一种含氯化钆和双胍类降糖药的药物组合物及其用途的制作方法

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氯化钆和双胍类降糖药物的组合物，在降低体重、减低血脂、抑制脂肪肝、治疗肥胖症中的作用。

背景技术：

近几十年，人们的生活方式发生了很大改变。富裕的饮食结构，不运动的生活方式，使人均体重正在迅猛增长，肥胖已成为全球流行性疾病。who调查数据显示，2005年，超过16亿成人中，至少4亿人肥胖，2000万5岁以下的儿童超重。在美国，成人肥胖比例从1995年的15.3％上升到2005年的23.9％。2008年的调查显示，体重正态分布曲线已经右移，即平均体重和bmi升高，而且大多数肥胖患者变得更肥胖。预计2030年超重和肥胖人群将超过全世界总人口的58％。

肥胖症不仅影响人的日常生活，而且是导致2型糖尿病、冠心病、高血压、血脂异常、胆囊炎、胆石症等疾病的主要因素。

目前根据脂肪积聚部位的不同可将肥胖的形态分为均匀性肥胖和腹型肥胖，也称为全身性肥胖和向心性肥胖。全身性肥胖也称皮下脂肪型肥胖、周围性肥胖或均匀性肥胖，脂肪主要积聚在四肢及皮下。而腹型肥胖又称中心性肥胖、向心性肥胖或内脏型肥胖，脂肪主要在腹部及躯干部集聚，这些脂肪主要沉积在腹部的皮下以及腹腔内。其中沉积在腹腔内的脂肪又称内脏脂肪，主要堆积在肝脏、胰腺、胃肠道等器官周围和内部，内脏脂肪堆积所致的腹型肥胖属于病态肥胖，需要积极防治。

内脏型肥胖危害极大，不仅影响人的日常生活，而且是导致2型糖尿病、冠心病、高血压、血脂异常、胆囊炎、胆石症等疾病的主要因素。至少80％的2型糖尿病患者存在肥胖，特别和糖尿病造成死亡的原因息息相关。在相同的饮食条件下(牛排、汉堡、水套、冰淇淋、甜点等西方饮食)，肥胖者得糖尿病的相对危险约为11.2，非肥胖者仅为1.59。已经证明，减重可降低罹患糖尿病的几率，只要减少超过5公斤体重，即可降低50％的糖尿病患病几率。2010年美国糖尿病病学会与美国癌症学会共同发表共识：肥胖是代谢综合征与癌症的共同危险因素！体重增加导致多种肿瘤发病率上升，如肝癌、胰腺癌、肾癌、子宫内膜、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、淋巴瘤等。男性bmi每增加5kg/m2，食管腺癌发病危险增加52％，甲状腺癌的发病危险增加33％，结肠癌的发病危害增加24％，肾癌的发病危险增加24％；女性bmi每增加5kg/m2，子宫内膜癌发病危险增加51％，胆囊癌发病危险增加59％，食道腺癌发病危险增加51％，肾病发病危险增加34％。国内一项调查显示，重度肥胖患者猝死率高出普通人群13倍。因此，肥胖症的防治具有重要的临床意义。

目前临床上防治肥胖症的药物非常有限，主要有两类，一类是中枢性的减肥药，如西布曲明，通过抑制食欲而减肥，另一类是非中枢性的减肥药，如胰脂肪酶抑制剂奥利司他，通过抑制脂肪的吸收而减肥。

双胍类药物于上世纪50年代应用于临床，比磺脲类药物稍晚，其主要药物有苯乙双胍、二甲双胍和丁二胍。二甲双胍是一种主要因其抗高血糖活性为人们所知的双胍，常用于糖尿病临床治疗。同时，二甲双胍对体重也有一定的控制作用，但效果还未达到药用价值。

鉴于全球越发严重的肥胖流行症，及当前缺乏有效的预防和治疗措施，探寻安全、更加有效的治疗和预防肥胖病的药物是十分必要的。

本发明的目的是通过氯化钆与双胍类降糖药物组合实现有效地减低体重，降低血脂，减少内脏脂肪化，防止内脏肥胖的发生，最终实现增长寿命的目的。

技术实现要素：

本发明的目的是提供氯化钆和双胍类降糖药的药物组合物及其在治疗肥胖症、高脂血症、脂肪肝及延长寿命中的应用。

本发明的技术方案如下：

一种用于治疗的药物组合物，包括氯化钆和双胍类降糖药。

上述药物组合物中氯化钆和双胍类降糖药的质量比为0.1:1-10:1。

优选的，上述氯化钆和双胍类降糖药的质量比为0.5:1-8:1。

进一步优选的，上述氯化钆和双胍类降糖药的质量比为1:1-5:1。

最佳的，上述氯化钆和双胍类降糖药的质量比为1:1、2:1或3:1。

所述双胍类降糖药包括苯乙双胍、二甲双胍和丁二胍或其药学上可接受的盐一种或以上；优选为二甲双胍或其药学上接受的盐。

上述的药物组合物在制备治疗肥胖症、高脂血症、脂肪肝药物中的应用。

上述的药物组合物在治疗肥胖症、高脂血症、脂肪肝中的应用。

一种治疗肥胖症、高脂血症、脂肪肝的药物，其有效成分为上述药物组合物。

本发明中的药物组合物施用方式优选以口服形式给药，包括但不限于片剂、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂等。

