专利名称：一种对双胍基苯甲酸盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明所涉及的对双胍基苯甲酸盐酸盐的制备方法，是有机合成领域精细有机化学品方 面的 一种新型的双胍基化合物的制备方法。
背景技术：
天然存在和人工合成的胍类化合物具有强烈的生物活性和重要的药用价值，如盐酸二甲 双胍作为一种双胍类降糖药，具有明显的降血压、降低血液中的谷胱甘肽和肝脏中的Mg+浓 度的作用，对肝脏有保护功能，是继苯乙双胍(降糖灵)之后的一个疗效得到肯定、副作用小, 介于磺脲类和胰岛素之间治疗糖尿病的首选药品；盐酸二甲双胍能单独或分别与磺脲类或胰 岛素合用，治疗非胰岛素依赖型糖尿病，广泛用于I1型糖尿病的治疗，是双胍类药物的典型代 表。近年对从海洋生物中分离得到的胍类化合物和人工合成的类似物进行的生物活性研究表 明，这些胍类化合物具有强烈的抗癌和抗病毒活性。某些胍类化合物还具有优良的NOS抑制 活性以及对iNOS的选择性，如N-苯基胍衍生物2-氨基-3-(4-胍基苯基)丙酸对iNOS的IC50 值为WuinoLL-1,对神经型NOS (nNOS)的ICso值为147ymol丄-'，因而对iNOS显示了优 良的选择性抑制活性。
垸基或芳香基取代的双胍类化合物既是合成4,6-二氨基-1-烷基(或芳基)-1,2-二氢-2，2-二 取代-S-三嗪的重要中间体，也是一类可能具有抗病毒、抗肿瘤、抗菌、抗糖尿病等多种生物 活性的重要化合物。如双胍辛醋酸盐是一种重要的农用和园艺用广谱型杀菌剂；聚(六甲撑 基双胍)盐酸盐杀菌剂作为一种新型杀菌剂，具有无强烈气味、相容性好、对哺乳动物的毒 性很低，可以长期使用，不含重金属和有机卤素，对环境不会造成不良影响等性能特点。
双胍类化合物中的胍基是有效的活性基团，可以与生物体中的基团或元素相互作用，破 坏其正常的物质和能量代谢。双胍基化合物还是性能非常优良的消毒防腐剂，并且作为消毒 防腐剂时还具有广谱抗菌、低浓度高效能的特点。就目前而S，作为消毒防腐剂的双胍类大 致分为三类烷基双胍、.芳基双胍和聚合双胍。其中垸基双胍除具有抗菌性能外，还具有抗 糖尿病等多种生物活性；十二垸基胍盐酸盐在消毒、卫生防腐等方面也表现出良好的微生物 抑制作用。芳基双胍类化合物氯己定作为传统的杀菌剂已用于漱口水的生产上。胍基聚合物 作为一类具有生物活性的聚合物，能有效地控制农作物和动物生长过程中的致病菌和发癣菌， 可用于控制苹果的黑斑病和樱桃花瓣的斑点发生，同时它也是有效的海藻类生物的生长抑制 剂。胍基聚合物作为抗菌剂添加到涂料中还可以提高涂料的防霉耐久性。将溶解性良好的胍 基聚合物配制成一定浓度的溶液后，再用于手术衣、床单、袜类、抹布等的浸渍整理，则可 获得它们相应的抗菌产品。以聚亚己基双胍盐酸盐、聚氨丙基双胍等为代表的双胍类聚合物， 不但可作为皮肤的消毒剂和牙膏、雪花膏等化妆品的防腐剂，而且还可作为基本成分之一用 于隐形眼镜护理液的生产。
在双胍基苯甲酸盐酸盐制备的研究过程中，接触了很多有关胍基化合物制备和应用方面
的技术资料，其中具有一定参考价值的主要包括《双胍辛醋酸盐杀菌剂及其两种中间体的合
