另外具有至少一个e或z立体化学的双键。该术语包括对诸如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等基团的指代。炔基本文所用术语“炔基”和“c2-6炔基”包括对具有2、3、4、5或6个碳原子且另外具有至少一个三键的直链或支链烷基部分的指代。该术语包括对诸如如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等基团的指代。烷氧基本文所用术语“烷氧基”和“c1-6烷氧基”包括对-o-烷基的指代，其中烷基是直链或支链的，并且包含1、2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基具有1、2、3或4个碳原子。该术语包括对诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等基团的指代。环烷基本文所用术语“环烷基”包括对具有3、4、5、6、7或8个碳原子的脂环族部分的指代。所述基团可以是桥接或多环系统。更常见的环烷基是单环的。该术语包括对诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(norbomyl)、双环[2.2.2]辛基等基团的指代。芳基本文所用术语“芳基”包括对包含6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环碳原子的芳环系统的指代。芳基通常是苯基，但可以是具有两个或更多个环的多环系统(其中至少一个环是芳族的)。该术语包括对诸如苯基、萘基、芴基、薁基(azulenyl)、茚基、蒽基等基团的指代。环状基团“环状基团”是指环或环系统，其可以是不饱和的或部分不饱和的，但通常是饱和的，通常含有3-13个成环原子，例如3-、4-、5-或6-元环。环系统可以是桥接或多环系统。环或环系统可以被一个或多个烃基取代。环状基团包括碳环基(carbocyclyl)和杂环基部分。碳环基(carbocyclyl)本文所用的术语“碳环基”包括对具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个碳环原子的饱和(例如环烷基)或不饱和(例如芳基)环部分的指代。尤其地，碳环基包括可以是饱和的或不饱和的3-元环至10-元环或环系统，特别是5-元环或6-元环。环或环系统可以被一个或多个烃基取代。碳环部分例如选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基、双环[2.2.2]辛基、苯基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等。杂环基本文所用术语"杂环基"包括对具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子的非芳族(例如杂环烷基)或芳族(例如杂芳基)杂环部分的指代，其中至少一个环原子选自氮、氧、磷、硅和硫。尤其地，杂环基包括可以是饱和的或不饱和的3-元环至10-元环或环系统，尤其是5-元环或6-元环。环或环系统可以被一个或多个烃基取代。杂环部分例如选自环氧乙烷基、吖丙因基(azirinyl)、1,2-氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基(thiopyranyl)、噻蒽基(thianthrenyl)、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2h-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯里西啶基(pyrrolizidinyl)、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基(尤其是硫代吗啉代)、吲哚嗪基、异吲哚基、3h-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4/v-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、蝶啶基、咔唑基(carbazoiyl)、β-咔啉基、菲啶基(phenanthridinyl)、吖啶基、咟啶基、菲咯啉基、呋咕基(furazanyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并吡喃基、异二氢苯并哌喃基(isochromanyl)、二氢苯并哌喃基(chromanyl)等。杂环烷基本文所用术语"杂环烷基"包括对具有3、4、5、6或7个环碳原子且具有1、2、3、4或5个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子的杂环部分的指代。杂环烷基可具有一个或多个碳-碳双键或碳-杂原子双键，只要该环不是芳族的。所述基团可以是多环系统，但更常见的是单环系统。该术语包括对诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲哚里西啶基、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、喹诺里西啶基等基团的指代。环或环系统可以被一个或多个烃基取代。杂芳基如本文所用术语“杂芳基”包括对具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子的芳族杂环系统的指代，其中至少一个环原子选自氮、氧和硫。所述基团可以是具有两个或更多个环的多环系统，其中至少一个环是芳族的，但所述基团更通常是单环系统。环或环系统可以被一个或多个烃基取代。该术语包括对诸如嘧啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、酞嗪基、2h-苯并吡喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基、蝶啶基等基团的指代。卤素文所用术语“卤素”包括对f、cl、br或i的指代。含卤素部分本文所用表述“含卤素部分”包括对包含1-30个选自碳、氮、氧和硫的多价原子的部分的指代，所述部分包括至少一个卤素。所述部分可以是烃基，例如c1-6烷基或c1-6烷氧基，或碳环基例如芳基。取代的本文提及部分时所用术语“取代的”包括对这样的部分的指代，意即所述部分中的一个或多个氢原子，尤其是高达5个氢原子，更具体而言是1、2或3个氢原子彼此独立地被相应数量的所描述的取代基取代。本文所用术语“任选地取代的”是指取代或未取代的。当然，应理解，取代基仅位于它们在化学上可能的位置，本领域技术人员无需过度劳动就能够决定(无论是实验上还是理论上)具体取代是否是可能的。对映异构体本文所用术语“对映异构体”是指两种立体异构体中的一种，所述两种立体异构体彼此是不可重叠的镜像。外消旋物本文所用术语“外消旋物”是指等量的手性分子的对映异构体的混合物。非对映异构体本文所用的术语“非对映异构体”是指一类立体异构体中的一种，所述立体异构体不是对映异构体，而是在一个或多个等同的手性中心具有不同的构型。非对映异构体的实例是仅在一个手性中心的构型上不同的差向异构体。立体异构体本文所用术语“立体异构体”是指一类异构体分子中的一种，所述异构体分子具有相同的分子式和键合原子顺序，但其原子在空间中的三维取向不同。互变异构体术语“互变异构体”是指易于通过化学反应而相互转化的异构体分子。所述反应通常导致氢原子的迁移，这导致单键和相邻双键的转换。前药前药是作为无活性(或低于完全活性)化学衍生物施用的、随后通常通过正常代谢过程在体内转化为活性药理学试剂的药物。独立地当两个或更多个部分被描述为“各自独立地”选自一系列原子或基团时，这意味着所述部分可以相同或不同。因此，每个部分的鉴别独立于一个或多个其他部分的鉴别。下面描述本发明的实施方案。本发明每个方面的优选特征是作出适当修改后的每个其他方面。此外，应当理解，每个实施方案中指定的特征可以与其他指定特征组合，以提供进一步的实施方案。本文所用术语“治疗(treat或treatment)”是指赋予患有疾病的患者益处的任何类型的治疗，所述益处包括改善患者的疾病状况(例如，改善一种或多种症状)、延迟疾病状况的进展等。在某些实施方案中，hiv或流感感染的治疗导致至少抑制/减少感染细胞的数量。在抑制病毒感染的背景下，术语“抑制”可以指减少所治疗的病毒感染的发生率或症状或减少所治疗的病毒感染的存在或程度。如本文所用，术语“预防”是指对处于发展疾病状况风险中的受试者进行的预防性治疗，从而导致所述受试者发展所述疾病状况的可能性降低(例如，至少显著降低)。在某些实施方案中，hiv或流感感染的治疗导致受试者发展或加重(contrast)hiv或流感感染的可能性降低。