本发明涉及在有需要的受试者中使用原花青素聚合物组合物，例如crofelemer，预防、改善和/或治疗与先天性腹泻障碍(cdd)相关的腹泻的方法。
背景技术：
先天性腹泻障碍(cdd)是一组以混杂病因为特征的遗传性慢性肠病。(guarinoa等人,bestpractresclingastroenterol.2012；26(5):649-661)。由于该病症极端罕见，同时又严重，因此对cdd进行的流行病学研究有限。专家确定发病率在美国仅为200例。(terrin,g.等人intjmolsci.2012；13(4):4168-4185)。婴儿早期是典型的发病年龄，其中疾病表现为严重的水样腹泻，血清化学失衡以及发育停滞。(bernicananir等人,jpediatrgastroenterolnutr.2010；50(4):360-366)。大量脱水、代谢性酸中毒或碱中毒和营养不良以及其他继发症状迅速出现并危及生命。(overeemaw等人，dismodelmech.2016；9(1)：1-12；posovszkyc.，bestpractresclingastroenterol.2016；30(2)：187-211)。在遗传学上，常染色体隐性遗传突变插入各种可以量化每种障碍的基因中。然而，这些障碍具有主要的共同症状；慢性腹泻，和由此与腹泻有关的继发症状。(guandalinis,diarrheadiagnosticandtherapeuticadvances)。据报道，大多数cdd死亡率很高，而慢性腹泻的严重程度则取决于疾病和与它们各自相关的缺陷分类。(field,m.,journalofclinicalinvestigation.2003；111(7):931-943)。除遗传外，没有可识别的风险因素与cdd相关。
早期和适当的诊断、分类和治疗有利于减少有害疾病的表现。由于临床表现和病理学可模拟多种病症，因此诊断延迟很常见，导致cdd侵害的婴儿的高死亡率。分子分析是一种现代诊断技术，其可提供卓越的精度、及时的诊断和正确的分类。令人遗憾地，尽管及早发现并进行了治疗，但是现有的疗法很少减轻cdd结果的负担。(field,m.,journalofclinicalinvestigation.2003；111(7):931-943)。接受标准治疗、肠胃外营养(pn)和肠切除手术的患者容易发生严重并发症，从而增加了前期的死亡风险。(overeemaw等人,dismodelmech.2016；9(1):1-12；posovszkyc.,bestpractresclingastroenterol.2016；30(2):187-211)。因此，cdd患者迫切需要新的和改进的疗法，以降低死亡率和减少终身残疾。(guarinoa等人,bestpractresclingastroenterol.2012；26(5):649-661)。尚无研究和批准用于cdd慢性腹泻的特定止泻药。
cdd的分类用于鉴别诊断中，并取决于潜在疾病的病理生理机制。在小肠中，营养物质通过肠细胞(肠粘膜内衬的吸收细胞)从管腔吸收到绒毛中，且还起分泌作用。肠细胞缺陷是所有cdd中主要的腹泻并发症的基础。这些缺陷通过四种不同的机制进行分层：1)营养物质和电解质的消化、吸收和运输缺陷；2)肠细胞分化和极化的缺陷；3)肠内分泌细胞分化的缺陷；和4)肠免疫应答调节的缺陷；且由此消化、吸收和胃肠活动失调。另外，先天和适应性免疫应答的缺陷可能涉及几种类型的上皮细胞以及粘膜固有层的免疫细胞，从而导致炎症和组织损伤。
肠中营养物和水的吸收和分泌是两个独立但相互联系的过程。通常，关于肠道机制，腹泻状况被进一步细分。基于疾病的病因、病理生理学和对禁食的反应，将慢性腹泻和cdd的那些分为渗透性和分泌性形式。此外，确定粪便电解质浓度和粪便离子间隙对于区分造成这种情况的两种机制很重要。因此，腹泻类型的分类决定了cdd患者的治疗选择。
渗透性腹泻表现为未吸收的腔内物质，其导致肠腔内积液，并且在禁食期间腹泻明显改善。离子间隙被记为>50。当怀疑有渗透机制，则实验室研究的下一步包括测量血气、血糖、铵、白蛋白、甘油三酸酯和胆固醇、氨基酸尿以及在粪便、steatocrit和发汗试验中寻找还原性物质。
分泌性腹泻是将流体分泌到肠腔中的活跃过程。它是最严重的腹泻形式，表现在生命的前三周内，并迅速需要胃肠外全面营养(tpn)。其特征在于与禁食无关的肠腔中的流体蓄积和注意到离子间隙<50。
因此，cdd代表重要且未满足的临床需求，其需要更有效的处置。目前开出的处方疗法仅部分有效，或被例如便秘和成瘾的可能性这样的不可接受的副作用所困扰。开发具有低药物-药物相互作用可能性、对药物代谢的影响或滥用可能性的cdd治疗药物将为具有cdd的患者提供重要的益处。
技术实现要素：
本文公开了预防、改善和/或治疗患有先天性腹泻障碍(cdd)的受试者的分泌性腹泻的方法。分泌性腹泻的特征在于不依赖于禁食的肠腔中流体蓄积，且注意到离子间隙小于50。
在一个方面，本文提供了一种治疗受试者的cdd的方法，其包括向有此需要的受试者施用包含有效量的来自龙血巴豆(c.lechleri)的原花青素聚合物组合物的组合物，优选地为crofelemer，以便治疗、改善症状，特别是cdd的腹泻症状，或预防cdd。在某些实施方案中，crofelemer为肠受保护的制剂。
在具体的实施方案中，cdd是在出生前或婴儿期(即在生命的第一年内)发作的。在另外的实施方案中，患有cdd的受试者是儿童、青少年或成人。在具体的实施方案中，受试者处于脱水、代谢性酸中毒或碱中毒和/或营养不良和/或电解质失衡的风险中。在优选的实施方案中，受试者是人。
