二甲双胍与2，5-二羟基苯磺酸盐以及二甲双胍与2，5-二羟基苯磺酸盐的复方组合物的制作方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及由二甲双胍和2, 5-二羟基苯磺酸（多贝斯酸）形成的盐类化合物，以 及由二甲双胍与2,5二羟基苯磺酸盐制成的复方组合物，它们在治疗糖尿病和糖尿病性视 网膜病变、糖尿病肾病中的应用。
【背景技术】：
[0002] 糖尿病是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合症，发病率约为1-5%，且有逐 渐明显增加的趋势。糖尿病发病率因地区、人种等因素的不同而不同，据调查，我国80年代 糖尿病的发病率为2. 5 %，近年普查结果显示发病率增加了 2倍，有资料曾预计到2010年糖 尿病人将超过3000万，而中央电视台最近的报道显示我国现有糖尿病人已达9342万。
[0003] 糖尿病有1型和2型之分，前者曾称为胰岛素依赖型而后者为非胰岛素依赖型。2 型糖尿病人占总人数的90%以上，是老年人的常见病，在中青年人群中也越来越多。
[0004] 2型糖尿病的特征是胰岛素抵抗，就是胰岛素在周围组织中的摄取、消除葡萄糖的 作用降低引起血糖升高。血液中糖含量升高在体内可以引起一系列的变化。例如形成糖化 蛋白质，糖化血红蛋白，糖化蛋白质与非糖化蛋白质相互结合形成复杂的糖化蛋白终产物。 这些物质可进一步引起许多异常的变化，例如血液动力学失常、血液粘度增加、影响微血管 通透性等。这些异常变化具体体现在糖尿性视网膜病变、肾小球硬化及肾小管上皮细胞变 性等所谓糖尿病肾病的糖尿病并发症。可见对糖尿病的治疗除了针对性的抵抗高血糖外， 还要注意各种并发症的防治。
[0005] 2型糖尿病随着医学科学的发展有各种治疗方法，药物治疗是饮食疗法和运动疗 法效果不良情况下常用的重要方法。2型糖尿病的治疗药物种类很多，双胍类药物中的盐酸 二甲双胍因其抗血糖作用明显、副作用较小且无产生低血糖作用等特点为治疗2型糖尿病 的一线药物。二甲双胍抵抗高血糖，使血糖降低无疑对防治糖尿病视网膜病变和糖尿病肾 病等并发症有重要的正面影响，但糖尿病人长期处于高血糖的情况下，难免引发各种并发 症。据报道，病程在15年或者15年以上的病人，发生视网膜病变的危险性高达78%，糖尿 病肾病的发生率约为20-40%，对于这些并发症，目前常用的药物是能改善微循环的毛细血 管保护剂2, 5-二羟基苯磺酸钙。
[0006] 本发明将二甲双胍和2,5_二羟基苯磺酸制备成一种新的化合物，同时将二甲双 胍和2, 5-二羟基苯磺酸盐制备成复方药物制剂，意外的发现了它们具有抗高血糖，以及防 治糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病等并发症的功能。
【发明内容】
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[0007] 本发明提供以抗高血糖为主，辅有防治糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病等并发症 的新化合物，2, 5-二羟基苯磺酸二甲双胍（多贝斯酸二甲双胍）盐，其结构如下：
[0008]
[0009] 本发明的式（I)化合物可用二甲双胍盐酸盐和2, 5-二羟基苯磺酸钙为原料，先制 成二甲双胍游离碱和2,5_二羟基苯磺酸，再将二者中和反应生成（I)，反应式如下：
[0010]
[0011] 本发明的式（I)化合物也可用二甲双胍硫酸盐与2, 5-二羟基苯磺酸钙直接反应 制得，反应式如下：
[0013] 本发明盐类化合物结构中双胍部分结构可以用苯乙双胍、丁二胍替代，具有同样 降血糖效果，采用二甲双胍是经过优选的方案。
[0014] 本发明还提供二甲双胍或其药学上可接受的盐（优选盐酸盐），和2, 5-二羟基苯 磺酸盐（优选钙盐）以一定比例组成的复方药物制剂，两者摩尔比为1 : 100到100 : 1。 优选的摩尔比为1 : 5到5 : 1，特别优选的摩尔比为2 : 1。
[0015] 也可采用其他双胍类化合物代替二甲双胍（如苯乙双胍、丁二胍等）或者二甲双 胍的其它盐类化合物（如硫酸二甲双胍）与2, 5-二羟基苯磺酸金属盐（优选钙盐）混合， 制备成复方药物制剂。本发明的复方药物制剂与本发明的化合物（I)同样具有抗血糖和防 治并发症的功能。
[0016] 本发明的化合物和复方药物制剂可根据需要制成各种适合的药物剂型，如可以通 过口服或其它方式服用的剂型，如片剂、胶囊剂、分散剂、颗粒剂、缓释剂、控释剂、肠溶剂 等。
[0017] 本发明的盐类化合物和混合物还可以含有其他治疗作用的成分，也可以和其他治 疗疾病的药物一同服用。
[0018] 本发明的化合物和复方药物制剂经过试验证明具有抗高血糖，以及防治糖尿病视 网膜病变和糖尿病肾病等并发症的作用，同时两者具有协同增效作用，试验如下：