本公开的化合物在示例性实施方案中，本公开涉及可用于治疗病毒感染的式(i)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或前药：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15和r16各自独立地选自：氢、卤素或包含1-30个选自碳、氮、氧和硫的多价原子的部分；或这些基团可以与它们所连接的碳原子一起形成一个或多个环状基团，所述环状基团任选地被卤素或包含1-30个选自碳、氮、氧和硫的多价原子的部分取代；r1和r2、r3和r4、r5和r6、r7和r8、r9和r10、r11和r12、r13和r14或r15和r16可以与它们所连接的碳原子一起形成一个或多个羰基(c＝o)；或者，当r1和r2、r3和r4、r5和r6、r7和r8、r9和r10、r11和r12、r13和r14或r15和r16中的一个是氢、卤素、烃基或烷氧基时，r1和r2、r3和r4、r5和r6、r7和r8、r9和r10、r11和r12、r13和r14或r15和r16中的另一个选自：r17、-or17、-c(o)r17和-c(o)or17；r17独立地选自：氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、任选地被1、2、3、4或5个r18取代的烃基、任选地被1、2、3、4或5个r18取代的杂环基、任选地被1、2、3、4或5个r18取代的-(ch2)k-杂环基、-or19、-c(o)r20、-c(o)n(r19)r20、-c(o)or19、-oc(o)r19、-s(o)2r19、-s(o)2n(r19)r20、-n(r19)r20、-n(r19)n(r19)r20、-n(r19)c(o)r20和-n(r19)s(o)2r20；其中k是1-6之间的整数(例如1、2或3)；r18独立地选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、＝nr19、-or19、-c(o)r20、-c(o)n(r19)r20、-c(o)or19、-oc(o)r20、-s(o)2r19、-s(o)2n(r19)r20、-n(r19)r20、-n(r19)n(r19)r20、-n(r19)c(o)r20和-n(r19)s(o)2r20；r19和r20各自独立地是氢，或选自：烃基、杂环基或-(ch2)k-杂环基，所述烃基、杂环基或-(ch2)k-杂环基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、c1-6烷基和c1-6烷氧基的取代基取代；其中k是1-6之间的整数(例如1、2或3)；x是氧或硫；r是氢或选自：烃基、杂环基或-(ch2)k-杂环基，所述烃基、杂环基或-(ch2)k-杂环基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、c1-6烷基和c1-6烷氧基的取代基取代；其中k是1-6之间的整数(例如1、2或3)；虚线“----”表示单键或双键。在某些实施方案中，本公开涉及显示出本文所述的抗病毒活性的式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述式(i)的化合物和所述式(ii)的化合物可以如下表示：其中：虚线表示单键或双键；r1和r2是氢；或与它们所连接的碳原子一起形成羰基(c＝o)；r3和r4中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素和羟基；或r3和r4与它们所连接的碳原子一起形成羰基(c＝o)；r5和r6中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素和-or19；或r5和r6与它们所连接的碳原子一起形成羰基(c＝o)；取代基r7和r8、r9和r10或r11和r12中的每一对都独立地与它们所连接的碳原子一起形成一个或多个羰基(c＝o)；或者，当r7和r8中的一个取代基、r9和r10中的一个取代基或r11和r12中的一个取代基是氢或卤素时，则r7和r8中的另一个取代基、r9和r10中的另一个取代基或r11和r12中的另一个取代基选自-n(r17)r18或-n(r17)c(＝o)r18；或者，当r7和r8中的一个取代基、r9和r10中的一个取代基或r11和r12中的一个取代基是氢或卤素时，则r7和r8中的另一个取代基、r9和r10中的另一个取代基或r11和r12中的另一个取代基选自氢和-or19；r13和r14独立地选自由以下各项组成的组：氢和-or19；或r13和r14与它们所连接的碳原子一起形成羰基(c＝o)；r15和r16独立地选自由以下各项组成的组：氢和烃基，其中所述烃基具有至少5个碳，且可以任选地被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、醛基(h-c＝o)、c(＝o)oh、c1-6烷基和c1-6烷氧基的取代基取代；r17和r18中的每一实例都独立地选自：氢、任选地被1、2、3、4或5个r20取代的烃基、任选地被1、2、3、4或5个r20取代的杂环基、和任选地被1、2、3、4或5个r20取代的-(ch2)k-杂环基；r19选自r21和-c(＝o)r21；r20的每一实例都独立地选自由以下各项组成的组：卤素、氰基、硝基、-r22、-or22、-c(＝o)r23、-c(＝o)n(r22)r23、-c(＝o)or22、-oc(＝o)r23、-n(r22)r23、-n(r22)c(＝o)r23、-n(r22)(r23)r24、-sr22、-s(＝o)r23、-s(o)2r23、-s(o)2n(r22)r23和-n(r22)s(o)2r23；r21选自：氢、任选地被1、2、3、4或5个r20取代的杂环基、任选地被1、2、3、4或5个r20取代的烃基、任选地被1、2、3、4或5个r20取代的杂芳基、和任选地被1、2、3、4或5个r20取代的-(ch2)k-杂环基；k的每一实例都独立地选自1-6之间的整数；r22、r23和r24各自独立地选自：氢或烃基和杂环基，烃基和杂环基两者中的任一者任选地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、c1-6烷基和c1-6烷氧基的取代基取代；且r选自氢和烃基。在某些实施方案中，式(i)的化合物是式(ia)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：虚线表示单键或双键；r5和r6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和-or19；或r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；当r9和r10中的一个取代基或r11和r12中的一个取代基是氢或卤素时，则r9和r10中的另一个取代基或r11和r12中的另一个取代基选自-n(r17)r18或-n(r17)c(＝o)r18；或者，当r9和r10中的一个取代基或r11和r12中的一个取代基是氢或卤素时，则r9和r10中的另一个取代基或r11和r12中的另一个取代基选自氢和-or19；r17和r18中的每一个都独立地选自：氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r19选自r21和-c(＝o)r21；r20独立地选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、-r22、-or22、-c(＝o)r23、-c(＝o)n(r22)r23、-oc(＝o)r23、-n(r22)r23、-n(r22)c(＝o)r23和-n(r22)(r23)(r24)；r21选自：氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r22、r23和r24各自独立地选自：氢、烃基和杂环基；以及r25、r26和r27中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：甲基、-ch2oh、c(＝o)h和c(＝o)oh。在某些实施方案中，式(i)的化合物是式(ib)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：虚线表示单键或双键；r5和r6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和-or19；或r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；r9是氢、-n(r17)r18、-n(r17)c(＝o)r18或-or19；r12是氢或-or19；r17和r18中的每一个都独立地选自：氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r19选自r21和-c(＝o)r21；r20独立地选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、-r22、-or22、-c(＝o)r23、-c(＝o)n(r22)r23、-oc(＝o)r23、-n(r22)r23、-n(r22)c(＝o)r23和-n(r22)(r23)r24；r21选自：氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r22、r23和r24各自独立地选自：氢、烃基和杂环基；以及r25和r26中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：甲基、-ch2oh、c(＝o)h和c(＝o)oh。