本发明涉及乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液，具体地，涉及一种乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液及其制备方法。
背景技术：
乳酸左氧氟沙星，化学名称为：其化学名称为：(一)-(s)-3-甲基-9-氟-2，3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7h-吡啶并[1,2,3-de]-1,4苯并恶嗪-6-羧酸乳酸盐，分子量：460.41。
乳酸左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性约为氧氟沙星的2倍，它的主要作用机制为抑制细菌dna旋转酶活性，抑制细菌dna复制。具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对多数肠杆菌科细菌，如肺炎克雷白菌、变形杆菌属、伤寒沙门菌属、志贺菌属、流感杆菌、部分大肠杆菌、绿脓杆菌、淋球菌等有较强的抗菌活性；对部分葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性菌和军团菌、支原体、衣原体也有良好的抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。
目前，乳酸左氧氟沙星注射剂已有注射液批准上市，但均存在长期放置存在溶解性差、稳定性不好的问题，因此，目前迫切希望提供一种乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液及其制备方法能增加乳酸左氧氟沙星注射液的溶解性的同时保证其稳定性。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种乳酸左氧氟沙星注射剂，该乳酸左氧氟沙星注射剂克服了溶解性差、稳定性不好的缺陷，在长时间放置后颜色不变黄、澄明度符合规定、ph下降不明显且含量稳定等具有溶解性和稳定性好的特点。不仅如此，该制备方法简单，易于控制，具有较高的推广应用价值。
为了实现上述目的，本发明提供了本发明提供一种乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液，每升注射液中含有乳酸左氧氟沙星5-8g、长链甘油三酯3-4g，吐温2-4g、氯化钠5-6g、葡萄糖酸亚铁0.2-0.4g、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液400-600g，余量为注射用水。
本发明还提供一种前文所述的注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)将长链甘油三酯、吐温加入到适量水中，加热搅拌分散均匀得水相a；(2)将乳酸左氧氟沙星、氯化钠、葡萄糖酸亚铁溶于枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液中成水相b；(3)在组织捣碎机搅拌下，将水相a缓慢加入水相b中，待完全加入后，搅拌分散，得乳酸左氧氟沙星氯化钠混合液；(4)将乳酸左氧氟沙星氯化钠混合液冷却至室温，用注射用水定容至全量，用氢氧化钠溶液或盐酸调节ph值至4.6-5.6。
通过上述技术方案，本发明提供一种乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液，每升注射液中含有乳酸左氧氟沙星5-8g、长链甘油三酯3-4g，吐温2-4g、氯化钠5-6g、葡萄糖酸亚铁0.2-0.4g、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液400-600g，余量为注射用水。该乳酸左氧氟沙星注射剂克服了溶解性差、稳定性不好的缺陷，在长时间放置后颜色不变黄、澄明度符合规定、ph下降不明显且含量稳定等具有溶解性和稳定性好的特点。我们推测，葡萄糖酸亚铁、长链甘油三酯在水溶液中能够溶解，形成均一的相，而乳酸左氧氟沙星溶于其中，能够降低水直接对乳酸左氧氟沙星的极性排斥，所以提高了乳酸左氧氟沙星在注射液中的稳定性和溶解性。不仅如此，该制备方法简单，易于控制，具有较高的推广应用价值。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供一种乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液，每升注射液中含有乳酸左氧氟沙星5-8g、长链甘油三酯3-4g，吐温2-4g、氯化钠5-6g、葡萄糖酸亚铁0.2-0.4g、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液400-600g，余量为注射用水。