在一个实施方案中，提供了治疗、预防或改善受试者、特别是婴儿的微绒毛包涵体病(mvid)、特别是与mvid相关的分泌性腹泻的方法，通过向有此需要的受试者施用来自龙血巴豆的原花青素聚合物组合物、优选crofelemer来进行，所述受试者患有上述疾病。
在一个实施方案中，提供了治疗、预防或改善受试者、特别是婴儿的先天簇状肠病(cte)、特别是与cte相关的分泌性腹泻的方法，通过向有此需要的受试者施用来自龙血巴豆的原花青素聚合物组合物、优选crofelemer来进行，所述受试者患有上述疾病。
在一个实施方案中，提供了治疗、预防或改善受试者，特别是婴儿的毛发-肝-肠综合征(thes)、特别是与thes相关的分泌性腹泻的方法，通过向有此需要的受试者施用来自龙血巴豆的原花青素聚合物组合物、优选crofelemer来进行，所述受试者患有上述疾病。
在一个实施方案中，提供了治疗、预防或改善受试者，特别是婴儿的免疫功能障碍x连锁多发性内分泌病(ipex)、特别是与ipex相关的分泌性腹泻的方法，通过向有此需要的受试者施用来自龙血巴豆的原花青素聚合物组合物、优选crofelemer来进行，所述受试者患有上述疾病。
在一个实施方案中，提供了治疗、预防或改善受试者，特别是婴儿的ipex-样综合征、特别是与ipex-样综合征相关的分泌性腹泻的方法，通过向有此需要的受试者施用来自龙血巴豆的原花青素聚合物组合物、优选crofelemer来进行，所述受试者患有上述疾病。
在一个实施方案中，提供了治疗、预防或改善受试者，特别是婴儿的先天性钠腹泻(csd)、特别是与csd相关的分泌性腹泻的方法，通过向有此需要的受试者施用来自龙血巴豆的原花青素聚合物组合物、优选crofelemer来进行，所述受试者患有上述疾病。
在一个实施方案中，提供了治疗、预防或改善受试者，特别是婴儿的先天性氯化物腹泻(ccd)、特别是与ccd相关的分泌性腹泻的方法，通过向有此需要的受试者施用来自龙血巴豆的原花青素聚合物组合物、优选crofelemer来进行，所述受试者患有上述疾病。
在一个实施方案中，提供了治疗、预防或改善受试者，特别是婴儿的原发性胆汁酸吸收不良(pbam)、特别是与pbam相关的分泌性腹泻的方法，通过向有此需要的受试者施用来自龙血巴豆的原花青素聚合物组合物、优选crofelemer来进行，所述受试者患有上述疾病。
在具体的实施方案中，向受试者施用胃肠外全面营养，并且在某些实施方案中，需要终生的胃肠外全面营养。在其他具体的实施方案中，受试者已经或需要进行外科手术肠切除术。在其他具体的实施方案中，受试者已经或需要肠移植，特别是小肠移植或已经或需要造血干细胞移植(hsct)。在某些实施方案中，向患有cdd的婴儿或儿童施用crofelemer可减少生长迟缓和延迟。在另外的实施方案中，原花色素聚合物组合物的施用减少了电解质失衡、脱水、代谢性酸中毒或代谢性碱中毒。
在某些实施方案中，根据来自美国国立癌症研究所(nationalcancerinstitute)的通用毒性标准(commontoxicitycriteria)或基于美国国立卫生研究院(nationalinstitutesofhealth)定义的各种腹泻等级，所述受试者表现出1级、2级、3级或4级腹泻。
在不同的实施方案中，施用包含：施用约250mg-约1000mg/天；施用约250mg/天；施用约500mg/天；施用约1000mg/天；施用约125mg2次/天；施用约250mg2次/天；或施用约500mg2次/天crofelemer，特别是向有此需要的受试者施用配制为口服施用的片剂的肠溶保护性crofelemer。在另外的实施方案中，将crofelemer配制成用于口服施用，但是没有肠溶保护，例如，没有肠溶衣。在另外的实施方案中，原花青素聚合物组合物的剂量与约250mg-约1000mg/天；约250mg/天；约500mg/天；约1000mg/天；约125mg2次/天；约250mg2次/天；或约500mg2次/天的肠溶保护性crofelemer口服剂型生物等效。
在某些实施方案中，特别是用于儿科用途，以1-10mg/kg，特别是约1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、7mg/kg或10mg/kg的剂量施用crofelemer，每天1次，或更优选地，每天2次，乃至每天3次。可以将crofelemer配制成固体口服剂型，但是更优选配制成液体形式，以便于向婴儿或青少年施用。例如，可以将crofelemer以20μg/ml-2mg/mlcrofelemer的浓度溶解，并以约1-10mg/kg的期望剂量施用适当的体积。crofelemer可以是肠溶衣的粉末或颗粒，也可以溶于无肠溶衣的水性制剂中。在某些实施方案中，通过饲管施用crofelemer制剂。或者，将制剂口服递送。在一个具体的实施方案中，将crofelemer以20μg/ml-2mg/ml的浓度溶解并且不包肠溶衣，并且以每天2mg/kg-10mg/kg的剂量口服每日两次或通过饲管施用每日两次。
剂量可以是包含来自龙血巴豆的原花色素聚合物组合物的组合物的量，其与crofelemer的肠溶保护制剂的剂量具有生物等效性。
在一个实施方案中，如果受试者表现出一种或多种下列情况，则将受试者视为被治疗：每天排便次数减少、每天水样排便次数减少、腹部疼痛或不适的每日或每周得分的改善、每日粪便稠度的得分的改善、粪便稠度得分的降低(从水样到成形)、受试者每周遇到紧迫性的天数的减少、受试者每周经历大便失禁的天数的减少。
