一种心衰药Entresto 关键中间体(R)-叔丁基 (1-([1,1`-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物关键中间体的制备方法，具体涉及通过手性拆分制备 (R)-叔丁基（1-([1，1'-联苯]-4-基）-3-羟基丙烷-2-基）氨基甲酸酯的方法，属于有机 合成领域。
[0002] 背景介绍
[0003] 心衰药Entresto (LCZ696)是由诺华（Novartis)公司开发的一种新型降压 药物，该药结合了诺华的高血压药物代文（Diovan，通用名：缬沙坦）和实验性药物 sacubitril (AHU-377)。Sacubitril可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制， Diovan则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。心血管类药物的安全性门槛极高，而 Entresto甚至表现出了超越常规药物的更高安全性，业界认为Entresto的杰出表现使该 药成为过去10年中，心脏病学领域取得的最重要的进展之一；同时，在未来数年，心血管领 域将无任何药物能与Entresto抗衡，因此其药用前景广阔。
[0004] Sacubitril 化学名为：4-((2S，4R)-1-(l，l'-联苯-4-基）-5-乙氧基-4-甲 基-5-氧代戊烷-2-基）氨基）-4-氧代丁酸（I)，其结构式如下式A ; (R)-叔丁基 (1_([1，1'-联苯]-4-基）-3-羟基丙烷-2-基）氨基甲酸酯为合成Sacubitril的关键中 间体，其结构式如下式B。
[0005]
[0006] (R)-叔丁基（1-([1，Γ-联苯]-4-基）-3-羟基丙烷-2-基）氨基甲酸酯的合成 方法已有一些研究报道，其手性中心的构建主要有两种方法。第一种方法通过手性催化剂 还原得到，专利W02013026773、W02015024991公开了一种化合物B的合成方法，该方法使用 铑催化剂（二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（I))和手性配体（如：S-PiPhos)催化还原得 到手性化合物，该催化剂和配体价格昂贵且不易得，使化合物B合成成本高，且反应条件苛 刻（3MPa)。
[0007]
[0008] 第二种方法通过与手性原料反应得到手性化合物。专利W02014032627公开了一 种化合物B的合成方法，该方法使用手性化合物5与化合物6反应得到手性化合物4,手性 化合物5价格昂贵不易得，同样有使化合物B合成成本高的缺点，且格式反应引发难以控 制、后处理操作复杂。第二步反应用到三苯基磷，其副产物三苯基氧磷不易完全除去。
[0010] 专利CN101362708公开了外消旋的叔丁基（1-([1，Γ-联苯]-4-基）-3-羟基丙 烷-2-基）氨基甲酸酯的合成方法，可以乙酰氨基丙二酸酯和4-取代联苯为起始原料，经 缩合、脱羧、水解、还原、酰化五步反应得到。
[0011] 本发明人发现，采用手性拆分外消旋的叔丁基（1_([1，Γ-联苯]-4-基）-3_羟基 丙烷-2-基）氨基甲酸酯的方法，可以以廉价的原料获得高手性纯度的化合物B，且该方法 操作简便，分离收率高，安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的是提供一种（R)-叔丁基（1-([1，1'_联苯]-4-基）-3_羟基丙 烷-2-基）氨基甲酸酯（式B)的制备方法，该方法操作简便，分离收率高，产品手性纯度高， 安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。
[0013] 下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给 出的具体反应条件（如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等）。
[0014] 本发明的制备方法可用以下流程表示：
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[0016] 更具体的，本发明的制备方法包含如下过程：
[0017] a.化合物D与手性拆分试剂反应成盐，得到化合物C
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[0019] 所述的手性拆分试剂为常用的手性拆分试剂，如：R-扁桃酸，R-邻氯扁桃酸，L-酒 石酸，L-二对甲基苯甲酰酒石酸，N-乙酰基-D-亮氨酸，D (+)-10-樟脑磺酸，D-(+)-苹果 酸、D-天冬氨酸、D-焦谷氨酸、D-(-)-奎宁酸、D (+)-樟脑酸等，优选为R-扁桃酸，所述的 手性拆分试剂与化合物D的摩尔投料比为0. 5~3eq，优选为0. 8~I. 5eq。
[0020] 所述的溶剂为乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈， 甲苯，二氧六环等或上述溶剂的任意组合，优选为乙醇；所述的溶剂与化合物D的体积比为 20 ~50:1。
[0021] 所述的反应温度为0~100°C。
[0022] 所述的降温析晶时间为2~24h，优选为2~4h。
[0023] 化合物D参考专利CN101362708公开的方法合成或市售购买得到。
[0024] b.化合物C与Boc酸酐在碱性条件下合成得到化合B
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[0026] 所述的Boc酸酐与化合物C的摩尔投料比为1~5:1，优选为1~2:1