在某些实施方案中，式(i)的化合物可由式(ib)表示：或其药学上可接受的盐或前药，其中：虚线表示单键或双键；r5和r6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烃基、羟基和-oc(＝o)r21；或r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；r9是氢、-n(r17)r18、-n(r17)c(＝o)r18或-or19；r12是羟基、-o-烃基或-oc(＝o)r21；r17和r18中的每一个都独立地选自氢、任选地被1或2个r20取代的芳基；r19选自r21和-c(＝o)r21；r20独立地选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、-r22、-or22、-c(＝o)r23、-c(＝o)n(r22)r23、-oc(＝o)r23、-n(r22)r23、-n(r22)c(＝o)r23和-n(r22)(r23)r24；r21是烃基，其中所述烃基被1或2个r20取代；以及r25和r26中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：甲基、-ch2oh和c(＝o)h。在某些实施方案中，式(i)的化合物可由式(ib)表示，其中r5是氢且r6是羟基或-oc(＝o)烷基；或r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；r9是氢、-n(r17)r18、-n(r17)c(＝o)r18或-o-烷基；r12是羟基或-c(＝o)r21；r17和r18中的每一个都独立地选自氢、任选地被1个r20取代的芳基；且r21是任选地被1个r20取代的烷基或任选地被1个r20取代的芳基。在某些实施方案中，式(i)的化合物可以由式(ib)表示，其中r5是氢且r6是羟基或-oc(＝o)烷基；或r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；r9是氢、-n(r17)r18、-n(r17)c(＝o)r18或-or19；r12是氢或-or19；r17和r18中的每一个都独立地选自氢和任选地被1-5个r20取代的烃基；r19选自r21和-c(＝o)r21；r20独立地选自选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、-r22、-or22、-n(r22)r23、-n(r22)(r23)r24；r21选自氢和任选地被1-5个r20取代的烃基；r22、r23和r24各自独立地选自氢和烷基；且r25和r26中的每一个都独立地选自选自由以下各项组成的组：甲基、-ch2oh、c(＝o)h和c(＝o)oh。在某些实施方案中，式(ii)的化合物是式(iia)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：虚线表示单键或双键；r是氢、烷基、芳基或被芳基取代的c1-6烷基。r5和r6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和-or19；或r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；当r9和r10中的一个取代基或r11和r12中的一个取代基是氢或卤素时，则r9和r10中的另一个取代基或r11和r12中的另一个取代基选自-n(r17)r18或-n(r17)c(＝o)r18；或者，当r9和r10中的一个取代基或r11和r12中的一个取代基是氢或卤素时，则r9和r10中的另一个取代基或r11和r12中的另一个取代基选自氢和-or19；r17和r18中的每一个都独立地选自：氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r19选自r21和-c(＝o)r21；r20独立地选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、-r22、-or22、-c(＝o)r23、-c(＝o)n(r22)r23、-oc(＝o)r23、-n(r22)r23、-n(r22)c(＝o)r23和-n(r22)(r23)(r24)；r21选自：氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r22、r23和r24各自独立地选自：氢、烃基和杂环基；r25和r26和r27中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：甲基、c(＝o)h和c(＝o)oh。在某些实施方案中，式(ii)的化合物是式(iib)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：虚线表示单键或双键；r是氢、烷基、芳基或被芳基取代的c1-6烷基；r5和r6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和-or19；或r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；r9是氢、-n(r17)r18、-n(r17)c(＝o)r18或-or19；r12是氢或-or19；r17和r18中的每一个都独立地选自：氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r19选自r21和-c(＝o)r21；r20独立地选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、-r22、-or22、-c(＝o)r23、-c(＝o)n(r22)r23、-oc(＝o)r23、-n(r22)r23、-n(r22)c(＝o)r23和-n(r22)(r23)r24；r21是氢、任选地被1-5个r20取代的杂环基和任选地被1-5个r20取代的烃基；r22、r23和r24各自独立地选自：氢、烃基和杂环基；以及r25和r26中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：甲基、-ch2oh、c(＝o)h和c(＝o)oh。在某些实施方案中，式(ii)的化合物是式(iib)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：虚线表示单键或双键；r是氢、烷基、芳基或被芳基取代的c1-6烷基。r5和r6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烃基、羟基和-oc(＝o)r21；或r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；r9是氢、-n(r17)r18、-n(r17)c(＝o)r18或-or19；r12是羟基、-o-烃基或-oc(＝o)r21；r17和r18中的每一个都独立地选自氢、任选地被1或2个r20取代的芳基；r19选自r21和-c(＝o)r21；r20独立地选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、-r22、-or22、-c(＝o)r23、-c(＝o)n(r22)r23、-oc(＝o)r23、-n(r22)r23、-n(r22)c(＝o)r23和-n(r22)(r23)r24；r21是氢或烃基，其中所述烃基被1或2个r24取代；r25和r26中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：甲基、-ch2oh和c(＝o)h。在某些实施方案中，式(ii)的化合物是式(iic)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：r是烷基或芳基；r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；r9是氢；r12是羟基、-oc(＝o)烷基、-oc(＝o)芳基或-oc(＝o)杂芳基，其中-oc(＝o)芳基和-oc(＝o)杂芳基各自独立地任选地被1-5个选自卤素、羟基、硝基、烷基、-n(r22)r23和-n(r22)(r23)(r24)中的取代基取代；且r22、r23和r24各自独立地选自氢和烷基。在某些实施方案中，式(ii)的化合物是式(iic)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：r是烷基或芳基；r5和r6与它们所连接的碳一起形成羰基(c＝o)；r9是氢；且r12是羟基或-oc(＝o)烷基。