本申请属于中药领域和消化系统疾病领域，具体地说，本申请提供了一种五谷虫炮组合物，该组合物包括五谷虫和低聚木糖及其在制备润肠通便治疗习惯性老年性便秘的药物中的应用。
背景技术：
随着社会经济的发展，人们的生活节奏加快，工作压力增大，长期超负荷的生活和工作压力导致世界70％的人患有不同程度的胃肠道疾病。便秘是临床上最为常见的功能性胃肠道疾病，是一种常见的健康问题，也是许多高致死率疾病如急性心脑血管疾病、痴呆、结直肠癌等的诱发因割，患病率高达27％。近年来，随着人们饮食结构的改变及精神心理和社会因素的影响，便秘发病率也呈现增高的趋势，己严重影响了人们的生活质量；并且因其病因复杂、不易治疗、易复发、治疗期长久且副作用较大等因素己然成为困扰社会的一种公众疾病。
肠道菌群是在健康的人和动物的胃肠道内定居着的许多种类和一定数量的微生物的统称，以双歧杆菌为优势菌种，包括双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌、肠杆菌、链球菌、葡萄球菌、梭状芽孢杆菌等种类，其不仅承担着消化和营养功能，而且在免疫调节和神经调节中都有作用。肠道菌群失调可能导致一系列消化道疾病，甚至可能与动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、精神疾病、多发性硬化、阿尔茨海默症等相关。
目前润肠通便的方法主要为抗生素、益生元(多糖)、益生菌、肠道菌群移植等。其中可以方便口服施用的抗生素杀菌广谱性和耐药性使得其不适合作为长期调节/非紧急治疗应用；益生菌制剂由于保存条件苛刻，以及经过胃时的损失，往往效果不佳(有报道陈市售大多数益生菌剂活菌数都达不到国家标准和产品说明书标注)；而纯低聚糖的益生元制剂促进多种益生菌生长的效果一般不佳，并且没有对条件致病菌和病原菌的抑制作用。
润肠通便这样的长期精细调理方面，中医药有着天然的优势。五谷虫是中医药中治疗各种消化疾病常用而的成分，五谷虫是指丽蝇科大头金蝇或类似种类的幼虫，此药名始见于明朝，《本草纲目》、《本草求真》、《本草备要》等著作中认为其性寒，味甘、咸、苦，如脾胃经，有健脾化食去热消疳的功效，可用于治疗疳积腹大、翳膜遮睛、热病谵妄、毒痢作吐。现代中药研究发现，五谷虫或其中某些提取物抑菌、抗炎、抗肿瘤、降血脂等功效，也有五谷虫用于润肠通便的报道，但结果显示，炒制的五谷虫润肠通便作用并不显著。
申请人申请的发明专利(申请号：2019107017171，申请日：20190731)公开了一种五谷虫炮制品，其炮制中使用了甲壳素酶和碱性蛋白酶处理，并提供了相应炮制方法、药物组合物及其在制备调节肠道菌群的药物中的应用。低聚木糖是一种天然存在的五碳糖醇，具有很好的降血糖、防龋齿、改善肝功能、润肠通便等，广泛应用食品、医药与洁齿品中。发明人发现五谷虫与低聚木糖复配，对习惯性老年性便秘病人具有较好的通便效果，低聚木糖具有协同促进作用，目前尚未见此类研究报道。
技术实现要素：
从中医上五谷虫治疗多种消化道疾病良好疗效出发，发明人进一步研究了五谷虫对肠道菌群的调节作用，研究中发现，经过晾晒、炒制等过程，五谷虫炮制品中几乎不含双歧杆菌等益生菌，其对肠道菌群的调节作用主要依赖于其中的多糖和蛋白成分对益生菌生长的促进作用以及某些蛋白成分对某些非益生菌的抑制作用。为增强上述作用，五谷虫与低聚木糖复配，对习惯性老年性便秘病人具有较好的通便效果，低聚木糖具有协同促进作用；进一步，选择使用蛋白酶和甲壳素酶处理五谷虫后在进行常规炮制，有效提高了五谷虫对益生菌生长的促进作用。
