本发明属于中药配方颗粒
技术领域：
，具体涉及一种独活配方颗粒的制备方法。
背景技术：
：独活为伞形科植物重齿毛当归angelicapubescensmaxim.f.biserratashanetyuan的干燥根。春初苗刚发芽或秋末茎叶枯萎时采挖，除去须根和泥沙，烘至半干，堆置2～3天，发软后再烘至全干。中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、浓缩、干燥、制粒而成，在中医临床配方后，供患者冲服使用。中药配方颗粒的质量水平是以出膏率、指纹图谱或特征图谱、主要活性成分转移率(或含量)三大指标与标准汤剂(以传统中药汤剂的制备方法制备)一致性进行评价的。中药配方颗粒作为一种工业化产品，其生产工艺、设备及过程控制与标准汤剂制备过程存在极大差异，例如标准汤剂为短时间、低温浓缩的冻干粉，而中药配方颗粒生产，则必须在一定温度条件下、经过较长时间浓缩及喷雾干燥，才能形成可供干法制粒使用的中间体，不同的生产工艺、设备与过程控制使这两者的质量产生差异。同时，不同品种所含化学成分及其物理化学性质各异，均有可能在生产过程中呈现不同的变化趋向或规律。因此，如何通过发明装备与新的技术手段，使工业化的产品取得与传统中药汤剂一致的临床效果，是中药配方颗粒研究最主要的目的。目前，中药配方颗粒的现有生产技术主要采用静态煎煮的传统生产提取方法，往往存在煎煮温度高、活性成分热破坏、挥发油收油率偏低、煎煮时间长、生产效率低、耗能成本高等缺陷。虽然独活药材具有质较硬、易折断，断面纤维状的特性，但饮片经煎煮后，药渣吸水膨胀，往往造成抽液出渣困难，导致生产低效率。另外，独活主要活性成分存在热不稳定性，即在水提煎煮的过程中发生降解，往往导致转移率偏低、含量偏离标准汤剂技术要求范围，从而影响到临床用药的安全性与有效性。而连续动态逆流提取是近些年来的新型提取工艺，它集萃取、重渗漉、动态和逆流技术为一体的具有工艺简单、节省溶剂、能耗低、提取时间短、提取效率高等优点。目前，尚未见采用连续动态逆流水提取工艺制备独活配方颗粒的报道。技术实现要素：为了克服上述现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种独活配方颗粒的制备方法，该方法采用连续逆流提取、高温短时灭菌、减压浓缩、挥发油包合、瞬时喷雾干燥和干法制粒生产工艺，使独活配方颗粒中有效成分含量能持续稳定地达到较高水平，确保了独活配方颗粒中活性成分的转移率达到独活标准汤剂技术要求范围。本发明是通过以下技术方案实现：一种独活配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将独活药材前处理，得独活饮片，然后进行破碎或切碎成粗颗粒；b、将破碎或切碎后的粗颗粒由前端的进料口连续输入连续逆流提取机的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续加入10～25倍量的热水，优选为14～20倍量，连续动态逆流提取1.0～3.0h，优选为1～2h，热水与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，分别收集提取液、芳香水及挥发油，排出药渣；c、将步骤b得到的提取液过滤，超高温瞬时灭菌，滤液在55-65℃下减压浓缩成相对密度为1.02～1.16的清膏；d、将步骤b收集得到的挥发油用4～10倍量β-环糊精进行研磨包合，优选为6～8倍量；研磨包合期间，投入4～8倍量收集得到的芳香水进行研磨包合，优选为5～6倍量；研磨时间60～120分钟，优选为90～120分钟；研磨包合得独活挥发油包合液，与用量为独活挥发油包合液0.2-0.5倍量的清膏混均，喷雾干燥，得独活挥发油包合物；e、将剩余清膏加入辅料溶解，喷雾干燥，收集干浸膏粉；f、将干浸膏粉及独活包合物粉加入制剂辅料，混均，干法制粒即得独活配方颗粒。本发明利用连续动态逆流提取机进行独活提取，所述的连续逆流提取机为双级式10节管结构的卧式螺旋连续逆流提取机，相比于罐组式逆流提取机组，卧式螺旋连续逆流提取机凝聚了动态逆流提取、连续渣料挤压、连续自动渣液分离和过滤等特点，实现了全程连续化、自动控制、快速低温提取。