一种西他列汀中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体地涉及一种治疗II糖尿病药物西他列汀 (Sitagliptin)及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 西他列汀，英文名Sitagliptin，化学名：（3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲 基）-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-基]-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-1-酮， 结构如式1所示：
[0003]
[0004] 它是一种二肽基酶-IV(DPP-IV)抑制剂，临床用于治疗II型糖尿病，是默克公司 开发的二肽基肽酶-4 (DPP4)抑制剂的第一个产品，其磷酸盐作为首个DPP4抑制剂被美国 FDA批准上市，用于治疗II型糖尿病，该药成为美国市场迄今为止仅有的治疗于治疗II型 糖尿病二肽基肽酶-4ΦΡΡ4)抑制剂药物。西他列汀的制备方法：专利W02004087650,公布 日期：2004年10月14日，申请人：默克公司
[0005]
[0006] 其中，基团PG = Boc、CBZ等保护基，如式2所示的化合物是制备西他列汀的重要 中间体。
[0007] 其中，如式2所示的化合物的合成方法主要有以下几种，
[0008] 原研厂默克公司的合成路线主要以
等为起始原料 (Drugs of the Future 2005,30(4):337-343)
[0009] 1、以 为起始原料的合成路线如下反应方程式所示，该合成方法中
皎贵，该反应属于线性反应，七步反应后收率比较低，其中使用不对称氢催化 剂（S)-联萘二苯膦-氯化钌[(S)-Binap-RuC12]比较昂贵，该方法主要问题成本高，收率 低。
[0011] 2、以
为起始原料的合成路线如下反应方程式所示，该路线所用试剂 较为昂贵，反应条件相对苛刻，有些反应所需时间较长且操作较为繁琐，中间产物的精制需 要经过柱层析分离，不太适合工业化生产条件。
[0012]
[0013] 其他公司也公开了如式2所示的化合物的合成方法，以
为起始原 料
[0014] 3、专利US2012/0016125 Al公开了一种以
为原料的合成方法，路线如 下反应方程式所示，该路线主原料2, 4, 5-三氟溴苯比较贵，实验过程中需要上叠氮及使用 剧毒品氰化钠等，实验过程中有一定的安全隐患，购买剧毒品手续繁琐。
[0015]
[0016] 4、专利TO2010/122578 A2公开了一种以
勺原料的合成方法，路线 如下反应方程式所示，该路线使用到剧毒品锇酸，实验操作中有安全隐患，第四步用到拆分 剂，因而该步收率比较低，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0018] 本发明目的是解决西他列汀中间体面临的问题，如式2所示的化合物大多是通过 以上所述的方法制备得出的，成本高，收率低，工艺不成熟，不适合工业化生产，因此，本发 明提供了一条有效且经济的合成路线制备出如式2所示的化合物。
[0019] 为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种如式2所示的化合物的制备方 法，其避免使用价格昂贵的催化剂拆分剂及苛刻的低温条件，制备出如式2所示的化合物， 很大程度的降低成本，工艺简单，纯度高，收率高，适合工业化生产。
[0020] 就如式2所示的化合物，本公司研发一条路线如下所示：
[0021]
[0022] -种如式2所示的化合物的制备方法，其步骤如下：
[0023] (1)开环反应：在四氢呋喃与甲基叔丁基醚的介质中，温度为零下20°C至零下 50°C，以氯化亚铜为催化剂，2, 4, 5-三氟溴苯与格式试剂RMgX，其中R为异丙基，X为卤素， 发生格林尼亚反应，生成的化合物再与如式3所示的化合物发生开环反应，得到如式4所示 的化合物；
[0024] (2)氧化反应：如式4所示的化合物与高锰酸钾在丙酮介质中发生氧化反应，用还 原剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠淬灭，饱和磷酸二氢钠中和，甲基叔丁基醚萃取，得到如式2所 示的化合物。
[0025] 步骤⑴格式试剂RMgX为异丙基氯化镁。
[0026] 步骤（1)中2, 4, 5-三氟溴苯：异丙基氯化镁：如式3所示的化合物的摩尔比是1 : 1. 0~2, 0 ：0. 6~1 〇
[0027] 步骤⑵中如式4所示的化合物：高锰酸钾的摩尔比是1:2-5。
[0028] -种如式3所示的化合物的制备方法，其步骤如下：
[0030] (1)关环反应：如式5所示的化合物在无水二氯甲烷介质中，以对甲苯磺酰胺为催 化剂，与2, 2-二甲氧基丙烷反应得到如式6所示的化合物；
[0031] (2)消除反应：如式6所示的化合物在无水二氯甲烷介质中，加入到草酰氯，二甲 基亚砜（DMSO)低温搅拌，接着加入三乙胺搅拌，处理得到醛，再与叔丁醇钾、甲基三苯基碘 化磷发生还原反应，得到如式7所示的化合物。
[0032] (3)如式7所示的化合物与氯化亚铜发生反应，以乙腈为介质，在0°C反应，得到如 式8所示的化合物。
[0033] (4)关环反应：在无水乙醚介质中，以氢氧化钾为催化剂，如式8所示的化合物与 甲基磺酰氯发生反应，得到如式9所示的化合物。