在另外的实施方案中，如果受试者表现出出一种或多种下列情况，则认为该受试者被治疗或症状改善：对肠胃外营养的需求的减少、电解质失衡的减少、营养状况的改善、水合的改善、生长延迟的减少。
另外的实施方案公开在下文中。
发明详细描述
先天性腹泻障碍是混杂的腹泻疾病的组，主要是遗传性的，其在生命的早期出现，典型地在婴儿期，伴有严重的水样腹泻，血清化学失衡和发育停滞。随着疾病的迅速加剧，即时和长期tpn变得很重要，并且在大多数cdd病例中可能是唯一的治疗选择。婴儿通常会住院接受支持治疗、营养康复和药物。最终，肠移植成为生存所必需的。造血干细胞移植(hsct)用于具有潜在免疫缺陷的疾病，类似于肠移植。侵入性治疗会带来严重的并发症和死亡风险。在所有方面，cdd都是威胁生命的疾病，终生发病的死亡率很高。
与渗透性腹泻相反，某些cdd的特征在于分泌性腹泻，并且显然是由调节营养吸收和分泌的小肠肠细胞缺陷所导致。分泌性腹泻是由分泌到肠腔中的流体导致，并且是最严重的腹泻形式，通常需要胃肠外全面营养。没有批准用于治疗cdd相关性分泌性腹泻的抗腹泻药。龙血巴豆的crofelemer和其他原花青素聚合物组合物是囊性纤维化跨膜传导调节因子(cftr)和钙激活氯通道(cacc)的拮抗剂，cacc通过肠上皮细胞介导肠液分泌。通过抑制这些通道，龙血巴豆的crofelemer和其他原花色素聚合物组合物可以治疗，预防或改善与cdd相关的分泌性腹泻症状。另外，由于药物吸收最少并且因此具有高安全性，龙血巴豆的crofelemer和其他原花青素聚合物组合物对cdd具有显著的治疗潜能，特别是对于婴儿。
本文公开的方法牵涉对具有例如cdd的受试者施用有效量的原花青素聚合物，例如crofelemer。
i.定义
在以单数形式提供术语的情况下，本发明人还考虑了由该术语的复数描述的本发明的方面。如本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数含义，上下文另有明确规定的除外，例如“一种化合物”包括多种化合物。因此，例如，对“一种方法”的引用包括本文所述和/或对于本领域技术人员而言在阅读本公开后将变得显而易见的一种或多种方法和/或类型的步骤。
“改善”、“改良”、“改进”等是指，例如，在受试者或至少少数受试者中，例如在至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％或介于这些值中的任何两个之间的受试者中发生的可检测到的改善或与改善一致的可检测到的变化。与未用crofelemer治疗的受试者相比，在治疗的受试者中可以观察到这种改善或改变，其中未治疗的受试者患有或正在发生相同或相似的疾病、病症、症状等。疾病、病症、症状或测定参数的改善可以以主观或客观方式确定，例如，受试者的自我评估(或护理人员的评估)，临床医师的评估或进行适当的测定或测量。改善可以是短暂的，延长的或永久的，或者可以在将crofelemer施用给受试者的过程中或之后的相关时间可变，或用于本文所述或引用的参考文献中所述的测定法或其他方法中，例如在下文所述的时间范围内，或在施用或使用crofelemer后约1小时至受试者接受此类治疗后约7天、2周、28天或1、3、6、9个月或更长时间。在某些实施方案中，原花青素聚合物组合物，特别是crofelemer通过长期施用。
例如，分子的症状、水平或生物活性等的“调节”是指例如症状或活性等可检测地增加或减少。与未用crofelemer治疗的受试者相比，在治疗的受试者中观察到这种增加或减少，其中在未治疗的受试者患有或正经历相同或相似的疾病、病症、症状等。这样的增加或减少可以是至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％、150％、200％、250％、300％、400％、500％、1000％或以上或介于这些值中的任何两个之间。调节可以以主观或客观方式确定。调节可以是瞬时的，延长的或永久的，或者可以在将crofelemer施用给受试者的过程中或之后的相关时间可变，或用于本文所述或引用的参考文献中所述的测定法或其他方法中，例如在下文所述的时间范围内，或在施用或使用crofelemer后约1小时至受试者接受此类治疗后约7天、2周、28天或1、3、6、9个月或更长时间。
如本文所用，“受试者”包括患有cdd或处于cdd风险中否则可能从本文所述的crofelemer的施用中受益的动物，包括成年或儿科患者，例如人。
措词化合物的“治疗有效量”是指在向受试者单次或多次剂量施用时，其有效治疗、处置或改善cdd的症状的crofelemer或其等效物的量。
措词化合物的“预防有效量”是指在对受试者进行单次或多次剂量施用时有效预防或延迟cdd症状发作的crofelemer或其等效物的量。
术语“施用”包括将crofelemer导入受试者以执行其预期功能的途径。可以使用的施用途径的实例包括注射，口服，吸入，阴道，直肠和透皮。药物制剂可以通过适合于每种施用途径的形式给予。例如，这些制剂以片剂或胶囊剂形式通过注射、吸入、软膏或栓剂施用。施用也可以通过口服、注射、输注或吸入进行；典型地通过洗剂或软膏外用；和通过栓剂直肠施用。口服施用是优选的。根据施用途径的不同，可以将crofelemer用选定的材料包衣、或放置在选定的材料中，以保护其免受自然条件的影响，这些自然条件可能会对其执行预期功能的能力产生不利影响。crofelemer可单独施用，或与另一种或多种如上所述的活性剂或与药学上可接受的载体一起或它们两者一起施用。crofelemer的示例性肠溶衣形式描述于例如美国专利7,556,831中。