通过控制各级浸提管的提取温度，能有效地减少热敏性成分在高温下的降解破坏；也解决了传统提取罐抽液难、出渣难等问题，极大地提高了生产效率。其提取原理为：将独活饮片由进料口(前端)连续加入连续逆流提取机的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口(末端)出渣，而水溶媒则在各级浸提管的末端持续加入，与物料呈逆向流动至进料口端或各级浸提管的前端出液，物料与提取溶剂充分接触，使溶质的浓度梯度始终保持在较高水平，从而可以极大的提高有效成分的提取转移率。所述前处理是将独活药材拣选、去除杂质，水洗，低温烘干，得独活饮片。原料破碎粒径的大小直接影响提取过程有效成分能否充分溶出，同时影响物料向前推送运动能否顺畅。如果粒径过大则不利于饮片中水溶性溶质快速向溶媒中传递，同时影响物料在连续逆流提取中的向前运动；如果粒径过小则容易从螺旋板孔中漏失而无法顺利传动到排渣口，优选的，步骤a中，所述破碎或切碎的粒径为0.3～0.8cm。干的独活破碎颗粒在下料过程中容易出现卡料，经水润湿后的湿颗粒更容易下料，从而保证可以连续定量的下料，使物料与提取溶剂充分接触，同时有利于物料中有效成分下料后快速的提取转移，优选的，步骤b中，将独活粗颗粒先加入2～3倍量的水润湿后再输入连续动态逆流提取机中。本发明以水为提取溶媒，独活破碎颗粒采用热水投料，水温高低直接影响提取效果。水温过低，则提取过程中溶媒热运动慢不利于溶质向溶媒中传递，同时挥发油性成分不易逸出；水温过高则香豆素类药效成分在溶媒水中容易受热降解。为进一步说明水温高低对提取效果的影响，本发明对水温进行了优化，具体结果如下：水温50℃60℃75℃85℃95℃100℃蛇床子素转移率(％)3.414.386.826.977.796.03挥发油(％)0.010.040.090.190.280.35由上述结果可以看出，如果水的温度较低，可能导致有效成分提取不完全，挥发油收集不完全；如果水的温度过高，蛇床子素等热敏性成分在水溶液中容易发生化学降解，优选的，步骤b中，所述热水的温度为60～100℃，优选为75～95℃。溶媒量也直接影响到活性成分蛇床子素的提取和挥发油的富集，本发明进一步对溶媒量进行了优化，具体结果如下：溶媒量8倍量10倍量12倍量14倍量20倍量25倍量蛇床子素转移率(％)4.384.96.736.826.977.13挥发油(％)0.190.200.210.190.180.13由上述结果可以看出，如果溶媒量过少，活性成分在各个浸提管段均不能达到较高的浓度差，溶质转移不完全；当溶媒量达到14倍量时，蛇床子素转移率达到标汤均值；如果溶媒量过多，不仅耗能提高，而且提取液在浓缩时间也相应延长，使成分在浓缩段发生降解，同时，挥发油也会过多地溶解于溶媒中，收集不完全。因此，所述热水的加入量为10～25倍量，优选为14～20倍量。物料在浸提管中的提取时间，与活性成分的转移率和热稳定性相关，本发明以进一步对提取时间进行了优化，具体结果如下：提取时间0.5h1h1.5h2h3h蛇床子素转移率(％)3.414.366.446.56.03挥发油(％)0.100.150.180.210.26由上述结果可以看出，如果提取时间短，活性成分转移不完全，挥发油收集不完全；如果提取时间过长，蛇床子素化学降解率高，同时降低生产效率。优选的，步骤b中，粗颗粒在连续动态逆流提取中提取时间为1.0～3.0h，优选为1～2h。为进一步提高有效成分的转移率，优选的，步骤b中，将独活药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并，从而可以进一步提高独活提取液的回收率，增加有效成分的转移率。优选的，步骤b中，所述粗颗粒的输入速度为100～250kg/h，逆向加入热水的流速为1000～6250kg/h。本发明通过连续定量加料，使物料与提取溶剂充分接触，从而使物料在整个提取过程中一直处于较大的浓度梯度差，有利于有效成分的充分溶出，进而可以大大提高独活中有效成分的转移率。独活饮片中含有热敏性成分，为了避免热敏性成分分解，进一步提高转移率，本发明先将步骤c中的提取液降温后再过滤，本发明进一步对降温温度进行了优化，具体结果如下：降温温度30℃45℃55℃65℃75℃蛇床子素转移率(％)6.226.56.446.226.08由上述结果可以看出，提取液降温后可有效避免独活蛇床子素的热降解，有利于其含量保留，从而提高转移率。