制造两件式弹性柱塞的制作方法

本说明书涉及制造具有内部电子部件的弹性柱塞，所述弹性柱塞用于被配置为使用柱塞排出药剂的注射装置的药筒或注射筒中。

有多种现有疾病需要通过注射药剂进行治疗。这种注射可以通过使用注射装置来执行，所述注射装置由医疗人员或者患者本人使用。例如，1型和2型糖尿病可以由患者自己通过注射胰岛素剂量来治疗，例如每天注射一次或若干次。例如，可以使用预填充的一次性胰岛素笔或自动注射器作为注射装置。替代地，可以使用可重复使用的笔或自动注射器。可重复使用的笔或自动注射器允许用新的药剂药筒来更换空药剂药筒。这些装置中的每一者通常采用弹性柱塞或塞子来从装置中的药筒或注射筒中驱动药物，并且一些装置包括嵌入在柱塞中的一个或多个电子装置。

示例性实现方式是一种制造具有嵌入式功能部件的弹性容器封闭件的方法。所述方法包括在第一温度下并且在第一时间长度内由第一材料模制所述弹性容器封闭件的药物接触部，暴露于所述第一温度持续所述第一时间长度以限定第一热暴露。在模制所述药物接触部之后，将辅助部件插入所述药物接触部中，所述辅助部件的工作热预算小于所述第一热暴露，并且在第二温度下以第二材料包覆模制所述药物接触部和所述插入的辅助部件持续第二时间长度以形成非药物接触部并将所述非药物接触部和所述药物接触部机械地连接以形成所述弹性容器封闭件并将所述辅助部件密封在所述弹性容器封闭件内部。所述包覆模制限定的第二热暴露小于所述辅助部件的所述工作热预算。

在一些实例中，所述辅助部件被配置为在所述模制步骤期间暴露于低于所述第一材料的所述第一温度的温度之后进行操作。

在一些实例中，所述第二温度低于所述第一温度，并且其中所述辅助部件被配置为在所述包覆模制步骤期间暴露于所述第二材料的所述第二温度之后进行操作。

在一些实例中，所述辅助部件与所述药物接触部的所述模制的所述第一温度不兼容。

在一些实例中，所述辅助部件包括功能电子部件。

在一些实例中，所述包覆模制包括所述第二材料的uv固化过程。

在一些实例中，所述第一温度为150℃-180℃。

在一些实例中，所述第二温度为150℃-120℃。

在一些实例中，所述第二温度低于120℃。

在一些实例中，所述第二温度低于80℃。

在一些实例中，所述第二温度低于45℃。

在一些实例中，所述第一材料包括卤化丁基。

在一些实例中，所述方法包括在插入所述辅助部件之前，在插入所述辅助部件之前用含氟聚合物膜层压所述药物接触部。

在一些实例中，所述第一材料包括选自以下各项的药物级热固性材料：卤代丁基、聚异戊二烯和苯乙烯-丁二烯，并且所述药物接触部的所述模制包括压缩模制。

在一些实例中，所述第一材料包括热塑性弹性体，并且所述药物接触部的所述模制包括注射模制。

在一些实例中，所述第二材料包括硅橡胶。

在一些实例中，所述第二材料包括液体硅橡胶和高稠度硅橡胶中的至少一种。

在一些实例中，所述第一材料是不透气的。

在一些实例中，所述方法包括在插入所述辅助部件之后修整所述模制的药物接触部。

在一些实例中，所述方法包括在插入所述辅助部件之前修整所述模制的药物接触部。

在一些实例中，所述弹性容器封闭件限定柱塞或止动件，所述柱塞或止动件被配置为插入注射筒外壳、药筒外壳或药剂容器中。

在一些实例中，所述方法包括在封闭之后，利用热预算小于所述辅助部件的所述热预算的消毒过程来对所述弹性容器封闭件进行消毒。

在一些实例中，所述模制包括在第一模具中模制所述药物接触部，并且其中所述包覆模制包括在第二模具中包覆模制所述药物接触部和所述辅助部件，并且所述方法包括从所述第一模具中移除所述药物接触部并将所述药物接触部设置在所述第二模具中。

在一些实例中，在从所述第一模具中移除所述药物接触部之前，将所述辅助部件插入所述药物接触部中。

在一些实例中，在将所述药物接触部设置在所述第二模具中之后，将所述辅助部件插入所述药物接触部中。

在一些实例中，所述辅助部件包括电池。

在一些实例中，所述药物接触部限定用于容纳所述辅助部件的接受件。

在一些实例中，所述药物接触部限定突起，所述突起被配置为延伸到所述包覆模制的非药物接触部中以便在围绕所述突起包覆模制所述非药物接触部之后增加所述药物接触部与所述非药物接触部之间的机械粘附性。

在一些实例中，所述突起限定以下一个或多个：螺纹、凸缘和压纹。

在一些实例中，所述凸缘被配置为增加所述药物接触部与所述包覆模制的非药物接触部的机械粘附性。

本公开文本的另一个例子是一种弹性容器封闭件，所述弹性容器封闭件根据上述方法制造，所述方法是在第一温度下并且在第一时间长度内由第一材料模制所述弹性容器封闭件的药物接触部，暴露于所述第一温度持续所述第一时间长度以限定第一热暴露。在模制所述药物接触部之后，将辅助部件插入所述药物接触部中，所述辅助部件的工作热预算小于所述第一热暴露，并且在第二温度下以第二材料包覆模制所述药物接触部和所述插入的辅助部件持续第二时间长度以形成非药物接触部并将所述非药物接触部和所述药物接触部机械地连接以形成所述弹性容器封闭件并将所述辅助部件密封在所述弹性容器封闭件内部。所述包覆模制限定的第二热暴露小于所述辅助部件的所述工作热预算。