在某些实施方案中，式(i)的化合物或所述式(ii)的化合物选自由下式表示的以下各项组成的组：密瘤杀i、4β-(n-苯基)密瘤杀酯、4α-(n-苯基)密瘤杀酯、4β-(n-苯甲酰基-n-苯基)密瘤杀酯、4α-(n-苯甲酰基-n-苯基)密瘤杀酯、六氢-密瘤杀酯、3,4-二氢-密瘤杀酯、2′,3′,6′,7′-四氢-密瘤杀酯、2-羟基-3,4-二氢-密瘤杀酯、2-乙酰氧基-3,4-二氢-密瘤杀酯、8′-氧代-密瘤杀酯、8′-羟基-密瘤杀酯、10′-羟基-8′-氧代-密瘤杀酯、8′,10′-二羟基-密瘤杀酯、5β-(对-三甲基铵基-苯甲酰基)密瘤杀醇碘化物、5β-(对-二甲基-烯丙基-铵基-苯甲酰基)密瘤杀醇溴化物、n-(正丁基)-密瘤杀醇内酰胺和n-苯基-密瘤杀醇内酰胺：或其药学上可接受的盐或前药。在某些实施方案中，式(i)的化合物是式(ic)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：虚线表示单键或双键；r9是氢或-n(r17)r18；r12是羟基、-o(c＝o)烷基；r17是氢；r18是任选地被1或2个r20取代的芳基；r20独立地选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、羟基和烷基；且r25和r26中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：甲基、-ch2oh和c(＝o)h。本公开还提供了包含本文所述化合物和其药学上可接受的载体的药物组合物。本公开的化合物的实例包括本文所述的那些。当然应当理解，在适当的情况下，每种化合物可以是游离化合物、对映异构体、酸或碱加成盐或前药的形式。本公开提供了具有抗hiv和抗流感病毒活性的密瘤杀化合物及其合成。本公开的化合物是天然化合物或合成的化合物，并且它们的抗hiv和抗流感病毒活性被评价。天然密瘤杀化合物通过密瘤杀i来举例说明，而密瘤杀的合成或半合成类似物通过以下化合物来举例说明：4β-(n-苯基)密瘤杀酯、4α-(n-苯基)密瘤杀酯、4β-(n-苯甲酰基-n-苯基)密瘤杀酯、4α-(n-苯甲酰基-n-苯基)密瘤杀酯、六氢-密瘤杀酯、3,4-二氢-密瘤杀酯、2′,3′,6′,7′-四氢-密瘤杀酯、2-羟基-3,4-二氢-密瘤杀酯、2-乙酰氧基-3,4-二氢-密瘤杀酯、8′-氧代-密瘤杀酯、8′-羟基-密瘤杀酯、10′-羟基-8′-氧代-密瘤杀酯、8′,10′-二羟基-密瘤杀酯、5β-(对-三甲基铵基-苯甲酰基)密瘤杀醇碘化物、5β-(对-二甲基-烯丙基-铵基-苯甲酰基)密瘤杀醇溴化物、n-(正丁基)-密瘤杀醇内酰胺和n-苯基-密瘤杀醇内酰胺。本发明化合物的化学式如下：实施例新密瘤杀衍生物的合成。用分离自野独活属植物(miliusabalansaefinet&gagnep(番荔枝科))的两种天然密瘤杀化合物(密瘤杀醇和密瘤杀酯)作为制备新密瘤杀衍生物的起始化合物。密瘤杀i分离自相同的植物。通过使用不同的合成方法合成了超过17种新密瘤杀类似物。已经评估了这些新密瘤杀化合物的抗hiv-1和抗流感病毒活性。3,4-二氢-密瘤杀酯显示出抗hiv活性，其ec50值为66.97μm(si＝1)。4α-(n-苯基)密瘤杀酯显示出抗hiv活性，其ec50值为2.70μm(si>24)。10′-羟基-8′-氧代-密瘤杀酯显示出抗hiv活性，其ec50值为4.97μm(si＝12.1)。8′,10′-二羟基-密瘤杀酯显示出抗hiv活性，其ec50值为14.4μm(si＝9.5)。密瘤杀i展现了抗甲型流感(抗h5n1)活性，其ec50值为0.71μm(si＝9.5)。由于4α-(n-苯基)密瘤杀酯与其同类相比显示出更好的抗hiv活性，因此进一步评估该化合物在小鼠中的毒性。在动物实验中，当用20mg/kg和40mg/kg两种剂量处理小鼠21天(10只小鼠/组，每隔一天治疗一次)时，所有小鼠都保持健康，并且针对所有小鼠均未观察到体重减轻，这表明4α-(n-苯基)密瘤杀酯的低毒性，从而认为该化合物可作为潜在抗hiv先导化合物用于进一步开发。制备4-氨基取代的密瘤杀衍生物的一般方法。将硝酸铋[bi(no3)3](70mg,0.5当量)添加于胺如苯胺(1.35g,50当量)和密瘤杀如密瘤杀酯(100mg,0.29mmol)在二氯甲烷(ch2cl2,2ml)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌48小时。将ch2cl2(30ml)添加于反应混合物中，并通过滤纸过滤ch2cl2溶液以除去bi(no3)3。将滤液用饱和nahco3(2×10ml)和盐水(1×10ml)洗涤，并通过na2so4干燥。将ch2cl2浓缩，并利用层析法在硅胶柱上进一步纯化，用溶剂混合物如石油醚：etoac(乙酸乙酯)4:1洗脱，以提供4-氨基取代的密瘤杀衍生物。可以将本文公开的未反应的、部分反应的或不需要的化合物从反应产物中除去。反应方案1从而合成新分子4β-(n-苯基)野独活酯和4α-(n-苯基)野独活酯(参见反应反应方案1)。制备氨基取代的密瘤杀酰胺衍生物的一般方法。向氨基取代的密瘤杀衍生物如4α-(n-苄基)密瘤杀酯和4β-(n-苄基)密瘤杀酯(30mg,0.068mmol)在无水吡啶(5ml)中的溶液添加苯甲酰氯(bzcl)(19mg,2eq)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(dmap)。在室温搅拌反应过夜，并用h2o(30ml)淬灭反应。然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取反应混合物。将混合的乙酸乙酯溶液用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤，并通过na2so4干燥。然后将溶液真空浓缩，并在硅胶柱上层析，用溶剂体系例如石油醚：etoac2:1洗脱，以提供氨基取代的密瘤杀酰胺衍生物。可以将本文公开的未反应的、部分反应的或不需要的化合物从反应产物中除去。反应方案2反应方案3从而合成新分子4β-(n-苯甲酰基-n-苯基)密瘤杀酯和4α-(n-苯甲酰基-n-苯基)密瘤杀酯(参见反应方案2和3)。制备六氢-密瘤杀衍生物的一般方法。用活性炭负载的10％的催化剂钯(pd/c)(5mg)处理密瘤杀例如密瘤杀酯(20mg,0.058mmol)在etoac(5ml)中的溶液。在氢气(h2)(1大气压)下在室温搅拌所得的黑色悬浮液3小时。通过用硅藻土(celite)过滤除去催化剂，并用etoac(20ml)洗涤。将滤液真空蒸发，使残余物在硅胶上进行层析分离，用溶剂体系例如石油醚：etoac4:1洗脱，以提供六氢-密瘤杀衍生物。可以将本文公开的未反应的、部分反应的或不需要的化合物从反应产物中除去。反应方案4从而合成新分子六氢-密瘤杀酯(参见反应方案4)。制备3,4-二氢-密瘤杀衍生物的一般方法。用10％pd/c(5mg)处理密瘤杀例如密瘤杀酯(10mg,0.029mmol)在etoac(3ml)中的溶液。将所得的黑色悬浮液在h2(1大气压)于-78℃搅拌48小时。通过用硅藻土过滤除去催化剂，并用etoac(20ml)洗涤。将滤液真空蒸发，使残余物在硅胶上进行层析分离，用溶剂体系例如石油醚：etoac4:1洗脱，以提供3,4-二氢-密瘤杀衍生物。可以将本文公开的未反应的、部分反应的或不需要的化合物从反应产物中除去。反应方案5从而合成新分子3,4-二氢-密瘤杀酯(参见反应方案5)。制备2′，3′，6′，7′-四氢-密瘤杀衍生物的一般方法。向密瘤杀例如六氢-密瘤杀酯(20mg,0.056mmol)在甲苯：dmso(2:1,0.1m)中的溶液添加2-碘酰基苯甲酸(ibx)(20.7mg,1.3当量)。将所得的溶液加热至100℃，搅拌3小时。然后将反应混合物用ch2cl2(30ml)稀释，并用5％nahco3(1×10ml)、h2o(1×10ml)和盐水(1×10ml)顺序洗涤，接着真空除去溶剂，获得粗产物，所述粗产物可以利用硅胶柱层析纯化，以提供2′,3′,6′,7′-四氢-密瘤杀衍生物。可以将本文公开的未反应的、部分反应的或不需要的化合物从反应产物中除去。反应方案6从而合成新分子2′,3′,6′,7′-四氢-密瘤杀酯(参见反应方案6)。制备2-羟基-密瘤杀衍生物的一般方法。在0℃，向密瘤杀例如密瘤杀酯(20mg,0.058mmol)在meoh(5ml)中的搅拌溶液添加硼氢化钠(nabh4)(2.2mg,1当量)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，用饱和氯化铵(nh4cl)(10ml)淬灭，然后用etoac(3×20ml)提取。将混合的etoac溶液用h2o(10ml)和盐水(10ml)顺序洗涤，通过na2so4干燥，并真空浓缩。使反应混合物在硅胶柱上进行层析分离，用溶剂体系例如石油醚：etoac2:1洗脱，以提供2-羟基-密瘤杀衍生物。可以将本文公开的未反应的、部分反应的或不需要的化合物从反应产物中除去。反应方案7从而合成新分子2-羟基-3,4-二氢-密瘤杀酯(参见反应方案7)。制备2-羟基-密瘤杀的酯衍生物的一般方法。