专利名称：杀生物的聚合双胍的有机酸盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及聚合双胍的有机酸盐，其组合物，及其作为工业杀生物剂或在个体护理应用中的用途。
聚(六甲撑双胍)(下文中称为PHMB)作为广谱杀细菌剂在工业和个体护理应用中有很多用途，且可以购买到其盐酸盐的含水浓缩物。对于大多数应用，使用PHMB的盐酸盐形式是非常合适的。但是，有一些应用中，其中存在的氯离子可能引起不希望有的副作用如金属表面的腐蚀。GB1464005介绍了可以用作灭螺剂的PHMB的其它盐，如硫酸盐、醋酸盐、葡萄糖酸盐和二十二烷酸盐。但是，没有记录这些盐的微生物试验数据。二十二烷酸是含C21-烷基链的脂肪酸，属于阴离子表面活性剂。在Vantocil IB的产品说明书(37-8E，1994年6月1日)和Cosmocil CQ的产品说明书(37-26E，1994年4月1日)中清楚地说明PHMB的盐酸盐的浓缩水溶液与阴离子表面活性剂，烷基磺酸盐和阴离子焦糖不相容。Vantocil和Cosmocil的注册商标都是Zeneca制品。
也可以商购双双胍，其为水溶性盐，如洗必太(1，1′-六亚甲基双[5-(4-氯苯基)-双胍]二葡萄糖酸盐)和阿来西定(1，1′-六亚甲基双[5-(4-(2-乙基己基)苯基)-双胍]二醋酸盐)。这些水溶性盐和PHMB盐酸盐不太适于在有机液体特别是非极性有机液体中提供聚合双胍的溶液。
现已发现PHMB的含4至30个碳原子的有机酸的盐形式具有高度的抗微生物，特别是抗细菌活性，且这些盐在有机介质特别是有机液体中具有升高的溶解度。
本发明提供了含载体和聚合双胍盐的组合物，该盐是与含4至30个碳原子的有机酸包括其混合物形成的。
该聚合双胍至少含有一个式1的双胍单元，
式1
优选该聚合双胍至少含有两个式1的双胍单元，它们通过至少含有一个亚甲基的桥基连接。该桥基可以包括多亚甲基链，该链中可含有杂原子如氧原子、硫原子或氮原子。此桥基可以包括一个或多个、饱和或不饱和环核。优选此桥基含至少3个并特别是至少4个碳原子，它们直接处于两个相邻的式1的双胍单元之间。优选在两个相邻的式1的双胍单元之间插入不多于10个特别是不多于8个碳原子。
聚合双胍可以用任何适宜的基团终止，该基团可以是烃基或取代的烃基或氨基或下式基团
当终止基团是烃基时，它可以是烷基、环烷基或芳烷基。
当终止基团是取代的烃基时，取代基可以是对聚合双胍的微生物性质不表现出不需要的副作用的任何取代基。这些取代基或取代的烃基的实例为芳基氧基、烷氧基、酰基、酰氧基、卤素或腈。
当此聚合双胍含有两个式1的双胍基团时，这两个双胍单元优选通过多亚甲基连接，特别是六亚甲基。在这样的聚合双胍中的终止基团优选4-氯苯基或2-乙基己基。这些化合物的实例通过式2和式3以其游离碱的形式表示
式2
式3该聚合双胍优选含有两个以上的式1的双胍单元，并优选是直链聚合双胍，其具有式4表示的重复聚合单元
式4其中X和Y可以相同或不同，并表示桥基，其在由X和Y连接的氮原子对之间插入的碳原子数总共不少于9且不大于17。
桥基X和Y可以由多亚甲基链组成，其中选择性地含有杂原子如氧原子、硫原子或氮原子。X和Y还可以含有饱和或不饱和的环核，其中由X和Y连接的氮原子对之间直接插入的碳原子数以环基团(一个或多个)的最短片断计数。因此，在下式基团中氮原子之间直接插入的碳原子数是4而不是8。
在本发明中使用的聚合双胍优选是聚(六亚甲基双胍)，其中在式4中X和Y都是基团-(CH2)6-。
式4的聚合双胍一般以多种聚合物的混合物的形式获得，其中聚合物的链长不同。优选如下个体双胍单元的数目一共为3至约80。