又另一个例子是一种药物递送装置，所述药物递送装置包括根据本文所述的方法制造的弹性容器封闭件。

在一些实例中，所述药物递送装置包括开口端被所述弹性容器封闭件密封的容器，并且所述容器包括药剂。

在一些实例中，所述药剂包括药物活性化合物。

总体而言，本文所述的例子涉及一种具有嵌入式功能部件的药物弹性封闭部件的制造技术。本文所述的技术和相关部件构成了制造具有嵌入式部件的容器封闭部件(即，药用橡胶经过验证的柱塞)的有效方式，所述嵌入式部件增强了功能性，超越了单纯的容纳能力。在一些实例中，所述嵌入式部件是用于感测和监视的电子主动部件，或者是用于跟踪和追踪所述装置的操作和/或从所述装置给药的被动部件。

图1是注射装置的分解图。

图2a是被配置为设置在注射装置中的柱塞的截面图，所述柱塞具有药物接触部和非药物接触部，其中电子装置嵌入所述非药物接触部中。

图2b是图2a的柱塞的俯视图。

图3a是被配置为设置在注射装置中的柱塞的截面图，所述柱塞具有药物接触部和非药物接触部，其中电子装置嵌入所述非药物接触部中。

图3b是图3a的柱塞的俯视图。

图3c是图3a和3b的设置在药筒中的柱塞的截面图。

图4a-4i是用于制造具有嵌入式电子器件的两件式柱塞的技术的图示。

图5是使用两种不同材料模制具有嵌入式辅助部件的柱塞的两件式过程的流程图。

图6a是在由柱塞驱动之前图7a的包含可移除插入件的柱塞的截面图。

图6b是在由柱塞驱动到药筒中期间或之后的感测操作期间图7b的柱塞的截面图。

图7是设置在药筒内并由无线系统供电的柱塞的截面图。

图8a和8b是设置在药筒内并由压电系统供电的柱塞的截面图。

图9a和9b是设置在药筒内并由热电系统供电的柱塞的截面图。

如果一些基于药筒的注射和医用注射筒系统在装置的可更换部分(例如，药筒止动件或药筒外壳)中包含的电子期间可能无法承受药筒柱塞的模制过程的加热，则难以制造它们。在一些例子中，药筒柱塞(例如，止动件或塞子)可以使用两步过程来制造，其中在将一些辅助电子部件插入药物接触部之前，模制柱塞的药物接触部，之后，围绕药物接触部和辅助部件的第二次模制完成所述柱塞。例如，使用适合于将药物密封在药筒内部的第一材料、但在热暴露(即，第一材料在模制期间暴露于一定温度的长度)下进行柱塞的药物接触部的第一模制过程，所述热暴露可能会损坏或破坏包括在完整止动件中的一组辅助电子部件。接下来，在完成药物接触部的模制之后，将辅助电子部件插入药物接触部，并使用第二材料进行这两个部分的第二包覆模制以形成柱塞的非药物接触部。在辅助电子部件能够承受的热暴露下将第二材料包覆模制在辅助电子部件上方，这是通过在低于辅助电子部件的最高温度极限的温度下进行的或者通过将辅助电子部件暴露于超过其最高温度极限的温度、但持续足够长的时间以将辅助电子部件保持在其热预算(即，温度和时间的函数)以下进行的。

而且在一些实例中，柱塞或止动件的药物接触部被结构化为用柔软的o环密封件抵靠药筒壁密封，因此非药物接触部的第二材料不会接触药筒内部的消毒液体。通过这种方式，柱塞的药物接触部密封药筒，并且柱塞的非药物接触部可以容纳柱塞杆以将柱塞驱动到药筒中。

总体而言，本文所述的例子涉及一种具有嵌入式功能部件的药物弹性封闭部件的制造技术。本文所述的技术和相关部件构成了制造具有嵌入式部件的容器封闭部件(即，药用橡胶经过验证的柱塞)的有效方式，所述嵌入式部件增强了功能性，超越了单纯的容纳能力。在一些实例中，所述嵌入式部件是用于感测和监视的电子主动部件，或者是用于跟踪和追踪所述装置的操作和/或从所述装置给药的被动部件。

传统的大容量橡胶药用封闭件是使用热固性弹性体的单一材料压缩模制或热塑性或热固性弹性体的注射模制来制造的。通常，与那些过程相关联的热预算(即，热暴露)与可以嵌入柱塞中以实现柱塞的附加功能性的辅助部件不兼容。

当前描述的两步制造过程的例子使得能够将辅助部件嵌入容器柱塞中，其中辅助部件无法承受暴露于柱塞的药物接触部的模制过程。

图1是注射装置100的分解图。注射装置100包括外壳110并且其中具有带药筒外壳104的药筒114，针组件115可附加至所述药筒。针组件115的针109由内针帽116和外针帽117保护，所述内针帽和所述外针帽进而可以由帽118覆盖。通过转动剂量旋钮112来选择要从注射装置100中排出的药剂或药物剂量，并且选定的剂量经由剂量窗口或显示器113例如以所谓的国际单位(iu)的倍数显示，其中例如一个iu在生物上等效于约45.5微克纯结晶胰岛素(1/22mg)。剂量窗口或显示器113中显示的选定剂量的例子可以例如是30iu，如图1a所示。选定的剂量可以同样好地以不同方式显示，例如通过电子显示器进行显示。剂量窗口113涉及注射装置的通过其或在其上可见选定剂量的区段。

