专利名称：：一种阿德福韦酯m晶型的制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种阿德福韦酯新的晶型，以及该新晶体的制备方法和它在药物中的应用。
背景技术：
：阿德福韦酯是一种新型口服广谱抗病毒药，由美国吉尔利德科学公司最初合成化合物，阿德福韦酯通过抑制病毒DNA聚合酶和转录酶，抑制病毒的转录与复制，对乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有较强的抑制作用，对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的乙型肝炎病毒也有较强的抑制作用，为开环核苷类逆转录酶抑制剂，是阿德福韦(PMEA)的前体药物，生物利用度较阿德福韦大，阿德福韦酯由美国GileadSciences公司研制开发，2002年9月20日经美国FDA批准首次上市，英文名AdefovirDipivoxil，商品名H印sera，化学名9一{2一[双(特戊酰氧基甲氧基)膦酰甲氧基]乙基}腺嘌呤，结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>，分子式C2。H3晶08P;分子量501.48。用于治疗成人慢性乙型肝炎，疗效确切，不良反应少而轻微。阿德福韦酯具有多种晶态存在的性质，中国专利公开号CN1251592A今开了阿德福韦酯四种形态的晶形；中国专利公开号CN1396107A公干了一种不含水和其它结晶化溶剂的晶体形态；中国专利公开号CN1374314A公开了无定形固化物的形态；中国专利公开号CN1524865A公开了另一种不含水和其它结晶化溶剂的晶体形态；中国专利公开号CN1435420A公开了一种白色粉末状固体新结晶形态的阿德福韦酯；中国专利公开号CN1421499A和中国专利公开号CN1421451A分别公开了两种不同的空间群和晶胞参数的阿德福韦酯晶体；中国专利公开号CN1425673A也公开了一种阿德福韦酯新晶态化合物；中国专利公开号CN1523029A公开了一种无水阿德福韦酯新晶型；中国专利公开号CN1580060A也公开了一种阿德福韦酯新晶态化合物；中国专利公开号CN1995048A也公开了一种阿德福韦酯新晶型。上述晶型的阿德福韦酯的晶型，其制备方法繁琐、条件苛刻、成本较高、不利于大规模工业化生产。
发明内容本发明的目的是提供一种制备简单易于操作、收率高、纯度高的一种阿德福韦酯的M晶型，以及该M晶体的制备方法和它在药物中的应用。本发明提供的阿德福韦酯的M晶型，在测定条件40KV,50mA，射线波长CuKal.5406A,DS=SS=1。,RS=0.3ram，扫描范围035°,扫描速率5。/min的条件下，甚粉末x-射线衍射具有以下特征的吸的峰-峰序衍射角2e(约〉晶面距d(约)相对相度(约〉13.28026.91510026.58013.4222638.20010.7742048.68010.17934512.9406.83618613.6206.49629714.6606.03720815.3605.76436915.7205.633361016.2205.460321116.3405.420301217.8204.973211318.3804.823351418.8204.7112271519.6404.516561620.1804.397441720.8804.251271821.7004.092281922.3603.973252023.1603.837212124.1003.690222224.4803.633252324.8603.579232427.1803.278192527.5403.23619所述的本发明阿德福韦酯M晶型，以KBr压片法测定红外吸收光谱，其吸收峰特征及对应的官能团为吸收峰(cm—1)振动方式官能团强度3333，3285-NH2m，m73169，3104V(=C-H)嘌吟环s，m2977，2936，2875V(-C-H)R-CHm，w，w1753V(-C=0)々0—c—o—vs16605(—卿-NH2vs1600，1575，1514，1483嘌呤环v(e=e)，V(ON)嘌呤环vs，m，w，s1417，1323，1318S(—C一H)R-CHm，m，m1397，13655(-C—H)R-CH3w，m1282V(-C-N)NH2"Hs1256v(-P=o)OII—CH2P-(OR)2s1149v(-oo)//0—C—0—cvs1058V(CH)-C)-CH2-0-CH2-s10265(p—o—c)oII—CH2P—(OR)2vs961v(o-c-o)-0-CH2-0-vs896，769SH)嘌呤环s，w719V(-C-P)oII—CH2P—(OR)2m根据合成品红外吸收光谱数据，可作如下归属1.3333cm—1,3285cm1:为嘌呤环上的6位氨基的N-H不对称与对称伸縮振动；1660cm—'为6位-NH2的弯曲振动；1282ci^为腺嘌呤有C-N伸縮振动，证明分子结构中有与嘌呤环相连的伯胺结构。2.3169cm1，3104cm—1:为腺嘌呤环的《-H伸縮振动；1600cm—1，1575cm—、1514cm—1,1483cn^为腺嘌呤环骨架碳碳双键、碳氮双键伸縮振动；896cm—、769c纩为腺嘌呤环的C-H面外弯曲振动，因此，证明分子中有腺嘌呤环存在。3.2977cm—、2936cm—、2875cm1:甲基、亚甲基C-H伸縮振动；1417cm1，1323cnf1，1308cm—i为甲基、亚甲基的C-H面外弯曲振动，证明分子中有甲基、亚甲基结构存在。4.1753cm—1:为特戊酸酯的羰基伸縮振动；1149cm—1为特戊酸酯的C-0伸縮振动，与分子中存在特戊酸酯结构相符。5.1397cm1,1365cm—1(1365cm"吸收强度为1397cm—'近2倍):为叔丁基的C-H弯曲振动，说明结构中有叔丁基结构存在。6.1256cm—1:为亚甲基膦酸酯的P=0伸縮振动；1026cm1,为亚甲基膦酸酯的P-O-C伸縮振动；719cm"为亚甲基膦酸酯的P-C伸縮振动，与分子结构o中存在-CH2P-(0-C—)2结构相符。7.1058cm—1:为醚(C-0-C)的C-0伸縮振动，与分子中存在-(^20!20-0{2-结构相符。8.961cnT'为亚甲二氧基(0-CH2-0-)的C-0伸縮振动，与分子中存在—P(—0—CH20-cA0R)2结构相符。