相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年11月9日提交的美国临时专利申请62/584,006的优先权权益，该申请以引用方式并入本文。
本申请整体涉及医疗装置和方法，并且更具体地涉及药物递送装置以及使用此类装置将药物受控地递送至置管患者的下尿路的选定区域(诸如膀胱)的相关方法。
背景技术：
已经开发出各类用于将药物递送至患者的下尿路的药物递送装置和方法。例如，某些药物递送装置可植入并保持在患者的膀胱中，并被构造成能够在较长时段内受控地释放其中的药物以治疗多种病症。然而，当患者被置管时，使用此类药物递送装置可能不切实际或甚至不可能。导尿管，诸如foley导管，通常用于急性(例如术后)和慢性(例如脊髓损伤)环境两者，以保持尿道持续通畅。由于导尿管允许尿液从膀胱中自由地排出并因此保持膀胱持续清空(除了最少的残余尿液之外)，因此使用受益于膀胱中存在大量尿液或需要膀胱中存在大量尿液的膀胱内药物递送装置对于置管患者而言可能并非为最佳的或可行的。另外，留在膀胱中的导尿管的远端部分可干扰药物递送装置与膀胱之间的期望相互作用，并且/或者可抑制药物递送装置在膀胱内的期望移动。此外，膀胱内的膀胱内药物递送装置连同导尿管的远端部分的存在可干扰期望的导管功能，并且/或者可导致患者耐受性问题。
因此，期望提供新的且改善的药物递送装置和方法，它们用于将药物受控地递送至置管患者的下尿路的选定区域，诸如膀胱。此类药物递送装置应被构造成能够易于连同导尿管(诸如，foley导管)一起或与导尿管分开插入膀胱中并从膀胱中移除。有利的是，此类装置包括足够大的药物有效载荷，以便在较长时段内提供药物递送，而不会干扰期望的导尿管功能并且不会占据大部分膀胱以至于将导致患者耐受性问题。也将有利的是，此类装置和方法预防或抑制原本可能因持续置管术而引发的微生物感染。
技术实现要素：
本发明提供了药物递送装置、系统和方法，它们用于将药物受控地递送至置管患者的下尿路的选定区域，诸如膀胱。根据一个方面，提供了一种与导尿管一起使用的药物递送装置。在一个实施方案中，药物递送装置包括：贮药库，该贮药库被构造成能够设置在患者的体外；和柔性细长主体，该柔性细长主体附接至贮药库并且被构造成能够贯穿患者的尿道以到达膀胱。贮药库包括其中容纳药物的药物室、其中容纳流体的流体室、以及将药物室和流体室分开的渗透屏障。主体包括延伸穿过其中并且与药物室流体连通的药物递送管腔。
在另一方面，提供了一种导尿管和药物递送系统。在一个实施方案中，该系统包括(i)导尿管，该导尿管被构造成能够允许尿液从患者的膀胱中排出，以及(ii)药物递送装置，该药物递送装置被构造用于与导尿管一起使用。导尿管包括被构造成能够贯穿患者的尿道以到达膀胱的柔性细长导管主体，并且导管主体包括延伸穿过其中的引流管腔。药物递送装置包括：贮药库，该贮药库被构造成能够设置在患者的体外；和柔性细长装置主体，该柔性细长装置主体附接至贮药库并且被构造成能够贯穿患者的尿道以到达膀胱。贮药库包括其中容纳药物的药物室、其中容纳流体的流体室、以及将药物室和流体室分开的渗透屏障。主体包括延伸穿过其中并且与药物室流体连通的药物递送管腔。
在又一方面，提供了一种向对其有需要的患者施用药物的方法。在一个实施方案中，该方法包括：穿过患者的尿道插入药物递送装置和导尿管的远端部分，并且将远端部分定位在膀胱内，同时保持药物递送装置和导尿管的近端部分定位在患者的体外；允许尿液穿过导尿管从膀胱中排出；以及经由渗透压来将药物从药物递送装置的近端部分递送到膀胱中。
在另一方面，提供了一种导尿管和药物递送系统。在一个实施方案中，该系统包括(i)导尿管，该导尿管被构造成能够允许尿液从患者的膀胱中排出，以及(ii)药物递送装置，该药物递送装置附接至导尿管。导尿管包括被构造成能够贯穿患者的尿道以到达膀胱的柔性细长导管主体，并且导管主体包括引流管腔，该引流管腔穿过导管主体而从限定在导管主体中的远侧开口延伸至近侧开口。药物递送装置包括贮药库，该贮药库定位在引流管腔的远侧开口附近并且被构造成能够设置在患者的膀胱内，并且贮药库包括其中容纳药物的药物室。
在又一方面，提供了一种向对其有需要的患者施用药物的方法。在一个实施方案中，该方法包括：穿过患者的尿道插入导尿管的远端部分和药物递送装置，并且将导尿管的远端部分和药物递送装置定位在膀胱内，其中导尿管包括柔性细长导管主体，该柔性细长导管主体包括引流管腔，该引流管腔穿过导管主体而从限定在导管主体中的远侧开口延伸至近侧开口，并且其中药物递送装置包括贮药库，该贮药库定位在引流管腔的远侧开口附近并且包括其中容纳药物的药物室；允许尿液穿过引流管腔从膀胱中排出；以及将药物从药物室递送到膀胱中。
当结合附图和所附权利要求书阅读以下详细描述时，本公开的这些和其它方面以及实施方案对于本领域的普通技术人员而言将显而易见或将变得显而易见。
附图说明
参考附图阐述详细描述。使用相同的附图标号可指示类似或相同的项目。本公开的各种实施方案可利用除附图中所示的那些之外的部件和/或特征部，并且所示部件和/或特征部可不存在于各种实施方案中。附图所示的部件和/或特征部未必按比例绘制。在一些图中，为了便于说明，某些部件和/或特征部的相对尺寸可被放大。在整个本公开中，根据上下文，单数和复数术语可互换使用。
图1a是根据本公开的一个或多个实施方案的导尿管的平面图，示出了处于塌缩构型的导管的球囊。
图1b是图1a的导尿管的平面图，示出了处于膨胀构型的球囊。
图1c是图1a的导尿管的远端部分的细部平面图，示出了处于塌缩构型的球囊。
图1d是图1a的导尿管的远端部分的细部平面图，示出了处于膨胀构型的球囊。
图1e是图1a的部分地定位在患者体内的导尿管的平面图，示出了定位在患者的膀胱内的导尿管的远端部分以及定位在患者的体外的导尿管的近端部分。
图2a是根据本公开的一个或多个实施方案的药物递送装置的平面图，该药物递送装置可以与图1a的导尿管一起使用。
图2b是图2a的药物递送装置的侧视图。
图2c是沿图2b的线2c-2c截取的图2a的药物递送装置的顶部剖视图。
图2d是沿图2b的线2d-2d截取的图2a的药物递送装置的顶部剖视图。
图3a是根据本公开的一个或多个实施方案的导尿管和药物递送系统的平面图，包括图1a的导尿管和图2a的药物递送装置，示出了处于塌缩构型的导管的球囊。
图3b是图3a的导尿管和药物递送系统的平面图，示出了处于膨胀构型的导管的球囊。
图3c是图3a的导尿管和药物递送系统的远端部分的细部平面图，示出了处于塌缩构型的导管的球囊。
图3d是图3a的导尿管和药物递送系统的远端部分的细部平面图，示出了处于膨胀构型的导管的球囊。
图3e是图3a的部分地定位在患者体内的导尿管和药物递送系统的平面图，示出了定位在患者的膀胱内的系统的远端部分以及定位在患者的体外的系统的近端部分。
图3f是根据本公开的一个或多个实施方案的导尿管和药物递送系统的远端部分的细部平面图，包括图1a的导尿管和图2a的药物递送装置，示出了处于塌缩构型的导管的球囊。
图3g是图3f的导尿管和药物递送系统的远端部分的细部平面图，示出了处于膨胀构型的导管的球囊。
图3h是根据本公开的一个或多个实施方案的导尿管和药物递送系统的远端部分的细部平面图，包括图1a的导尿管和图2a的药物递送装置，示出了处于塌缩构型的导管的球囊。
图3i是图3h的导尿管和药物递送系统的远端部分的细部平面图，示出了处于膨胀构型的导管的球囊。
图3j是根据本公开的一个或多个实施方案的导尿管和药物递送系统的远端部分的细部平面图，包括图1a的导尿管和图2a的药物递送装置，示出了处于塌缩构型的导管的球囊。
图3k是图3j的导尿管和药物递送系统的远端部分的细部平面图，示出了处于膨胀构型的导管的球囊。
图4a是根据本公开的一个或多个实施方案的导尿管和药物递送系统的平面图，包括药物递送装置和图1a的导尿管，示出了处于塌缩构型的导管的球囊。
图4b是图4a的导尿管和药物递送系统的平面图，示出了处于膨胀构型的导管的球囊。
图4c是图4a的导尿管和药物递送系统的远端部分的细部平面图，示出了处于塌缩构型的导管的球囊。
图4d是图4a的导尿管和药物递送系统的远端部分的细部剖视平面图，示出了处于塌缩构型的导管的球囊。
图4e是图4a的部分地定位在患者体内的导尿管和药物递送系统的平面图，示出了定位在患者的膀胱内的系统的远端部分以及定位在患者的体外的系统的近端部分。