在上述技术方案中，本发明提供一种乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液，每升注射液中含有乳酸左氧氟沙星5-8g、长链甘油三酯3-4g，吐温2-4g、氯化钠5-6g、葡萄糖酸亚铁0.2-0.4g、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液400-600g，余量为注射用水。该乳酸左氧氟沙星注射剂克服了溶解性差、稳定性不好的缺陷，在长时间放置后颜色不变黄、澄明度符合规定、ph下降不明显且含量稳定等具有溶解性和稳定性好的特点。我们推测，葡萄糖酸亚铁、长链甘油三酯在水溶液中能够溶解，形成均一的相，而乳酸左氧氟沙星溶于其中，能够降低水直接对乳酸左氧氟沙星的极性排斥，所以提高了乳酸左氧氟沙星在注射液中的稳定性和溶解性。不仅如此，该制备方法简单，易于控制，具有较高的推广应用价值。
在上述技术方案中，枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液的ph可在较宽范围内进行调整，为了提高了乳酸左氧氟沙星在注射液中的稳定性和溶解性，在本发明一种优选的实施方式中，枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液的ph为4.0～5.0。
在上述技术方案中，注射液的ph可在较宽范围内进行调整，为了提高了乳酸左氧氟沙星在注射液中的稳定性和溶解性，在本发明一种优选的实施方式中，所述注射液的ph为4.6-5.6。
本发明还提供一种前文所述的注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)将长链甘油三酯、吐温加入到适量水中，加热搅拌分散均匀得水相a；(2)将乳酸左氧氟沙星、氯化钠、葡萄糖酸亚铁溶于枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液中成水相b；(3)在组织捣碎机搅拌下，将水相a缓慢加入水相b中，待完全加入后，搅拌分散，得乳酸左氧氟沙星氯化钠混合液；(4)将乳酸左氧氟沙星氯化钠混合液冷却至室温，用注射用水定容至全量，用氢氧化钠溶液或盐酸调节ph值至4.6-5.6。
在上述技术方案中，本发明提供一种乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液，每升注射液中含有乳酸左氧氟沙星5-8g、长链甘油三酯3-4g，吐温2-4g、氯化钠5-6g、葡萄糖酸亚铁0.2-0.4g、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液400-600g，余量为注射用水。该乳酸左氧氟沙星注射剂克服了溶解性差、稳定性不好的缺陷，在长时间放置后颜色不变黄、澄明度符合规定、ph下降不明显且含量稳定等具有溶解性和稳定性好的特点。我们推测，葡萄糖酸亚铁、长链甘油三酯在水溶液中能够溶解，形成均一的相，而乳酸左氧氟沙星溶于其中，能够降低水直接对乳酸左氧氟沙星的极性排斥，所以提高了乳酸左氧氟沙星在注射液中的稳定性和溶解性。不仅如此，该制备方法简单，易于控制，具有较高的推广应用价值。
在上述技术方案中，步骤(1)中的加热温度可在较宽范围内进行调整，为了使得长链甘油三酯、吐温在水中均匀成相，在本发明一种优选的实施方式中，步骤(1)中的加热温度为60-80℃。
在上述技术方案中，步骤(3)中搅拌分散的转速可在较宽范围内进行调整，为了提高了乳酸左氧氟沙星在注射液中的稳定性和溶解性，在本发明一种优选的实施方式中，步骤(3)中搅拌分散的转速为8000～20000转/分。
在上述技术方案中，搅拌分散的时间可在较宽范围内进行调整，为了提高了乳酸左氧氟沙星在注射液中的稳定性和溶解性，在本发明一种优选的实施方式中，搅拌分散的时间为3～5分钟。
在上述技术方案中，为了提高了乳酸左氧氟沙星在注射液中的稳定性和溶解性，在本发明一种优选的实施方式中，还包括在步骤(4)之后将注射液转移至高压均质机中，在600～1200bar，30℃～60℃条件下均质5～10次。
在上述技术方案中，为了提高了乳酸左氧氟沙星在注射液中的稳定性和溶解性，在本发明一种优选的实施方式中，还包括在均质后对注射液分装于瓶中，充氮气并密封、灭菌的步骤。
在上述技术方案中，灭菌的条件可在较宽范围内进行调整，在本发明一种优选的实施方式中，灭菌的条件包括：温度为115-124℃，时间10-15分钟。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液的制备方法，配方为：每升注射液中含有乳酸左氧氟沙星5g、长链甘油三酯3g，吐温2g、氯化钠5g、葡萄糖酸亚铁0.2g、ph为4.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液400g，余量为注射用水；