本发明所述的阿德福韦酯M晶型，经热差分析(DSC)，差示量热分析结果表明，从92.538°C(onset)开始有一个尖锐的吸收峰(峰温度为94.396°C)，熔融时不分解。本发明进一步地提供了该阿德福韦酯M晶型的制备方法，该方法包括取阿德福韦酯，用46倍量的二氯甲垸溶解后,置旋转蒸发仪于815X:水浴温度下减压浓縮1530min，刮取出固体物，以石油醚清洗，在P205存在下真空干燥5hr以上即得本发明阿德福韦酯M晶型。本发明提供的阿德福韦酯M晶型的制备方法，操作简单，收率高，成本低，适于工业化生产，所得产品的纯度在99%以上。进一步的,本发明还提供了M晶型阿德福韦酯在药物制剂中的应用，M晶型阿德福韦酯与药用载体制成药物制剂，优选为口服的固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等，所述药用载体包括选自下述赋形剂中的一种或多种:乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁；其中每单位制剂中含有本发明M晶型阿德福韦酯为510mg。上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知的。附图1:M晶型阿德福韦酯的X-射线衍射附图2:M晶型阿德福韦酯红外吸收光谱附图3:M晶型阿德福韦酯热差分析图。具体实施方式通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。实施例l.M晶型阿德福韦酯及其制备取5g阿德福韦酯，用25ml二氯甲垸溶解后，置冰水浴l(TC于旋转蒸发仪中减压浓縮20min，旋干二氯甲烷得到固化物，刮取出固体物，以5ml石油醚清洗，在P205存在的真空干燥器中，室温下真空千燥8hr以上即得本发明阿德福韦酯M晶型。其X-射线衍射图、红外吸收光谱图、热差分析图与附图一致。实施例2.含M晶型阿德福韦酯的片剂及其制备处方:M晶型阿德福韦酯10g,羟丙基纤维素100g，羧甲基淀粉钠30g。制法:上述中后两种物料分别粉碎过100目，于10(TC减压干燥10小时以上，冷至室温，与M晶型阿德福韦酯混合均匀，干法制粒机制粒，压制成1000片，即得M晶型阿德福韦酯的片剂，每片含M晶型阿德福韦酯10mg。实施例3.含M晶型阿德福韦酯的胶囊及其制备处方M晶型阿德福韦酯5g，乳糖50g,微晶纤维素65g，羧甲基淀粉钠20g,硬脂酸镁lg。制法上述中的乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎过100目，于IO(TC减压干燥10小时以上，冷至室温，与M晶型阿德福韦酯混合均匀，干法制粒机制粒，加入硬脂酸镁，混匀，灌装入1000粒空心胶囊中，即得M晶型阿德福韦酯的胶囊剂，每粒胶囊含M晶型阿德福韦酯5mg。权利要求1.一种阿德福韦酯的M晶型的制备方法，所述阿德福韦酯的M晶型，在Cu-Ka辐射粉末X-射线衍射，具有以下特征的吸收峰<tablesid="tabl0001"num="0001"wi="135"><table><tgroupcols="4"><colspeccolname="c001"colwidth="17%"/><colspeccolname="c002"colwidth="28%"/><colspeccolname="c003"colwidth="28%"/><colspeccolname="c004"colwidth="27%"/><thead></column></row><row><column><entrymorerows="1">峰序</entry><entrymorerows="1">衍射角2θ(约)</entry><entrymorerows="1">晶面距d(约)</entry><entrymorerows="1">相对相度(约)</entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrymorerows="1">1</entry><entrymorerows="1">3.28</entry><entrymorerows="1">26.915</entry><entrymorerows="1">100</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">2</entry><entrymorerows="1">6.58</entry><entrymorerows="1">13.422</entry><entrymorerows="1">26</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">3</entry><entrymorerows="1">8.20</entry><entrymorerows="1">10.774</entry><entrymorerows="1">20</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">4</entry><entrymorerows="1">8.68</entry><entrymorerows="1">10.179</entry><entrymorerows="1">34</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">5</entry><entrymorerows="1">12.94</entry><entrymorerows="1">6.836</entry><entrymorerows="1">18</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">6</entry><entrymorerows="1">13.62</entry><entrymorerows="1">6.496</entry><entrymorerows="1">29</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">7</entry><entrymorerows="1">14.66</entry><entrymorerows="1">6.037</entry><entrymorerows="1">20</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