图5a是根据本公开的一个或多个实施方案的导尿管和药物递送系统的平面图，包括导尿管和药物递送装置，示出了处于塌缩构型的导管的球囊。
图5b是图5a的导尿管和药物递送系统的平面图，示出了处于膨胀构型的导管的球囊。
图5c是图5a的导尿管和药物递送系统的远端部分的细部平面图，示出了处于塌缩构型的导管的球囊。
图5d是图5a的导尿管和药物递送系统的远端部分的细部剖视平面图，示出了处于塌缩构型的导管的球囊。
图5e是图4a的部分地定位在患者体内的导尿管和药物递送系统的平面图，示出了定位在患者的膀胱内的系统的远端部分以及定位在患者的体外的系统的近端部分。
具体实施方式
已经开发出了改善的药物递送装置、系统和方法，它们用于将药物受控地递送至置管患者的下尿路的选定区域，诸如膀胱。药物递送装置可以与导尿管(诸如，foley导管)一起使用，其共同形成导尿管和药物递送系统。药物递送装置有利地包括贮药库，该贮药库在装置的使用期间留在患者的体外并且被构造成能够用作渗透泵以从贮药库推动药物穿过柔性细长管腔主体(例如，毛细管)，该柔性细长管腔主体沿导管延伸或延伸穿过导管以用于将药物释放到膀胱中。贮药库在患者的体外的定位有利地允许药物递送装置包括足够大的药物有效载荷以用于在较长时段内进行药物递送，同时最小化对期望导尿管功能的干扰并且降低患者耐受性问题的可能性。药物递送装置、系统和方法可用于在较长时段内将药物受控地释放到患者的膀胱中以治疗多种膀胱病症，同时也预防或抑制原本可能因持续置管术而引发的微生物感染。
药物递送装置可以与导尿管(诸如，foley导管)一起提供，以共同形成导尿管和药物递送系统。该系统可设置有预组装的且永久性地彼此附接的装置和导管，或者该装置和导管可分开提供并且被构造用于彼此可释放地附接。另选地，药物递送装置可被构造用于结合常规导尿管(诸如，可商购获得的foley导管)一起使用。
如本文所用，术语“患者”主要是指成人或儿童，但也可包括其它合适的哺乳动物，例如，临床前试验或兽医护理中的哺乳动物。
导尿管
图1a-1e示出了根据本公开的一个或多个实施方案的导尿管100(其也可称为“foley导管”或简称为“导管”)，该导尿管被构造成能够允许尿液从患者的膀胱中自由地排出。在使用期间，导管100的一部分可穿过患者的尿道插入并进入膀胱中，以保持尿道持续通畅。虽然所示的导管100的实施方案被构造为foley导管，但是根据本公开的其它实施方案，可以使用其它类型的导管。如下所述，导尿管100可以与药物递送装置200一起使用，以形成导尿管和药物递送系统300，该导尿管和药物递送系统允许除了在较长时段内将药物受控地递送至患者的下尿路的选定区域(诸如膀胱)之外的持续排尿。
如图1a所示，导尿管100具有细长形状，包括沿导管100的纵向轴线a定位的远端102(其也可称为“膀胱端”)和近端104(其也可称为“外端”)。导尿管100包括：远端部分106(其也可称为“膀胱端部分”)，其从远端102朝向近端104沿纵向轴线a延伸；近端部分108(其也可称为“外端部分”)，其从近端104朝向远端102沿纵向轴线a延伸；和中间部分110(其也可称为“尿道部分”)，其从远端部分106轴向延伸至近端部分108。当导管100用于允许尿液从患者的膀胱中排出时，远端部分106可穿过尿道插入并进入膀胱中，而中间部分110留在尿道内，并且近端部分108留在患者的体外。
导尿管100包括柔性细长主体120(其也可称为“导管主体”或“导管管体”)以及附接至主体120的可充气球囊140，如图所示。主体120可以从导管100的远端102轴向延伸至近端104，并且可被构造成能够贯穿患者的尿道以到达膀胱。如图所示，主体120可具有细长管状形状和圆形横截面形状，但也可使用其它形状的主体120。如图所示，主体120的纵向轴线可以与导管100的纵向轴线a同轴。主体120可包括引流管腔122(其也可称为“主管腔”)，该引流管腔轴向延伸穿过导管100并且被构造成能够允许尿液穿过引流管腔而从膀胱流动至收集袋，该收集袋附接至导管100的近端104。具体地，引流管腔122可以从限定在主体120中的远侧开口124(其也可称为“引流进口”)延伸至限定在主体120中的近侧开口126(其也可称为“引流出口”)。如图所示，远侧开口124可限定在主体120的侧壁中，并且定位在导管100的远端102附近但与该远端间隔开，并且近侧开口126可限定在导管100的近端104中或附近。在一些实施方案中，如图所示，引流管腔122具有圆柱形形状和圆形轴向横截面形状，但也可使用其它形状的引流管腔122。在一些实施方案中，如图所示，引流管腔122的纵向轴线与主体120的纵向轴线和导管100的纵向轴线al同轴。
主体120也可包括充气管腔132(其也可称为“辅管腔”)，该充气管腔轴向延伸穿过导管100并且被构造成能够允许流体(诸如无菌水)穿过充气管腔而从流体源递送，该流体源附接至导管100的近端104，以用于使球囊140充胀。具体地，充气管腔132可以从限定在主体120中的远侧开口134(其也可称为“充气出口”)延伸至限定在主体120中的近侧开口136(其也可称为“充气进口”)。如图所示，远侧开口134可以限定在主体120的侧壁中，并且与导管100的远端102间隔开，并且近侧开口136可以限定在导管100的近端104中或附近。例如，近侧开口136可以限定在主体120的充气臂138的近端中。在一些实施方案中，如图所示，充气管腔132具有圆柱形形状和圆形轴向横截面形状，但也可使用其它形状的充气管腔132。在一些实施方案中，如图所示，充气管腔132的纵向轴线与主体120的纵向轴线和导管100的纵向轴线a偏移。
球囊140可附接至主体120并且被构造成能够从塌缩构型(其也可称为“放气构型”)(如图1a所示)充胀成膨胀构型(其也可称为“充气构型”)(如图1b所示)。如图所示，球囊140可以定位在导管100的远端102附近但是在近侧与该远端间隔开。球囊140也可定位在引流管腔122的远侧开口124附近但是在近侧与该远侧开口间隔开。球囊140可以定位在充气管腔132的远侧开口134上方，并且可包括与充气管腔132流体连通的内腔体142。这样，流体可穿过充气管腔132并填满腔体142以使球囊140从塌缩构型充胀至膨胀构型。
图1e示出了导尿管100允许尿液从患者p的膀胱b中排出的用途。在球囊140处于塌缩构型时，导管100的远端部分106可穿过尿道u插入并进入膀胱b中，使得球囊140邻近膀胱颈n设置在膀胱b内，同时导管100的中间部分110设置在尿道u内，并且近端部分108设置在患者p的体外。然后，诸如无菌水的流体可穿过充气管腔132并进入腔体142中，以使球囊140充胀至膨胀构型，使得球囊140抵靠膀胱颈n形成密封。在导管100如图1e所示定位时，尿液可自由地进入引流管腔122的远侧开口124，穿过引流管腔122，并且收集于收集袋中，该收集袋附接至导管100的近端104。如图所示，由于引流管腔122的远侧开口124相对于膀胱颈n的位置，因此一些残余尿液r可留在膀胱b中。
尽管所示和所述的导尿管100为包括主体120和球囊140的foley导管，但是应当理解，根据本公开的各种实施方案，可使用具有或不具有球囊的其它构型的导管100。此外，导管100可包括除了图中所示和本文所述的那些之外的其它部件和/或特征部。
药物递送装置
图2a-2e示出了根据本公开的一个或多个实施方案的药物递送装置200(其也可称为“治疗剂递送装置”或简称为“装置”)。药物递送装置200可被构造成能够将药物可控地释放至置管患者的下尿路的选定区域，诸如膀胱。在使用期间，药物递送装置200的一部分可穿过患者的尿道插入并进入膀胱中，以提供用于将药物递送至选定区域的通道。如下所述，药物递送装置200可以与导尿管100一起使用，以形成导尿管和药物递送系统300，该导尿管和药物递送系统允许除了在较长时段内将药物受控地递送至患者的下尿路的选定区域(诸如膀胱)之外的持续排尿。
如图2a所示，药物递送装置200具有细长形状，包括远端202(其也可称为“膀胱端”)和近端204(其也可称为“外端”)。装置200包括远端部分206(其也可称为“膀胱端部分”)，其从远端202朝向近端204延伸；近端部分208(其也可称为“外端部分”)，其从近端204朝向远端202延伸；和中间部分210(其也可称为“尿道部分”)，其从远端部分206延伸至近端部分208。当药物递送装置200用于将药物递送至下尿路的选定区域(诸如，患者的膀胱)时，远端部分206可穿过尿道插入并进入膀胱中，而中间部分210留在尿道内，并且近端部分208留在患者的体外。