用三乙胺(tea)(16.0μl,5当量)、无水乙酸(ac2o)(6.5μl,3当量)和催化量的dmap处理2-羟基-密瘤杀例如2-羟基-3,4-二氢-密瘤杀酯(8mg,0.023mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时，用饱和nahco3(20ml)淬灭，然后用etoac(3×10ml)萃取。将混合的etoac溶液用h2o(10ml)和盐水(10ml)洗涤，通过na2so4干燥，并真空浓缩。使混合物在硅胶柱上进行层析，用石油醚：etoac4:1洗脱，以提供2-羟基-密瘤杀的酯衍生物。可以将本文公开的未反应的、部分反应的或不需要的化合物从反应产物中除去。反应方案8从而合成新分子2-乙酰氧基-3,4-二氢-密瘤杀酯(参见反应方案8)。制备密瘤杀侧链上的醛和羟基衍生物的一般方法。向25-ml烧瓶中引入16mg(0.5当量)二氧化硒(seo2)、10mlch2cl2和80μl(2当量)70％叔丁基过氧化氢(tbhp)。将混合物在25℃(水浴)搅拌0.5小时后，在几分钟内加入密瘤杀例如密瘤杀酯(100mg,0.29mmol)。将混合物在25℃搅拌48小时。然后真空除去溶剂，使残余物进行硅胶柱层析分离，得到密瘤杀的侧链醛和羟基衍生物。可以将本文公开的未反应的、部分反应的或不需要的化合物从反应产物中除去。反应方案9从而合成新分子8′-氧代-密瘤杀酯、8′-羟基-密瘤杀酯、10′-羟基-8′-氧代-密瘤杀酯和8′,10′-二羟基-密瘤杀酯(参见反应方案9)。制备密瘤杀醇酯衍生物的一般方法。在0℃，用移液管将5.0mg密瘤杀例如密瘤杀醇(0.016mmol)在1.0ml干吡啶中的溶液吸入到所选的酰氯试剂例如对-二甲基-苯甲酰氯(0.2mmol)在1.0ml干吡啶中的溶液中。使反应在0℃进行2小时，并在室温再进行20小时。将反应产物真空蒸发至干燥，以提供混合物，使所述混合物进行硅胶柱层析，以提供酰基密瘤杀酯。可以将本文公开的未反应的、部分反应的或不需要的化合物从反应产物中除去。从而合成分子5β-(对-二甲基氨基-苯甲酰基)密瘤杀醇(参见反应方案10)。反应方案10制备密瘤杀铵盐的一般方法。将含有氨基的密瘤杀衍生物如5β-(对-二甲基氨基-苯甲酰基)密瘤杀醇(10mg,0.022mmol)和卤代烷例如碘甲烷或烯丙基溴(10ml)的氯仿(chcl3)溶液在n2气氛下回流72小时。可通过tlc、hplc和lc-ms检测产物。将反应产物真空蒸发至干燥，以提供混合物，使所述混合物进行硅胶柱分离，从而提供密瘤杀铵盐产物。可以将本文公开的未反应的、部分反应的或不需要的化合物从反应产物中除去。反应方案11反应方案12从而合成新分子5β-(对-三甲基铵基-苯甲酰基)密瘤杀醇碘化物和5β-(对-二甲基-烯丙基-铵基-苯甲酰基)密瘤杀醇溴化物(参见反应方案11和12)。制备密瘤杀内酰胺的一般方法。将密瘤杀例如密瘤杀醇(6.1mg,0.02mmol)、伯胺例如正丁胺(5.9μl,0.06mmol)或苯胺(5.5μl,0.06mmol)和1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐([bmim]bf4,3.7μl,0.02mmol)的混合物在密封容器中涡旋30秒，然后在220℃进行微波辐射35分钟。然后将冷却的反应混合物用5mletoac稀释，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。将收集的etoac溶液真空浓缩，并在硅胶柱上纯化，以提供密瘤杀内酰胺产物。可以将本文公开的未反应的、部分反应的或不需要的化合物从反应产物中除去。反应方案13反应方案14从而合成新分子n-(正丁基)-密瘤杀醇内酰胺和n-苯基-密瘤杀醇内酰胺(参见反应方案13和14)。获得的4β-(n-苯基)密瘤杀酯为白色粉末，通过正hresims和nmr研究测定，其分子式为c26h33no5。1hnmr(400mhz,cdcl3,j单位为hz)δ(单位ppm，参照cdcl3在δ7.24ppm下的信号)苯基质子[7.18(2h,brt,j＝7.5),6.79(1h,brt,j＝6.7),6.60(2h,brs)],5.58(1h,d,j＝10.6,h-1'),5.48(1h,brs,h-5),4.96(1h,brd,j＝10.8,h-2'),4.94(1h,m,h-6'),3.81(1h,brdt,j＝13.1,3.5,h-4),3.57(1h,d,j＝18.1,h-7β),2.76(1h,brdd,j＝13.1,3.1,h-3α),2.66(1h,dd,j＝15.7,2.7,h-6β),2.48(1h,brt,j＝13.1,h-3β),2.24[3h,s,oc(＝o)ch3],2.00(1h,d,j＝18.0,h-7α),2.02(4h,m,h2-4'和h2-5'),1.84(3h,d,j＝1.3hz,ch3-9'),1.75(1h,dd,j＝15.6,3.3,h-6α),1.63(3h,s,ch3-8'),1.55(3h,s,ch3-10')。c26h33no5的hrtof正esimsm/z计算值：440.2432[m+1]+，实测值：440.2425[m+1]+。获得的4α-(n-苯基)密瘤杀酯为白色粉末，通过正hresims和nmr研究测定，其分子式为c26h33no5。1hnmr(400mhz,cdcl3,j单位为hz)δ(单位ppm，参照cdcl3在δ7.24ppm下的信号)苯基质子[7.21(2h,brt,j＝7.8),6.79(3h,m)],5.81(1h,d,j＝10.6,h-1'),5.38(1h,brq,j＝2.9,h-5),5.01(1h,brd,j＝10.7,h-2'),4.95(1h,m,h-6'),4.04(1h,m,h-4),3.57(1h,d,j＝18.1,h-7β),2.81(1h,dd,j＝14.0,4.6,h-3β),2.40(1h,brd,j＝15.3,h-6β),2.39(1h,brd,j＝13.2,h-3α),2.23[3h,s,oc(＝o)ch3],2.16(1h,dd,j＝15.4,3.8,h-6α),2.08(1h,d,j＝18.3,h-7α),2.04(4h,m,h2-4'和h2-5'),1.86(3h,d,j＝1.3hz,ch3-9'),1.66(3h,s,ch3-8'),1.57(3h,s,ch3-10')。c26h33no5的hrtof正esimsm/z计算值：440.2432[m+1]+，实测值：440.2436[m+1]+。获得的4β-(n-苯甲酰基-n-苯基)密瘤杀酯为白色粉末，通过正hresims和nmr研究测定，其分子式为c33h37no6。1hnmr(400mhz,cdcl3,j单位为hz)δ(单位ppm，参照cdcl3在δ7.24ppm下的信号)芳族质子[7.06-7.25(8h,m),6.93-7.00(2h,m)],5.66(1h,brtd,j＝8.3,4.9,h-5),5.22(1h,brd,j＝10.0,h-2'),5.10(1h,d,j＝10.0,h-1'),4.99(1h,m,h-6'),4.60(1h,brtd,j＝8.0,5.9,h-4),3.33(1h,d,j＝17.4,h-7β),2.87(1h,dd,j＝16.6,5.8,h-3α),2.74(1h,dd,j＝16.6,8.4,h-3β),2.42(1h,d,j＝17.5,h-7α),2.19(1h,dd,j＝13.9,4.9,h-6β),2.11(1h,dd,j＝14.0,8.9,h-6α),2.09[3h,s,oc(＝o)ch3],2.05(4h,m,h2-4'和h2-5'),1.76(3h,d,j＝1.3hz,ch3-9'),1.64(3h,s,ch3-8'),1.57(3h,s,ch3-10')。c33h37no6的hrtof正esimsm/z计算值：544.2694[m+1]+，实测值：544.2690[m+1]+。获得的4α-(n-苯甲酰基-n-苯基)密瘤杀酯为白色粉末，通过正hresims和nmr研究测定，其分子式为c33h37no6。1hnmr(400mhz,cdcl3,j单位为hz)δ(单位ppm，参照cdcl3在δ7.24ppm下的信号)芳族质子[7.06-7.22(8h,m),6.97-7.01(2h,m)],5.94(1h,brq,j＝2.2,h-5),5.58(1h,d,j＝10.6,h-1'),5.00(1h,brddd,j＝14.8,3.9,2.7,h-4),4.92(1h,brdd,j＝10.6,1.0,h-2'),4.88(1h,m,h-6'),3.57(1h,d,j＝18.0,h-7β),2.79(1h,dd,j＝14.9,13.1,h-3β),2.55(1h,brdd,j＝15.6,2.9,h-6β),2.48(1h,brdd,j＝13.0,3.9,1.2,h-3α),2.05[3h,s,oc(＝o)ch3],1.96(4h,m,h2-4'和h2-5'),1.88(1h,dd,j＝15.6,3.4,h-6α),1.98(1h,d,j＝18.2,h-7α),1.67(3h,d,j＝1.3hz,ch3-9'),1.62(3h,s,ch3-8'),1.52(3h,s,ch3-10')。