取代邻氨基苯甲酸小檗碱盐制备方法及用途
【专利摘要】本发明涉及邻氨基苯甲酸类抗炎药小檗碱盐的合成方法及其制剂的制备方法和用途。本发明邻氨基苯甲酸类小檗碱盐既具有小檗碱的药理作用也具有邻氨基苯甲酸类抗炎药的药理作用，也具有良好的协同增效的药理作用；可用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎、糖尿病及抗心律失常等。
【专利说明】取代邻氨基苯甲酸小檗碱盐制备方法及用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类药物及其制备方法，具体地说为取代邻氨基苯甲酸类药物与盐酸 小檗碱制成的邻氨基苯甲酸类小檗碱盐及其制备方法，邻氨基苯甲酸类抗炎药与小檗碱具 有协同增效的药理作用。
【背景技术】
[0002] 小檗碱又称黄连素，一种常见的异喹啉生物碱。它存在于小檗科等四个科十个属 的许多植物中，对溶血性链球菌，金黄色葡萄球菌，淋球菌和弗氏、志贺氏痢疾杆菌等均有 抗菌作用，并有增强白血球吞噬作用。主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染、眼结 膜炎、化脓性中耳炎等有效。近来还发现本品有阻断a-受体，抗心律失常作用。口服吸收 差，近期研究表明，小檗碱有调节血脂，治疗糖尿病的功效。
[0003]邻氨基苯甲酸类非留体抗炎药（non-steroidanti-inflammatory dmgs NSAIDs) 是众所周知一线药，具有解热、镇痛、抗炎作用，广泛应用于风湿性疾病、炎性疾病、疼痛、软 组织疾病、运动损伤等。近年研究发现，对肿瘤、哮喘、阿尔茨海默病（Alzheimer病）、心脑 血管疾病等具有治疗作用。这诸多有益功用，使我们有理由认为，将盐酸小檗碱中的氯离子 用取代邻氨基苯甲酸酸根替代后生成的小檗碱盐，不仅不会影响上述小檗碱本身作为抗糖 尿病药物的种种优势，相反，还会增加与提高其疗效、减少副作用，特别是避免了盐酸盐的 潜在风险，大大提高药物的安全性。
[0004] 本发明邻氨基苯甲酸类药物小檗碱盐具有盐酸小檗碱的治疗糖尿病、抗心律失常 等药理作用，也具有邻氨基苯甲酸类药物的抗炎、镇痛、解热等药理作用，两种不同的药理 作用起协同增效作用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的之一是提供一种取代邻氨基苯甲酸类药物小檗碱盐的合成方法。本 发明所提供的合成方法中，可制成结晶水合物，因此邻氨基苯甲酸类药物小檗碱盐还包括 其结晶水合物。
[0006] 本发明的目的之二是克服现有小檗碱的药物吸收差的不足，提高药物的脂溶性， 提供一类新的有药用价值的小檗碱盐。
[0007] 本发明的目的之三是提供邻氨基苯甲酸类小檗碱抗炎药在治疗糖尿病方面的应 用。
[0008] 本发明的目的之四是邻氨基苯甲酸类抗炎药小檗碱盐采用恰当的药用辅料和制 备方法，可制成任何药物上可以接受的药物剂型，例如注射液、粉针剂；口服用片剂、胶囊剂 颗粒剂；还可制成栓剂（直肠和阴道应用）和洗剂供局部应用等等。
[0009] 本发明邻氨基苯甲酸类抗炎药与小檗碱具有协同增效的药理作用，既具有盐酸小 檗碱的治疗糖尿病、抗心律失常等药理作用，也具有抗炎、镇痛、解热等药理作用。可用于治 疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎、糖尿病、抗心律失常，风湿性 疾病、炎性疾病、疼痛、软组织疾病、运动损伤和其他疼痛等；也可用于治疗肿瘤、哮喘、阿尔 茨海默病（Alzheimer病）、心脑血管疾病。
【具体实施方式】
[0010] 通过下面的实施例来对本发明取代邻氨基苯甲酸小檗碱盐做进一步具体说明，但 并不表示实施例对本发明的限制。
[0011] 实施例1甲芬那酸小檗碱盐的制备
[0012] 往反应烧瓶中加入1000mL乙醇，再加入盐酸小檗碱33. 6g(0. lmol)，加热使其溶 解，加入10%碳酸钠溶液，至口118.0-9.0，搅拌反应0.511;加入甲芬那酸，回流反应1-211，冷 却结晶，析出沉淀，抽滤，80°C左右烘干即得，收率为95. 6%。
[0013] 实施例2甲芬那酸小檗碱盐的制备