与一种或多种其他治疗剂“联合”施用包括以任何顺序同时(伴随)和连续施用。
短语“药学上可接受的”是指如本文所述的crofelemer、含有crofelemer的组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症并与合理的获益/风险比相称。
短语“药学上可接受的载体”包括药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，其牵涉从身体的一个器官或一部分到身体的另一个器官或一部分携带或运输主题化学品。
如本文所用，术语“治疗”旨在包括减轻或改善病症或一种或多种症状或cdd的进展、严重程度和/或持续时间。
例如，治疗cdd可以包括改善cdd的以下症状，例如，每天排便次数(频率)减少，每天水样排便次数减少，症状频率降低(紧迫性，大便失禁)，症状严重程度(腹部疼痛或不适)降低，每日大便稠度得分降低(水样至成形)，导致从水样大便到成形大便的大便稠度降低，电解质平衡改善，营养状况改善，肠胃外营养需求减少，生长改善或减少生长发育延迟等。
如“得到crofelemer”中的术语“得到”旨在包括购买、合成、分离、提取，或者以其他方式获得crofelemer。
ii.活性化合物
a.原花青素
原花青素是一组缩合的单宁。在动物试验中，已经证实来自药用植物例如pycanthusangolenis和巴非豆(baphianitida)的粗提取物具有止泻特性(onwukaeme和anuforo,1993,discoveryandinnovation,5:317；onwukaeme和lot,1991,phytotherapyres.,5:254)。已经提出了含有单宁的粗提取物，特别是来自角豆树豆荚和甜栗木的提取物作为治疗或预防剂(美国专利5,043,160；欧洲专利481,396)。
原花青素由至少两个或多个可以具有相同或不同单体结构的单体单元组成。单体单元(通常称为“白花色苷元”)通常是单体类黄酮，其包括儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素、黄烷醇、黄酮醇和黄烷-3,4-二醇，白色矢车菊素和花青素。因此，聚合物链基于不同的结构单元，其产生了多种多样的聚合物原花青素和大量可能的异构体(hemingway等人,1982,j.c.s.perkin,1:1217)。在大多数植物中，类黄酮3-醇单元的较大聚合物占主导地位，并且发现它们具有的平均分子量超过2,000道尔顿，其包含6个或以上的单元(newman等人,1987,mag.res.chem.,25:118)。
发现原花青素聚合物存在于多种植物中，尤其是具有木质生长习性的植物(例如，巴豆属的种类(crotonspp.)和胡桐属的种类(calophyllumspp.)。在南美发现的许多不同的巴豆属树种，包括crotonsakutaris、crotongossypifolius、crotonpalanostima、龙血巴豆、crotonerythrochilus和crotondraconoides都产生了一种红色的粘性乳胶树液，称为龙血树或“血竭”。美国专利5,211,944首先描述了从巴豆属种类中分离水溶性原花青素聚合物组合物，以及该组合物作为抗病毒药的用途(也参见ubillas等人,1994,phytomedicine,1:77)。已显示原花青素聚合物组合物对多种病毒具有抗病毒活性，包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒和疱疹病毒。美国专利5,211,944也公开了从海棠果(calophylluminophylum)中分离水溶性原花青素聚合物组合物以及该组合物作为抗病毒药的用途。
在本文提出的方法中有用的示例性原花色素聚合物组合物优选地从巴豆属种类或胡桐属种类或通过本领域已知的任何方法分离。例如，原花色素聚合物组合物可以从巴豆属种类或胡桐属种类中通过美国专利5,211,944或ubillas等人,1994,phytomedicine1:77-106中公开的方法分离。
在一个具体的实施方案中，可用于本文提出的方法的原花青素聚合物组合物是crofelemer。
crofelemer是从大戟科(euphorbiaceae)植物龙血巴豆的红色粘性乳胶中提取和纯化的寡聚化原花青素。该植物广泛分布于整个中美洲和南美热带地区，其药性(包括治疗腹泻)被民族植物学家和当地治疗师广泛认可(mcrae1988)。人们认为crofelemer通过管腔阻滞和/或调节cftr(囊性纤维化跨膜传导调节因子)氯(cl-)通道发挥其止泻作用。crofelemer已证明对霍乱毒素、福司柯林、大肠杆菌lt和sta毒素介导的cl-分泌具有体外活性，并通过其对cftr氯通道的作用使ct-处理小鼠的电解质和体液蓄积正常化(gabriel1999,fischer2004,adam2005)。crofelemer还可以显著改善由于产肠毒素大肠杆菌引起的人分泌性腹泻(dicesare2002)，也被认为是通过激活cftr引起分泌性腹泻(kunzelmann2002)。预期cftr通道的阻滞或抑制性调节对人产生负面影响，甚至模拟囊性纤维化。但是，crofelemer在人体中几乎没有全身生物利用度。当研究时，结果表明几乎没有胃肠道吸收的crofelemer或没有吸收，并且正常男性受试者对crofelemer的耐受性良好。因此，crofelemer的作用部位在胃肠道中是局部的。