和
对于优选的聚(六亚甲基双胍)，它是式5表示的游离碱形式的化合物的混合物。
式5其中n是4至40，并特别是4至15。特别优选在混合物中n平均值为12。优选该聚合物混合物的平均分子量为1100至3300。
与聚合双胍形成盐的有机酸可以含有膦酸、磷酸、磺酸或硫酸基团，但是优选羧酸基团。该有机酸可以是芳香的，但是优选脂族的，包括脂环族的。当此有机酸是脂族的时，该有机酸的脂族链可以是直链或支链的、饱和或不饱和的，包括其混合物。优选脂族链是直链，并且还优选该有机酸是脂族的羧酸。
包括酸基团在内，优选该有机酸至少含有8个，更优选不少于10个，并特别优选不少于12个碳原子。包括酸基团在内，优选该有机酸含有不多于24个，更优选不多于20个，并特别优选不多于18个碳原子。
此有机酸可以含有一个以上的酸基团，但是优选其中只存在一个这样的基团。
此有机酸可以被卤素或特别是羟基取代。但是，优选此有机酸无取代基。
一些脂族羧酸以混合物的形式商购，如从动物脂肪和植物油得到的，其中含有饱和及不饱和脂族链。还已发现特别是C14-18-烷基羧酸及其全部饱和或氢化的类似物是有用的。
选择性取代的羧酸的实例为戊酸、己酸、辛酸、2-辛烯酸、月桂酸、5-十二烯酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸、油酸、硬脂酸、二十烷酸、十七烷酸、棕榈烯酸、蓖麻酸、12-羟基硬脂酸、16-羟基十六烷酸、2-羟基己酸、12-羟基十二烷酸、5-羟基十二烷酸、5-羟基癸酸、4-羟基癸酸、十二烷二酸、十一烷二酸、癸二酸、苯甲酸、羟基苯甲酸和对苯二甲酸。
当此脂族羧酸是硬脂酸而聚合双胍是PHMB时，得到了特别有利的作用。
载体可以是固体，但是优选是液体。
此液体可以是水，此时含此有机酸的组合物是分散液或乳液。优选此含水组合物还含有表面活性剂，特别是非离子表面活性剂如聚亚烷基氧化物，并特别是乙氧基化物。此含水组合物还可以含有其它助剂，该助剂有助于此聚合双胍盐在组合物中的均匀分散。这些助剂的实例为给水提供抑制层积的结构的化合物，如藻酸盐和树胶，特别是黄原胶。
当此载体是液体时，优选其是极性有机液体、基本上非极性的有机液体或卤代烃。与有机液体相连的“极性”一词指如Crowley等在《涂料技术(Paint Technology)》，Vol.38，1966，269页中的文章“对溶解度的三维研究”中所描述的能形成中等至强键的有机液体或树脂。如上述文章所定义，这些有机液体一般具有5个或更多的氢键。
适宜的极性有机液体的实例为胺、醚，特别是低级烷基醚、有机酸、酯、酮、二醇、醇和酰胺。这样的中等强度氢键的液体的一些特别实例在Ibert Mellan所著《相容性和溶解性》一书(由NoyesDevelopment Corporation在1968年出版)第39-40页的表2.14中给出，这些液体都在本文使用的术语“极性有机液体”的范围内。
优选的极性有机液体是二烷基酮、烷基羧酸的烷基酯和链烷醇，特别是最多含有并共包括6个碳原子的液体。可以提及的优选和特别优选的液体的实例为二烷基和环烷基酮，如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、二异丙基酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、甲基异戊基酮、甲基正戊基酮和环己酮；烷基酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、丙酸甲酯、乙酸甲氧基丙酯和丁酸乙酯；二醇和二醇酯和醚，如乙二醇、2-乙氧基乙醇、3-甲氧基丙基丙醇、3-乙氧基丙基丙醇、乙酸2-丁氧基乙基酯、乙酸3-甲氧基丙酯、乙酸3-乙氧基丙酯和乙酸2-乙氧基乙基酯；链烷醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇，以及二烷基和环醚如二乙醚和四氢呋喃。
