异丁基琥珀腈的合成方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及羧酸腈类化合物的制备技术领域。
【背景技术】
[0002] 普瑞巴林（Pregabalin)由辉瑞（Pfizer)公司研制用于抗糖尿病引起的神经痛、 带状疱疹后神经痛以及成人局部发作性癫痫症、社交性焦虑障碍和广泛性焦虑障碍的辅助 治疗，是首个获美国食品药品监督管理局（FDA)批准的用于治疗两种以上神经痛的药物。 该药物已广泛应用于临床，年销售额达10亿美元，仅次于销售额最大的抗惊厥药物加巴喷 丁（gabapentin)，与后者相比，其具有使用剂量低、服药次数少、生物利用度高以及副作用 小等优点。
[0003] 异丁基琥珀腈（I)，又名异丁基丁二腈，是经由化学-腈水解酶法合成普瑞巴林 的关键中间体，其可作为腈水解酶催化的底物制备得（S)-3_氰基-5-甲基己酸，进而在 Raney Ni的作用下加氢还原得到普瑞巴林。目前，国内外报道异丁基琥珀腈（I)合成研究较 少，辉瑞公司在其专利中提到一种该化合物的合成方法，以异戊醛和氰基乙酸乙酯为原料， 第一步在正己烧溶剂中完成knoevenagel缩合，第二步在异丙醇溶剂中和氰化钾反应制备 (Burns，Μ. P.，辉瑞公司，US20070196905)。该方法第一步需在回流条件下脱水才能反 应，第二步主要进行了低温氰基加成和高温95°C脱羧两个过程。总体耗时耗能，较为繁琐， 且副产乙醇需进一步从溶剂异丙醇中分离，生产浪费严重。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种异丁基琥珀腈的合成方法，该方法反应条件 温和，收率高，副产物醇可以应用到反应溶剂中；成本低，符合环保要求，适合工业化生产。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种异丁基琥珀腈的合成方 法，包括以下步骤： A、 5_甲基-2-氰基-2-己烯酸酯IV的合成： 将异戊醛II、氰基乙酸酯III、催化剂加入到乙酸中，反应温度在0~30°C，搅拌反应，得 到5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯IV ; B、 异丁基琥珀腈I的合成： 将5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯IV和催化剂加入到ROH醇溶剂中，再加入HCN，控制温 度在20~80°C，搅拌反应，得到产品异丁基琥珀腈I ; 反应方程式如下：
其中，R为甲基或乙基。
[0006] 优选的，步骤A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯IV的合成中：乙酸所用毫升数为异 戊醛II克数的3-6倍。
[0007] 优选的，步骤A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯IV的合成中：所用催化剂为三乙胺、 二异丙基乙基胺、吡啶或哌啶。
[0008] 进一步优选的，步骤A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯IV的合成中：异戊醛II :氰 基乙酸酯III :催化剂的用量摩尔比为I: I. 0~1. 20:0. 2~0. 5。
[0009] 优选的，步骤A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯IV的合成中：搅拌反应时间为2~ 5h〇
[0010] 优选的，步骤B、异丁基琥珀腈I的合成中：ROH醇溶剂所用毫升数为5-甲 基-2-氰基-2-己烯酸酯IV克数的2-5倍。
[0011] 优选的，步骤B、异丁基琥珀腈I的合成中：所用催化剂为甲醇钠或乙醇钠。
[0012] 进一步优选的，步骤B、异丁基琥珀腈I的合成中：5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯 IV :HCN:催化剂的用量摩尔比为1:2. 0~2. 5:2. 0~2. 5。
[0013] 优选的，步骤B、异丁基琥珀腈I的合成中：搅拌反应时间为7~10h。
[0014] 优选的，步骤B、异丁基琥珀腈I的合成中：搅拌反应结束后，脱溶除去ROH醇溶 剂，加入水和萃取剂洗涤产品，减压蒸馏得到异丁基琥珀腈I ;所用萃取剂为甲苯、二氯甲 烷、二氯乙烷或乙酸乙酯。
[0015] 采用上述技术方案所产生的有益效果在于： (1) 本发明以异戊醛和氰基乙酸酯为原料，在乙酸溶剂中能够以较低温度进行 knoevenagel缩合，第二步在醇溶剂中直接一步进行加氰脱羧反应制备异丁基琥?自腈，反 应条件温和，反应收率高； (2) 本发明所用原料均成本低廉，适合工业化生产； (3) 本发明后处理简单，后处理没有用到毒性较大的溶剂和试剂，副产物醇可以作为溶 剂回套应用到步骤B反应溶剂中，不但节约，而且符合环保要求。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合实施例对本发明进行详细说明。本发明保护范围不限于实施例，本领域 技术人员在权利要求限定的范围内做出任何改动也属于本发明保护的范围。
[0017] 实施例1 A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸甲酯的合成：
向四口瓶中加入异戊醛（86. 13 g，l mol)、氰基乙酸甲酯（99.09 g，l mol)和三乙胺 (20. 24g，0.2 mol )，加入258 mL乙酸，降温至0~KTC搅拌反应0.5 h，再升温至20~ 30°C反应4. 5 h。静置分液得到5-甲基-2-氰基-2-己烯酸甲酯163. 13 g，收率97. 56%，1HNMR (300 MHz，CDCl3): 0.99-1.01 (d，6H)，1. 87-1.97 (m，1H)，2.45-2.49 (m， 2H)，4.27-4.38 (s，3H)，7.65-7.69 (t，1H)。
[0018] B、异丁基琥?白腈的合成：
向四口瓶中加入5-甲基-2-氰基-2-己烯酸甲酯（167.21 g，l mol)、甲醇钠（108.05,2 mol)和334 mL甲醇，20~30°C搅拌I h，再滴加液体氢氰酸（54. 06 g，2 mol)，升温至 30~40°C反应2 h，再缓慢升温至60~70°C反应7 h，真空脱除溶剂甲醇；加入100 mL水 和50 mL甲苯，搅拌0. 5 h后分液，有机相脱溶后，真空减压蒸馏得到异丁基琥珀腈133. 63 g，b.p. 103 ~105Γ (0.5 mmHg)，收率：98.12%,? NMR (300 MHz, CDCl3) :0.974-1.026 (m, 6H), 1.477-1.607 (m, 1H), 1.744-1.817 (m, 1H), 1.849-1.950 (m, 1H), 2.707- 2.728 (m, 2H), 2.921-2.994 (m, 1H)。
[0019] 实施例2 A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸乙酯的合成：
向四口瓶中加入异戊醛（172. 26 g，2 mol)、氰基乙酸乙酯（271. 46 g，2. 4 mol)和哌啶 (85. 13g，l mol)，加入1034 mL乙酸，在20~30°C反应2 h。静置分液得到5-甲基-2-氰 基-2-己烯酸乙酯357. 97 g，收率98. 76%，1H NMR (300