成与生物活性》(化学研究与应用，2003， Vol 15, No.3)、《对甲苯基双胍盐酸盐的合成及性能研究》(涂料工业，2007， Vol.37,No.2)、《对胍基苯甲酸盐酸盐的制备及衍生物卡莫他特甲磺 酸盐的合成》(精细化工，2004， Vol. 21， No. 8)、《Synthesis and Antibacterial Effect of New Alkylenedibiguanides》(Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences ， 2002， Vol. 11， No.2)、《胍 基聚合物的合成及抗菌性能》(高分子材料科学与工程，2002， Vol.18, No. 4)、《间二苄胍衍 生物的合成》(高等学校化学学报,2006，Vo1.27， No. 3)、《手性环胍衍生物的合成》(化学学 报，2006， Vol. 64， No. 4)、《双胍类消毒防腐剂的应用》(食品与药品，2008, Vol. 10, No. 7)、 《垸基双胍硫酸盐的合成及iN0S抑制活性的测定》(精细化工，2004， Vol. 21， No. 5)、《亚 烃二双胍盐酸盐的合成及体外抗菌活性》(中国医药工业杂志，2003， Vol. 34， No. 3)、《正丁.基 双胍硫酸盐合成方法的改进》(精细化工，2004， Vol.21, No. 2)、《Reactions of aromatic amines with cyanoguanidine》(Bull. Acad. Polon. Sci,1953， Vol.27)、《Some Derivatives and Analogs of 4-Biguanidophenylarsonic Acid》(丄Am.Chem.Soc"1953, Vol.75,No.4)。
发明内容
一种制备对双胍基苯甲酸盐酸盐的方法的发明主要是为了实现由双氰胺和对氨基苯甲酸 为原料直接制备含有芳环结构的双胍基有机化合物，并降低双胍基化合物的制备成本，减少 双胍基化合物的合成歩骤，提高双胍基化合物的收率。
本发明的技术方案为利用对氨基苯甲酸结构中的氨基在催化剂存在下对双氰胺结构中 氰基的亲核加成性能，使双氰胺结构中的腈基转化为亚胺基结构，从而得到含取代双胍类有 机化合物的混合物；利用对氨基苯甲酸及双氰胺在特定溶剂中的溶解性能与对双胍基苯甲酸 盐酸盐的差异，实现双胍基苯甲酸盐酸盐与反应原料的分离，并达到产品的纯化目的；利用 硫化氢与金属离子能够相互结合形成沉淀的性能除去反应体系中的催化剂。
对氨基苯甲酸与质量百分比为1.0% 37%的盐酸按质量比137: 10 600加入到反应器 中，搅拌并于1(TC 12(TC下反应0.5 4小时，得到含对氨基苯甲酸盐酸盐的溶液；向对氨 基苯甲酸盐酸盐溶液中加入双氰胺和催化剂，搅拌并于-l(TC 12(TC反应0.5 16小时，且 加入的双氰胺与对氨基苯甲酸的质量比为42 252: 137、催化剂与对氨基苯甲酸的质量比为 0.05 1.5: 1.0;对反应液进行浓缩，蒸去体系中的水后，再按剩余物料量与复合溶剂质量 比1.0: 0.2 30向剩余物料中加入由丙酮、2-丁酮、环已酮构成的复合溶剂，室温下搅拌 0.5 4小时；对复合溶剂处理后的物料抽滤或离心，并将得到的固体物料用蒸馏水溶解后再 通入硫化氢气体以除去体系中的催化剂；除去催化剂的物料经过滤或离心后，再向滤液中按 对氨基苯甲酸与活性炭的质量比1.0: 0.0001 0.5加入活性炭进行重结晶处理，并将得到的 固体置于真空干燥箱中干燥，即得到质量百分含量大于97%的对双胍基苯甲酸盐酸盐产品。