如下文进一步所述，注射装置100可以包括一个或多个辅助电子部件122、124，例如，其中一些可以包括在柱塞108中。

转动剂量旋钮112引起机械咔嗒声以向用户提供声学反馈。剂量显示器113中显示的数字印在套筒上，所述套筒容纳于外壳110中并与药筒114中的活塞机械地相互作用。在将针115刺入患者的皮肤部分中，并随后推动注射按钮111时，将从注射装置100排出在剂量窗口113中显示的药物剂量(例如，胰岛素)。在注射期间，驱动机构106(其被示为柱塞臂的轮廓)将止动件(在本文也可互换地称为柱塞)108驱动到药筒(例如，药筒114)中。当在推动注射按钮111后注射装置100的针115在皮肤部分中保留一定时间时，大部分剂量实际上注射至患者体内。胰岛素剂量的排出还可引起机械咔嗒声，然而其与使用剂量旋钮112时产生的声音不同。

注射装置100可用于若干次注射过程，直至胰岛素药筒114排空或注射装置100到达有效期(例如，首次使用后28天)为止。

此外，在首次使用注射装置100之前，例如通过选择2单位胰岛素并在保持注射装置100的针109朝上的同时压下注射按钮111来执行所谓的“待发注射(primeshot)”以从胰岛素药筒114和针109中移除空气可能是有利的。

为了简化表示，在下文中，将示例性地假设排出剂量基本上对应于注射剂量，使得例如当建议接下来要注射的剂量时，该剂量等于必须由注射装置排出的剂量。然而，当然可能需要考虑所排出的剂量与所注射的剂量之间的差异(例如，损失)。

图2a是被配置为设置在注射装置(例如，注射装置100)中的柱塞200的实现方式的截面图，所述柱塞200具有药物接触部202和非药物接触部204，其中电子装置嵌入非药物接触部204中。在一些实例中，电子装置通过非药物接触部204密封在柱塞200中。图2a示出了柱塞200，所述柱塞包括药物接触部202和包含电子装置206a、206b和206c的非药物接触部204，在一些实例中，所述电子装置在模制药物接触部202之后的包覆模制过程期间通过非药物接触部204的材料而抵靠非药物接触部204密封。在该实现方式中，非药物接触部204被配置为在电子装置206a、206b和206c的制造期间以及在插入之后围绕药物接触部202包覆模制。在一些实例中，使用第一模制步骤来制造药物接触部202，并且在第一模制步骤之后将电子装置206a、206b和206c插入药物接触部202中。随后，在第二模制步骤中，将非药物接触部204模制在药物接触部202上，以将电子装置206a、206b和206c密封到柱塞200中。药物接触部202和非药物接触部204一起将嵌入的电子装置206a、206b和206c密封到柱塞200中。在一些实例中，在非药物接触部204的第二次模制之前，电子装置206a、206b和206c通过药物接触部202保持就位(例如，插入腔体中)。在一些实例中，药物接触部202包括密封元件208(例如，o环)，所述密封元件被布置为当药物接触部202插入药筒104中时提供与药筒114的内表面的密封界面。在一些实例中，密封元件208作为密封突起被集成到药物接触部202中。

基于药物接触部202和非药物接触部204的硬度、弹性、以及它们的耐热或绝缘性能来为其选择材料。在一些实例中，非药物接触部由被选择为能够在低于嵌入式电子装置206a、206b和206c的最高暴露温度的温度下模制的材料或能够针对一定的温度和时间模制以便能够保持嵌入式电子装置206a、206b和206c低于电子装置206a、206b和206c的最小热预算的材料构成。在一些实现方式中，药物接触部202和非药物接触部204由具有变化的弹性性质的聚合物材料制成。在一些实现方式中，耐热涂层也可以被施加到非药物接触部204或药物接触部202以增加耐热性，诸如例如聚四氟乙烯(ptfe)涂层。在一些情况下，药物接触部202由被选择为与药剂兼容的材料制成，例如在与药剂接触的表面203处的pp、pe、coc、ocp、ptfe或丁基橡胶相容。

嵌入式电子装置206a、206b和206c可以包括例如传感器、能量源、微控制器和无线收发器。在一些实例中，传感器可以是传感器/发射器装置，诸如例如压电装置、声传感器或电磁传感器。传感器/发射器可以通过柱塞200传输信号，诸如例如超声、声、光或其他信号，并且测量响应，在一些实例中，所述响应可以用于确定柱塞200在药筒114中的位置或者确定是否已经发生注射筒的注射。在一些实例中，可以将传感器接收到的响应提供给控制器(例如，嵌入式或外部微控制器)，所述控制器可以接收所述响应并计算药筒114的状态。在一些实例中，药筒114的状态可以对应于药筒114中药剂的填充水平或柱塞200的位置。在一些实例中，药筒114的状态使得能够测量药剂的注射剂量。

在一些实例中，通过任何能量收集技术，能源可以是电池，所述电池可以给电容器或太阳能源充电。无线收发器可以与外部电子装置以及与传感器和能量源通信。外部电子装置(其可以是控制器)可以将从传感器接收的数据传送到外部数据库。无线收发器可以使用任何已知的无线通信技术进行通信，包括例如蓝牙、nfc或射频。

图2b是图2a的柱塞200的俯视图。药物接触部202围绕非药物接触部204并与密封元件208对接，所述密封元件在柱塞200引入药筒114中时形成与药筒114的密封界面。密封界面可以形成药筒114内的无菌屏障的至少一部分，所述无菌屏障是保持要由注射装置递送的药剂的无菌性所必需的。

图3a是被配置为设置在注射装置100中的柱塞300的截面图，所述柱塞300具有药物接触部302和非药物接触部304，所述非药物接触部具有嵌入式电子装置306a、306b、306c。在一些实例中，在包覆模制非药物接触部之后，药物接触部302和非药物接触部304基本上不可分离。例如，非药物接触部304可以围绕药物接触部302的突起模制，或者使用粘附剂固定以将非药物接触部304和药物接触部302结合在一起。非药物接触部304包含嵌入式电子装置306a、306b和306c。在一个实现方式中，在由第一材料模制药物接触部302之后，将电子装置306a、306b和306c插入药物接触部302中，并且围绕电子装置306a、306b和306c模制第二材料以形成非药物接触部304。在另一个实现方式中，在第二材料凝固以形成非药物接触部304之前，可以在第二材料处于非固化的软质状态时，可将电子装置306a、306b、306c第二材料中。集成密封元件308被配置为在将柱塞300插入药筒114中时提供与药筒114的密封界面。