c33h37no6的hrtof正esimsm/z计算值：544.2694[m+1]+,实测值：544.2699[m+1]+。获得的六氢-密瘤杀酯为白色粉末，通过正hresims和nmr研究测定，其分子式为c20h32o5。1hnmr(400mhz,cdcl3,j单位为hz)δ(单位ppm，参照cdcl3在δ7.24ppm下的信号)5.29(1h,brquintet,j＝3.2,h-5),5.01(1h,brdd,j＝11.6,2.1,h-1'),3.43(1h,d,j＝17.9,h-7β),2.41-2.64(3h,m),2.28(1h,m),2.13[3h,s,oc(＝o)ch3],2.04(1h,m),2.01(1h,d,j＝17.9,h-7α),1.83(1h,dd,j＝15.2,3.7,h-6α),1.68(1h,m),1.27-1.56(4h,m),0.94-1.28(5h,m),0.88(3h,d,j＝6.7hz),0.84(3h,d,j＝6.6hz),0.83(3h,d,j＝6.6hz)。c20h32o5的hrtof正esimsm/z计算值：353.2323[m+1]+，实测值：353.2318[m+1]+。获得的3,4-二氢-密瘤杀酯为白色粉末，通过正hresims和nmr研究测定，其分子式为c20h28o5。1hnmr(400mhz,cdcl3,j单位为z)δ(单位ppm，参照cdcl3在δ7.24ppm下的信号)5.74(1h,d,j＝10.6,h-1'),5.27(1h,brquintet,j＝3.0,h-5),4.98(1h,brdd,j＝10.6,1.0,h-2'),4.94(1h,m,h-6'),3.54(1h,d,j＝18.0,h-7β),2.55(1h,brdt,j＝15.3,3.0),2.42(1h,brtd,j＝14.6,6.1),2.30(1h,brdd,j＝13.4,5.8,2.9),2.25(1h,m),2.15[3h,s,oc(＝o)ch3],2.01(4h,m,h2-4'和h2-5'),2.00(1h,d,j＝18.0,h-7α),1.96(2h,m),1.82(3h,d,j＝1.3hz,ch3-9'),1.64(3h,s,ch3-8'),1.55(3h,s,ch3-10')。c20h28o5的hrtof正esimsm/z计算值：349.2010[m+1]+，实测值：349.2005[m+1]+。获得的2′,3′,6′,7′-四氢-密瘤杀酯为白色粉末，通过正hresims和nmr研究测定，其分子式为c26h33no5。1hnmr(400mhz,cdcl3,j单位为hz)δ(单位ppm，参照cdcl3在δ7.24ppm下的信号)6.87(1h,brddd,j＝10.2,4.2,1.8,h-4),6.16(1h,brdd,j＝10.2,1.1,h-3),5.52(1h,brqd,j＝4.0,1.1,h-5),4.72(1h,brdd,j＝10.8,2.6,h-1'),3.20(1h,d,j＝17.5,h-7β),2.37(1h,brdtd,j＝14.9,3.9,0.9),2.26(1h,brdt,j＝14.7,4.2),2.25(1h,d,j＝17.6,h-7α),2.11[3h,s,oc(＝o)ch3],1.83(1h,dd,j＝15.2,3.7,h-6α),1.40-1.60(2h,m),0.93-1.40(7h,m),0.88(3h,d,j＝6.7hz),0.83(6h,d,j＝6.5hz)。c20h30o5的hrtof正esimsm/z计算值：351.2166[m+1]+，实测值：351.2156[m+1]+。获得的2-羟基-3,4-二氢-密瘤杀酯为白色粉末，通过正hresims和nmr研究测定，其分子式为c20h30o5。1hnmr(400mhz,cdcl3,j单位为hz)δ(单位ppm，参照cdcl3在δ7.24ppm下的信号)5.24(1h,brd,j＝10.4,h-2'),4.99(1h,m,h-6'),4.82(1h,d,j＝10.5,h-1'),4.76(1h,brseptet,j＝4.7,h-5),3.70(1h,brs,h-2),2.47(1h,d,j＝17.3,h-7β),2.33(1h,brdd,j＝17.3,1.4,h-7α),2.07-2.24(5h,m),2.02[3h,s,oc(＝o)ch3],1.98(1h,brt,j＝11.4),1.77-1.92(4h,m),1.74(3h,d,j＝1.3hz,ch3-9'),1.67(3h,s,ch3-8'),1.60(3h,s,ch3-10')。c20h30o5的hrtof正esimsm/z计算值：351.2166[m+1]+，实测值：351.2160[m+1]+。获得的2-乙酰氧基-3,4-二氢-密瘤杀酯为白色粉末，通过正hresims测定，其分子式为c22h32o6。c22h32o6的hrtof正esimsm/z计算值：393.2272[m+1]+，实测值：393.2266[m+1]+。获得的8′-氧代-密瘤杀酯为白色粉末，通过正hresims和nmr研究测定，其分子式为c20h24o6。1hnmr(400mhz,cdcl3,j单位为hz)δ(单位ppm，参照cdcl3在δ7.24ppm下的信号)9.37(1h,s,h-8'),6.81(1h,brddd,j＝10.2,4.0,0.8,h-4),6.33(1h,brtq,j＝7.1,1.3,h-6'),6.00(1h,brdd,j＝10.2,1.2,h-3),5.55(1h,brq,j＝4.2,h-5),5.45(1h,d,j＝9.9,h-1'),5.19(1h,brdq,j＝9.9,1.3,h-2'),3.31(1h,d,j＝17.6,h-7β),2.43(1h,brt,j＝7.5,h-5'a),2.41(1h,brt,j＝7.3,h-5'b),2.36(1h,brddd,j＝14.6,4.3,0.9,h-6β),2.27(1h,d,j＝17.6,h-7α),2.24(1h,dd,j＝14.7,5.5,h-6α),2.19(2h,brt,j＝7.3,h2-4'),2.13[3h,s,oc(＝o)ch3],1.70(3h,brd,j＝1.1hz,ch3-10'),1.69(3h,d,j＝1.3hz,ch3-9')。c20h24o6的hrtof正esimsm/z计算值：361.1646[m+1]+，实测值：361.1640[m+1]+。获得的8′-羟基-密瘤杀酯为白色粉末，通过正hresims和nmr研究测定，其分子式为c20h26o6。1hnmr(400mhz,cdcl3,j单位为hz)δ(单位ppm，参照cdcl3在δ7.24ppm下的信号)6.83(1h,brddd,j＝10.3,4.3,1.3,h-4),6.08(1h,brdd,j＝10.2,1.2,h-3),5.57(1h,d,j＝10.1,h-1'),5.56(1h,m,h-5),5.17(1h,m,h-6'),5.05(1h,brdq,j＝10.1,1.0,h-2'),4.01(1h,abbrd,j＝13.5,h-8'a),3.95(1h,abbrd,j＝13.4,h-8'b),3.43(1h,d,j＝17.7,h-7β),2.44(1h,brddd,j＝15.0,3.2,1.4,h-6β),2.23(1h,dd,j＝15.1,5.5,h-6α),2.18(1h,d,j＝17.7,h-7α),2.14[3h,s,oc(＝o)ch3],2.12(2h,m,h2-5'),2.07(2h,m,h2-4'),1.65(3h,d,j＝1.3hz,ch3-9'),1.61(3h,s,ch3-10')。c20h26o6的hrtof正esimsm/z计算值：363.1802[m+1]+，实测值：363.1808[m+1]+。获得的10′-羟基-8′-氧代-密瘤杀酯为白色粉末，通过正hresims和nmr研究测定，其分子式为c20h24o7。1hnmr(400mhz,cdcl3,j单位为hz)δ(单位ppm，参照cdcl3在δ7.24ppm下的信号)9.42(1h,s,h-8'),6.82(1h,brddd,j＝10.2,3.9,0.8,h-4),6.45(1h,brt,j＝7.4,h-6'),6.02(1h,brdd,j＝10.2,1.2,h-3),5.56(1h,brq,j＝4.2,h-5),5.45(1h,d,j＝9.9,h-1'),5.21(1h,brdq,j＝9.9,1.2,h-2'),4.35(1h,abd,j＝12.8,h-10'a),4.30(1h,abd,j＝12.7,h-10'b),3.32(1h,d,j＝17.6,h-7β),2.53(1h,brtd,j＝7.6,2.3,h-5'a),2.51(1h,brt,j＝7.4,h-5'b),2.39(1h,brddd,j＝14.6,4.3,0.7,h-6β),2.26(1h,d,j＝17.7,h-7α),2.23(2h,brtj＝7.1,h2-4'),2.23(1h,重叠,h-6α),2.14[3h,s,oc(＝o)ch3],1.70(3h,d,j＝1.3hz,ch3-9')。