[0019] 大鼠糖尿病并发症模型试验：SD大鼠，体重200-250g，除正常对照组外对模型组 进行28d高糖高脂饮食，分两次小剂量腹腔注射链脲佐菌素（STZ) (30mg/kg)，第二次给药 72小时后将血糖多16. 7mmol/L，尿糖强阳性，胰岛素敏感指数（INS)下降选定为2型糖尿 病实验动物模型，分组后给药12周后测血糖（BG)以及和肾功能有关的血肌酐（Scr)、尿素 氮（BUN)等指标，分析各组对血糖及肾功能相关指标的影响，结果如下：
[0020] 表1、药物对糖尿病并发症大鼠模型的影响
[0022] 注：A组：二甲双胍盐酸盐，剂量为L 2mmol/kg
[0023] B组：2,，5-二羟基苯磺酸钙一水合物，剂量为0. 6mmol/kg
[0024] C 组：化合物（I)，剂量为 I. 2mmol/kg
[0025] D组：二甲双胍盐酸盐（I. 2mmol/kg)和5-二羟基苯磺酸f丐一水合物（0. 6mmol/ kg)复方组
[0026] 与模型对照组比较*P < 0· 05, #P < 0· 01
[0027] 体外体内实验结果显示，本发明的化合物（I)和复方组对糖尿病模型大鼠的血糖 水平和肾功能相关水平有显著改善，体现出其抗高血糖，以及防治糖尿病并发症的作用，其 综合治疗作用优于现有药物。
【具体实施方式】：
[0028] 以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
[0029] 实施例1
[0030] 2, 5-二羟基苯磺酸二甲双胍（多贝斯酸二甲双胍）盐（I)
[0031] 将等分子量2,5_二羟基苯磺酸（0. 02mol)和二甲双胍溶于无水乙醇溶液中，减压 浓缩至约20ml体积，冷却放置，析出结晶。过滤，无水乙醇洗二次，干燥得9. 4克，按二甲双 胍盐酸盐，收率73. 7%，mp. 149-150,用95%乙醇重结晶，熔点无变化。
[0032] 1H NMR δ (500MHz d6-DMS0)
[0033] 2· 910 (s，6H，2CH3)，6· 536 (s，4H，2NH2)，
[0034] 6. 577-6. 594 (d，1H，苯环 H) 6. 623-6. 646 (dd，1H，苯环 H6. 876-6. 883 (d，1H，苯环 Η)，7· 179(s，2H，
[0035] 8. 887 (s，1H，OH)，9. 740 (s，1H，OH)
[0036] 实施例2
[0037] 2, 5-二羟基苯磺酸二甲双胍（多贝斯酸二甲双胍）片剂
[0038] 2, 5-二羟基苯磺酸二甲双胍480克压成1000片，0. 48克/片相当于0. 25克盐酸 二甲双胍/片。
[0039] 2, 5-二羟基苯磺酸二甲双胍960克压成1000片，0. 96克/片相当于0. 5克盐酸 二甲双胍/片。
[0040] 实施例3
[0041] 2，5-二羟基苯磺酸二甲双胍（多贝斯酸二甲双胍）胶囊
[0042] 2, 5-二羟基苯磺酸二甲双胍480克装成1000粒，0. 48克/片相当于0. 25克盐酸 二甲双胍/粒。
[0043] 实施例4
[0044] 盐酸二甲双胍与2,5_二羟基苯磺酸钙一水物按2 : 1摩尔比混合成复方制剂。盐 酸二甲双胍250克（I. 5mol)，2,5_二羟基苯磺酸钙一水物327克（0· 75mol)混合压成1000 片盐酸二甲双胍0. 25克/片，2，5-二羟基苯磺酸钙一水物0. 33克/片。
【主权项】
1. 一种式I结构的化合物的制备方法，其特征在于，其合成路线为：62. 如权利要求1所述的化合物（I)的制备方法，其特征在于，原料价廉、易得。3. 如权利要求1所述的化合物（I)的制备方法，其特征在于，通过不可逆的复分解反应 定量除去原料中不能形成产物的离子，再通过中和作用得到纯净单一的产物。4. 一种式I结构的化合物的制备方法，其特征在于，其合成路线为：5. 如权利要求4所述的化合物（I)的制备方法，其特征在于：通过不可逆的复分解反 应一步制得产物。6. -种式I结构的化合物的制备方法，其特征在于，用二甲双胍游离碱和2,，5-二羟基 苯磺酸中和制得。7. -种式I结构的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 将等分子量2, 5-二羟基苯磺酸（0. 02mol)和二甲双胍溶于无水乙醇溶液中，减压浓缩 至约20ml体积，冷却放置，析出结晶，过滤，无水乙醇洗二次，干燥得9. 4克，按二甲双胍盐 酸盐，收率73. 7%，mp. 149-150,用95%乙醇重结晶，熔点无变化。8. -种式I结构的化合物的制备方法，其特征在于，用硫酸二甲双胍和2,，5-二羟基苯 磺酸钙一水合物制得。
【专利摘要】本发明涉及二甲双胍与2，5－二羟基苯磺酸盐以及二甲双胍与2，5－二羟基苯磺酸盐的复方组合物，以及他们的制备方法。
【IPC分类】C07C277/08, A61P3/10, A61P27/02, A61K31/185, A61K31/155, A61P13/12, C07C309/42, C07C303/32, C07C279/26
【公开号】CN105017092
【申请号】CN201510500547
【发明人】严燊和, 黎波
【申请人】黎波, 严燊和
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2011年11月23日
【公告号】CN102391160A