当降温至30～65℃温度范围时，蛇床子素热降解较少且趋于稳定，同时结合降温后提取液进行浓缩的最佳温度在55～65℃(能减少提取液浓缩升温能耗、提高生产效率)，优选的，步骤c中，先将提取液降温至45～55℃后再过滤。本发明在连续逆流提取过程中同时采用冷凝装置回收独活芳香水及挥发油，用辅料对芳香水及挥发油进行研磨包合，采用瞬时喷雾干燥，保证了挥发油在干燥过程中的损失降到最低，喷雾干燥后，挥发油被包封固化，大大增加了挥发油在后续生产中的稳定性，提高产品质量。优选的，步骤d中，所述的挥发油用4～10倍量β-环糊精进行研磨包合，优选为6～8倍；研磨包合期间，投入4～8倍量的芳香水进行研磨包合，优选为5～6倍，研磨时间为60～120分钟，优选为90～100分钟，得独活挥发油包合液，与用量为独活挥发油包合液0.2-0.5倍量的清膏混均，喷雾干燥，得独活挥发油包合物。本发明采用连续逆流提取，提取温度较低，产品微生物超标风险大，需要进一步对提取液进行超高温瞬时灭菌，为防止蛇床子素在灭菌过程中发生化学降解，优选的，步骤d中，所述超高温瞬时灭菌是将滤液在超高温瞬时灭菌器中100～150℃下灭菌2～30秒。由于热敏性成分在湿法制粒中容易发生降解，优选干法制粒。为改善物料抗粘性、流动性以适应干法制粒，同时满足颗粒剂溶化性的要求，在清膏喷干配料时即加入相关辅料；并将挥发油包合物与剩余清膏配料喷干，得包合物干浸膏粉。在干法制粒前进一步加入适宜辅料调整其流动性、可压性。优选的，步骤e中，所述辅料为麦芽糊精、糊精、淀粉、乳糖或β-环糊精中的一种或几种；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度160℃～185℃，出风温度80℃～105℃。优选的，步骤f中，所述制剂辅料为麦芽糊精、糊精、淀粉、乳糖、β-环糊精、二氧化硅或硬脂酸镁中的一种或几种，用量为干浸膏粉重量的0.01～0.5％。本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：(1)本发明利用连续逆流能长时间保持溶质与溶媒之间高浓度差，提高蛇床子素在提取过程中的物理溶出转移率；并能以较低温度提取的特点，进行连续温浸提取，减少了热敏性成分的降解破坏；并解决了抽液出渣困难等问题，极大提高了生产效率。(2)本发明利用超高温瞬时杀菌技术(uht)使微生物在短时超高温下被灭活而产品成分不发生改变的特点，防止微生物滋生。(3)本发明结合连续逆流提取、超高温瞬时灭菌、减压浓缩、挥发油包合、喷雾干燥、干法制粒生产工艺，并对各项工艺参数进行研究，从而使独活中药配方颗粒的有效成分含量能持续稳定地达到较高水平，确保了配方颗粒中活性成分转移率与独活标准汤剂达到一致，提高了独活配方颗粒的产品质量。具体实施方式下面通过具体实施方式来进一步说明本发明，以下实施例为本发明具体的实施方式，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制。实施例1：一种独活配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将独活药材挑选、振筛去除杂质，水洗，低温烘干，得独活饮片，然后用破碎机破碎成0.5cm的粗颗粒；b、将粗颗粒用2倍量水润湿，由前端的进料口连续输入螺旋式连续逆流提取机(双级式10节管结构)的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续加入16倍的95℃热水连续逆流提取2h，热水与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，分别收集提取液、芳香水及挥发油，将独活药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并；所述独活粗颗粒的输入速度为100kg/h，逆向加入热水的流速为1600l/h；c、合并后的提取液降温至55℃后过滤，过滤液在超高温瞬时灭菌器(uht)中105℃下灭菌20秒，后在55-60℃下减压浓缩成相对密度为1.04的清膏；d、将收集得到的挥发油用5倍量β-环糊精进行研磨包合；研磨包合期间，投6倍量的芳香水进行研磨包合；研磨时间90分钟；得独活挥发油包合液，与用量为独活挥发油包合液0.3倍量的清膏混均，喷雾干燥，得独活挥发油包合物；e、取剩余清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度160℃～175℃，出风温度80℃～90℃；f、独活干浸膏粉与独活挥发油包合物加入麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得独活配方颗粒。