上面关于图2a描述了可以用来制造药物接触部302和非药物接触部304的各种材料以及可以嵌入非药物接触部中的各种电子装置。另外，用于药物接触部302的材料可以是医学级的，其中柱塞药物接触部302被配置为与药剂接触。

图3b是图3a的柱塞的俯视图。药物接触部302围绕非药物接触部304并且包括集成密封元件308，所述密封元件在柱塞300引入药筒114中时形成与药筒114的密封界面。密封界面可以形成药筒114内的无菌屏障的至少一部分，所述无菌屏障是保持要由注射装置100递送的药剂的无菌性所必需的。

图3c是设置在药筒390内的柱塞的截面图。上面相对于图3a和图3b描述了所示的柱塞的各种特征。柱塞300可以由先前附图中的任何柱塞代替，所述柱塞将以与本文针对柱塞300所描述的方式几乎相同的方式与药筒390以对接。药筒390包括外壳392，所述外壳与柱塞300的密封元件308对接以密封药筒390的开口端。在一些实例中，药剂(例如，医用流体或药物)设置在药筒600的帽394与柱塞300的药物接触部302之间的空间中。在一些实例中，嵌入式电子器件306a、306b和306c包括传感器，所述传感器被配置为发送和接收信号以感测柱塞300在药筒390中的位置。

传感器310可以是传感器/发射器装置，诸如例如压电装置。传感器/发射器可以通过柱塞300发射感测信号(诸如例如超声、声、光或其他信号)并测量响应。可以将接收到的响应提供给控制器(例如，嵌入式或外部微控制器)，所述控制器可以接收所述响应并计算药筒390的状态。药筒390的状态可以对应于例如药筒390中药剂的填充水平或柱塞300的位置。药筒的状态可以允许测量药剂的注射剂量。

例如，可以在包覆模制非药物接触部之后通过使用加热消毒过程来对图2a、2b、3a、3b和3c的柱塞进行消毒。在示例性加热消毒过程中，包含辅助电子部件的完整柱塞将在大约80摄氏度至120摄氏度的温度下进行消毒大约二十至三十分钟。

图4a-4i是用于制造具有嵌入式电子器件的两件式柱塞的技术的图示。图4a示出了在将橡胶材料401混合并挤出为读取模具部件形状之后的所述材料。在一些实例中，橡胶材料401包括药物级热固性材料，诸如卤化丁基、聚异戊二烯和苯乙烯-丁二烯。图4b示出了在使用例如膜层压过程将含氟聚合物膜402施加到橡胶材料401的一侧之后的橡胶材料401。该膜的目的是提供屏障，以防止有不想要的无机和有机物质从柱塞中浸出到药物制剂中。

图4c示出了包括顶部模具403和底部模具404的压缩模制设备，其中层压橡胶材料401位于顶部模具403与底部模具404之间。在操作中，顶部模具403和底部模具404将层压橡胶材料401压缩成柱塞的药物接触部405的期望形状，如图4d中所示作为第一模制过程。第一模制过程涉及橡胶材料401的热暴露，其被定义为传递到材料上的总能量，或更简单地，是第一模制期间材料温度的积分。

图4e示出了在第一模制步骤之后的完整药物接触部405。如下所述，药物接触部405包括突起414，所述突起形成内腔411和外围凸缘415，所述外周凸缘被配置为增加药物接触部405与包覆模制部分的机械粘附。药物接触部405还限定：底表面，所述底表面被配置为面向药剂药筒的内部；以及两个外围密封边缘412，所述外围密封边缘被配置为在药剂药筒的内表面插入时与其密封地对接。在一些实例中，突起414包括几何特征以允许将辅助部件定位在腔体411中。在一些实例中，突起414包括几何特征以增强模制在突起414上方的部分的机械稳定性。

图4f是将辅助部件420插入药物接触部405的腔体411中的图示。图4g示出了药物接触部405和辅助部件420被放置在包括顶部模具433和底部模具404的注射模具中。在一些实例中，底部模具404是与第一压缩模制步骤相同的底部模具404，并且在其他实例中，底部与第一压缩模制步骤的底部模具404相同，但是药物接触部405从第一底部模具404中移除并且放置到注射模制机的新底部模具中。图4g示出了紧接着在将材料注射到注射模具404、433的腔体435中之前的注射模具404、433中的药物接触部405。在一些实例中，注射的材料是硅橡胶，其可以是例如液体硅橡胶或高稠度硅橡胶。图4l示出了完整柱塞440，其包括限定柱塞440的下半部的药物接触部405，其中注射模制的非药物接触部441围绕辅助部件420并且限定柱塞440的完整上半部。辅助部件420被密封在柱塞440内介于药物接触部405与非药物接触部441之间。非药物接触部包括顶表面444，所述顶表面被配置为由柱塞杆的头部接触以将柱塞440驱动到药筒中。非药物接触部441还包括形成柱塞440的第三密封边缘的外周密封边缘442。

在操作中，辅助部件420的热预算可以低于图4d的第一压缩模制步骤的热暴露。在一些实例中，在压缩模制步骤期间，药物接触部405的固化温度在150℃至180℃之间。在一些实例中，辅助部件的最高热暴露温度极限小于150℃。在一些实例中，图4h的注射模制包括在150℃至120℃之间固化注射的材料。在一些实例中，注射的材料的固化温度低于120℃。在一些实例中，注射的材料低于80℃。在一些实例中，注射的材料低于45℃。在一些实例中，紫外线暴露可以用于固化注射的材料。