药物递送装置200包括柔性细长主体220(其也可称为“药物递送主体”或“药物递送管”)和贮药库230(其也可称为“外贮药库”)，该贮药库附接至主体220，如图所示。主体220可以从装置200的远端202朝向近端204轴向延伸，并且可被构造成能够贯穿患者的尿道以到达膀胱。如图所示，主体220可具有细长管状形状和圆形横截面形状，但也可使用其它形状的主体220。在一些实施方案中，主体220形成为毛细管。主体220可包括药物递送管腔222(其也可称为“主管腔”)，该药物递送管腔轴向延伸穿过主体220并且被构造成能够允许药物穿过其中而从贮药库230到达患者的膀胱。具体地，药物递送管腔222可以从限定在主体220中的远侧开口224(其也可称为“药物出口”)延伸至限定在主体220中的近侧开口226(其也可称为“药物进口”)。如图所示，远侧开口224可以限定在主体220的远端中或附近，并且定位在装置200的远端202处或附近，而近侧开口226可以限定在主体220的近端中或附近，并且定位在装置200的近端204处或附近。在一些实施方案中，如图所示，药物递送管腔222具有圆柱形形状和圆形轴向横截面形状，但也可使用其它形状的药物递送管腔222。
贮药库230可包括外壳232，该外壳具有多个限定在其中的室。具体地，贮药库230可包括限定在其中的药物室234(其也可称为“治疗剂室”)和流体室236(其也可称为“水室”)。药物室234可被构造成能够在其中容纳药物，并且流体室236可被构造成能够在其中容纳流体。如图所示，药物室234和流体室236可以由渗透屏障238(其也可称为“半透屏障”)分开。这样，药物室234可以由外壳232的一部分和渗透屏障238限定(即，界定)，并且流体室236可以由外壳232的另一部分和渗透屏障238限定。如图所示，药物室234和流体室236可以仅由渗透屏障238分开。换句话讲，渗透屏障238的第一表面可以沿药物室234的一部分延伸并且限定该部分，并且渗透屏障238的相对第二表面可以沿流体室236的一部分延伸并且限定该部分。
贮药库230可包括设置在药物室234内的药物244和设置在流体室236内的流体246。在一些实施方案中，药物244填满或基本上填满药物室234，并且流体246填满或基本上填满流体室236。在一些实施方案中，药物244为固体形式。例如，药物244可以为填满或基本上填满药物室234的一整块，或者填满或基本上填满药物室234的多个片剂、胶囊、颗粒、微粒或其它固体药物单元的形式。在其它实施方案中，药物244为填满或基本上填满药物室234的半固体形式或液体形式。在一些实施方案中，流体246为无菌水或水溶液(例如盐水)，但也可使用其它合适的流体。如本文所用，术语“流体”是指不可压缩流体，即，液体，而非气体。
渗透屏障238可以是半透壁，该半透壁被构造成能够允许流体246穿过其中但防止药物244穿过其中。例如，渗透屏障238可以是透水壁。这样，渗透屏障238可允许流体246穿过其中并进入药物室234中。在其中药物244为固体或半固体形式的实施方案中，流体246可溶解药物室234内的药物244。流体246穿过渗透屏障238并进入药物室234中可在药物室234内产生渗透压。如图所示，经由管腔222的远侧开口224和限定在贮药库230的外壳232中的邻近药物室234的对应开口，主体220的药物递送管腔222可以与药物室234流体连通。因此，在药物室234内产生的渗透压可驱动药物244离开药物室234，穿过药物递送管腔222，并离开药物递送装置200。这样，贮药库230可被构造成能够用作渗透泵，以将药物244受控地从药物递送装置200释放并进入下尿路的选定区域，诸如膀胱中。
在实施方案中，在使用中，药物递送装置的近侧部分和贮药库可被构造成能够固定到患者，特别是针对非卧床患者。例如，贮药库可捆扎到患者身上，例如，围绕患者的大腿中的一条。例如，贮药库可固定在软织物小袋内，该软织物小袋连接至一对可通过钩环紧固件或其它可调节紧固件而彼此连接的织物条带。
柔性细长主体
药物递送装置200的柔性细长主体220的尺寸和形状被设定成延伸穿过患者的尿道并进入膀胱中。主体220是弹性/柔性的，使得主体220可易于操纵以用于在尿道内进行部署和定位，而不会出现不必要的并发症，并且对患者造成的不适最小。当装置200插入患者体内时，远端部分206定位在膀胱内，中间部分210定位在尿道内，并且近端部分208定位在患者的体外。这样，主体220的药物递送管腔222从患者的体外延伸穿过尿道并进入膀胱中，以有利于将药物244从患者的体外递送至膀胱。
柔性细长主体220通常由本领域已知的生物相容性聚合物材料制成。在一些实施方案中，生物相容性聚合物材料为有机硅或本领域已知的其它不可吸收性聚合物。合适的构造材料的示例包括聚(醚)、聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯醋酸酯)、聚(氨酯)、纤维素、醋酸纤维素、聚(硅氧烷)、聚(乙烯)、聚(四氟乙烯)和其它氟化聚合物、聚(硅氧烷)、它们的共聚物、以及它们的组合。在一些实施方案中，限定药物递送管腔222的主体220是或包括毛细管或类似结构。形成药物递送管腔222的管可被构造成能够具有合适的壁强度和抗压缩性，使得其当部署在尿道中时抵抗塌缩或收缩。
贮药库
药物递送装置200的贮药库220包括外壳232和限定贮药库220的室的渗透屏障238。如上所述，在装置200的使用期间，贮药库220保持在患者的体外。药物室234由外壳232的一部分和渗透屏障238限定(即，界定)，并且流体室236类似地由外壳232的一部分和渗透屏障238限定。外壳232包括一个或多个外壁，该一个或多个外壁对于容纳在药物室234内的药物244和容纳在流体室236内的流体246而言为不可透的。外壳232的一个或多个壁可以由任何合适的材料形成，诸如生物相容性聚合物材料。在一些实施方案中，外壳232的一个或多个壁由与柔性细长主体220相同的材料形成，但在其它实施方案中，外壳232和主体220可以由不同的材料形成。在一些实施方案中，外壳232的一个或多个壁与主体220一体形成。例如，外壳232和主体220可一体成型为整体结构。在其它实施方案中，外壳232的一个或多个壁和主体220分开形成并彼此附接。例如，外壳232和主体220可通过挤出、模塑、或它们的组合而分开形成，并且然后通过生物相容性粘合剂、超声焊接、或其它附接方式而彼此附接。
如上所述，渗透屏障238可以是半透壁。具体地，渗透屏障238可以由半透材料形成，该半透材料有效地允许流体室236中的流体246透过其中并且进入药物室234。渗透屏障238可以为半透的，因为尽管其对于流体246(诸如，水)而言为可透的，但其对于赋形剂和/或药物室234中的药物244而言为基本上或完全不可透的。这样，溶解的药物244和赋形剂无法扩散穿过渗透屏障238并进入流体室236中。因此，在装置200的使用期间，流体246进入药物室234，溶解药物244以及任何容纳在药物室234中的赋形剂(例如，渗透赋形剂)，从而在药物室234中产生渗透压。该渗透压致使溶解的药物244从药物室234泵送到主体220的药物递送管腔222中并穿过该药物递送管腔，并且经由远侧开口224直接泵送到膀胱中。用于渗透屏障238的合适的半透构造材料的非限制性示例包括本领域已知的有机硅和聚氨酯。
药物
药物244可为任何合适的治疗剂、预防剂或诊断剂。储存在装置200中并从该装置释放的药物244可以仅由药物活性成分(api)或其它感兴趣的试剂组成，或者药物244可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起进行配制。药物244可以是生物制剂。药物244可以是代谢物。如本文所用，关于本文所述的任何特定药物的术语“药物”包括其替代形式，诸如盐形式、游离酸形式、游离碱形式和水合物。在一些实施方案中，药物为高溶解度药物。如本文所用，术语“高溶解度”是指药物在37℃下具有高于约10mg/ml水的溶解度。在其它实施方案中，药物为低溶解度药物。如本文所用，术语“低溶解度”是指药物在37℃下具有约0.001mg/ml至约10mg/ml水的溶解度。药物的溶解度可至少部分地受其形式和溶解介质ph的影响。例如，水溶性盐形式的药物可具有高溶解度，而碱形式的相同药物可具有低溶解度。