实施例2：步骤c中，合并后的提取液不降温，直接在超高温瞬时灭菌器(uht)中105℃下灭菌20秒，后在55-60℃下减压浓缩成相对密度为1.04的清膏；其余同实施例1。实施例3：步骤b中，将粗颗粒不润湿，由前端的进料口连续输入螺旋式连续逆流提取机(双级式10节管结构)的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续加入16倍的95℃热水连续逆流提取2h，热水与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，收集提取液，将独活药渣排出；所述独活饮片的输入速度为100kg/h，逆向加入热水的流速为1600l/h；其余同实施例1。实施例4：一种独活配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将独活药材挑选、振筛去除杂质，水洗，低温烘干，得独活饮片，然后用破碎机破碎成0.5cm粗颗粒；b、将粗颗粒用2倍量水润湿，由前端的进料口连续输入螺旋式连续逆流提取机(双级式10节管结构)的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续加入18倍85℃热水连续逆流提取1.5h，热水与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，分别收集提取液、芳香水及挥发油，将独活药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并；所述独活粗颗粒的输入速度为100kg/h，逆向加入热水的流速为1800l/h；c、合并后的提取液降温至55℃后过滤，过滤液在超高温瞬时灭菌器(uht)中150℃下灭菌10秒，后在55-60℃下减压浓缩成相对密度为1.04的清膏；d、将收集得到的挥发油用6倍量β-环糊精进行研磨包合；研磨包合期间，投4倍量芳香水进行研磨包合；研磨时间100分钟；得独活挥发油包合液，与用量为独活挥发油包合液0.4倍量的清膏混均，喷雾干燥，得独活挥发油包合物；e、取剩余清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度175℃～185℃，出风温度90℃～105℃；f、独活干浸膏粉与独活挥发油包合物加入麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得独活配方颗粒。实施例5：一种独活配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将独活药材挑选、振筛去除杂质，水洗，低温烘干，得独活饮片，然后用破碎机破碎成0.8cm的粗颗粒；b、将粗颗粒用2倍量水润湿，由前端的进料口连续输入螺旋式连续逆流提取机(双级式10节管结构)的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续加入20倍75℃热水连续逆流提取1.5h，热水与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，收集提取液，将独活药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并；所述独活饮片的输入速度为60kg/h，逆向加入热水的流速为1200l/h；c、合并后的提取液降温至55℃后过滤，过滤液在超高温瞬时灭菌器(uht)中105℃下灭菌20秒，后在55-60℃下减压浓缩成相对密度为1.04的清膏；d、将收集得到的挥发油用8倍量β-环糊精对挥发油进行研磨包合；研磨包合期间，投5倍量芳香水进行研磨包合；研磨时间110分钟；得独活挥发油包合液，与0.3倍量清膏混均，喷雾干燥，得独活挥发油包合物；e、取剩余清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度175℃～185℃，出风温度90℃～105℃；f、独活干浸膏粉与独活挥发油包合物加入麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得独活配方颗粒。