">8</entry><entrymorerows="1">15.36</entry><entrymorerows="1">5.764</entry><entrymorerows="1">36</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">9</entry><entrymorerows="1">15.72</entry><entrymorerows="1">5.633</entry><entrymorerows="1">36</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">10</entry><entrymorerows="1">16.22</entry><entrymorerows="1">5.460</entry><entrymorerows="1">32</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">11</entry><entrymorerows="1">16.34</entry><entrymorerows="1">5.420</entry><entrymorerows="1">30</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">12</entry><entrymorerows="1">17.82</entry><entrymorerows="1">4.973</entry><entrymorerows="1">21</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">13</entry><entrymorerows="1">18.38</entry><entrymorerows="1">4.823</entry><entrymorerows="1">35</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">14</entry><entrymorerows="1">18.82</entry><entrymorerows="1">4.7112</entry><entrymorerows="1">27</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">15</entry><entrymorerows="1">19.64</entry><entrymorerows="1">4.516</entry><entrymorerows="1">56</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">16</entry><entrymorerows="1">20.18</entry><entrymorerows="1">4.397</entry><entrymorerows="1">44</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">17</entry><entrymorerows="1">20.88</entry><entrymorerows="1">4.251</entry><entrymorerows="1">27</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">18</entry><entrymorerows="1">21.70</entry><entrymorerows="1">4.092</entry><entrymorerows="1">28</entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></tables><tablesid="tabl0002"num="0002"wi="135"><table><tgroupcols="4"><colspeccolname="c001"colwidth="17%"/><colspeccolname="c002"colwidth="28%"/><colspeccolname="c003"colwidth="28%"/><colspeccolname="c004"colwidth="27%"/><thead></column></row><row><column><entrymorerows="1">19</entry><entrymorerows="1">22.36</entry><entrymorerows="1">3.973</entry><entrymorerows="1">25</entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrymorerows="1">20</entry><entrymorerows="1">23.16</entry><entrymorerows="1">3.837</entry><entrymorerows="1">21</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">21</entry><entrymorerows="1">24.10</entry><entrymorerows="1">3.690</entry><entrymorerows="1">22</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">22</entry><entrymorerows="1">24.48</entry><entrymorerows="1">3.633</entry><entrymorerows="1">25</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">23</entry><entrymorerows="1">24.86</entry><entrymorerows="1">3.579</entry><entrymorerows="1">23</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">