药学上可接受的赋形剂为本领域已知的，并且可包括润滑剂、粘度调节剂、表面活性剂、渗透剂、稀释剂和其它非活性制剂成分，旨在促进对药物的处理、药物的稳定性、分散性、润湿性和/或释放动力学。赋形剂可有利于将固体药物单元装入该装置的贮药库中。赋形剂也可有利于将治疗剂形成为可装入贮药库中的固体药物片剂。赋形剂也可诸如通过增加或延迟药物的溶解度或溶解速率来影响药物从装置释放的动力学。然而，在一些实施方案中，药物释放速率主要由贮药库的特征控制，诸如半透壁的厚度和透水性。
药物244将以治疗有效率从药物递送装置200释放。对于一些药物，这可能需要添加一种或多种赋形剂，例如用以增加水通量的渗透剂、溶解剂或增溶剂、ph调节剂、或稳定性增强剂。一般来讲，在存在或不存在功能试剂(如果有的话)的情况下，选定药物的溶解度和渗透压通量的组合将决定释放速率和持续时间，并且此类组合可被构造用于使该速率和持续时间处于治疗有效范围内。在其中药物为低溶解度药物的实施方案中，该药物可以与具有比药物高的溶解度的渗透剂一起配制，使得渗透剂加速溶解，引起渗透压通量和/或药物的后续释放。这有利地允许从如本文所述的基于渗透递送的装置递送通常仅经由扩散来递送的低溶解度药物或其它药物。
药物244可以任何合适的形式装载并储存于装置200中。在一些实施方案中，药物244为固体或半固体药物制剂，以便减小药物室234和总体贮药库230的总体体积。半固体形式可为例如乳液或悬浮液；凝胶或糊剂。固体形式可为例如片剂、微型片剂、丸粒、珠粒、颗粒或粉末。在一个另选的实施方案中，药物244以液体形式装入药物室234中。在一些实施方案中，在药物递送装置200的制造期间，将药物244预装入药物室234中。在其它实施方案中，刚好在使用装置200之前，药物244由临床医生装入药物室234中。
在一些实施方案中，药物244包括抗微生物剂，诸如抗生素、抗真菌剂或防腐剂。这样，药物递送装置200可有效治疗或预防导管相关的尿路感染。在一些实施方案中，药物244包括被构造成能够促进伤口愈合的抗纤维化剂或其它试剂。这样，药物递送装置200可有效防止术后环境中的疤痕组织形成。在一些实施方案中，药物244包括抗毒蕈碱剂。这样，药物递送装置200可有效治疗具有长期留置导管的患有膀胱过度活动症的患者(例如，脊髓损伤患者)。在一些实施方案中，药物244包括催化或再溶解结石或者分解生物膜的试剂，其可包括药理学试剂或非药理学试剂。这样，药物递送装置200可有效预防结壳、结石或生物膜形成。应当理解，药物244的上述实施方案和药物递送装置200的用途仅仅是示例，因为装置200可用于使用各种制剂的药物244来治疗或预防各种病症。
在一个实施方案中，该装置为患者提供疼痛的缓解。多种麻醉剂、止痛剂、以及它们的组合可用作药物244。在实施方案中，该装置递送一种或多种麻醉剂。氨基酰胺或酰胺类麻醉剂的代表性示例包括阿替卡因、布比卡因、卡替卡因、辛可卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、马比佛卡因、丙胺卡因、罗哌卡因和美索卡因。酰胺酯或酯类麻醉剂的代表性示例包括阿米洛卡因、苯佐卡因、布他卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环甲卡因、二甲卡因、海克卡因、拉罗卡因、美普卡因、美布卡因、奥索卡因、哌罗卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、丙氧间卡因、利索卡因和丁卡因。麻醉剂可配制为盐，诸如盐酸盐，以使它们成为水溶性的，尽管麻醉剂也能以游离碱或水合物形式使用。可使用其它麻醉剂，诸如lontocaine。药物可以是表现出麻醉效果的抗毒蕈碱化合物，诸如奥昔布宁或丙哌维林。
在一个实施方案中，止痛剂包括阿片类物质。阿片类激动剂的代表性示例包括阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝奇米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡(diamorphone)、双氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、福二苯丁酸乙酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、它们的药学上可接受的盐、以及它们的混合物。设想了其它阿片类药物，诸如μ、κ、δ和痛知觉阿片类受体激动剂。
其它合适的止痛剂的代表性示例包括如下试剂：水杨醇、盐酸非那吡啶、对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、氟苯柳、布洛芬、吲哚洛芬、吲哚美辛和萘普生。
在一个实施方案中，药物递送装置包括药物244，其用于治疗炎性病症，诸如间质性膀胱炎(ic)、放射性膀胱炎、膀胱疼痛综合征、前列腺炎、尿道炎、术后疼痛和肾结石。针对这些病症的药物的非限制性示例包括利多卡因、糖胺聚糖(例如，硫酸软骨素、舒洛地特)、木聚硫钠(pps)、二甲亚砜(dmso)、奥昔布宁、丝裂霉素c、肝素、黄酮哌酯、酮咯酸、或它们的组合。对于肾结石，可选择一种或多种药物以治疗疼痛和/或促进肾结石溶解。可用于治疗ic的药物的其它非限制性示例包括：神经生长因子单克隆抗体(mab)拮抗剂，诸如tanezumab；和钙通道α-2-δ调节剂，诸如pd-299685或加巴喷丁。
在一个实施方案中，药物递送装置包括药物244，其用于治疗尿失禁、尿频或尿急，包括急迫性尿失禁和神经源性尿失禁以及膀胱三角炎。可使用的药物包括抗胆碱能剂、解痉剂、抗毒蕈碱剂、β-2激动剂、α肾上腺素、抗惊厥剂、去甲肾上腺素摄取抑制剂、血清素摄取抑制剂、钙通道阻滞剂、钾通道开放剂和肌肉松弛剂。用于治疗失禁的药物的代表性示例包括奥昔布宁、s-奥昔布宁(s-oxybutytin)、苯丁乙甲铵、维拉帕米、丙咪嗪、黄酮哌酯、阿托品、丙胺太林、托特罗定、罗西维林、克仑特罗、达非那新、特罗地林、曲司氯胺、莨菪碱、丙哌维林、去氨加压素、伐米胺、克利溴铵、盐酸双环胺、胃长宁氨基醇酯、异丙托溴铵、溴美喷酯、甲溴东莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、噻托溴铵、富马酸非索罗定、ym-46303(yamanouchico.,japan)、兰吡立松(nipponkayakuco.,japan)、依那立松、ns-21(nipponshinyakuorion,formenti,japan/italy)、nc-1800(nipponchemipharco.,japan)、zd-6169(zenecaco.,unitedkingdom)和司洛碘铵。
在一个实施方案中，药物递送装置包括用于治疗尿路癌(诸如膀胱癌和前列腺癌)的药物244。可使用的药物包括抗增殖剂、细胞毒性剂、化学治疗剂、或它们的组合。可适用于治疗尿路癌的药物的代表性示例包括卡介苗(bcg)疫苗、顺铂、多柔比星、戊柔比星、吉西他滨、分枝杆菌细胞壁-dna复合物(mcc)、甲氨蝶呤、长春花碱、噻替哌、丝裂霉素、氟尿嘧啶、亮丙瑞林、己烯雌酚、雌莫司汀、醋酸甲地孕酮、环丙孕酮、氟他胺、选择性雌激素受体调节剂(即，serm，诸如它莫西芬)、肉毒杆菌毒素和环磷酰胺。药物可以是生物制剂，并且其可包括单克隆抗体、tnf抑制剂、抗白介素等。药物也可以是免疫调节剂，诸如tlr激动剂，包括咪喹莫特或另一种tlr7激动剂。药物也可以是激酶抑制剂，诸如成纤维细胞生长因子受体-3(fgfr3)选择性酪氨酸激酶抑制剂、磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)抑制剂、或丝裂原活化蛋白激酶(mapk)抑制剂等、或它们的组合。其它示例包括塞来昔布、埃罗替尼(erolotinib)、吉非替尼、紫杉醇、polyphenone、戊柔比星、新制癌菌素、apaziquone、贝利司他、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、urocidin(mcc)、proxinium(vb4845)、bc819(biocancelltherapeutics)、钥孔戚血蓝蛋白、lor2040(lorustherapeutics)、尿刊酸、ogx427(oncogenex)和sch721015(schering-plough)。药物治疗可以与针对癌组织的常规放射或外科治疗相结合。