在一些实例中，辅助部件420的最高热暴露极限在压缩模制期间的橡胶材料401的温度与注射模制期间的注射的材料的温度之间。在一些实例中，辅助部件420具有热预算，所述热预算限定在降解成问题之前能够传递到辅助部件420的最大热能。在一些实例中，注射的材料的温度高于辅助部件420的最高热暴露温度，但是注射模制过程的总热暴露小于辅助部件420的热预算。即，注射材料的温度高于辅助部件420的最高温度阈值，但是在注射模制过程期间传递到辅助部件420的总热能小于辅助部件420的热预算，因此，辅助部件永远不会达到其最高热暴露温度，或者如果辅助部件420达到其最高热暴露温度，则辅助部件420的温度停留在最高温度之上的时间不会持续到热降解会影响辅助部件420的功能。

在一些实例中，药物接触部405的内腔411的尺寸被设置为使得非药物接触部441能够形成在内腔411中而不形成围绕药物接触部405的一部分。通过这种方式，内腔411的尺寸被设置为完全接受辅助电子装置420，并且第二材料被填充到内腔411中并完全围绕辅助电子装置420，由此将辅助电子装置420密封到药物接触部405中并使用内腔411作为第二材料的模具而不是顶部模具433来在内腔411内部形成非药物接触部441。在一些实例中，形成非药物接触部441包括沉积过程，所述沉积过程在无模具过程中将第二材料放置在药物接触部405之上、之中或周围。

图5是使用两种不同材料和不同的热暴露模制具有嵌入式辅助部件的柱塞的两件式过程的流程图。多步制造过程500包括在第一温度下并在限定第一热暴露的时间长度内用第一材料模制510容器封闭件(即，柱塞)的药物接触部。这可以使用经过验证的药物接触材料(例如，卤化丁基橡胶)来完成，潜在地使用含氟聚合物薄膜层压以及传统的大容量压缩模制技术来完成。接下来，将辅助部件插入520模制的药物接触部中。在一些实例中，这是使用高速拾放技术完成的，并且插入520可以在修整药物接触部之前或之后执行。在插入辅助部件之后，在第二温度下并在限定小于辅助部件的热预算的第二热暴露的时间长度内用第二材料模制530药物接触部和辅助部件，以形成容器封闭件的非药物接触部。在一些实例中，第二材料是与辅助部件的热预算兼容的医学级材料，诸如例如液体硅橡胶。另外，并且如下面相对于图7至9b更详细地解释的，第二材料应与辅助部件的任何预期功能性兼容。接下来，完整柱塞(即，与嵌入内部的辅助部件一起模制的药物接触部和非药物接触部)进行540常规的封闭部处理，在一些实例中其包括清洗和硅化。最终，使用将嵌入式辅助部件暴露于小于辅助部件在嵌入完整柱塞中时所述辅助部件的热预算的热暴露的技术，对完整柱塞(即，容器封闭件)进行消毒550。在一些实例中，消毒过程550包括蒸汽、环氧乙烷(eto)、氮氧化物nox、电子束或本领域已知的类似过程。在一些实例中，嵌入完整柱塞中的辅助部件的热预算高于包覆模制530期间所述辅助部件的热预算，这是因为完整柱塞可以为短时消毒过程提供一定程度的绝热。

图6a是设置在药筒601内的柱塞440和嵌入柱塞440中介于药物接触部605与非药物接触部441之间的辅助电子部件420的截面图。在一些实例中，柱塞440是弹性容器封闭件。柱塞440被示为处于药筒601内部，其中柱塞440的多个密封边缘412、442在药物接触部405的底表面413周围形成密封件以将药剂60容纳在药筒601中。在一些实例中，辅助电子部件(或电子组件)420包括以下一项或多项：传感器、电源(例如，电池)、控制器、无线通信模块(例如，ieee802.15、nfc、rf、irda)、声学模块、存储器、通断开关、热感测元件或压力传感器等。在一些实例中，辅助电子部件420包括通断开关，所述通断开关被配置为通过对柱塞的非药物接触部441的任何适当的冲击(例如，通过来自柱塞杆660的力698)来触发辅助电子部件420。

图6a示出了在被柱塞杆660驱动药筒601中之前的柱塞440。在一些实例中，柱塞杆660(例如，被配置为与柱塞440接触的柱塞杆和柱塞头)由具有药筒601的注射器(如图1中所示)的致动器或驱动机构驱动，或者是注射筒的柱塞杆，其中药筒601是注射筒外壳。在操作中，柱塞杆660被驱动(如箭头698所指示的)抵靠非药物接触部441，由此向柱塞药物接触部605施加力以将柱塞440移动到药筒601中，以便从药筒601中驱动一部分药剂60。

图6b是在由柱塞杆660驱动到药筒601中期间或之后的感测操作期间图6a的柱塞440的截面图。图6c示出了柱塞杆660，所述柱塞杆接触柱塞440的非药物接触部441并且已经将柱塞440驱动到药筒601中(如箭头699所指示的)。在操作中，辅助电子部件420可以发射感测信号670，在一些实例中，所述感测信号响应于柱塞440在药筒601中的位置，并且使得辅助电子装置420能够生成指示柱塞440的运动的信号。

一些实施方案包括在诸如预填充的单腔和双腔注射筒之类的一次性药剂注射器内部具有辅助电子部件的柱塞。上面描述的用于将辅助部件集成到药筒的柱塞中的例子可以从在药筒中的使用扩展到一次性预填充注射筒。另外，在一些实例中，在双腔注射筒或药筒中，本文中详述的各方面均设置在中间柱塞中以感测和/或测量所述装置的状态(例如基于感测信号的“预混合”、“混合溶液待用”或“注射完成”)。