可以单独或与上述极性液体混合使用的基本上非极性的有机液体为脂族和芳香族烃，如甲苯和二甲苯，以及卤代的脂族和芳香族烃，如三氯乙烯、全氯乙烯和氯代苯。
聚合双胍的有机酸盐可以通过本领域的任何已知方法制备，但是优选通过在碱性条件下加入有机酸从水溶液中沉淀双胍来制备。双胍的这些有机酸盐还可以通过溶解于适当的有机液体中进一步纯化，该有机液体优选不能与水互溶，并用水洗涤有机相以除去任何残余的水溶性盐。
在此组合物中聚合双胍的量根据其最终用途可以在宽范围内变化。因此，当为了防止微生物损坏介质而用此组合物给介质提供抗微生物保护时，聚合双胍的量可以恰恰足以提供这种保护。双胍的优选的量不少于1ppm，更优选不少于10ppm，并特别优选不少于20ppm。当含聚合双胍盐的此组合物大批运输时，此聚合双胍的量越高越好，条件是在整个组合物中双胍盐保持均匀分布。优选在此组合物中的聚合双胍盐的量不大于组合物总重量的30％，更优选不大于25％，并特别优选不大于20％。
以与含4至30个碳原子的有机酸形成的盐形式存在的一些聚合双胍是新的。因此，本发明的另一方面提供了以与脂族羧酸形成的盐的形式存在的聚合双胍，该羧酸含有不包括COOH基团在内的4至20个碳原子，特别是10至20个碳原子，尤其是12至18个碳原子，其可选择性被羟基取代。
特别优选该脂族羧酸无取代基。
此脂族羧酸可以是直链或支链、饱和或不饱和的，包括其混合物。优选此脂族羧酸是直链和饱和的。
特别优选此聚合双胍是PHMB。
如上所述，聚合双胍的有机酸盐具有抗微生物活性，特别是抗细菌活性。于是，此聚合双胍盐或含此聚合双胍盐的组合物可以用来保护多种介质不受微生物污染。
本发明的另一方面，提供了在介质上或介质中抑制微生物生长的方法，其包括用与含4至30个碳原子的有机酸形成的盐形式的聚合双胍处理此介质。在微生物生长并引起问题的任何条件下都可以使用此聚合双胍盐。因此，此介质可以是工业介质如冷却水塔液体、纸磨母液、金属处理液、地质勘探润滑剂、聚合物乳液、表面涂层组合物如油漆、清漆或瓷漆。被保护的介质可以是固体如木料或皮革，以及健康保护或食品制备工业中的特定固体表面。此固体还可以是纺织物如纤维素，包括其与合成聚合物的混合物，以及非织物如用于一次性物品如尿布、尿垫和妇女卫生巾中的那些物质。
当被保护的介质是固体时，此聚合双胍盐可以通过本领域任何已知方法施用，如用含此聚合双胍盐的组合物喷雾、浸泡或涂敷。
如上所述，用来保护介质防止微生物生长的聚合双胍盐的量可以恰恰足以抑制这种生长或可以超过此用量。优选给这样的介质施用的聚合双胍盐的量不大于该介质重量的2％，并更优选不大于1％。一般相对于介质来说，用1ppm至500ppm，特别是10至200ppm，尤其是10至100ppm的聚合双胍盐可以得到适当的保护。
本发明用下列实施例举例说明，除非有相反的说明，其中所有份数和百分比指重量而言。
实施例1PHMB硬脂酸盐的制备将水(150升)加入到反应器中，随后加入硬脂酸(14.8千克，0.047M)。搅拌下加入氢氧化钠片(1.88千克，0.047M)，使pH值为9.0至10.0。加入PHMB盐酸盐(50升，20％水溶液，0.047M，Vantocil IB ex.Zeneca)，并在80℃搅拌2小时。冷却后，用浆料过滤器分离出PHMB硬脂酸盐，用水洗涤并干燥。