[0034] 步骤⑴中所示的如式5所示的化合物与2,3_二甲氧基丙烷摩尔比是1:1-3。
[0035] 步骤⑵中如式6所示的化合物：草酰氯：二甲基亚砜（DMSO):三乙胺：叔丁醇钾： 甲基三苯基碘化磷的摩尔比是I :1-4 :2-6 :5-10 :2-4 :2-5。
[0036] 步骤（3)中如式7所示的化合物与氯化亚铜的摩尔比是1:1-5。
[0037] 步骤（4)中如式8所示的化合物：4_甲苯磺酰氯与氢氧化钾的摩尔比是1 :1-4 : 2-6。有益效果
[0038] 1、如式4所示的化合物是本公司新研发而成的化合物，原研公司默克及其他公司 没有涉及到这个新型的化合物。
[0039] 2、如式4所示的化合物的手性中心直接由原料中带来，不需要额外的昂贵催化剂 制备而来，节约成本。
[0040] 3、第一步反应属于非线性反应，将2, 4, 5-三氟溴苯与如式3所示的化合物相连 接，不需要最初采用2, 4, 5-三氟溴苯，一定程度上节约成本，收率大大提高。
[0041] 4、如式3所示的化合物保护基可以是Boc、CBZ、 相比较而言Boc官能团 ， 反应效果最好。
【附图说明】
[0042] 图1是实施例1中如式3所示的化合物的氢谱图
[0043] 图2是实施例2中如式4所示的化合物的氢谱图
[0044] 图3是实施例2中如式2所示的化合物的纯度的HPLC图
[0045] 图4是实施例2中如式2所示的化合物手性的HPLC图
[0046] 图5是实施例2中如式2所示的化合物的氢谱图
【具体实施方式】
[0047] 纯度HPLC的检测条件如下：
[0048] 检测波长：265nm
[0049] 色谱柱：Waters Symmetry C18, 150*4. 6mm, 5um
[0050] 流动相：A: 0· 05 % TFA-H20 B: 0· 05 % TFA-ACN
[0051] 流速：V = lml/min
[0052] 柱温：30 °C
[0053] 手性HPLC的检测条件如下：
[0054] 检测波长：268nm
[0055] 色谱柱：：DAICEL AD-H 250*4. 6mm, 5um
[0056] 流动相：HEXANE: IPA = 85:15
[0057] 流速：lml/min
[0058] 柱温：30 Γ
[0059] 溶剂：：IPA
[0060] 氢谱图的检测条件如下：
[0061] 仪器：BRUKER
[0062] 频率：300M
[0063] 溶剂：氖代氯仿
【具体实施方式】
[0064] 下面结合说明书附图和具体的实施例，对本发明作详细描述。
[0065] 实施例1如式3所示的化合物的制备
[0067] 将如式5所示的化合物（2. 05g IOmmol)溶于无水二氯甲烷（20ml)中，将2, 2-二 甲氧基丙烷（l.〇4g IOmrnol)及催化剂量的对甲苯磺酰胺加到以上溶液中，将该溶液体系 室温搅拌，3h后蒸发掉溶剂，得到油状物的粗品，通过柱层析分离，用EA/hexane -定比例， 得到2. 4g如式6所示的化合物，性状无色油状物，收率98%。
[0068] 首先，草酰氯（0. 93mL10. 9mmol)加到无水二氯甲烷中，在-78°C搅拌，DMS0(1. 5mL 21. 8mmol)滴加到搅拌的溶液中，在-78 °C搅拌30min。如式6所示的化合物（2. 4g 9. Smmol)溶于干燥的二氯甲烷（IOmL)滴加到-78°C搅拌的溶液体系中，在_78°C搅拌lh， 接着三乙胺（8. 2mL 58. 8mmol)滴加到-78°C反应体系中，在室温下搅拌30min，加水（15mL) 稀释，用二氯甲烷（50mL*2)萃取，有机相用饱和盐水洗（50mL)，用无水硫酸钠干燥，浓缩得 到淡黄色的浆状物醛。叔丁醇钾（2.6g 23.4mmol)在-15°C条件下滴加到甲基三苯基碘 化磷（11.36g28. Immol)的四氢咲喃（60mL)中，-15°C搅拌反应3h，粗产品醛溶于四氢咲 喃（15mL)慢慢滴加到以上溶液中，室温搅拌5h，加饱和氯化铵溶液（40mL)，用乙酸乙酯萃 取（3*50mL)，有机相用水洗（60mL)，饱和NaCl (60mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转掉 多余溶剂，通过柱层析分离，用EA/hexane -定比例，得到2. 2g如式7所示的化合物，收率 95%，性状淡黄色糖浆。
[0069] CuCl2 · 2H20 (2. 05g 12mmol)加到如式 7 所示的化合物（2. 2g 9. 3mmol)的乙 腈（15mL)溶液中，在0°C搅拌30min，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用硅藻土过滤，用乙腈 (2*25mL)洗娃藻土层，混合相通过旋蒸浓缩，浓缩后加入EA(2*15mL)萃取，无水硫酸钠干 燥，接着旋蒸多余溶剂，通过柱层析分离（EA/hexane)，得到I. 8g伯醇产物8,收率95%
[0070] 如式8所示的化合物（I. 8g 8. 9mmol)和TsCl (2g 10. 7mmol)溶于无水乙醚 (200ml)，在室温下加入刚研磨好氢氧化钾粉末（2g 35. 6mmol)，这个搅拌的混合物回流，直 到反应物都消失，如果中途反应停止，添加 KOH(2g 35. 6mmol)是有效的，这个混合物倒进 加了冰的分液漏斗中，用有机相用饱和盐水洗，无水硫酸镁干燥，通过减压蒸馏得到I. 5g 产物3。如式3所示的化合物的氢谱图请见图1。
[0071] 实施例2如式2所示的化合物的制备
[0073] 将2, 4, 5-三氟溴苯（10. 5g 49. 8mmol)溶于四氢咲喃（25m