以下描述了用于使用能量收集向药筒系统(例如，本文公开的那些系统)中的电子电路提供能量以提供对标准电池的替代方案或作为电池的补充的装置和技术。

上面公开的系统的各方面使得医用注射器能够通过附接嵌入式电子部件(例如，rfid、传感器)的方式来采用‘智能’技术向注射器装置(例如，笔式注射器)的药筒提供某些功能性。当将电子器件集成到药筒的柱塞中时，一个或多个部件可能是活动的(例如，用于测量注射器或药筒的某些特性的传感器)并且需要能量源，所述能量源通常可以是电池。如下所述，替代方案是使用不同的能量收集方式来作为电池的替代方案。

图7是设置在药筒700内并由无线系统780供电的柱塞740的截面图。能量收集系统的一个例子在图7中示出。图7示出了包括设置在药筒700的外壳701中的柱塞740的药筒700。柱塞740包括药物接触部705，所述药物接触部将药剂711密封在外壳701中。柱塞740还包括非药物接触部741，所述非药物接触部将辅助电子部件771、778、779密封到柱塞740中。辅助电子部件771、778、779包括感测装置(s)779、无线装置(wl)778和电容性装置(ce)771。

在操作中，感测装置779被配置为感测柱塞740在外壳701内的位置，并且无线装置778被配置为与外部电子装置(未示出)通信以便从传感器装置779传递信息。电容性装置771被配置为通过无线感应充电的方式从位于药筒700附近的无线信号781向感测装置779和无线装置778提供电力。在一些实例中，电容性装置771包括电容性电路，所述电容性电路被配置为经由近场通信协议(nfc)信号781从例如无线系统780(例如，智能电话)无线地接收电力，或通过具有其他感应负载方式的典型无线充电装置来接收电力，以便提供足够的能量用于利用药筒700中的感测装置779启动和执行测量并且使用无线装置778传输回结果。

图8a和8b是设置在药筒内并由压电系统供电的柱塞的截面图。能量收集系统的另一个例子是例如在注射器处理或注射操作期间使用压电技术从在柱塞杆与柱塞之间发生的机械力中收集能量，以提供足够的能量用于启动和执行药筒中的测量并且传输回结果。图8a示出了药筒800，所述药筒具有设置在药筒800的外壳801中的柱塞840和(例如，沿箭头897)前进以与柱塞840的非药物接触部810接触的柱塞杆860。柱塞840的药物接触部805通过密封地接合到外壳801的内表面而将药剂811密封在外壳801中。非药物接触部810被模制在插入柱塞的药物接触部805中的辅助电子部件872、878、879上方，并且非药物接触部810被配置为在柱塞杆860的力的作用下至少部分地偏转或者以其他方式能够将力从柱塞传递到辅助电子部件872、878、879的一部分。辅助电子部件872、878、879包括感测装置(s)879、无线装置(wl)878和压电元件(pe)872。

在操作中，感测装置879被配置为感测柱塞840在外壳801内的位置，并且无线装置878被配置为与外部电子装置(未示出)通信以便从传感器装置879传递信息。压电元件872被配置为通过将施加到柱塞802上的力的一部分转换成电能的方式来向感测装置879和无线装置878提供电力。如图8b中所示，通过由柱塞杆860施加到非药物接触部810上的力(在箭头897指示的运动期间)，压电元件872从图8a的位置898转换成图8b的偏转位置899。压电元件872从位置898到偏转位置899的转换吸收了能量并将其一部分转换成电能。

图9a和9b是设置在药筒内并且包括珀耳帖热电装置的柱塞的截面图。集成能量收集装置的另一个例子是包括珀耳帖元件(pe)，以将(在存储期间笔或注射器的)制冷与加热(例如，暴露于室温)之间的温差转换为电能，以提供足够的能量用于启动和执行注射器/笔的药筒中的测量并且传输回结果。图9a示出了药筒900，所述药筒存储在低温环境(例如，4℃)中并且具有设置在药筒900的外壳901中的柱塞940和抵靠柱塞940的非药物接触部941定位的柱塞杆860。柱塞940的药物接触部405通过密封地接合到外壳901的内表面而将药剂911密封地容纳在外壳901中。非药物接触部941围绕嵌入式辅助电子部件973、978、979，并且非药物接触部941或柱塞902被配置为将热能至少部分地传递到辅助电子部件973、978、979。辅助电子部件973、978、979包括感测装置(s)979、无线装置(wl)978和热电元件(te)973。

在操作中，在一些实例中，感测装置979被配置为感测柱塞940在外壳901内的位置，并且无线装置978被配置为与外部电子装置(未示出)通信以便从传感器装置979传递信息。热电元件973被配置为当热电元件的温度改变时通过生成能量的方式来向感测装置979和无线装置978提供电力。如图9b所示，将药筒900移动到相对较高温度的环境(例如20℃)，并且(在箭头999指示的温度转变期间)通过从药筒900外部的环境吸收热能来加热热电元件973。热电元件973吸收的热能生成电能以便为例如感测装置979和无线装置978供电。

所描述的一些特征可以在数字电子电路系统中实现，或者在计算机硬件、固件、软件或它们的组合中实现。所述设备可以在有形地体现在信息载体中的计算机程序产品中(例如在机器可读存储装置中)实现以用于由可编程处理器执行，并且方法步骤可以由执行指令程序的可编程处理器执行，以通过对输入数据进行操作并生成输出来执行所描述实现方式的功能。所描述的特征可以有利地实现在一个或多个计算机程序中，所述计算机程序可在包括至少一个可编程处理器的可编程系统上执行，所述至少一个可编程处理器被耦合以从数据存储系统、至少一个输入装置、以及至少一个输出装置接收数据和指令，并向其传输数据和指令。计算机程序是一组指令，可以直接或间接地在计算机中使用以执行某种活动或引起某种结果。计算机程序可以以任何形式的编程语言编写，包括编译或解释语言，并且计算机程序可以通过任何形式部署，包括作为独立程序或作为模块、部件、子例程或适合在计算环境中使用的其他单元。