有益效果：

本发明中，氯化钆和双胍类降糖药配合使用时能增强双胍类降糖药减低体重的作用，同时弥补缺陷，达到降低血脂，抑制脂肪肝形成，延长寿命的效果。

附图说明：

图1为氯化钆和二甲双胍的组合物治疗组与安慰剂组肥胖小鼠体重的变化

图2为氯化钆和二甲双胍的组合物治疗组与安慰剂组肥胖小鼠内脏脂肪(附睾脂肪垫)重量的变化

图3为氯化钆和二甲双胍的组合物治疗组与安慰剂组肥胖小鼠肝脏重量的变化

图4为氯化钆和二甲双胍的组合物治疗组与安慰剂组肥胖小鼠血脂：血甘油三酯和血胆固醇的变化

图5为氯化钆和二甲双胍的组合物治疗组与安慰剂组肥胖小鼠的生存曲线

图6为氯化钆和二甲双胍的组合物治疗组与安慰剂组肥胖小鼠寿命比较

具体实施方式：

下面将参考附图描述本发明示范性的实施方式，以帮助理解本发明。

实施例1氯化钆和二甲双胍组合物的制备

制备方法：按下表1配制不同比例的组合物

表1组合物成分配比

按上述表格将氯化钆和二甲双胍按不同比例混匀，溶于生理盐水制成不同组合物配比的溶液，避光保存。

在本实施例中，二甲双胍还可以替换为盐酸二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍中的任意一种或四者间的任意组合；氯化钆可替换为任一含钆化合物。

实施例2不同配比药物疗效对比

本实施例中采用的c57bl/6j小鼠及高脂饲料均购自维通利华公司。c57小鼠在spf环境饲养进行本实验。c57小鼠经高脂饲料长期喂养后体重会不断增长。正常饲养小鼠体重为25-35g，而高脂喂养的肥胖小鼠体重不断增高，可达50-60g，为正常体重的两倍以上。

实验例2选用4周龄雄性c57小鼠，共9组，每组6只。小鼠4周龄开始高脂饲料喂养。喂养4周后，即小鼠8周龄，开始治疗。治疗方式为口服给药，使用不同配比的氯化钆和二甲双胍组合物的为组合治疗组，各治疗组给药剂量均为200mg/kg。仅使用二甲双胍的为二甲双胍组，仅使用氯化钆的为氯化钆组，使用生理盐水的为安慰剂组。其中，二甲双胍低剂量组给药为100mg/kg，二甲双胍高剂量组给药为200mg/kg；氯化钆低剂量组给药为100mg/kg，氯化钆高剂量组给药为200mg/kg。给药频率为1次/天，持续治疗。治疗10天后测各组小鼠空腹体重，如表2。

选用4周龄雄性c57小鼠，共9组，每组6只。小鼠4周龄开始高脂饲料喂养。喂养4周后，即小鼠8周龄，开始治疗。治疗方式为口服给药，使用不同配比的氯化钆和二甲双胍组合物的为组合治疗组，各治疗组给药剂量均为200mg/kg。仅使用二甲双胍的为二甲双胍组，仅使用氯化钆的为氯化钆组，使用生理盐水的为安慰剂组。其中，二甲双胍低剂量组给药为100mg/kg，二甲双胍高剂量组给药为200mg/kg；氯化钆低剂量组给药为100mg/kg，氯化钆高剂量组给药为200mg/kg。给药频率为1次/天，持续治疗。治疗10天后测各组小鼠小鼠附睾脂肪垫的重量，如表2。表中可见，氯化钆和二甲双胍组合物治疗组小鼠内脏脂肪的累积明显弱于安慰剂组、单独氯化钆组合单独二甲双胍组。

选用4周龄雄性c57小鼠，共9组，每组6只。小鼠4周龄开始高脂饲料喂养。喂养4周后，即小鼠8周龄，开始治疗。治疗方式为口服给药，使用不同配比的氯化钆和二甲双胍组合物的为组合治疗组，各治疗组给药剂量均为200mg/kg。仅使用二甲双胍的为二甲双胍组，仅使用氯化钆的为氯化钆组，使用生理盐水的为安慰剂组。其中，二甲双胍低剂量组给药为100mg/kg，二甲双胍高剂量组给药为200mg/kg；氯化钆低剂量组给药为100mg/kg，氯化钆高剂量组给药为200mg/kg。给药频率为1次/天，持续治疗。治疗10天后，摘取每组各只小鼠的肝脏，测量重量。参见表2，氯化钆和二甲双胍组合物治疗组小鼠肝脏重量明显弱于安慰剂组、单独氯化钆组合单独二甲双胍组。