对比例1：采用中药提取罐一种独活配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将独活药材挑选、振筛去除杂质，水洗，低温烘干，得独活饮片，然后用破碎机破碎成0.5cm的粗颗粒；b、将粗颗粒加入中药提取罐中，用水煎煮提取2次，第一次加9倍量的水加热煎煮1.0h，第二次加7倍量的水加热煎煮1.0h，提取液滤过；c、滤液减压浓缩成55-60℃时相对密度为1.04的清膏；d、取清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度160℃～175℃，出风温度80℃～90℃；e、独活干浸膏粉加麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得独活配方颗粒。对比例2：采用罐组式逆流提取机一种独活配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将独活药材挑选、振筛去除杂质，水洗，低温烘干，得独活饮片，然后用破碎机破碎成0.5cm的粗颗粒；b、将饮片按下列投料排列方式投入以5个首尾相连的提取罐组成的串联提取罐组中，在最末罐以料水比1:16比例加入新鲜溶媒，以各罐提取温度95℃、提取时间2.0h进行提取：5个罐中的物料依次是新饮片、经1次提取后的药渣，经2次提取的药渣、经3次提取的药渣、经4次提取的药渣，将新鲜的溶媒加入到最末的(装有第4次提取后的药渣)罐中，其它各罐依次装有从下一级罐中转移过来的提取液进行提取，最终提取液从最前面的罐中排出，最后的提取罐排出药渣并装入新饮片，变成最前的提取罐，如此循环逆向提取，收集提取液滤过合并；c、滤液减压浓缩成55-60℃时相对密度为1.04的清膏；d、取清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度160℃～175℃，出风温度80℃～90℃；e、干浸膏粉加入麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得独活配方颗粒。将实施例和对比例制备得到的独活配方颗粒进行比较，测定蛇床子素含量，计算出膏率、转移率情况，结果如表1所示：表1独活配方颗粒实施例与对比例结果比较由实施例1与对比例1结果比较可知，本发明采用连续逆流提取技术，与常规提取罐提取技术相比，不仅溶媒消耗量少，而且可连续渣料挤压、连续自动渣液分离，实现了全程连续化、自动控制、快速低温提取，保留了热敏性成分蛇床子素含量，明显提高了转移率，表明本发明采用连续逆流提取技术明显优于目前市场上常用的提取罐提取技术。由实施例1与对比例2结果比较可知，与罐组式逆流提取机相比，采用的连续逆流提取技术无论是出膏率，还是热敏性成分蛇床子素含量及转移率均有所提高，即本发明采用连续逆流提取技术优于罐组式逆流提取机。由实施例1与实施例2结果比较可知，本发明采用将提取液迅速降温处理，可以避免热敏性成分的降解，明显提高该成分的转移率。由实施例1～5结果可知，本发明采用连续逆流提取技术进行低温动态逆流提取能明显提高热敏性成分蛇床子素含量及转移率，进而提高产品的质量。同时，连续动态逆流技术在保证出膏率、成分含量及转移率的情况下，可进一步减少溶媒的消耗，为经济节能的一种新型提取方式。另外，本发明在连续逆流提取过程中同时采用冷凝装置回收独活芳香水及挥发油，用辅料对挥发油进行研磨包合，采用瞬时喷雾干燥，保证了挥发油在干燥过程中的损失降到最低，喷雾干燥后，挥发油被包封固化，大大增加了挥发油在后续生产中的稳定性，提高产品质量。由实施例1～5与对比例1比较可知，本发明采用超高温瞬时灭菌技术对提取液进行灭菌能较好地从源头控制微生物，保证终产品的微生物合格。当前第1页12