通过发明中涉及的方法制备对双胍基苯甲酸盐酸盐时，对双胍基苯甲酸盐酸盐的收率大 于80.0%。本发明中涉及的复合溶剂由丙酮、2-丁酮、环已酮按质量比0. (X)l 10: 0. 0001 8: 0.0001 2构成，催化剂由氯化铜和硫酸铜按质量比0.0001 1.0: 0.0001 1.()构成。
图1为对双胍基苯甲酸盐酸盐的结构式图。 图2为对双胍基苯甲酸盐酸盐的FT-IR图。图3为对双胍基苯甲酸盐酸盐的'HNMR图。 具体实施方法
下面给出一些实施例，以对本发明作进一歩说明。
实施例1:
对氨基苯甲酸与质量百分比为5%的盐酸按质量比137:600加入到反应器中，搅拌并于 12(TC下反应0.5小时，得到含对氨基苯甲酸盐酸盐的溶液；向对氨基苯甲酸盐酸盐溶液中加 入双氰胺和催化剂，搅拌并于-l(TC反应16小时，且加入的双氰胺与对氨基苯甲酸的质量比 为42:137、催化剂与对氨基苯甲酸的质量比为0.05:1.0;对反应液进行浓縮，蒸去体系中的 水后，再按剩余物料量与复合溶剂质量比1.0:1.0向剩余物料中加入由丙酮、2-丁酮、环已 酮构成的复合溶剂，室温下搅拌0.5小时；对复合溶剂处理后的物料抽滤或离心，并将得到 的固体物料用蒸馏水溶解后再通入硫化氢气体以除去体系中的催化剂；除去催化剂的物料经 过滤或离心后，再向滤液中按对氨基苯甲酸与活性炭的质量比1. 0:0. 05加入活性炭进行重结 晶处理，并将得到的固体置于真空干燥箱中干燥，得到质量百分含量大于97%的对双胍基苯 甲酸盐酸盐产品。
通过发明中涉及的方法制备对双胍基苯甲酸盐酸盐时，对双胍基苯甲酸盐酸盐的大于 80. 0%。本发明中涉及的复合溶剂由丙酮、2-丁酮、环已酮按质量比0. 001:0. 08:0. 0002构成， 催化剂由氯化铜和硫酸铜按质量比0. 0001:1. 0构成。
实施例2:
对氨基苯甲酸与质量百分比为10%的盐酸按质量比137:400加入到反应器中，搅拌并于 5(TC下反应2小时，得到含对氨基苯甲酸盐酸盐的溶液；向对氨基苯甲酸盐酸盐溶液中加入 双氰胺和催化剂，搅拌并于O"C反应12小时，且加入的双氰胺与对氨基苯甲酸的质量比为 63:137、催化剂与对氨基苯甲酸的质量比为0.15:1.0;对反应液进行浓缩，蒸去体系中的水 后，再按剩余物料量与复合溶剂质量比1.0:0.5向剩余物料中加入由丙酮、2-丁酮、环己酮 构成的复合溶剂，室温下搅拌0.5小时；对复合溶剂处理后的物料抽滤或离心，并将得到的 固体物料用蒸馏水溶解后再通入硫化氢气体以除去体系中的催化剂；除去催化剂的物料经过 滤或离心后，再向滤液中按对氨基苯甲酸与活性炭的质量比1.0:0. IO加入活性炭进行重结晶 处理，并将得到的固体置于真空干燥箱中干燥，即得到质量百分含量大于97%的对双胍基苯 甲酸盐酸盐产品。
通过发明中涉及的方法制备对双胍基苯甲酸盐酸盐时，对双胍基苯甲酸盐酸盐的大于 80.0%。本发明中涉及的复合溶剂由丙酮、2-丁酮、环已酮按质量比10:0.01:2.0构成，催 化剂由氯化铜和硫酸铜按质量比1. 0:0. 0001构成。
实施例3:
对氨基苯甲酸与质量百分比为10%的盐酸按质量比137: 300加入到反应器中，搅拌并于 7(TC反应0.5小时，得到含对氨基苯甲酸盐酸盐的溶液；向对氨基苯甲酸盐酸盐溶液中加入 双氰胺和催化剂，搅拌并于IO'C反应IO小时，且加入的双氰胺与对氨基苯甲酸的质量比为 84:137、催化剂与对氨基苯甲酸的质量比为0.2:1.0;对反应液进行浓缩，蒸去体系中的水后，再按剩余物料量与复合溶剂质量比1.0:30向剩余物料中加入由丙酮、2-丁酮、环已酮构成的复合溶剂，室温下搅拌4小时；对复合溶剂处理后的物料抽滤或离心，并将得到的固体物料用蒸馏水溶解后再通入硫化氢气体以除去体系中的催化剂；除去催化剂的物料经过滤或离心后，再向滤液中按对氨基苯甲酸与活性炭的质量比1.0:0.01加入活性炭进行重结品处理，并将得到的固体置于真空干燥箱中干燥，即得到质量百分含量大于97%的对双胍基苯甲酸盐酸盐产品。