选用4周龄雄性c57小鼠，共9组，每组6只。小鼠4周龄开始高脂饲料喂养。喂养4周后，即小鼠8周龄，开始治疗。治疗方式为口服给药，使用不同配比的氯化钆和二甲双胍组合物的为组合治疗组，各治疗组给药剂量均为200mg/kg。仅使用二甲双胍的为二甲双胍组，仅使用氯化钆的为氯化钆组，使用生理盐水的为安慰剂组。其中，二甲双胍低剂量组给药为100mg/kg，二甲双胍高剂量组给药为200mg/kg；氯化钆低剂量组给药为100mg/kg，氯化钆高剂量组给药为200mg/kg。给药频率为1次/天，持续治疗。治疗10天后，采集空腹血样，处理后，测血甘油三酯水平。参见表2，氯化钆和二甲双胍组合物治疗组小鼠血脂均显著低于安慰剂组、氯化钆组合二甲双胍组。

表2不同配比的组合物治疗后体重结果

如表2，其中，氯化钆和二甲双胍配比为1:1的疗效较为显著。因此，后续实验中均以1:1配比的氯化钆与二甲双胍组合物为治疗组用药。

实施例3氯化钆和二甲双胍的组合物有效降低肥胖小鼠的体重

实验选用4周龄雄性c57小鼠，每组60只，4周前普通饲料喂养，4周后进入实验组，改为高脂饲料喂养。喂养4周后，小鼠8周龄，开始治疗。治疗方式为口服给药，使用氯化钆和二甲双胍组合物(质量比1:1)的为组合治疗组(给药剂量为200mg/kg体重)，仅使用二甲双胍的为二甲双胍组(给药剂量200mg二甲双胍/kg体重)，使用生理盐水的为安慰剂组。

给药频率为1次/天，持续治疗。

治疗开始后，每4天让小鼠禁食一晚，空腹12-15小时，第二日晨起测所有小鼠的空腹体重，并记录，进行统计分析。

如图1，高脂喂养4周的小鼠体重已经超过正常值，此时，给于不同的治疗。治疗8周过程中，安慰剂组小鼠体重持续增长，最终超过50g，最高体重超过65g。二甲双胍组小鼠体重相对增长缓慢，得到了一定的控制，但还是处于肥胖状态。而氯化钆与二甲双胍组合物治疗组小鼠，在持续高脂作用下，体重并没有显著增长，且后期逐渐减少，保持于正常水平。

可见，三种治疗组中，只有氯化钆与二甲双胍组合物可以达到有效治疗肥胖症的目的。

实施例4氯化钆和二甲双胍的组合物改善肥胖小鼠的内脏脂肪累积

小鼠分组及治疗方案同实施例2与实施例3。

图2展示的是治疗8周后小鼠附睾脂肪垫的重量，用于评价内脏型肥胖的程度。图中可见，氯化钆和二甲双胍组合物治疗组小鼠内脏脂肪的累积明显弱于安慰剂组和单独二甲双胍组。

说明，氯化钆和二甲双胍组合物能有效抑制内脏脂肪累积。

实施例5氯化钆和二甲双胍的组合物有效阻止脂肪肝的形成

肥胖患者的内脏往往发生脂肪病变，脂肪肝是一典型表现。

小鼠分组及治疗方案同实施例2与实施例3。

治疗8周后，摘取每组各5只小鼠的肝脏，测量重量。

三组小鼠肝脏肉眼显著区别，安慰剂组和单纯二甲双胍组小鼠的肝脏颜色淡红，可见明显脂肪病变，而氯化钆和二甲双胍的组合物治疗组小鼠肝脏大体形态颜色正常，质地正常。如图3所示，安慰剂组和二甲双胍组小鼠由于肥胖和脂肪肝的存在，重量明显增加。

可见，氯化钆和二甲双胍的组合物有效保护肝脏，阻止脂肪肝的形成。

实施例6氯化钆和二甲双胍的组合物有效降低肥胖小鼠的血脂水平

小鼠分组及治疗方案同实施例2与实施例3。

肥胖多伴随高脂血症，而高脂血症与糖尿病、动脉粥样硬化等疾病均紧密相关，为这些疾病的重要危险因素和原因。

小鼠治疗8周后，采集空腹血样，处理后，测血甘油三酯和胆固醇水平。如图4所示，氯化钆和二甲双胍组合物治疗组小鼠血脂均显著低于安慰剂组和二甲双胍组。

可见，氯化钆和二甲双胍的组合物能有效降低肥胖小鼠的血脂水平。

实施例7氯化钆和二甲双胍组合物延长肥胖小鼠的寿命

小鼠分组及治疗方案同实施例2与实施例3。

几组小鼠持续治疗，持续高脂喂养，监测生存期。

正常小鼠寿命2-3年。如图5所示，自18月龄起，治疗组和安慰剂组小鼠的生存率明显分歧。安慰剂组小鼠自18月龄开始逐渐死亡，到23月龄已无一存活。而治疗组小鼠则完全不同，23月龄时，尚有70％的小鼠存活，最长寿命为34个月。如图6可见，两组小鼠生存期差异显著。

因此，氯化钆和二甲双胍组合物能有效延长肥胖小鼠的寿命。