c20h24o7的hrtof正esimsm/z计算值：377.1595[m+1]+，实测值：377.1600[m+1]+。获得的8′,10′-二羟基-密瘤杀酯为白色粉末，通过正hresims和nmr研究测定，其分子式为c20h26o7。1hnmr(400mhz,cdcl3,j单位为hz)δ(单位ppm，参照cdcl3在δ7.24ppm下的信号)9.42(1h,s,h-8'),6.83(1h,brddd,j＝10.2,4.1,1.1,h-4),6.10(1h,brdd,j＝10.2,1.1,h-3),5.56(1h,brq,j＝4.1,h-5),5.50(1h,d,j＝10.0,h-1'),5.31(1h,brt,j＝7.1,h-6'),5.08(1h,brdq,j＝10.0,1.2,h-2'),4.25(1h,abd,j＝12.8,h-10'a),4.21(1h,abd,j＝12.8,h-10'b),4.19(1h,abd,j＝13.0,h-8'a),4.15(1h,abd,j＝13.0,h-8'b),3.36(1h,d,j＝17.7,h-7β),1.63(2h,brs,2×oh),2.40(1h,brddd,j＝14.9,3.7,1.1,h-6β),2.23(1h,dd,j＝14.9,5.5,h-6α),2.22(1h,d,j＝17.9,h-7α),2.17(1h,brt,j＝6.7,h-5'a),2.16(1h,brt,j＝7.2,h-5'b),2.13[3h,s,oc(＝o)ch3],2.07(2h,brtj＝6.7,h2-4'),1.65(3h,d,j＝1.3hz,ch3-9')。c20h26o7的hrtof正esimsm/z计算值：379.1751[m+1]+，实测值：379.1750[m+1]+。获得的5β-(对-三甲基铵基-苯甲酰基)密瘤杀醇碘化物为白色粉末，通过正hresims测定，其分子式为c28h36no5i。c28h36no5的hrtof正esimsm/z计算值：466.2588[m-i]+，实测值：466.2579[m]+。获得的5β-(对-二甲基-烯丙基-铵基-苯甲酰基)密瘤杀醇溴化物为白色粉末，通过正hresims测定，其分子式为c30h38no5br。c30h38no5的hrtof正esimsm/z计算值：492.2745[m-br]+，实测值：492.2735[m]+。获得的n-(正丁基)-密瘤杀醇内酰胺为白色粉末，通过正hresims测定，其分子式为c22h34no3。c22h34no3的hrtof正esimsm/z计算值：360.2539[m+1]+，实测值：360.2530[m+1]+。获得的n-苯基-密瘤杀醇内酰胺为白色粉末，通过正hresims测定，其分子式为c24h34no3。c24h34no3的hrtof正esimsm/z计算值：380.2226[m+1]+，实测值：380.2235[m+1]+。本公开的方法本文描述的化合物表现出广泛的抗病毒特性。根据本公开的方法，将式i和ii的化合物施用于患者，以抑制病毒的复制或减少病毒的细胞病变效应。所述病毒例如，hiv病毒或流感病毒。受到式i和式ii的化合物抑制的其他病毒包括但不限于：巨细胞病毒(cytomegalovirus,cmv)、hsv-1(herpessimplexvirustype1,1型单纯疱疹病毒)、hsv-2(2型单纯疱疹病毒)、hbv(hepatitisbvirus,乙型肝炎病毒)、hcv(丙型肝炎病毒)、hpv(humanpapillomavirus,人乳头瘤病毒)、甲型流感病毒、乙型流感病毒、rsv(respiratorysyncitialvirus，呼吸道合胞病毒)、rv(鼻病毒)、av(腺病毒)、piv，eb病毒(epstein-barrvirus,ebv)和水痘带状疱疹病毒(varicellazostervirus,vzv)。本文所述的化合物、药物组合物和治疗方法可用于预防、治疗或改善hiv感染。本文所述的化合物、药物组合物和治疗方法可用于预防、治疗或改善由流感病毒引起的感染，所述流感病毒包括但不限于：甲型流感病毒、乙型流感病毒或丙型流感病毒的任何亚型。在某些实施方案中，本文公开的化合物、药物组合物和治疗方法可用于预防、治疗或改善由甲型流感病毒引起的感染，所述甲型流感病毒包括但不限于任何以下各项的毒株：h1nl、h1n2、h1n3、h1n4、h1n5、h1n6、h1n7、h1n8、h1n9、h2n1、h2n2、h2n3、h2n4、h2n5、h2n6、h2n7、h2n8、h2n9、h3n1、h3n2、h3n3、h3n4、ii3n5.h3n6、h3n7、h3n8、h3n9、h4n1、h5n2、h5n3、h5n4、h5n5、h5n6、h5n7、h5n8、h5n9、h6n1、ii6n2、h6n3、h6n4、h6n5、h6n6、h6n7、h6n8、h6n9、h7n1、h7n2、h7n3、h7n4、h7n5、h7n6、h7n7、h7n8、h7n9、h8n1、h8n2、h8n3、h8n4、h8n5、h8n6、h8n7、h8n8、h8n9、h9n1、h9n2、h9n3、h9n4、h9n5、h9n6、h9n7、h9n8、h9n9、h10ν1、h10n2、h10n3、h10n4、h10n5、h10n6、h10n7、h10n8、h10n9、h11n1、h11n2、h11n3、h11n4、h11n5、h11n6、h11n7、h11n8、h11n9、h12n1、h12n2、h12n3、h12n4、h12n5、h12n6、h12n7、h12n8、h12n9、h13n1、h13n2、h13n3、h13n4、h13n5、h13n6、h13n7、h13n8、h13n9、h14n1、h14n2、h14n3、h14n4、h14n5、h14n6、h14n7、h14n8、h14n9、h15n1、h15n2、h15n3、h15n4、h15n5、h15n6、h1n7、h15n8和h15n9。在某些实施方案中，本文公开的化合物、药物组合物和治疗方法可用于预防、治疗或改善由具有5型血凝素蛋白的甲型流感病毒毒株引起的感染。在某些实施方案中，甲型流感病毒毒株具有5型血凝素蛋白和选自1-11型的神经氨酸酶蛋白。在某些实施方案中，甲型流感病毒选自h5n1和h5n2。在某些实施方案中，本文公开的化合物、药物组合物和治疗方法可用于预防、治疗或改善由h5n1引起的感染。本文所用术语“hiv”是指人免疫缺陷病毒，包括hiv-1、hiv-2和siv。在某些实施方案中，hiv指hiv-1和/或hiv-2。“hiv-1”是指1型人类免疫缺陷病毒。hiv-1可包括但不限于细胞外病毒粒子和与hiv-1感染的细胞相关的hiv-1形式。hiv-1病毒可包括任何已知的主要亚型(a类、b类、c类、d类、e类、f类、g类和h类)或外围亚型(o组)，包括实验室毒株和初级分离株。“hiv-2”是指2型人类免疫缺陷病毒。hiv-2可包括但不限于细胞外病毒粒子和与hiv-2感染的细胞相关的hiv-2形式。术语“siv”是指猴免疫缺陷病毒，它是感染猴子、黑猩猩和其他非人灵长类动物的hiv样病毒。siv可包括但不限于细胞外病毒粒子和与siv感染的细胞相关的siv形式。在某些实施方案中，本文公开的化合物、药物组合物和治疗方法可用于预防、治疗或改善由hiv-1和/或hiv-2引起的感染。在某些实施方案中，本文公开的化合物、药物组合物和治疗方法可用于预防、治疗或改善由hiv-1亚型b引起的感染。在某些实施方案中，本文公开的化合物、药物组合物和治疗方法可用于预防、治疗或改善由siv引起的感染。hiv假病毒粒子的产生。如先前所述，以改良程序，通过将0.5μgvsv-g包膜表达质粒或0.5μg血凝素(ha)包膜表达质粒与0.5μg神经氨酸酶(na)表达质粒和2μg复制缺陷型hiv载体(pnl4-3-luc-re)经由pei(invitrogen)共转染到六孔板中的人胚肾293t细胞(90％汇合)中，分别产生hiv/vsv-g或hiv/ha病毒粒子。通过aids研究和参考试剂计划(aidsresearchandreferencereagentprogram，艾滋病部，niaid，nih)获得hiv载体pnl4-3.luc.r.e.。转染后16小时，用新鲜的完全dmem替换所有培养基。转染后48小时，收集上清液并用0.45μm孔径的过滤器(millipore)过滤，并将假病毒颗粒直接用于感染。抗hiv和抗h5n1流感病毒评估测定。设计该方案是为了鉴定hiv复制的潜在抑制剂(进入后步骤)。在该系统中，将hiv载体pnl4-3.luc.r.e.与vsv-g共转染产生hiv/vsv-g病毒粒子，并将同样的hiv载体与h5n1ha和na构建体共转染，以产生在病毒表面具有禽流感ha的hiv病毒粒子(hiv/ha)。这种pnl4-3衍生自si、嗜t型(t-tropic)病毒的感染性分子克隆，si、嗜t型病毒是复制缺陷型的，因为hiv是env-和vpr-。此外，该重组hiv载体携带的荧光素酶基因(luc)作为hiv复制的报道基因(逆转录、整合和hiv基因表达)。将感染水平测量为感染细胞中的相对光单位(relativelightunit,rlu)。当使用没有vsv-g的hiv病毒粒子测量时，感染hiv载体pnl4-3.luc.r.e.