24</entry><entrymorerows="1">27.18</entry><entrymorerows="1">3.278</entry><entrymorerows="1">19</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">25</entry><entrymorerows="1">27.54</entry><entrymorerows="1">3.236</entry><entrymorerows="1">19</entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></tables>其以KBr压片法测定红外吸收光谱，具有以下特征的吸收峰<tablesid="tabl0003"num="0003"wi="117"><table><tgroupcols="2"><colspeccolname="c001"colwidth="61%"/><colspeccolname="c002"colwidth="39%"/><thead></column></row><row><column><entrymorerows="1">吸收峰(cm-1)</entry><entrymorerows="1">强度</entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrymorerows="1">3333，3285，</entry><entrymorerows="1">m，m</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">3169，3104，</entry><entrymorerows="1">s，m</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">2977，2936，2875，</entry><entrymorerows="1">m，w，w</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">1753，</entry><entrymorerows="1">vs</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">1660，</entry><entrymorerows="1">vs</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">1600，1575，1514，1483，</entry><entrymorerows="1">vs，m，w，s</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">1417，1323，1318，</entry><entrymorerows="1">m，m，m</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">1397，1365，</entry><entrymorerows="1">w，m</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">1282，</entry><entrymorerows="1">s</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">1256，</entry><entrymorerows="1">s</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">1149，</entry><entrymorerows="1">vs</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">1058，</entry><entrymorerows="1">s</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">1026，</entry><entrymorerows="1">vs</entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></tables><tablesid="tabl0004"num="0004"wi="117"><table><tgroupcols="2"><colspeccolname="c001"colwidth="61%"/><colspeccolname="c002"colwidth="39%"/><thead></column></row><row><column><entrymorerows="1">961，</entry><entrymorerows="1">vs</entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrymorerows="1">896，769，</entry><entrymorerows="1">s，w</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">719</entry><entrymorerows="1">m</entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></tables>其特征在于，所述制备方法包括以下步骤取阿德福韦酯，用4～6倍量的二氯甲烷溶解后，置旋转蒸发仪于8～15℃水浴温度下减压浓缩15～30min，刮取出固体物，以石油醚清洗，在P2O5存在下真空干燥5hr以上，即得。全文摘要本发明提供一种阿德福韦酯M晶型的制备方法，该方法包括取阿德福韦酯，用4～6倍量的二氯甲烷溶解后，置旋转蒸发仪于8～15℃水浴温度下减压浓缩15～30min，刮取出固体物，以石油醚清洗，在P<sub>2</sub>O<sub>5</sub>存在下真空干燥5hr以上，即得本发明阿德福韦酯M晶型。文档编号C07F9/00GK101684129SQ200910168120公开日2010年3月31日申请日期2007年9月5日优先权日2007年9月5日发明者康惠燕,陈国华申请人:福建广生堂药业有限公司