在另一个实施方案中，用于膀胱内癌症治疗的药物244可包括小分子，诸如apaziquone、阿霉素、ad-32、多柔比星、多西他赛(doxetaxel)、表柔比星、吉西他滨、hti-286(哈米特林(hemiasterlin)类似物)、伊达比星、γ-亚麻酸、米托蒽醌、葡甲胺和噻替哌；大分子，诸如活化巨噬细胞、活化t细胞、egf-葡聚糖、hpc-多柔比星、il-12、ifn-a2b、ifn-γ、α-乳白蛋白、p53腺载体、tnfα；组合物，诸如表柔比星+bcg、ifn+表阿霉素、多柔比星+5-fu(口服)、bcg+ifn、以及百日咳毒素+胆囊切除术；活化细胞，诸如巨噬细胞和t细胞；膀胱内灌注，诸如il-2和多柔比星；化疗增敏剂，诸如bcg+抗纤维蛋白溶解药(antifirinolytics)(对甲基苯甲酸或氨基己酸)和多柔比星+维拉帕米(verapimil)；诊断/成像试剂，诸如氨基酮戊酸己酯、5-氨基乙酰丙酸、碘脱氧尿苷、hmfg1mab+tc99m；以及用于管理局部毒性的试剂，诸如福马林(出血性膀胱炎)。
在一个实施方案中，药物递送装置包括用于治疗涉及膀胱、前列腺和尿道感染的药物244。能施用抗生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗原生动物剂、防腐剂、抗病毒剂和其它抗感染剂来治疗此类感染。用于治疗感染的药物的代表性示例包括丝裂霉素、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、甲胺、呋喃妥英、氨比西林、阿莫西林、萘夫西林、甲氧苄啶、磺酰胺甲氧苄啶磺胺甲恶唑、红霉素、强力霉素、甲硝唑、四环素、卡那霉素、青霉素、头孢菌素和氨基糖苷。
在一个实施方案中，药物递送装置包括用于治疗泌尿生殖部位诸如膀胱或子宫的纤维化的药物244。用于治疗纤维瘤的药物的代表性示例包括己酮可可碱(黄嘌呤类似物)、抗tnf、抗tgf剂、gnrh类似物、外源性孕酮、抗孕激素、选择性雌激素受体调节剂、达那唑和nsaid。
在一个实施方案中，药物递送装置包括用于治疗神经源性膀胱的药物244。用于治疗神经源性膀胱的药物的代表性示例包括止痛药或麻醉剂，诸如利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、阿替卡因和罗哌卡因；抗胆碱能剂；抗毒蕈碱剂，诸如奥昔布宁或丙哌维林；香草素，诸如辣椒素或树脂毒素；抗毒蕈碱剂，诸如作用于m3毒蕈碱乙酰胆碱受体(machr)的抗毒蕈碱剂；解痉剂，包括gabab激动剂，诸如巴氯芬；肉毒杆菌毒素；辣椒素；α-肾上腺素拮抗剂；抗痉挛药；血清素再摄取抑制剂，诸如阿米替林；以及神经生长因子拮抗剂。在各种实施方案中，药物可以是作用于膀胱传入的药物或作用于传出胆碱能传递的药物，如reitz等人在“spinalcord42:267-72(2004)”中所述。
在一个实施方案中，药物244选自已知用于治疗由于神经逼尿肌过度活动和/或逼尿肌顺应性低引起的失禁的药物。这些类药物的示例包括膀胱松弛剂药物(例如，奥昔布宁(具有明显的肌肉松弛剂活性和局部麻醉剂活性的抗毒蕈碱剂)、丙哌维林、impratroprium、噻托溴铵、曲司氯胺、特罗地林、托特罗定、丙胺太林、羟苄利明、黄酮哌酯和三环抗抑郁药；用于阻断支配膀胱和尿道的神经的药物(例如，香草素(辣椒素、树脂毒素)、肉毒杆菌-a毒素)；或调节逼尿肌收缩强度、排尿反射、逼尿肌括约肌协同失调的药物(例如，gabab激动剂(巴氯芬)、苯二氮卓类)。药物可选自已知用于治疗由于神经括约肌缺陷引起的失禁的药物。这些药物的示例包括α肾上腺素激动剂、雌激素、β-肾上腺素激动剂、三环抗抑郁药(丙咪嗪、阿米替林)。药物可选自已知用于促进膀胱排空的药物(例如，α肾上腺素拮抗剂(酚妥拉明)或胆碱能药)。药物可选自抗胆碱能药物(例如，双环胺)、钙通道阻滞剂(例如，维拉帕米)、莨菪烷生物碱(例如，阿托品、东莨菪碱)、痛敏肽/孤啡肽fq、和氨甲酰甲胆碱(例如，m3毒蕈碱激动剂、胆碱酯)。
导尿管和药物递送系统
图3a-3i示出了根据本公开的一个或多个实施方案的导尿管和药物递送系统300(其也可简称为“系统”)。如图所示，系统300包括导尿管100和药物递送装置200，它们各自可提供上述功能。药物递送装置200可永久性地或可移除地附接至导尿管100。这样，导尿管100可用作支撑结构，用于相对于患者来定位和支撑药物递送装置200以进行药物递送。最终，导尿管和药物递送系统300可允许除了在较长时段内将药物受控地递送至患者的下尿路的选定区域(诸如膀胱)之外的持续排尿。
如图3a所示，导尿管和药物递送系统300具有细长形状，包括远端302(其也可称为“膀胱端”)和近端304(其也可称为“外端”)。系统300包括远端部分306(其也可称为“膀胱端部分”)，其从远端302朝向近端304延伸；近端部分308(其也可称为“外端部分”)，其从近端304朝向远端302延伸；和中间部分310(其也可称为“尿道部分”)，其从远端部分306延伸至近端部分308。如图所示，远端部分306包括导尿管100的远端部分106和药物递送装置200的远端部分206，近端部分308包括导管100的近端部分108和装置200的近端部分208，并且中间部分310包括导管100的中间部分110和装置200的中间部分210。当导尿管和药物递送系统300用于从患者的膀胱中排出尿液并将药物递送至膀胱时，远端部分306可穿过尿道插入并进入膀胱中，而中间部分310留在尿道内，并且近端部分308留在患者的体外。
在一些实施方案中，药物递送装置200永久性地附接至导尿管100，使得系统300为永久性组件。如图3a-3d所示，装置200可沿导管100的长度的至少一部分延伸并附接至该至少一部分。具体地，装置主体220可以沿导管100的至少一部分延伸并附接至该至少一部分。在一些实施方案中，如图所示，装置主体220沿导管主体120的外表面延伸并附接至该外表面。例如，装置主体220可以附接至以下中的一者或多者或者全部的外表面：导管主体120的远端部分(即，相对于球囊140而言在远侧)、导管主体120的中间部分(即，相对于球囊140而言在近侧)和导管主体120的近端部分。在一些实施方案中，除了或代替附接至导管主体120的一个或多个部分，装置主体220沿球囊140的外表面延伸并附接至该外表面。在一些实施方案中，如图所示，装置主体220的近端部分的至少一部分与导管主体120的近端部分的相应部分分开(即，未附接至该导管主体的近端部分的相应部分)。这样，在系统300的使用期间，可分开操纵导管主体120和装置主体220的此类部分、以及贮药库230。药物递送装置200和导尿管100的附接部分可通过生物相容性粘合剂、超声焊接或其它合适的附接方式永久性地彼此附接。
在其它实施方案中，药物递送装置200可移除地附接至导尿管100，使得系统300为可分开组件。这样，装置200可以在期望药物递送时附接至导管100，并且在不需要药物递送时从导管100移除。在此类实施方案中，药物递送装置200可包括一个或多个可释放紧固件，诸如盖、夹、带、条或其它类型的被构造用于将装置200可释放地附接至导管100的机械紧固件。另选地，导管100可包括一个或多个可释放紧固件，诸如盖、夹、带、条或其它类型的被构造用于将装置200可释放地附接至导管100的机械紧固件。根据各种实施方案，可释放紧固件可以沿以下中的一者或多者或者全部将装置主体220附接至导管主体120和/或球囊140：系统300的远端部分306、近端部分308和中间部分310。
当药物递送装置200永久性地或可移除地附接至导尿管100时，药物递送管腔222的远侧开口224可以沿系统300的远端部分306定位。在一些实施方案中，如图3a-3d所示，远侧开口224定位在系统300的远端302处。在其它实施方案中，远侧开口224定位在系统300的远端302附近但是在近侧与该远端间隔开。在一些实施方案中，药物递送管腔222的远侧开口224邻近引流管腔122的远侧开口124定位。在其它实施方案中，药物递送管腔222的远侧开口224在远侧或近侧与引流管腔122的远侧开口124间隔开。在一些实施方案中，如图所示，药物递送管腔222的远侧开口224面向第一方向，并且引流管腔122的远侧开口124面向不同于第一方向的第二方向。例如，第一方向可横向于第二方向或可与第二方向相反。在其它实施方案中，药物递送管腔222的远侧开口224和引流管腔122的远侧开口124面向相同的方向。在一些实施方案中，如图所示，药物递送管腔222的远侧开口224在远侧与球囊140间隔开。在其它实施方案中，药物递送管腔222的远侧开口224沿球囊140的外表面定位。