包括以下步骤：(1)将长链甘油三酯、吐温加入到适量水中，于60℃加热搅拌分散均匀得水相a；(2)将乳酸左氧氟沙星、氯化钠、葡萄糖酸亚铁溶于枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液中成水相b；(3)在组织捣碎机搅拌下，将水相a缓慢加入水相b中，待完全加入后，以8000转/分搅拌分散5分钟，得乳酸左氧氟沙星氯化钠混合液；(4)将乳酸左氧氟沙星氯化钠混合液冷却至室温，用注射用水定容至全量，用氢氧化钠溶液或盐酸调节ph值至4.6，得注射液；注射液转移至高压均质机中，在600bar，60℃条件下均质5次；均质后对注射液分装于瓶中，充氮气并密封，于115℃高压蒸汽灭菌15分钟。
实施例2
乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液的制备方法，配方为：每升注射液中含有乳酸左氧氟沙星8g、长链甘油三酯4g，吐温4g、氯化钠6g、葡萄糖酸亚铁0.4g、ph为5.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液600g，余量为注射用水；
包括以下步骤：(1)将长链甘油三酯、吐温加入到适量水中，于80℃加热搅拌分散均匀得水相a；(2)将乳酸左氧氟沙星、氯化钠、葡萄糖酸亚铁溶于枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液中成水相b；(3)在组织捣碎机搅拌下，将水相a缓慢加入水相b中，待完全加入后，以20000转/分搅拌分散3分钟，得乳酸左氧氟沙星氯化钠混合液；(4)将乳酸左氧氟沙星氯化钠混合液冷却至室温，用注射用水定容至全量，用氢氧化钠溶液或盐酸调节ph值至4.6，得注射液；注射液转移至高压均质机中，在1200bar，30℃条件下均质10次；均质后对注射液分装于瓶中，充氮气并密封，于124℃高压蒸汽灭菌10分钟。
实施例3
乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液的制备方法，配方为：每升注射液中含有乳酸左氧氟沙星6.5g、长链甘油三酯3.5g，吐温3g、氯化钠5.5g、葡萄糖酸亚铁0.3g、ph为4.6的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液500g，余量为注射用水；
包括以下步骤：(1)将长链甘油三酯、吐温加入到适量水中，于70℃加热搅拌分散均匀得水相a；(2)将乳酸左氧氟沙星、氯化钠、葡萄糖酸亚铁溶于枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液中成水相b；(3)在组织捣碎机搅拌下，将水相a缓慢加入水相b中，待完全加入后，以14000转/分搅拌分散4分钟，得乳酸左氧氟沙星氯化钠混合液；(4)将乳酸左氧氟沙星氯化钠混合液冷却至室温，用注射用水定容至全量，用氢氧化钠溶液或盐酸调节ph值至5.0，得注射液；注射液转移至高压均质机中，在900bar，45℃条件下均质8次；均质后对注射液分装于瓶中，充氮气并密封，于118℃高压蒸汽灭菌12分钟。
检测例
将以上实施例1-3制备的样品与上市的乳酸左氧氟沙星注射液(苏州天马生产)在高温60℃、光照4500lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，发现，实施例1-3中的乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液均为无色澄明液体、ph变化均在0.2以内在放置，澄明度符合要求，乳酸左氧氟沙星的含量在99.8％以上；而上市注射液在上述条件下放置10天后，形状变为微黄色澄明液体，而乳酸左氧氟沙星的含量在98.6％，可见，本发明的乳酸左氧氟沙星注射液在高温光照条件下，稳定性和溶解度均有明显提高。
同理，将实施例1-3中的本发明中的注射液和上市注射液在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行考察；发现，实施例1-3中的乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液均为无色澄明液体、ph变化均在0.2以内在放置，澄明度符合要求，乳酸左氧氟沙星的含量在99.4％以上；而上市注射液在上述条件下放置6个月后，形状变为淡黄色澄明液体，而乳酸左氧氟沙星的含量在97.9％，可见，本发明的乳酸左氧氟沙星注射液在高温条件下长期保存，稳定性和溶解度均有明显提高。
另外，将实施例1-3中的本发明中的注射液和上市注射液和上市注射液在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，发现实施例1-3中的乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液均为无色澄明液体、ph变化均在0.2以内在放置，澄明度符合要求，乳酸左氧氟沙星的含量在99.3％以上；而上市注射液在上述条件下放置18个月后，形状变为淡黄色澄明液体，澄明度不再符合规定，而乳酸左氧氟沙星的含量在97.4％，可见，本发明的乳酸左氧氟沙星注射液在高温条件下长期保存，稳定性和溶解度均有明显提高。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。