crofelemer(cas148465-45-6)是具有不同链长的寡聚化原花青素，其衍生自大戟科的血竭龙血巴豆。crofelemer具有在约1500道尔顿至约2900道尔顿之间的平均分子量。包含crofelemer的单体包含儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素和表没食子儿茶素。crofelemer的链长范围在约3-约30个单位，平均链长为约7-8个单位。crofelemer的结构如下所示。
其中平均值n＝6。
另一种分离crofelemer的方法可以在美国专利公开号2005/0019389中找到，其内容明确地并入本文。
另外，原花青素聚合物组合物可以是sb300，例如由fischer,h.等人(2004,j.ethnopharmacol.,93(2-3):351-357)所述。sb300是一种天然产物提取物，其特别适合用于非肠溶衣或受保护的制剂和组合物中。在一个实施方案中，包含来自龙血巴豆的原花青素聚合物并用于本发明的治疗方法的药学上可接受的组合物可得自龙血巴豆，例如，如shamanpharmaceuticals,inc.的wo00/47062中所述，其内容并入本文，并配制成食品或膳食补充剂或营养制剂，尤其是非肠溶衣制剂。
在另外的实施方案中，得自巴豆属种类或胡桐属种类的原始胶乳或得自巴豆属种类或胡桐属种类的提取物可用于本文提出的方法。示例性的提取物在persinos等人,1979,j.pharma.sci.68:124和sethi,1977,canadianj.pharm.sci.12:7中描述。
应当理解，当在描述本发明的各种实施方案时，如果本文中涉及crofelemer，则也可以使用生物等效量的来自龙血巴豆的其他原花色素聚合物组合物，例如sb300。
iii.治疗方法
本文提供了治疗、预防或减轻由cdd引起的分泌性腹泻或其他胃肠道症状的方法，该方法包含向有需要的受试者施用治疗有效量的从龙血巴豆中分离的原花色素聚合物组合物。在具体的实施方案中，向受试者施用治疗有效量的crofelemer。在具体的实施方案中，crofelemer为肠溶包衣的。在另外的实施方案中，crofelemer无肠溶衣。受试者优选是人。
本文提供的治疗方法是治疗、预防或减轻由cdd引起的分泌性腹泻。已被鉴定为与分泌性腹泻相关的并且可以用来自龙血巴豆的原花青素聚合物组合物治疗、尤其是用crofelemer治疗的cdd包括可能由myo5b基因突变引起的微绒毛包涵体病(mvid)；可能由epcam基因突变引起的先天性簇状肠病(cte)；可能由ttc37基因突变引起的毛发-肝-肠综合症(thes)；可能由foxp3基因突变引起的免疫功能障碍x连锁多发性内分泌病(ipex)；可能由il2rα基因和stat5b基因突变引起ipex样综合症；可能由于gucy2c基因和/或slc9a3基因突变引起的先天性钠腹泻(csd)；可能由slc26a3基因突变引起的先天性氯化物性腹泻(ccd)；以及可能由slc10a2基因突变引起的原发性胆汁酸吸收不良(pbam)。
cdd的特征在于非常早的发作，包括在生命的第一个月内，并且导致严重的并且常常是顽固的分泌性腹泻，低出生体重，发育停滞，生长和发育延迟，脱水，营养不良，电解质失衡，存在高发病率和死亡率的风险。因此，本文提供的治疗方法包括向患有cdd的患者施用龙血巴豆的原花色素聚合物组合物，优选地为crofelemer，更优选为crofelemer的肠保护制剂，这降低了分泌性腹泻的发生率和/或严重性，由此改善水合作用，营养状况，电解质平衡，生长发育，并降低死亡和发病的风险。在某些实施方案中，提供了减少患有cdd的受试者的代谢性酸中毒、代谢性碱中毒和/或营养不良的严重性或发生率的方法。提供了治疗方法，以施用龙血巴豆的crofelemer或另一种原花青素聚合物组合物，以减少肠胃外营养、肠切除或肠移植的需求。在某些实施方案中，受试者进行了小肠切除和/或肠移植。在另外的实施方案中，受试者接受肠胃外营养，在某些实施方案中，接受胃肠外全面营养。
在某些实施方案中，受试者是新生儿，婴儿，儿童，青少年或成人。在具体的实施方案中，在出生时，出生后的第一周内，出生后的前两周内，出生后的第一个月内，出生后的前两个月内，出生后的前六个月内或出生后第一年内，开始使用crofelemer(或来自龙血巴豆的其他原花色素聚合物组合物)进行治疗。
在具体的实施方案中，由于以下原因，受试者患有与cdd相关的分泌性腹泻：1)营养物和电解质的消化、吸收和运输缺陷；2)肠细胞分化和极化的缺陷；3)肠内分泌细胞分化缺陷；或4)肠道免疫应答调节缺陷；以及由此带来的，消化、吸收和胃肠活动失调。
在一个实施方案中，治疗cdd包括cdd的以下症状的改善，包括，例如，每天排便次数的减少(大便次数)，每天水样排便次数减少(大便异常的频率)，症状发生频率降低(紧迫性，大便失禁)，症状严重程度降低(腹部疼痛或不适)，每日大便稠度得分降低(水样到成形)或大便稠度降低，导致水状粪便成形。可以从基线测量该下降。基线可以在使用crofelemer治疗的前几天确定。
在一个方面，本文提供了一种在受试者中治疗cdd的方法，该方法包含向有需要的受试者施用包含有效量的crofelemer的组合物，以治疗、预防或缓解与cdd相关的分泌性腹泻。在具体的实施方案中，crofelemer是肠溶衣的口服剂型。在另外的实施方案中，crofelemer是无肠溶保护的口服剂型。