图3e示出了导尿管和药物递送系统300允许尿液从患者p的膀胱b中排出并且也将药物递送到膀胱b中的用途。在药物递送装置200永久性地或可移除地附接至导尿管100和处于塌缩构型的球囊140时，系统300的远端部分306可穿过尿道u插入并进入膀胱b中。具体地，系统300的远端部分306可插入，使得球囊140设置在膀胱b内邻近膀胱颈n之处，而系统300的中间部分310设置在尿道u内，并且系统300的近端部分308设置在患者p的体外。然后，诸如无菌水的流体可穿过充气管腔132并进入腔体142中，以使球囊140充胀至膨胀构型，使得球囊140抵靠膀胱颈n形成密封。
在导管100如图3e所示定位时，尿液可自由地进入引流管腔122的远侧开口124，穿过引流管腔122，并且收集于收集袋中，该收集袋附接至导管100的近端104。如图所示，由于引流管腔122的远侧开口124相对于膀胱颈n的位置，因此一些残余尿液r可留在膀胱b中。在药物递送装置200如图3e所示定位时，流体室236内的流体246可透过渗透屏障238并进入药物室234中。这样，流体246可溶解药物室234内的药物244并在药物室234内产生渗透压。所产生的渗透压可以驱动药物244离开药物室234，穿过药物递送管腔222，并离开药物递送装置200而进入膀胱b中。具体地，药物244可经由远侧开口224从药物递送管腔222直接释放到膀胱b中。换句话讲，远侧开口224可以与膀胱b直接流体连通，使得药物244直接从药物递送管腔222进入膀胱b中。这样，在到达膀胱b时，药物244不穿过任何附加的定位在远侧开口224与膀胱b之间的部件或特征部。如上所述，贮药库230可用作渗透泵，以在较长时段内，将药物244受控地从药物递送装置200释放并进入膀胱中，诸如几天、几周或几个月，这取决于贮药库230中的药物有效载荷。因为贮药库230设置在患者的体外，所以药物室234可足够大以容纳用于在此较长时段内受控地进行药物递送所需的药物有效载荷。
图3f和图3g示出了导尿管和药物递送系统300的另一型式，其包括药物递送装置200和导尿管100。如图所示，装置主体220可以在球囊140与导管主体120的外表面之间延伸，而非如图3c和图3d所示，沿球囊140的外部延伸。这样，球囊140可协助将药物递送装置200的远端部分206固定到导尿管100。在一些实施方案中，球囊140包括限定在其中并且被构造成能够允许装置主体220的一部分定位在其中的通道。在其它实施方案中，导尿管100的主体120包括限定在其中并且被构造成能够允许装置主体220的一部分定位在其中的通道。在其它实施方案中，通道可限定在球囊140与导尿管100的主体120之间并且被构造成能够允许装置主体220的一部分定位在其中。在一些实施方案中，药物递送装置200可移除地附接至导尿管100，以提供如图3f和图3g所示的布置。例如，装置主体220可滑过由球囊140和/或主体120限定并且例如通过摩擦接合固定在该球囊和/或主体内的通道。在其它实施方案中，药物递送装置200永久性地附接至导尿管100以提供所示布置。例如，装置主体220可穿过由球囊140和/或主体120限定并且通过一种或多种合适的附接方式永久性地固定到球囊140和/或主体120的通道进行定位。
图3h和图3i示出了导尿管和药物递送系统300的另一型式，其包括经由盖320附接至导尿管100的药物递送装置200。在一些实施方案中，盖320是药物递送装置200的一部分并且被构造用于可移除地附接至导尿管100。例如，盖320可以永久性地附接至装置主体220的远端部分并且被构造用于可移除地附接至导管主体120的远端部分，如图所示。这样，当期望药物递送时，可以经由盖320将药物递送装置200可移除地附接至导管100。在此类实施方案中，盖320可以压配到导管主体120的远端上，经由可释放的生物相容性粘合剂粘附到导管主体120的远端，或以其它方式可移除地附接至导管主体120的远端。在其它实施方案中，盖320永久性地附接至装置主体220和导管主体120两者。
图3j和图3k示出了导尿管和药物递送系统300的另一型式，其包括药物递送装置200和导尿管100。如图所示，装置主体220可延伸穿过导管主体120的引流管腔122，使得药物递送管腔222的远侧开口224定位在引流管腔122之外。在一些实施方案中，药物递送装置200可移除地附接至导尿管100，以提供如图3j和图3k所示的布置。在其它实施方案中，药物递送装置200永久性地附接至导尿管100以提供所示布置。例如，装置主体220可永久性地附接至引流管腔122的壁。在其它实施方案中，药物递送装置200根本没有附接至导尿管100，这是因为装置主体220仅穿过引流管腔122插入。这样，可根据需要来调节药物递送管腔222的远侧开口224相对于引流管腔122的远侧开口124的相对位置。
图4a-4e示出了根据本公开的一个或多个实施方案的导尿管和药物递送系统400(其也可简称为“系统”)。如图所示，系统400包括：导尿管100，其可提供上述功能；和药物递送装置450(其也可称为“治疗剂递送装置”或简称为“装置”)，其附接至导尿管100。药物递送装置450可永久性地或可移除地附接至导尿管100。这样，导尿管100可用作支撑结构，用于相对于患者来定位和支撑药物递送装置450以进行药物递送。最终，导尿管和药物递送系统400可允许除了在较长时段内将药物受控地递送至患者的下尿路的选定区域(诸如膀胱)之外的持续排尿。
如图4a所示，导尿管和药物递送系统400具有细长形状，包括沿系统400的纵向轴线a定位的远端402(其也可称为“膀胱端”)和近端404(其也可称为“外端”)。系统400包括远端部分406(其也可称为“膀胱端部分”)，其从远端402朝向近端404沿纵向轴线a延伸；近端部分408(其也可称为“外端部分”)，其从近端404朝向远端402沿纵向轴线a延伸；和中间部分410(其也可称为“尿道部分”)，其从远端部分406轴向延伸至近端部分408。如图所示，远端部分406包括导尿管100的远端部分106和药物递送装置450，近端部分408包括导管100的近端部分108，并且中间部分410包括导管100的中间部分110。当导尿管和药物递送系统400用于从患者的膀胱中排出尿液并且将药物递送至膀胱时，远端部分406可穿过尿道插入并进入膀胱中，而中间部分410留在尿道内，并且近端部分408留在患者的体外。
药物递送装置450可以被构造成能够将药物受控地释放至置管患者的下尿路的选定区域，诸如膀胱。在使用期间，整个药物递送装置450可穿过患者的尿道插入并进入膀胱中，以提供一种机制，用于将药物递送至选定区域。如图4a所示，药物递送装置450具有围绕系统400的纵向轴线a延伸并且与该纵向轴线同轴的环形形状。这样，药物递送装置450可完全围绕导管100的主体120的远端部分延伸。尽管药物递送装置450被示出为具有环形或超环面形状，但应当理解，在其它实施方案中，也可使用其它形状的装置450。如图所示，药物递送装置450包括远端452以及与远端452相对的近端454。当药物递送装置450用于将药物递送至下尿路的选定区域(诸如患者的膀胱)时，整个装置450可穿过尿道插入，使得远端452和近端454均留在膀胱中。
如图所示，药物递送装置450可包括或可以形成为附接至导管主体120的远端部分的贮药库460。在一个实施方案中，贮药库460永久性地附接至导管主体120。在其它实施方案中，贮药库460例如通过一个或多个可释放紧固件可移除地附接至导管主体120。贮药库460可具有环形或超环面形状，但也可使用其它形状的贮药库460。