术语“药物”或“药剂”在本文中用于描述一种或多种药学活性化合物。如下文所述，药物或药剂可以包括用于治疗一种或多种疾病的在各种类型配制品中的至少一种小分子或大分子或其组合。示例性药物活性化合物可以包括小分子；多肽、肽和蛋白质(例如，激素、生长因子、抗体、抗体片段和酶)；碳水化合物和多糖；以及核酸、双链或单链dna(包括裸露和cdna)、rna、反义核酸如反义dna和rna、小干扰rna(sirna)、核酶、基因和寡核苷酸。可以将核酸掺入分子递送系统(诸如载体、质粒或脂质体)中。还可以设想这些药物中的一种或多种的混合物。

术语“药物递送装置”应涵盖任何类型的装置或系统，该装置或系统被配置为将药物量分配到人体或动物体中。药物量典型地可以为约0.5ml至约10ml。非限制性地，药物递送装置可以包括注射筒、针安全系统、笔式注射器、自动注射器、大容量装置(lvd)、泵、灌注系统、或配置用于药物的皮下、肌肉内、或血管内递送的其他装置。此类装置通常包括针，其中针可以包括小规格针(例如，大于约24规格，并且包括27、29或31规格)。

与特定药物组合，也可以定制目前所描述的装置以便在要求的参数内操作。例如，在一定时间段内(例如，对于注射器为约3秒至约20秒，而对于lvd为约5分钟至约60分钟)，具有低水平或最低水平的不适，或在与人为因素、保质期、有效期、生物相容性、环境因素等相关的某些条件内。这些变更可能因各种因素(诸如例如药物的粘度范围为约3cp至约50cp)而产生。

可将所述药物或药剂容纳在适于与药物递送装置一起使用的初级包装或“药物容器”中。药物容器可以是例如药筒、注射筒、贮存器或其它器皿，所述其它器皿被配置为提供用于存储(例如，短期或长期存储)一种或多种药物活性化合物的合适腔室。例如，在一些情况下，可以将腔室设计成将药物存储至少一天(例如，1天到至少30天)。在一些情况下，可以将腔室设计成将药物储存约1个月至约2年。储存可发生在室温(例如，约20℃)或冷藏温度(例如，从约-4℃至约4℃)。在一些情况下，药物容器可以是或可以包括双腔室药筒，所述双腔室药筒被配置为单独储存药物配制品的两种或更多种组分(例如，药物和稀释剂、或两种不同类型的药物)，每个腔室中储存一种。在此类实例中，双腔室药筒的两个腔室可以被配置为允许在分配到人体或动物体内之前和/或期间在药物或药剂的两种或更多种组分之间混合。例如，两个腔室可以被配置为使得它们彼此处于流体连通(例如，通过两个腔室之间的导管)，并且允许用户在分配之前在需要时混合两种组分。替代地或另外，可以将两个腔室配置为允许在将组分分配到人体或动物体内时进行混合。

本文所述的药物递送装置和药物可以用于治疗和/或预防许多不同类型的障碍。示例性障碍包括例如糖尿病或与糖尿病相关的并发症(例如糖尿病视网膜病变)、血栓栓塞障碍(如深静脉或肺血栓栓塞)。另外的示例性障碍是急性冠状动脉综合征(acs)、心绞痛、心肌梗塞、癌症、黄斑变性、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎。

用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病相关的并发症的示例性药物包括胰岛素(例如人胰岛素、或人胰岛素类似物或衍生物)；胰高血糖素样肽(glp-1)、glp-1类似物或glp-1受体激动剂、或其类似物或衍生物；二肽基肽酶-4(dpp4)抑制剂、或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或其任何混合物。如本文所用，术语“衍生物”是指与原始物质在结构上充分类似以便具有基本类似的功能或活性(例如，治疗有效性)的任何物质。

示例性胰岛素类似物是gly(a21)、arg(b31)、arg(b32)人胰岛素(甘精胰岛素)；lys(b3)、glu(b29)人胰岛素；lys(b28)、pro(b29)人胰岛素；asp(b28)人胰岛素；人胰岛素，其中在位置b28处的脯氨酸被asp、lys、leu、val或ala替代并且其中在位置b29处的lys可以被pro替代；ala(b26)人胰岛素；des(b28-b30)人胰岛素；des(b27)人胰岛素和des(b30)人胰岛素。

示例性胰岛素衍生物是例如b29-n-肉豆蔻酰-des(b30)人胰岛素；b29-n-棕榈酰-des(b30)人胰岛素；b29-n-肉豆蔻酰人胰岛素；b29-n-棕榈酰人胰岛素；b28-n-肉豆蔻酰lysb28prob29人胰岛素；b28-n-棕榈酰-lysb28prob29人胰岛素；b30-n-肉豆蔻酰-thrb29lysb30人胰岛素；b30-n-棕榈酰-thrb29lysb30人胰岛素；b29-n-(n-棕榈酰-γ-谷氨酰)-des(b30)人胰岛素；b29-n-(n-石胆酰-γ-谷氨酰)-des(b30)人胰岛素；b29-n-(ω-羧基十七酰)-des(b30)人胰岛素和b29-n-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。示例性glp-1、glp-1类似物和glp-1受体激动剂是例如：利西拉肽/ave0010/zp10/lyxumia、艾塞那肽/exendin-4/byetta/bydureon/itca650/ac-2993(39个氨基酸的肽，其由毒蜥(gilamonster)的唾液腺产生)、利拉鲁肽/victoza、索马鲁肽(semaglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、syncria/阿必鲁肽、杜拉鲁肽(dulaglutide)、rexendin-4、cjc-1134-pc、pb-1023、ttp-054、兰格拉肽(langlenatide)/hm-11260c、cm-3、glp-1eligen、ormd-0901、nn-9924、nn-9926、nn-9927、nodexen、viador-glp-1、cvx-096、zyog-1、zyd-1、gsk-2374697、da-3091、mar-701、mar709、zp-2929、zp-3022、tt-401、bhm-034。mod-6030、cam-2036、da-15864、ari-2651、ari-2255、exenatide-xten和glucagon-xten。