[0014] 往反应烧瓶中，加入盐酸小檗碱16. 8g(0. 05mol)，加入550mL乙醇，加热使其 溶解，加入5 %氢氧化钠溶液，至pH8. 0-9. 5,搅拌反应0. 5h ;加入甲芬那酸，在60°C反应 2. 5h，冷却结晶，析出沉淀，抽滤，80°C左右烘干即得，收率为93. 3%。
[0015] 实施例3甲芬那酸小檗碱盐注射液
[0016] 处方：甲芬那酸小檗碱盐 50g 精制卵磷脂 2g 甘油 250mL 磷酸氢二钠 5g 枸橼酸 5mL 注射用精制大豆油加至 2000mL
[0017] 其特征在由主药甲芬那酸酯和辅料溶剂精制大豆油、乳化剂精制卵磷脂以及等张 剂甘油、缓冲剂磷酸氢二钠、pH调节剂枸橼酸混配而成的注射用乳液，检测含量合格后，将 滤液分装入1000支安瓿瓶，熔封瓶口即可制备成1000瓶甲芬那酸小檗碱盐注射液，每瓶注 射液2mL，含甲芬那酸小檗碱盐50mg。
[0018] 实施例4甲芬那酸小檗碱盐缓释胶囊
[0019] 处方：甲芬那酸小檗碱盐 50 g 丙二醇 22 g 淀粉衆 3g 羟丙基甲基纤维素（HPMC) 20 g 二氧化硅 15g 邻酞酸二辛酯 10g
[0020] 将上述处方量的固体物料粉碎后过80目筛，混合均匀后用聚维酮溶液制成软材， 用20目筛制粒后烘干，整粒，分装至1000粒空心胶囊中，即得每粒含50mg甲芬那酸小檗碱 盐的胶囊制剂。
[0021]实施例5甲芬那酸小檗碱盐胶囊
[0022] 处方?.甲芬那酸小檗碱盐 50g 微晶纤维素 90g
[0023] 交联羧甲基纤维素钠 15g 淀粉浆 适量。
[0024] 将上述处方量的固体物料粉碎后过80目筛，混合均匀后用淀粉浆制成软材，用20 目筛制粒后烘干，整粒，分装至1000粒空心胶囊中，即得每粒含50mg甲芬那酸小檗碱盐的 缓释胶囊制剂。
[0025] 实施例6甲芬那酸小檗碱盐栓剂：
[0026] 处方：甲芬那酸小檗碱 5g
[0027] 可可豆脂 190g
[0028] 制成 100枚栓剂
[0029] 制备方法：将可可豆脂至于适宜容器中，在缓缓加热使之熔化，将筛过的甲芬那酸 小檗碱盐细粉，加入熔融基质中，混合均匀，倾入模内，冷凝后，起模出栓即得甲芬那酸小檗 碱盐栓剂。
【权利要求】
1. 具有如下结构式α)的邻氨基苯甲酸类小檗碱药物盐。
其特征在于结构式（I)中τ为：
这4种邻氨基苯甲酸类小檗碱离子对化合物分别为： (1)甲芬那酸小檗碱盐；（2)甲氯芬那酸小檗碱盐；(3)氟芬那酸小檗碱盐；(4)氯芬那 酸小檗碱盐。
2. 根据权利要求1取代邻氨基苯甲酸小檗碱盐的制备方法及其用途，取代邻氨基苯甲 酸小檗碱盐药物还包括其结晶水合物。
3. 根据权利要求1取代邻氨基苯甲酸小檗碱盐的制备方法及用途，所述的邻氨基苯甲 酸类抗炎药小檗碱盐采用以下方法制备，其制备过程可用以下反应式表述：
4. 根据权利要求1取代邻氨基苯甲酸小檗碱盐的制备方法及用途，制备方法，包括以 下步骤： 1) 将盐酸小檗碱原料溶于热乙醇中，制成盐酸小檗碱饱和溶液； 2) 在盐酸小檗碱饱和溶液中滴加碱溶液,使溶液pH为偏碱性环境； 3) 在上述溶液中加邻氨基苯甲酸类抗炎药，60-80°C反应l_3h。
5. 根据权利要求1取代邻氨基苯甲酸小檗碱盐的制备方法及用途，其特征在于：权利 要求5所说的步骤2)中的碱可以是有机碱或无机碱，其中有机碱为二甲胺、二乙胺、甲乙胺 等；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等；所说的偏碱性环境为pH在7. 2?9. 5 之间。
6. 根据权利要求1取代邻氨基苯甲酸小檗碱盐的制备方法及用途，其特征是采用恰当 的药用辅料和制备方法，可制成任何药物上可以接受的药物剂型。
7. 根据权利要求1取代邻氨基苯甲酸小檗碱盐的制备方法及用途，其药物制剂可用于 治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎、糖尿病、抗心律失常，风湿 性疾病、炎性疾病、疼痛、软组织疾病、运动损伤等；也可用于治疗肿瘤、哮喘、阿尔茨海默病 (Alzheimer病）、心脑血管疾病。
【文档编号】A61P1/04GK104292225SQ201410514381
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年9月30日 优先权日:2014年9月30日
【发明者】刘艳飞, 王晓红, 张航, 彭东明, 刘珍宝 申请人:中南大学