如图所示，贮药库460可以轴向定位在引流管腔122的远侧开口124与球囊140之间。换句话讲，贮药库460的远端可相对于远侧开口124定位在近侧，并且贮药库460的近端可相对于球囊140定位在远侧。在一些实施方案中，如图所示，贮药库460的远端与远侧开口124轴向间隔开，并且贮药库460的近端与球囊140轴向间隔开。另选地，贮药库460的远端可邻接远侧开口124，并且/或者贮药库460的近端可邻接球囊140。通过将药物递送装置定位在远侧开口124下方和球囊140上方，药物递送装置将有利地定位在膀胱中或与该膀胱中残余体积的尿液接触，其往往滞留在引流开口下方，因为药物递送装置450依赖于尿液作为介质而将药物从装置转移至患者的膀胱的组织。
贮药库460可包括具有一个或多个限定在其中的室的外壳462。具体地，贮药库460可包括限定在其中的药物室464(其也可称为“治疗剂室”)。尽管所示实施方案仅包括单个药物室464，但在其它实施方案中，贮药库460可包括两个或多个药物室464。药物室464可被构造成能够在其中容纳药物。在一些实施方案中，如图所示，药物室464由外壳462的一部分和导管主体120的一部分限定(即，界定)。具体地，药物室464可以由外壳462的外圆周壁的内表面和导管主体120的侧壁的外表面限定，如图所示。在其它实施方案中，药物室464完全由外壳462限定。例如，外壳462可包括沿着且围绕导管主体120的侧壁的外表面延伸的内圆周壁，使得药物室464由外圆周壁的内表面和外壳462的内圆周壁的外表面限定并限定在外圆周壁的内表面与外壳的内圆周壁的外表面之间。
如图4d所示，贮药库460可包括设置在药物室464内的药物474。在一些实施方案中，药物474填满或基本上填满药物室464。在一些实施方案中，药物474为固体形式。例如，药物474可以为填满或基本上填满药物室464的一整块，或者填满或基本上填满药物室464的多个片剂、微型片剂、丸粒、珠粒、颗粒、粉末或其它固体药物单元的形式。在其它实施方案中，药物474为填满或基本上填满药物室464的半固体形式或液体形式。半固体形式可为例如乳液或悬浮液；凝胶或糊剂。在一些实施方案中，在药物递送装置450的制造期间，将药物474预装入药物室464中。在其它实施方案中，刚好在使用药物递送装置450之前，药物474由临床医生装入药物室464中。药物474可以是任何合适的治疗剂、预防剂或诊断剂。根据各种实施方案，药物474可以是或可包括上文参考药物244所述的试剂中的任一种，但在其它实施方案中，也可使用其它试剂。
外壳462的一个或多个壁可以由任何合适的材料形成，诸如生物相容性聚合物材料。在一些实施方案中，外壳462的一个或多个壁由与导管主体120相同的材料形成，但在其它实施方案中，外壳462和导管主体120可以由不同的材料形成。在一些实施方案中，外壳462的一个或多个壁与导管主体120一体形成。例如，外壳462和导管主体120可一体成型为整体结构。在其它实施方案中，外壳462的一个或多个壁和导管主体120分开形成并彼此附接。例如，外壳462和导管主体120可通过挤出、模塑、或它们的组合而分开形成，并且然后通过生物相容性粘合剂、超声焊接或其它附接方式而彼此附接。在一些实施方案中，外壳462由弹性体或柔性材料形成以允许外壳462的某程度变形，这可便于将药物递送装置450穿过患者的尿道插入并进入膀胱中。用于形成外壳462的材料也可以是可透水的或多孔的，使得一旦药物递送装置450定位在膀胱中，溶解流体(例如，尿液)就可进入药物室464以溶解药物474。例如，可使用有机硅或另一种生物相容性弹性体材料。在各种实施方案中，至少部分地根据选定药物的选定药物释放机制，一个或多个外壳壁可以由热塑性弹性体材料形成，诸如，本领域已知的一种或多种合适的热塑性聚氨酯。此类材料的示例包括tecophilictm、hydrothanetm、hydromedtm、dryflextm、carbothanetm、tecoflextm、isoplasttm、pellethanetm、tecoplasttm、tecothanetm、或它们的组合。
外壳462被构造成能够允许药物474从药物室464释放并进入患者的膀胱中。药物释放机制可渗透或扩散穿过一个或多个孔口，或者在具有或不具有孔口时，透过贮药库膜。药物474从药物室464的释放速率通常由装置部件的组合的设计来控制，该装置部件的组合包括但不限于外壳462的材料、尺寸、表面积和孔、以及具体的药物制剂和药物负载的总质量等。
在一些实施方案中，外壳462包括穿过外壳462的一个或多个壁并且与药物室464流体连通的一个或多个孔466。在一些其中提供了孔466的实施方案中，孔466可暂时由可降解或可溶解定时膜闭合，该定时膜可控制启动而将药物474从药物室464释放。
在一些实施方案中，贮药库460用作渗透泵。在此类实施方案中，外壳462可以由透水材料(诸如，有机硅)形成，该透水材料可充当半透膜，其对于水而言为可透的但对于溶解形式的选定药物而言为不可透的。在将药物递送装置460定位在膀胱内之后，尿液穿过外壳462的壁扩散，进入药物室464，并且溶解药物474。然后，在药物室464中渗透压的驱动下，溶解的药物474穿过一个或多个孔466以受控速率从药物室464分配出来。渗透泵的递送速率和总体性能受装置参数的影响，诸如外壳462的表面积；用于形成外壳462的材料对液体的可透性；孔466的尺寸和布局；以及药物制剂溶解特征等因素。
在其它实施方案中，药物递送装置450可主要通过以下方式运行：使药物474从外壳462，穿过(i)一个或多个形成于外壳462的一个或多个壁中的离散孔466进行扩散，(ii)穿过外壳462的一个或多个壁本身进行扩散，该一个或多个壁对于药物474而言为可透的，或者(iii)它们的组合。在其中扩散穿过外壳462的一个或多个壁进行的实施方案中，可能不包括孔466或通孔。在其它实施方案中，药物递送装置450可通过渗透和扩散的组合来运行。
在一些实施方案中，外壳462为非吸收性的。例如，外壳462可以由医疗级有机硅形成。在另一示例中，外壳可以由热塑性弹性体形成，如上所述。合适的非吸收性材料的其它示例包括选自以下的合成聚合物：聚(醚)、聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯醋酸酯)、聚(氨酯)、纤维素、醋酸纤维素、聚(硅氧烷)、聚(乙烯)、聚(四氟乙烯)和其它氟化聚合物、聚(硅氧烷)、它们的共聚物、以及它们的组合。
在一些实施方案中，外壳462是生物溶蚀性的。在生物溶蚀性外壳462的一个实施方案中，外壳462由可生物降解或可生物吸收的聚合物形成。合适的此类材料的示例包括选自以下的合成聚合物：聚(酰胺)、聚(酯)、聚(酯酰胺)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚磷腈、伪聚(氨基酸)、聚(甘油-癸二酸酯)(pgs)、它们的共聚物、以及它们的混合物。
可选择孔466的尺寸、数目和布局，以提供药物474的受控的释放速率。主要用作渗透泵的药物递送装置450可具有一个或多个孔466，该一个或多个孔的尺寸被设定成足够小，以减小药物474穿过一个或多个孔466的扩散，然而又足够大，以沿外壳462适当地间隔开以管理外壳462中液体静压的累积。在这些约束条件内，能改变针对单个药物递送装置450的孔466的尺寸和数目，以实现选定释放速率。在示例性实施方案中，该装置包括直径介于约20μm和约500μm之间的单个孔。在其中药物递送装置450主要通过扩散运行的实施方案中，孔466如果存在的话，可处于此范围内或更大。
在一些实施方案中，外壳462可不具有任何孔，在此情况下，药物474可以经由除了渗透以外的释放机制进行释放，诸如穿过外壳462的一个或多个壁进行扩散。类似地，具有多个离散药物室464的药物递送装置450可具有与药物室464中的全部、一些、或没有一个药物室相关的孔466，在此情况下，可经由不同的释放机制来进行从不同药物室464的释放。
图4e示出了导尿管和药物递送系统400允许尿液从患者p的膀胱b中排出并且也将药物递送到膀胱b中的用途。在药物递送装置450永久性地或可移除地附接至导尿管100和处于塌缩构型的球囊140时，系统400的远端部分406可穿过尿道u插入并进入膀胱b中。具体地，系统400的远端部分406可插入，使得球囊140设置在膀胱b内邻近膀胱颈n之处，而系统400的中间部分410设置在尿道u内，并且系统400的近端部分408设置在患者p的体外。然后，诸如无菌水的流体可穿过充气管腔132并进入腔体142中，以使球囊140充胀至膨胀构型，使得球囊140抵靠膀胱颈n形成密封。