在某些实施方案中，施用crofelemer，直到cdd症状改善，然后终止crofelemer。由于cdd是慢性疾病，并且会导致严重且顽固性的分泌性腹泻，因此可以根据需要长期施用crofelemer，以降低分泌性腹泻的严重程度，并减少由严重的分泌性腹泻引起的脱水、营养不良和电解质失衡。
正如本领域技术人员显而易见的，待施用的有用的体内剂量和特定的施用方式可以根据年龄、体重和所治疗的哺乳动物种类、所使用的特定化合物和/或/使用这些化合物的具体用途的不同而变化。本领域技术人员可以使用常规药理学方法并参考本文提供的数据来完成有效剂量水平的确定，其为获得期望的结果所必需的剂量水平。
可以将crofelemer(或来自龙血巴豆的其他原花色素聚合物组合物)例如每天一次，每天两次，每天三次，或每天四次或如果必要每天多次施用。例如，可按下列剂量施用crofelemer，优选肠溶包衣的crofelemer，例如25mgbid-约3000mgtid，优选施用约125mg-约1000mg/天；约250mg-约1000mg/天；约250mg/天；或约1000mg/天的crofelemer。在另一个实施方案中，根据症状的不同，施用125mgbid-约500mgbid的crofelemer。在另一个实施方案中，以125mg每日一次，以125mgbid，以250mgbid或以500mgbid施用crofelemer。在另一个实施方案中，以125mgbid的形式施用crofelemer。在另一个实施方案中，以500mgbid的形式施用crofelemer。在另外的实施方案中，提供了用于对需要的受试者治疗或改善与cdd相关的分泌性腹泻的方法，原花青素聚合物组合物的剂量(包括无肠溶保护的crofelemer口服剂型)与约125mg-约1000mg/天；250mg-约1000mg/天；约250mg/天；约1000mg/天；约125mgbid-500mgbid；约125mg1次或2次/天；约250mgbid；或约500mg2次/天的肠溶保护的crofelemer口服剂型具有生物等效性。crofelemer可以口服施用，例如以片剂，粉末形式，液体形式或胶囊形式。在优选的实施方案中，将crofelemer配制成肠溶衣的口服剂型。在另外的实施方案中，crofelemer是无肠溶衣的口服剂型。
在某些实施方案中，特别是对于儿科用途，以1-10mg/kg、具体地约为1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、7mg/kg或10mg/kg的剂量施用crofelemer，每天一次，或更优选地，每天2次，乃至每天3次。可以将crofelemer配制成固体口服剂型，但是更优选配制成液体形式，以便于向婴儿或青少年施用。例如，可以将crofelemer以20μg/ml-2mg/mlcrofelemer的浓度溶解，并以约1-10mg/kg的期望剂量施用适当的体积。crofelemer可以是肠溶衣的粉末或颗粒，也可以溶于无肠溶衣的水性制剂中。在某些实施方案中，通过饲管施用crofelemer制剂。或者，将制剂口服递送。在一个具体的实施方案中，将crofelemer以20μg/ml-2mg/ml的浓度溶解并且不包肠溶衣，并且以每天口服两次或通过饲管施用2mg/kg-10mg/kg的剂量。
在另外的实施方案中，用crofelemer将受试者治疗2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24或以上的周数或26或以上的周数。在优选的实施方案中，长期施用crofelemer。治疗期限可以根据分泌性腹泻的严重程度的不同而改变。
在一个方面，本文提供缓解受试者中与cdd有关的、严重的、分泌性腹泻的方法，其中如果受试者经历每天和/或几天内的水样排便次数减少，则认为该受试者已被治疗，施用crofelemer的一周或几周，包含向有需要的受试者施用包含有效量的crofelemer的组合物以缓解分泌性腹泻。
在某些实施方案中，向受试者施用crofelemer(或来自龙血巴豆的其他原花色素聚合物组合物)，与一种或多种抗腹泻药(例如但不限于洛哌丁胺，奥曲肽，益生菌)以及任何其他可用于cdd治疗的药物相组合，用于治疗cdd。
iv.药物制剂
本文还提供了药物组合物，其包含有效量的龙血巴豆的原花青素聚合物组合物、例如本文所述的crofelemer，以及药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，有效量能有效治疗、预防或改善与cdd相关的分泌性腹泻。
在美国专利7,556,831、美国专利公开号20070254050和美国专利公开号20080031984中已经描述了crofelemer的制备和应用的实例，将其全部通过整体引用并入本文。
一个实施方案包括药物组合物，其包含龙血巴豆的原花青素聚合物组合物、例如crofelemer和药学上可接受的载体。在优选的实施方案中，药物组合物是肠溶保护的口服剂型，例如片剂或胶囊。或者，药物组合物是无肠溶保护的口服剂型。
本文所述的药物组合物可进一步包含赋形剂，例如，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂或甜味剂中的一种或多种。可以配制用于密封包装中的选定的包衣和未包衣的片剂、硬和软明胶胶囊、糖衣丸剂、锭剂、糯米纸囊剂、丸剂和粉剂的组合物。例如，可以配制用于局部使用的组合物，例如软膏、润发油、霜剂、凝胶和洗剂。