[0027] 所述的碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾， 氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺（DABCO)， 1，8-二氮杂双环[5. 4. 0] 十一碳-7-烯（DBU)，1，5-二氮杂双环[4. 3. 0]壬-5-烯（DBN)， 4_二甲氨基吡啶（DMAP)，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺等，优选为氢氧化钠，所述碱与化合物 C的摩尔比为2~10:1，优选为3~5:1。
[0028] 所述的溶剂为水，甲醇，乙醇，乙腈，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚、四氢 呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲苯，或上述溶剂的任意混合，优选为水和四氢呋 喃。
[0029] 所述的反应温度为0~100°C。
[0030] 所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1~24小时，优选为1~5小时。
[0031] 本发明方法的优点主要在于：
[0032] 通过尝试不同的手性拆分试剂，我们惊喜的发现使用R-扁桃酸为拆分试剂，可以 得到手性纯度高的目标产品，且分离收率较高，使用该方法合成（R)-叔丁基（1-([1，1'-联 苯]-4-基）-3-羟基丙烷-2-基）氨基甲酸酯，原料便宜易得，生产成本低；分离收率高，产 品手性纯度高；操作简单，环境友好，适合工业生产。为类似化合物的合成提供方法学参考。 具体实施例：
[0033] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件进行。
[0034] 实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
[0035] 实施例中所述的室温均指20~35°C。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接 使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇（Aldrich)，并且不经处理就可使用。 反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析 用的薄层层析（TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0. 25毫米板的玻璃板（EMD化学品公司（EMD Chemicals))上进行的，用UV光（254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇 制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
[0036] 本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示 N, N-二甲基甲酰胺。
[0037] 实施例1
[0038]
[0039] 3L 三口瓶中加入 56.9g 化合物 D(S:R = 4:6) (0.25mol, leq)，加入 1.5L 乙醇，升 温到70~80°C，搅拌30min，加入R-扁桃酸34. 3g(0. 225mol，0· 9eq)，70~80°C下继续搅 拌lh，缓慢降温至室温约2小时，再用冰水降温到0~5°C，过滤，滤饼用50mL乙醇洗涤。收 集滤饼，将滤饼和280mL乙醇加入到500mL单口瓶，加热回流2~3小时，降温到5~KTC， 过滤，滤饼用50mL乙醇洗涤、烘干，得到化合物C 53. 2g，收率：56%，纯度98. 2%。
[0040] 实施例2 [0041 ]
[0042] IOOmL 三口瓶中加入化合物 C(l. 4g，3. 7mmol，Ieq)，加入 IOmL 水，30mLTHF，升温到 70~80°C，混合物溶清，加4NNaOH水溶液（2. 8mL，llmmol，3eq)，缓慢降温至室温，加入BOC 酸酐（lg，4. 5mmol，L 2eq)，室温搅拌3h。反应液加入50mL水，DCM萃取（30mL*2)，合并有 机相，干燥，浓缩，加入5mL石油醚打浆，搅拌15分钟，过滤，滤饼烘干，得到化合物B (I. lg， 收率：92%，纯度：98. 4%，ee% :99. 2% )
[0043] 实施例3
[0044]
[0045] 3L 三口瓶中加入 2. 3g 化合物 D(S:R = 4:6) (0· lOmol，leq)，加入 115mLTHF，升温 到70~80°C，搅拌30min，加入R-扁桃酸2. 3g (0· 15mol，I. 5eq)，70~80°C下继续搅拌lh， 缓慢降温至室温约4小时，再用冰水降温到0~5°C，过滤，滤饼用20mLTHF洗涤。收集滤 饼，将滤饼和50mLTHF加入到IOOmL单口瓶，加热回流4小时，降温到5~10°C，过滤，滤饼 用20mL THF洗涤、烘干，得到化合物C I. 9g，收率：49%，纯度97. 9%。
[0046] 实施例4
[0047]
[0048] IOOmL三口瓶中加入化合物C(1.9g，5mmol，leq)，加入IOmL水，30mL乙腈，升温到 70~80°C，混合物溶清，加4N KOH水溶液（6. 2mL，25mmol，5eq)，缓慢降温至室温，加入BOC 酸酐（2. 2g，4. 5mmol，2eq)，室温搅拌3h。反应液加入50mL水，EA萃取（30mL*2)，合并有机 相，干燥，浓缩，加入5mL正己烷打浆，搅拌15分钟，过滤，滤饼烘干，得到化合物B (I. 4g，收 率：85%，纯度：98. 1%，ee% :99· 1% )
[0049] 实施例5
[0050]
[0051] 3L三口瓶中加入2.3g化合物D(S:R = 4:6) (0· lOmol，leq)，加入46mL甲醇，升温 到