示例性寡核苷酸是例如：米泊美生(mipomersen)/kynamro，它是一种用于治疗家族性高胆固醇血症的胆固醇还原性反义治疗剂。

示例性dpp4抑制剂是维达列汀、西他列汀、地那列汀(denagliptin)、沙格列汀、小檗碱。

示例性激素包括垂体激素或下丘脑激素或调节活性肽及其拮抗剂，如促性腺激素(促滤泡素、促黄体素、绒毛膜促性腺激素、促生育素)、促生长激素(生长激素)、去氨加压素、特利加压素、戈那瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林。

示例性多糖包括葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物、或硫酸化多糖(例如上述多糖的多硫酸化形式)、和/或其药学上可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学上可接受的盐的例子是依诺肝素钠。透明质酸衍生物的例子是hylang-f20/synvisc，它是一种透明质酸钠。

如本文中所使用，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子或其抗原结合部分。免疫球蛋白分子的抗原结合部分的例子包括f(ab)和f(ab')2片段，其保留结合抗原的能力。抗体可以是多克隆抗体、单克隆抗体、重组抗体、嵌合抗体、去免疫或人源化抗体、完全人抗体、非人(例如鼠类)抗体或单链抗体。在一些实施方案中，所述抗体具有效应子功能，并且可以修复补体。在一些实施方案中，所述抗体具有降低的或没有结合fc受体的能力。例如，抗体可以是同种型或亚型、抗体片段或突变体，所述抗体不支持与fc受体的结合，例如，它具有诱变的或缺失的fc受体结合区。

术语“片段”或“抗体片段”是指衍生自抗体多肽分子的多肽(例如，抗体重链和/或轻链多肽)，其不包含全长抗体多肽，但仍包含能够结合抗原的全长抗体多肽的至少一部分。抗体片段可以包括全长抗体多肽的切割部分，尽管该术语不限于此类切割片段。可用于本发明的抗体片段包括，例如，fab片段、f(ab')2片段，scfv(单链fv)片段、线性抗体、单特异性或多特异性抗体片段(如双特异性、三特异性和多特异性抗体(例如，双链抗体、三链抗体、四链抗体))、微型抗体、螯合重组抗体、三抗体或双抗体、胞内抗体、纳米抗体，小模块化免疫药物(smip)、结合域免疫球蛋白融合蛋白、骆驼化抗体和含有vhh的抗体。抗原结合抗体片段的另外的例子在本领域中是已知的。

术语“互补决定区”或“cdr”是指重链多肽和轻链多肽两者的可变区内的短多肽序列，其主要负责介导特异性抗原识别。术语“框架区”是指重链多肽和轻链多肽两者的可变区内的氨基酸序列，其不是cdr序列，并且主要负责维持cdr序列的正确定位以允许抗原结合。尽管框架区本身典型地不直接参与抗原结合，如本领域中已知的，但是某些抗体的框架区内的某些残基可以直接参与抗原结合或可以影响cdr中的一个或多个氨基酸与抗原相互作用的能力。

示例性抗体是抗pcsk-9mab(例如，阿利库单抗(alirocumab))、抗il-6mab(例如，萨瑞鲁单抗(sarilumab))和抗il-4mab(例如，度匹鲁单抗(dupilumab))。

本文所述的化合物可以用于药物配制品中，所述药物配制品包含(a)一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的载体。所述化合物还可以用于包括一种或多种其他活性药物成分的药物配制品中或用于其中本发明的化合物或其药学上可接受的盐是唯一活性成分的药物配制品中。因此，本公开文本的药物配制品涵盖通过混合本文所述的化合物和药学上可接受的载体制备的任何配制品。

本文所述的任何药物的药学上可接受的盐也预期用于在药物递送装置中使用。药学上可接受的盐是例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐是例如hcl或hbr盐。碱性盐是例如具有如下阳离子的盐，所述阳离子选自：碱金属或碱土金属，例如，na+、或k+、或ca2+，或铵离子n+(r1)(r2)(r3)(r4)，其中r1至r4彼此独立地表示：氢、任选地经取代的c1c6-烷基基团、任选地经取代的c2-c6-烯基基团、任选地经取代的c6-c10-芳基基团、或任选地经取代的c6-c10-杂芳基基团。药学上可接受的盐的另外的例子是本领域技术人员已知的。

药学上可接受的溶剂化物是例如水合物或链烷醇盐(alkanolate)，如甲醇盐(methanolate)或乙醇盐(ethanolate)。

本领域技术人员将理解，在不偏离本发明构思的全部范围和精神的情况下，可以对本文所述的物质、配制品、仪器、方法、系统、装置和实施方案的各种组件/组分进行修改(如例如调整、添加或去除)，本发明涵盖这些修改及其任何等同物。

已经描述了本公开文本的许多实现方式。然而，应该理解，在不脱离本公开文本的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。因此，其他实现方式在以下权利要求的范围内。

已经描述了本公开文本的许多实现方式。然而，应该理解，在不脱离本公开文本的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。因此，其他实现方式在以下权利要求的范围内。