通过发明中涉及的方法制备对双胍基苯甲酸盐酸盐时，对双胍基苯甲酸盐酸盐的大于80.0%。本发明中涉及的复合溶剂由丙酮、2-丁酮、环已酮按质量比8.0:4.0:1.0构成，催化剂由氯化铜和硫酸铜按质量比0. 10:0. 20构成。实施例4:
对氨基苯甲酸与质量百分比为25%的盐酸按质量比137:300加入到反应器中，搅拌并于2(TC下反应2.5小时，得到含对氨基苯甲酸盐酸盐的溶液；向对氨基苯甲酸盐酸盐溶液中加入双氰胺和催化剂，搅拌并于120'C反应6小时，且加入的双氰胺与对氨基苯甲酸的质量比为168:137、催化剂与对氨基苯甲酸的质量比为0.30:1.0;对反应液进行浓缩，蒸去体系中的水后，再按剩余物料量与复合溶剂质量比1.0: 3.0向剩余物料中加入由丙酮、2-丁酮、环己酮构成的复合溶剂，室温下搅拌1.5小时；对复合溶剂处理后的物料抽滤或离心，并将得到的固体物料用蒸馏水溶解后再通入硫化氢气体以除去体系中的催化剂；除去催化剂的物料经过滤或离心后，再向滤液中按对氨基苯甲酸与活性炭的质量比1.0:0.1加入活性炭进行重结晶处理，并将得到的固体置于真空干燥箱中干燥，即得到质量百分含量大于97%的对双胍基苯甲酸盐酸盐产品。
通过发明中涉及的方法制备对双胍基苯甲酸盐酸盐时，对双胍基苯甲酸盐酸盐的大于80.0%。本发明中涉及的复合溶剂由丙酮、2-丁酮、环己酮按质量比0.001:0. 8:0. 0002构成，催化剂由氯化铜和硫酸铜按质量比0. 5: 0. 10构成。
实施例5:
对氨基苯甲酸与质量百分比为30%的盐酸按质量比137:150加入到反应器中，搅拌并于IO(TC下反应0. 5小时，得到含对氨基苯甲酸盐酸盐的溶液；向对氨基苯甲酸盐酸盐溶液中加入双氰胺和催化剂，搅拌并于IO(TC反应9小时，且加入的双氰胺与对氨基苯甲酸的质量比为84: 137、催化剂与对氨基苯甲酸的质量比为0.5:1.0;对反应液进行浓縮，蒸去体系中的水后，再按剩余物料量与复合溶剂质量比1.0:3.0向剩余物料中加入由丙酮、2-丁酮、环已酮构成的复合溶剂，室温下搅拌3小时；对复合溶剂处理后的物料抽滤或离心，并将得到的固体物料用蒸馏水溶解后再通入硫化氢气体以除去体系中的催化剂；除去催化剂的物料经过滤或离心后，再向滤液中按对氨基苯甲酸与活性炭的质量比1. 0:0. 01加入活性炭进行重结品处理，并将得到的固体置于真空千燥箱中T燥，即得到质量百分含量大于97%的对双胍基苯甲酸盐酸盐产品。
通过发明中涉及的方法制备对双胍基苯甲酸盐酸盐时，对双胍基苯甲酸盐酸盐的人于80.0%。本发明中涉及的复合溶剂由丙酮、2-丁酮、环已酮按质量比3.0:0.0008:0.2构成，催化剂由氯化铜和硫酸铜按质量比1. 0:0. 10构成。实施例6:
对氨基苯甲酸与质量百分比为20%的盐酸按质量比137:200加入到反应器中，搅拌并于9(TC下反应0.5小时，得到含对氨基苯甲酸盐酸盐的溶液；向对氨基苯甲酸盐酸盐溶液中加入双氰胺和催化剂，搅拌并于60'C反应16小时，且加入的双氰胺与对氨基苯甲酸的质量比为105:137、催化剂与对氨基苯甲酸的质量比为0.5:1.0;对反应液进行浓缩，蒸去体系中的水后，再按剩余物料量与复合溶剂质量比1.0:10.0向剩余物料中加入由丙酮、2-丁酮、环己酮构成的复合溶剂，室温下搅拌1.0小时；对复合溶剂处理后的物料抽滤或离心，并将得到的固体物料用蒸馏水溶解后再通入硫化氢气体以除去体系中的催化剂；除去催化剂的物料经过滤或离心后，再向滤液中按对氨基苯甲酸与活性炭的质量比1. 0:0. 3加入活性炭进行重结晶处理，并将得到的固体置于真空干燥箱中干燥，即得到质量百分含量大于97%的对双胍基苯甲酸盐酸盐产品。
通过发明中涉及的方法制备对双胍基苯甲酸盐酸盐时，对双胍基苯甲酸盐酸盐的大于80.0%。本发明中涉及的复合溶剂由丙酮、2-丁酮、环己酮按质量比5.0:0.8:1.0构成。
实施例7:
对氨基苯甲酸与质量百分比为17。/。的盐酸按质量比137:100加入到反应器中，搅拌并于2(TC下反应0.5小时，得到含对氨基苯甲酸盐酸盐的溶液；向对氨基苯甲酸盐酸盐溶液中加入双氰胺和催化剂，搅拌并于9(TC反应10小时，且加入的双氰胺与对氨基苯甲酸的质量比为126:137、催化剂与对氨基苯甲酸的质量比为0.7:1.0;对反应液进行浓縮，蒸去体系中的水后，再按剩余物料量与复合溶剂质量比1.0:20向剩余物料中加入由丙酮、2-丁酮、环已酮构成的复合溶剂，室温下搅拌O. 5小时对复合溶剂处理后的物料抽滤或离心，并将得到的固体物料用蒸馏水溶解后再通入硫化氢气体以除去体系中的催化剂；除去催化剂的物料经过滤或离心后，再向滤液中按对氨基苯甲酸与活性炭的质量比1.0:0. 05加入活性炭进行重结晶处理，并将得到的固体置于真空干燥箱中干燥，得到质量百分含量大于97%的对双胍基苯甲酸盐酸盐产品。
通过发明中涉及的方法制备对双胍基苯甲酸盐酸盐时，对双胍基苯甲酸盐酸盐的大于80. 0%。本发明中涉及的复合溶剂由丙酮、2-丁酮、环己酮按质量比0. 10:2. 0:0. 02构成，催化剂由氯化铜和硫酸铜按质量比0. ]0:1.0构成。
实施例8:
对氨基苯甲酸与质量百分比为37%的盐酸按质量比137:30加入到反应器中，搅拌并于60'C下反应2.0小时，得到含对氨基苯甲酸盐酸盐的溶液；向对氨基苯甲酸盐酸盐溶液中加入双氰胺和催化剂，搅拌并于IO(TC反应8小时，且加入的双氰胺与对氨基苯甲酸的质量比为252:137、催化剂与对氨基苯甲酸的质量比为1. 2:1. 0;对反应液进行浓缩，蒸去体系中的水后，再按剩余物料量与复合溶剂质量比1.0:15向剩余物料中加入由丙酮、2-丁酮、环已酮构成的复合溶剂，室温下搅拌1.5小时；对复合溶剂处理后的物料抽滤或离心，并将得到的固体物料用蒸馏水溶解后再通入硫化氢气体以除去体系中的催化剂；除去催化剂的物料经过滤或离心后，再向滤液中按对氨基苯甲酸与活性炭的质量比1. 0:0. 1加入活性炭进行重结晶处理，并将得到的固体置于真空干燥箱中干燥，即得到质量百分含量大于97%的对双胍基苯甲酸盐酸盐产品。
通过发明中涉及的方法制备对双胍基苯甲酸盐酸盐时，对双胍基苯甲酸盐酸盐的大于80. 0%。本发明中涉及的复合溶剂由丙酮、2-丁酮、环已酮按质量比0. 001:0. 0001:2. 0构成，催化剂由氯化铜和硫酸铜按质量比1. 0:1. 0构成。
权利要求