在某些实施方案中，这些药物组合物适合于局部或口服施用于受试者。在另外的实施方案中，如下文详细描述的，可以将药物组合物特别配制为以固体或液体形式施用，包括适合于以下的那些：(1)口服施用，例如，一服药液(水性或非水性溶液或悬浮液)，片剂，大丸剂，散剂，颗粒剂，糊剂；(2)肠胃外施用，例如通过皮下、肌内或静脉内注射，以无菌溶液或悬浮液；(3)局部施用，例如以霜剂、软膏或喷雾剂的形式施用于皮肤；(4)阴道内或直肠内，例如阴道环、霜剂或泡沫体；(5)气雾剂，例如以含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒。
在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上，药物载体必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油，山梨醇，甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。
组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣衣料，甜味剂，矫味剂和增香剂，防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸，盐酸半胱氨酸，硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯，丁羟茴醚(bha)，丁羟甲苯(bht)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸，乙二胺四乙酸(edta)，山梨醇，酒石酸，磷酸等。
包含原花青素聚合物组合物、例如crofelemer的组合物包括适用于口腔、鼻、局部(包括口含和舌下)、直肠、阴道、气雾和/或肠胃外施用的那些。所述组合物可以便利地以单位剂型存在，并且可以通过制药领域已知的任何方法制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、特定的给药方式的不同而改变。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗作用的化合物的量。通常，在百分之一百中，该量可以在约0.01％-约99％的活性成分的范围，例如，约5％-约70％或约10％-约30％。
用于crofelemer或其等效物的口服或直肠施用的液体剂型可以包括例如药学上可接受的乳剂，微乳，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油(特别是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。
除了crofelemer或其等效物之外，悬浮液可以包含悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂粘土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。用于crofelemer的局部或透皮施用的剂型可以包括例如粉末，喷雾剂，软膏剂，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶，溶液，贴剂和吸入剂。软膏、糊剂、霜剂和凝胶除crofelemer外还可以包含赋形剂，例如动植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮，膨润土，硅酸，滑石粉和氧化锌或其混合物。除crofelemer外，粉末和喷雾剂还可包含赋形剂，例如乳糖，滑石粉，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
可用于药物组合物中的适合的水性和非水性载体的实例可包括例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，及其适合的混合物，植物油，例如橄榄油和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料，例如卵磷脂，在分散液的情况下，通过维持所需的粒径，以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。
在一个实施方案中，将crofelemer肠溶包衣，以保护其免于因胃的酸性条件而降解和/或免受与胃中存在的蛋白质例如胃蛋白酶的相互作用的影响，例如肠保护制剂。在一个具体的实施方案中，crofelemer为片剂形式。在另一个实施方案中，片剂是包肠溶衣的，例如
在某些实施方案中，用中和胃酸的一种或多种化合物配制该组合物。或者，含有该组合物的药物组合物可以在中和胃酸的药物组合物施用的同时或顺序或之后施用。可用于中和胃酸的化合物、例如抗酸剂包括但不限于碳酸铝，氢氧化铝，碱式硝酸铋，次水杨酸铋，碳酸钙，二羟基铝碳酸钠，镁加铝，碳酸镁，氢氧化镁，氧化镁，及其混合物。能够减少胃酸分泌和/或能够降低胃液酸度的化合物是本领域众所周知的，并且包括但不限于抗酸剂(氢氧化铝，碳酸铝，甘氨酸铝，氧化镁，氢氧化镁，碳酸镁，碳酸钙，碳酸氢钠)，胃酸阻滞剂和前述任何一种的组合。通常，根据本文提出的方法，任何经相关政府机构批准销售并能够减少胃酸产生和/或降低胃液酸度的药物都可以与抑制剂分子(例如crofelemer)联合施用。