获得的该产品为糊，其中含有11.0千克PHMB硬脂酸盐(理论产率的50％)。
当对不同分子量进行了考虑时，该PHMB硬脂酸盐具有与盐酸盐相似的微生物活性。
实施例2通过加热至60℃，将棕榈酸(1.35份ex Aldrich)溶解于水(15毫升)，并通过加入苛性苏打将pH值调节至9至10。加入PHMB盐酸盐(1份，20％溶液，Cosmocil CQ ex Zeneca)，并将这些反应物在80℃搅拌2小时。然后，将此反应物质冷却至20℃，分离出PHMB棕榈酸，为澄清的胶(1.86份)。
实施例3和4重复实施例2，不同的是分别用等价量的月桂酸和辛酸代替棕榈酸。
实施例5至11通过在甲醇/二甲基甲酰胺(1∶6)中溶解这些盐来检测聚(六亚甲基双胍)的不同盐的MIC值。结果见下表1，并表明不同的盐对酵母和细菌具有相似的抗微生物活性。
表1
表1的脚注C.albicans是白色假丝酵母E.coli是大肠埃希氏杆菌St.aureus是金黄色葡萄球菌D.是聚(六亚甲基双胍)盐酸盐的干燥样品W.是溶解于水中的聚(六亚甲基双胍)盐酸盐的样品M.是溶解于甲醇中的聚(六亚甲基双胍)盐酸盐的样品
权利要求
1.一种组合物，其中含有载体和聚合双胍与含4至30个碳原子的某种有机酸包括其混合物形成的盐。
2.权利要求1的组合物，其中聚合双胍至少含有一个式1的双胍单元。
式1
3.权利要求1或2的组合物，其中聚合双胍是直链聚合双胍，其具有式4表示的重复聚合单元
式4其中X和Y可以相同或不同，并表示桥基，其在由X和Y连接的氮原子对之间直接插入的碳原子数总共不少于9且不大于17。
4.权利要求3的组合物，其中X和Y都是基团-(CH2)6-。
5.权利要求1至4任一项所述的组合物，其中聚合双胍是式5表示的游离碱形式的化合物的混合物，
式5其中n是4至40。
6.权利要求1至5任一项所述的组合物，其中有机酸含有羧酸基团。
7.权利要求1至6任一项所述的组合物，其中有机酸含有12至18个碳原子。
8.权利要求1至6任一项所述的组合物，其中有机酸选自戊酸、己酸、辛酸、2-辛烯酸、月桂酸、5-十二烯酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸、油酸、硬脂酸、二十烷酸、十七烷酸、棕榈烯酸、蓖麻酸、12-羟基硬脂酸、16-羟基十六烷酸、2-羟基己酸、12-羟基十二烷酸、5-羟基十二烷酸、5-羟基癸酸、4-羟基癸酸、十二烷二酸、十一烷二酸、癸二酸、苯甲酸、羟基苯甲酸和对苯二甲酸。
9.权利要求1至8任一项所述的组合物，其中载体是极性有机液体、基本上非极性的有机液体或卤代烃。
10.权利要求9所述的组合物，其中极性有机液体是链烷醇。
11.与除酸基团外含4至20个碳原子的脂族羧酸形成的盐形式的聚合双胍。
12.权利要求11所述的聚合双胍的盐，其中聚合双胍是式5表示的游离碱形式的化合物的混合物。
式5其中n是4至40。
13.权利要求11或12所述的聚合双胍的盐，其中脂族羧酸是硬脂酸。
14.一种抑制介质上或内的微生物生长的方法，其中包括用与含4至30个碳原子的有机酸形成的盐形式的聚合双胍处理此介质。
全文摘要
一种组合物,其中含有载体和聚合双胍与含4至30个碳原子的某种有机酸形成的盐如聚(六亚甲基双胍)硬脂酸盐。
文档编号A61K8/00GK1259846SQ9880610
公开日2000年7月12日 申请日期1998年6月5日 优先权日1997年6月13日
发明者P·沃尔文 申请人:艾夫西亚有限公司