的293t细胞的荧光素酶活性达到105-106rlu的范围，是背景水平的约100倍。评估原则是，细胞中荧光素酶活性水平应与病毒进入和复制的水平成比例。如果化合物(或组分(fraction))能够干扰hiv复制和/或ha介导的病毒进入，则感染的细胞中荧光素酶活性水平会降低。因此，使用该方案，我们能够鉴定能够抑制hiv复制的组分或化合物。如下评估测试组分或化合物。将靶a549人肺细胞以0.5×105个细胞/孔(24孔板)接种于完全dmem中。之所以使用肺细胞系，是因为它对ha介导的病毒进入敏感。首先将储存的hiv/vsv-g或hiv/ha病毒粒子(靶细胞上约2×106相对光单位，或rlu)与单独的样品混合，并将混合物与a549靶细胞一起孵育24小时。将10微升不同浓度的每种样品和190μl假病毒与靶细胞一起孵育。感染后二十四(24)小时，从靶细胞中除去含有样品和病毒的所有培养基，并替换以新鲜的完全dmem。感染后四十八(48)小时，裂解靶细胞并测定荧光素酶活性。可能会出现两种不同的结果：1)有些样品可能会“抑制hiv/vsvg和hiv/ha病毒粒子两者的复制”(对于ha和vsvg，luc较低)，因为这些样品中的一些能够在病毒进入过程中阻止进入后的步骤，或这些样品中的一些只是对靶细胞有毒。这些样品被归类为抗hiv。2)可以特异性抑制hiv/ha病毒进入的样品(对于hiv/ha而非对于hiv/vsvg，较低luc)会被归类为抗ha抑制剂。从抗hiv和抗h5n1流感病毒评估测定中收集的数据显示在下表中。化合物抗hiv活性(ec50)选择指数*3,4-二氢-密瘤杀酯66.97μm14α-(n-苯基)密瘤杀酯2.70μm>2410′-羟基-8′-氧代-密瘤杀酯4.97μm12.18′,10′-二羟基-密瘤杀酯14.4μm9.5*选择指数＝cc50/ic50(cc50是测试化合物的细胞毒性效应，ic50是测试化合物的抗病毒活性的量度)。化合物抗h5n1活性(ec50)选择指数*密瘤杀i0.71μm10*选择指数＝cc50/ic50(cc50是测试化合物的细胞毒性效应，ic50是测试化合物的抗病毒活性的量度)。4α-(n-苯基)密瘤杀酯在剂量为40mg/kg时在小鼠中没有表现出毒性，这证明该化合物的低毒性。从测试的动物剂量到人临床剂量的转换计算是基于成人健康志愿者中治疗剂的初始临床试验最大安全起始剂量的工业评估指南(guidanceforindustryestimatingthemaximumsafestartingdoseininitialclinicaltrialsfortherapeuticsinadulthealthyvolunteers)，该指南由美国健康与人类服务部(healthandhumanservices)、食品和药物管理局(foodanddrugadministration)、药物评价研究中心(centerfordrugevaluationandresearch)于2005年7月公布；第7页：表1，40mg/kg小鼠体重对应于3.2mg/kg人类患者体重(将小鼠剂量转换为人剂量，该剂量乘以0.08，获得计算的人剂量)。因此，在某些实施方案中，体重为20-120kg的人类患者的剂量的范围可以为约64mg至约384mg式(i)或式(ii)的化合物。在某些实施方案中，式(i)或式(ii)的化合物是3,4-二氢-密瘤杀酯、4α-(n-苯基)密瘤杀酯、10′-羟基-8′-氧代-密瘤杀酯、8′,10′-二羟基-密瘤杀酯或密瘤杀i。细胞毒性测定。将约5000个细胞接种在dmem的96孔组织培养板中，所述dmem补充有fbs和青霉素/链霉素。第二天以适当的浓度加入单独的dmso或在100％dmso中的化合物，并在37℃、5％co2中与细胞一起孵育24小时。24小时后，除去所有培养基，并替换以100μl新鲜的完全dmem。在初始加入dmso或化合物后48小时，每孔加入20μlcelltiter96aqueousonesolution。温和混合后，将板在37℃、5％co2中孵育4小时。每孔加入25μl的10％sds溶液，并将板在室温储存约12小时。使用酶标仪在450nm处测量吸光度。4α-(n-苯基)密瘤杀酯在我们的体外评估系统中显示出良好的抗hiv活性。为了确定其未来的开发潜力，用动物研究评估4α-(n-苯基)密瘤杀酯在小鼠中的毒性。所有动物研究均得到香港浸会大学动物伦理委员会的批准并根据香港浸会大学动物伦理委员会的动物护理和使用指南进行，并且按照nih(美国国立卫生研究院，nationalinstituteofhealth,usa)制定的动物护理和使用指南进行。balb/c裸鼠，spf级、雄性或雌性、7-8周龄(平均体重22g)，购自charlesriverlaboratories。在实验之前，饲养小鼠一周以适应spf级实验室条件。然后将小鼠分成三组：一组低剂量(20mg/kg：10只小鼠)4α-(n-苯基)密瘤杀酯组，一组高剂量(40mg/kg：10只小鼠)4α-(n-苯基)密瘤杀酯组，和一组媒介剂量(阴性对照：10只小鼠)组。按计划在腹腔内注射位点(i.p.site)，每隔一天注射一次，为期21天。测量小鼠重量，每周两次，直至实验结束。为了清楚理解的目的，现在通过说明和实施例相当详细地充分描述了本发明，对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，通过在宽泛和等效的条件、配方和其他参数范围内修改或改变本发明，可以实施本发明，而不影响本发明或其任何具体实施方案的范围，因此这类修改或改变意图包括于所附权利要求的范围内。已经使用的术语和表述用作描述的术语而非限制，并且在使用这些术语和表述中无意排除所示和所描述特征或其部分的任何等同物，而是应当认识到在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应当理解，尽管已经通过优选实施方案和可选特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修改和变型，并且这些修改和变型被认为在本发明的范围内。如本文所用，“包含(comprising)”与“包括(including)”、“含有(containing)”或“特征在于(characterizedby)”同义，并且其是包括性的或开放式的，并不排除另外的、未列举的元素或方法步骤。如本文所用，“由...组成(consistingof)”不包括权利要求元素中未指定的任何要素、步骤或成分。如本文所用，“基本上由......组成(consistingessentiallyof)”不排除不会实质上影响权利要求的基本特征和新颖性特征的材料或步骤。在本文的每个实例中，术语“包含”、“基本上由......组成”和“由...组成”中的任何一个可以用其他两个术语中的任一个替换。当本文公开了一组材料、组合物、组分或化合物时，应当理解为单独公开了这些组的所有单独的成员及其所有亚组。当在本文中使用马库什组或其他分组时，该组的所有单独的成员以及该组可能的所有组合和子组合都旨在单独地包括在本公开中。除非另有说明，否则本文描述或示例的每种制剂或组分的组合都可用于实施本发明。无论何时在说明书中给出范围，例如，温度范围、时间范围或组成范围，所有中间范围和子范围以及所给出的范围中包括的所有单个值都旨在包括在本公开中。在本公开和权利要求书中，“和/或”表示另外或替代地。此外，单数形式术语的任何使用也包括复数形式。本文引用的所有参考文献均以其与本说明书的公开内容不矛盾的程度通过引用整体并入本文。本文提供的一些参考文献通过引用并入，以提供关于起始材料来源、其他起始材料、其他试剂、其他合成方法、其他分析方法、其他生物材料、其他细胞和本发明的其他用途的详细信息。本文使用的所有标题仅为方便起见。本说明书中提及的所有专利和出版物表示本发明所属领域的技术人员的技术水平，并且通过引用并入本文，其并入的程度如同具体和单独指出通过引用并入每个单独的出版物、专利或专利申请。本文引用的参考文献通过引用整体并入本文，以表示到其公开或提交日期为止的现有技术的状态，并且如果需要，本文中可以使用该信息以排除现有技术中的具体实施方案。例如，当要求保护物质的组合物时，应当理解，在申请人的发明之前本领域已知和可获得的化合物，包括其能够实施的公开内容在本文引用的参考文献中被提供的化合物，并不意图包括在本文物质权利要求的组合物中。如果需要，本文讨论的不同功能可以彼此以不同顺序执行和/或同时执行。此外，如果需要，上述功能中的一个或多个可以是可选的或可以组合。虽然已经通过各种实施方案和实施例描述了前述发明，但是应当理解，其他实施方案也在所附权利要求及其等同物表述的本发明的范围内。此外，以上具体实施例应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本公开的其余部分。无需进一步详细说明，相信本领域技术人员基于本文的描述能够最大程度地利用本发明。本文引用的所有出版物均通过引用以其整体并入本文。工业实用性本公开涉及可用作诸如抗hiv剂和抗流感病毒剂等抗病毒剂的密瘤杀及其类似物。本公开提供了用于治疗诸如aids、hiv和流感感染等病毒感染的方法。当前第1页12