1、一种对双胍基苯甲酸盐酸盐的制备方法，其特征在于利用对氨基苯甲酸结构中的氨基在催化剂存在下对双氰胺结构中氰基的亲核加成性能，使双氰胺结构中的腈基转化为亚胺基结构，从而得到含取代双胍类有机化合物的混合物；利用对氨基苯甲酸及双氰胺在特定溶剂中的溶解性能与对双胍基苯甲酸盐酸盐的差异，实现双胍基苯甲酸盐酸盐与反应原料的分离，并达到产品的纯化目的；利用硫化氢与金属离子能够相互结合形成沉淀的性能除去反应体系中的催化剂。
2、 根据权利要求l所述的一种对双胍基苯甲酸盐酸盐的制备方法，其特征在于对氨基苯甲酸与质量百分比为1.0% 37%的盐酸按质量比137: 10 600加入到反应器中，搅拌并 于10'C 12(TC下反应0. 5 4小时，得到含对氨基苯甲酸盐酸盐的溶液；
3、 根据权利要求l所述的一种对双胍基苯甲酸盐酸盐的制备方法，其特征在于对氨基苯甲酸盐酸盐溶液中加入双氰胺，搅拌并于-10'C 12(TC反应0.5 16小时，且加入的双氰 胺与对氨基苯甲酸的质量比为42 252: 137。
4、 根据权利要求l所述的一种对双胍基苯甲酸盐酸盐的制备方法，其特征在于反应液 进行浓縮，蒸去体系中的水后，再按剩余物料量与复合溶剂质量比1.0: 0.2 30向剩余物料 中加入由丙酮、2-丁酮、环已酮构成的复合溶剂，室温下搅拌0.5 4小时。
5、 根据权利要求l所述的一种对双胍基苯甲酸盐酸盐的制备方法，其特征在于对复合 溶剂处理后的物料抽滤或离心，并将得到的固体物料用蒸馏水溶解后再通入硫化氢气体以除 去体系中的催化剂；
6、 根据权利要求l所述的一种对双胍基苯甲酸盐酸盐的制备方法，其特征在于除去催 化剂的物料经过滤或离心后，再向滤液中按对氨基苯甲酸与活性炭的质量比1.0: 0.0001 0. 5 加入活性炭进行重结晶处理，并将得到的固体置于真空干燥箱中干燥，即得到质量百分含量 大于97%的对双胍基苯甲酸盐酸盐产品。
7、 根据权利要求l所述的一种对双胍基苯甲酸盐酸盐的制备方法，其特征在于复合溶剂由丙酮、2-丁酮、环已酮按质量比0.001 10: 0.0001 8: 0. 0001 2构成。
8、 根据权利要求l所述的一种对双胍基苯甲酸盐酸盐的制备方法，其特征在于通过发明中涉及的方法制备对双胍基苯甲酸盐酸盐时，催化剂由氯化铜和硫酸铜按质量比0.0001 1.0: 0.0001 1.0构成，催化剂与对氨基苯甲酸的质量比为0.05 1. 5: 1.0。
9、 根据权利要求l所述的一种对双胍基苯甲酸盐酸盐的制备方法，其特征在于通过发明中涉及的方法制备对双胍基苯甲酸盐酸盐时，对双胍基苯甲酸盐酸盐的收率大于80.0%。
全文摘要
对双胍基苯甲酸盐酸盐是一种有强烈生物活性和重要药用价值的双胍类化合物，其制备过程如下对氨基苯甲酸与质量百分比为1.0％～37％的盐酸按质量比137∶10～600于10℃～120℃下反应得到对氨基苯甲酸盐酸盐溶液后，再在催化剂存在下与双氰胺于-10℃～120℃反应0.5～16小时，最后经浓缩脱溶、复合溶剂处理、硫化氢除催化剂、重结晶、真空干燥得到对双胍基苯甲酸盐酸盐产品。涉及的复合溶剂由丙酮、2-丁酮、环己酮按质量比0.001～10∶0.0001～8∶0.0001～2构成，催化剂由氯化铜和硫酸铜按质量比0.0001～1.0∶0.0001～1.0构成，且加入的双氰胺与对氨基苯甲酸的质量比为42～252∶137、催化剂与对氨基苯甲酸的质量比为0.05～1.5∶1.0。
文档编号C07C279/26GK101638373SQ20091016896
公开日2010年2月3日 申请日期2009年9月1日 优先权日2009年9月1日
发明者鸽 丁, 蔡照胜, 赵玲玲, 金绍娣 申请人:盐城工学院