在其中crofelemer没有肠溶衣的具体实施方案中，将crofelemer与一种或多种能够减少胃酸分泌和/或能够降低胃液酸度的化合物一起配制。在一个示例性的实施方案中，将crofelemer配制成控释(延迟释放)组合物，例如merckgem,alzaoros，蜡基质，(释放被显著延迟直至制剂从胃中通过并进入肠后才开始)。
本文还提供了crofelemer的药物制剂，其包含所述组合物和药学上可接受的载体，其剂量可有效治疗与cdd有关的分泌性腹泻。在一个实施方案中，将一种任选地使用润滑剂压制成片剂的可直接压制的crofelemer(例如，可以在没有赋形剂的情况下直接压制成药学上可接受的硬度和脆碎度的片剂)包肠溶衣，所述润滑剂例如但不限于硬脂酸镁。这些制剂可以通过本领域已知的方法制备，参见，例如remington'spharmaceuticalsciences,第18版,ed.alfonsor.gennaro,mackpublishingco.,easton,pa.,1990中所述的方法。
在一个具体的实施方案中，原花青素聚合物组合物包含crofelemer(cas148465-45-6)。
在另一个实施方案中，组合物是包肠溶衣的。肠溶衣层是那些在胃中保持完好无损的涂层，但一旦到达小肠，便会溶解并释放剂型的内含物。用具有酸性基团的成分制备大量肠溶衣，使得在胃中存在的非常低的ph，即ph1.5-2.5，酸性基团不会被离子化，并且该包衣层保持为未离解的不溶形式。在较高的ph水平下，例如在肠环境中，肠溶衣会转化为离子化形式，其可以溶解释放出抑制剂分子。其他肠溶衣保持完整，直到它们被小肠中的酶降解为止；其他肠溶衣在确定的暴露于湿环境后破裂，从而使该包衣层保持完整，直到进入小肠后为止。
可用于制备肠溶衣的聚合物包括但不限于虫胶，淀粉和醋酸邻苯二甲酸直链淀粉，苯乙烯-马来酸共聚物，醋酸琥珀酸纤维素，醋酸邻苯二甲酸纤维素(cap)，邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯(pvap)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(等级hp-50和hp-55)，乙基纤维素，脂肪，硬脂酸丁酯和具有酸可电离基团的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物。在一个实施方案中，药物组合物包含聚合物原花青素组合物和肠溶包衣聚合物
在另一个实施方案中，将包含crofelemer的药物组合物配制成肠溶衣颗粒或粉末(具有直径为300-5001的微球)，将其提供在硬壳明胶胶囊中或悬浮在儿科施用的口服溶液中。肠溶衣粉末或颗粒也可以与食物混合，特别是用于儿科施用。颗粒和粉末可以使用本领域已知的任何方法制备，例如但不限于结晶、喷雾干燥或任何粉碎方法，例如使用高速混合器/制粒机。示例性的制剂可以在例如以下美国专利和美国专利申请号中找到：7,341,744；ussn11/510,152；和ussn12/175,131。
在另外的实施方案中，将包含crofelemer的药物组合物配制成水溶液，其中不使用在任何适合的水性媒介物中的任何肠溶衣或保护。
可以通过本领域技术人员已知的方法将crofelemer配制成药学上可接受的剂型，与所选择的施用途径无关。
在联合疗法治疗中，通过本领域已知的方法将化合物和其他药物活性剂施用于哺乳动物(例如人，男性或女性)。所述活性剂可以单一剂型或分开的剂型施用。其他治疗剂的有效量是本领域技术人员众所周知的。然而，确定其他治疗剂的最佳有效量范围完全在技术人员的能力范围内。在向动物施用另一种治疗剂的一个实施方案中，化合物的有效量小于在不施用另一种治疗剂的情况下的有效量。在另一个实施方案中，活性剂的有效量小于在不施用另一种所述化合物的情况下的有效量。按照这种方式，可以将与高剂量的任何一种活性剂相关的不良副作用减少至最低限度。其他潜在的优点(包括但不限于改进的给药方案和/或降低的药物成本)对于本领域技术人员将是显而易见的。
在不同的实施方案中，以如下间隔施用疗法(例如预防或治疗剂)：少于5分钟间隔，少于30分钟间隔，1小时间隔，在约1小时间隔，在约1-约2小时间隔，在约2小时-约3小时间隔，在约3小时-约4小时间隔，在约4小时-约5小时间隔，在约5小时-约6小时间隔，在约6小时-约7小时间隔，在约7小时-约8小时间隔，在约8小时-约9小时间隔，在约9小时-约10小时间隔，在约10小时-约11小时间隔，在约11小时-约12小时间隔，在约12小时-18小时间隔，18小时-24小时间隔，24小时-36小时间隔，36小时-48小时间隔，48小时-52小时间隔，52小时-60小时间隔，60小时-72小时间隔，72小时-84小时间隔，84小时-96小时间隔或96小时-120小时间隔。在一个或多个实施方案中，在同一患者的就诊期间施用两种或多种疗法。
v.药盒
本文还提供了药盒，例如，用于治疗腹泻、例如与受试者的cdd相关的分泌性腹泻的药盒。该药盒可以包含例如crofelemer或包含crofelemer的药物组合物和使用说明书。使用说明可以包含处方信息，剂量信息，储存信息等。
标签说明书包括，例如，服用crofelemer至少3天以治疗cdd的说明书。该说明书还可以显示，例如，服用125mgbid-500mgbid的crofelemer直至症状消失。该说明书还可以显示，例如，服用500mgbid的crofelemer，直到cdd症状消失。
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