在导管100如图4e所示定位时，尿液可自由地进入引流管腔122的远侧开口124，穿过引流管腔122，并且收集于收集袋中，该收集袋附接至导管100的近端104。尿液在重力作用下流动。如图所示，由于引流管腔122的远侧开口124相对于膀胱颈n的位置，因此一些残余尿液r可留在膀胱b中。在药物递送装置450定位在引流管腔122的远侧开口124与球囊140之间时，如图4e所示，装置450可留在残余尿液r内。在其中外壳462由透水材料形成的实施方案中，残余尿液r中的一些可透过外壳462的一个或多个壁，并且溶解药物室464内的药物474。最终，根据上述释放机制中的一种或多种，药物递送装置450可经由一个或多个孔466或毛孔、或者穿过外壳462的一个或多个壁，将药物474受控地释放到膀胱b中。具体地，药物递送装置450可以将药物474直接释放到膀胱b中。药物474可以在较长时段内，从药物递送装置450释放并进入膀胱b中，诸如几天、几周或几个月，这取决于贮药库460的药物有效载荷。如果存在于药物室464中的药物474耗尽，则可再填满药物室464，可以在移除导尿管和药物递送系统400之后，将新的药物递送装置450附接至导尿管100，或可以将新的系统400用于进一步的药物递送。
图5a-5e示出了根据本公开的一个或多个实施方案的导尿管和药物递送系统500(其也可简称为“系统”)。如图所示，系统500包括：导尿管100，其可提供上述功能；和药物递送装置450，其附接至导尿管100。药物递送装置450可永久性地或可移除地附接至导尿管100。这样，导尿管100可用作支撑结构，用于相对于患者来定位和支撑药物递送装置450以进行药物递送。最终，导尿管和药物递送系统500可允许除了在较长时段内将药物受控地递送至患者的下尿路的选定区域(诸如膀胱)之外的持续排尿。
如图5a所示，导尿管和药物递送系统500具有细长形状，包括沿系统500的纵向轴线a定位的远端502(其也可称为“膀胱端”)和近端504(其也可称为“外端”)。系统500包括远端部分506(其也可称为“膀胱端部分”)，其从远端502朝向近端504沿纵向轴线a延伸；近端部分508(其也可称为“外端部分”)，其从近端504朝向远端502沿纵向轴线a延伸；和中间部分510(其也可称为“尿道部分”)，其从远端部分506轴向延伸至近端部分508。如图所示，远端部分506包括导尿管100的远端部分106和药物递送装置450，近端部分508包括导管100的近端部分108，并且中间部分510包括导管100的中间部分110。当导尿管和药物递送系统500用于从患者的膀胱中排出尿液并且将药物递送至膀胱时，远端部分506可穿过尿道插入并进入膀胱中，而中间部分510留在尿道内，并且近端部分508留在患者的体外。
图5a-5e所示的导尿管100大致类似于上文参考图1a-1e所述的导管100，但可包括下文所述的附加特征部。根据图5a-5e所示的导尿管100的实施方案，主体120包括药物递送管腔152(其也可称为“三级管腔”)，该药物递送管腔轴向延伸穿过导管100并且被构造成能够允许药物或药物溶液从附接至导管100的近端104的药物源穿过其中而进行递送。具体地，药物递送管腔152可以从限定在主体120中的远侧开口154(其也可称为“药物出口”)延伸至限定在主体120中的近侧开口156(其也可称为“药物进口”)。如图所示，远侧开口154可限定在主体120的侧壁中，并且邻近药物递送装置450定位，并且近侧开口156可限定在导管100的近端104中或附近。例如，近侧开口156可限定在主体120的药物递送臂158的近端中。在一些实施方案中，如图所示，药物递送管腔152具有圆柱形形状和圆形轴向横截面形状，但也可使用其它形状的药物递送管腔152。在一些实施方案中，如图所示，药物递送管腔152的纵向轴线与主体120的纵向轴线和系统500的纵向轴线a偏移。在一些实施方案中，如图所示，阀160定位在远侧开口154内、药物递送管腔152与药物递送装置450之间。
图5a-5e所示的药物递送装置450大致类似于上文参考图4a-4e所示的药物递送装置450，但可包括下文所述的附加特征部。根据图5a-5e所示的药物递送装置450的实施方案，贮药库460的外壳462包括开口478，该开口邻近药物递送管腔152的远侧开口154定位。这样，导管100的药物递送管腔152可以与贮药库460的药物室464流体连通，但在一些实施方案中，此类流体连通可以由阀160控制。具体地，阀160可以是单向阀，其被构造成能够允许流体从药物递送管腔152流入药物室464，但防止流体从药物室464流入药物递送管腔152中。
在一些其中药物474没有预装入药物室464内的实施方案中，药物递送管腔152可用于在使用系统500之前(即，在将系统500的远端部分506穿过患者的尿道插入并进入膀胱中之前)，用药物474(液体形式)填满药物室464。根据该方法，临床医生可选择刚好在使用系统500之前，用特定药物制剂装载药物递送装置450。在其它其中药物474没有预装入药物室464内的实施方案中，药物递送管腔152可用于在将系统500的远端部分506穿过患者的尿道插入并进入膀胱中之后，用药物474(液体形式)填满药物室464。根据该方法，药物递送装置450的体积减小(即，当药物室464为空的时)可使远端部分506易于穿过尿道插入并进入膀胱中。在这些实施方案以及其它其中药物474预装入药物室464内的实施方案中，药物递送管腔152也可用于在初始药物有效载荷耗尽之后，用附加的药物474(液体形式)再填满药物室464。
图5e示出了导尿管和药物递送系统500允许尿液从患者p的膀胱b中排出并且也将药物递送到膀胱b中的用途。在药物递送装置450永久性地或可移除地附接至导尿管100和处于塌缩构型的球囊140时，系统500的远端部分506可穿过尿道u插入并进入膀胱b中。具体地，系统500的远端部分506可插入，使得球囊140设置在膀胱b内邻近膀胱颈n之处，而系统500的中间部分510设置在尿道u内，并且系统500的近端部分508设置在患者p的体外。然后，诸如无菌水的流体可穿过充气管腔132并进入腔体142中，以使球囊140充胀至膨胀构型，使得球囊140抵靠膀胱颈n形成密封。
在一些实施方案中，在将系统500的远端部分506穿过尿道u插入并进入膀胱b中之前或之后，可用药物474填满药物室464。具体地，流体源(诸如，注射器或泵)可附接至药物递送管腔152的近侧开口156，并用于将药物474递送穿过药物递送管腔152并进入药物室464中。在其它实施方案中，在系统500的制造期间，药物室464可预装有药物474。
在导管100如图5e所示定位时，尿液可自由地进入引流管腔122的远侧开口124，穿过引流管腔122，并且收集于收集袋中，该收集袋附接至导管100的近端104。如图所示，由于引流管腔122的远侧开口124相对于膀胱颈n的位置，因此一些残余尿液r可留在膀胱b中。在药物递送装置450定位在引流管腔122的远侧开口124与球囊140之间时，如图5e所示，装置450可留在残余尿液r内。在其中外壳462由透水材料形成的实施方案中，残余尿液r中的一些可透过外壳462的一个或多个壁，并且溶解药物室464内的药物474。最终，根据上述释放机制中的一种或多种，药物递送装置450可经由一个或多个孔466或毛孔、或者穿过外壳462的一个或多个壁，将药物474受控地释放到膀胱b中。具体地，药物递送装置450可以将药物474直接释放到膀胱b中。药物474可以在较长时段内，从药物递送装置450释放并进入膀胱b中，诸如几天、几周或几个月，这取决于贮药库460的药物有效载荷。
如果存在于药物室464中的药物474耗尽，则可再填满药物室464。具体地，流体源(诸如，注射器或泵)可附接至药物递送管腔152的近侧开口156，并用于将新的药物474递送穿过药物递送管腔152并进入药物室464中。单向阀160可以使新的药物474保留在药物室464内，从而防止新的药物474回流到药物递送管腔152中。药物递送管腔152可有利地允许药物室464根据需要进行多次再填满，以在期望的治疗周期内提供持续药物递送。
本文所引用的出版物以及因其之故而引用了这些出版物的材料具体地以引用方式并入。根据上述详细描述，本文所述的装置、系统和方法的修改和变型对于本领域的技术人员而言将显而易见。此类修改和变型旨在纳入所附权利要求书的范围内。