本发明的一个目的是一种润肠通便的五谷虫组合物，该组合物包括五谷虫和低聚木糖。
作为优选，五谷虫和低聚木糖的质量比为2～5:1～2，优选为5：2。
进一步地，五谷虫在炮制方法中包括甲壳素酶处理。
进一步地，炮制方法中包括甲壳素酶50u/g虫体处理2h。
进一步地，炮制方法中还包括碱性蛋白酶处理。
进一步地，炮制方法中包括碱性蛋白酶20u/g虫体处理2h。
进一步地，炮制方法中还包括清洗、炒制、粉碎步骤。
进一步地，炮制方法具体为：将五谷虫称重、清洗、捣碎；加入虫体重量3倍的水，按照50u/g虫体的量加入甲壳素酶，室温下处理2h后；滤去水分，文火炒至金黄色；粉碎后过50目筛。
进一步地，炮制方法具体为：将五谷虫称重、清洗、捣碎；加入虫体重量3倍的水，按照50u/g虫体和20u/g虫体的量加入甲壳素酶和碱性蛋白酶，室温下处理2h后；滤去水分，文火炒至金黄色；粉碎后过50目筛。
另一方面，本发明提供了一种炮制五谷虫的方法，具体步骤为：将五谷虫称重、清洗、捣碎；加入虫体重量3倍的水，按照50u/g虫体和20u/g虫体的量加入甲壳素酶和碱性蛋白酶，室温下处理2h后；滤去水分，文火炒至金黄色；粉碎后过50目筛。
另一方面，本发明提供了本发明上述的五谷虫组合物在制备润肠通便以及治疗习惯性老年性便秘的药物中的应用。
本发明的五谷虫可以为大头金蝇(chrysomyiamegacephala)幼虫，也可以为丽蝇科类似物种的幼虫。本发明的五谷虫可以使用任何符合卫生标准的饲料，如麸皮、谷壳、各种粮食、植物叶、骨粉、肉粉等饲养。
本发明的药物组合物或以本发明炮制品制备的药物可以为各种适合的药物/保健品/食品剂型，主要为口服剂型，包括但不限于汤剂、丸剂、散剂、酒剂、膏剂、锭剂、片剂、胶囊剂、混悬剂等，也可用于灌肠液、鼻饲液、胃饲液等，本领域技术人员可以根据药剂领域相关知识做出常规选择。
在制备上述药物时，本领域技术人员可以根据药剂学常识为本申请的中药组合物选用适合的辅料，包括但不限于溶剂、促溶剂、稳定剂、抗氧化剂、增稠剂、表面活性剂、包衣剂、分散剂、填充剂等。
本申请采用五谷虫与低聚木糖复配，对习惯性老年性便秘病人具有较好的通便效果，低聚木糖具有协同促进作用；进一步，选择使用蛋白酶和甲壳素酶处理五谷虫后在进行常规炮制，有效提高了五谷虫对益生菌生长的促进作用。
具体实施方式
主要试剂：
食品级甲壳素酶：200000u/g，武汉宏信康精细化工有限公司生产；
食品级碱性蛋白酶：250000u/g，南宁东恒华道生物科技有限责任公司生产；
五谷虫样品：申请人企业自行养殖，虫品种为经过鉴定的大头金蝇，饲料主要为为麸皮和谷壳，取三龄幼虫(指取五谷虫用于炮制时，容器中的大多数幼虫为三龄幼虫)；
聚木糖，河北利华生物科技有限公司提供；
低聚果糖/固体益生元：固体饮料粉，表明成分为低聚果糖，昆明加加宁生物制品有限公司；
培养基：双歧杆菌用bbl培养基、乳杆菌用mrs培养基、肠杆菌用emb培养基、肠球菌用胆汁七叶苷叠氮钠培养基均购自上海博钰生物科技有限公司。
其与试剂和仪器如未指明均为常规国产型号/种类。
实施例1五谷虫虫粉的制备
各虫粉的制备使用同一容器中同一批次繁殖的五谷虫进行。
虫粉1：
将五谷虫称重、清洗、捣碎；加入虫体重量3倍的水，按照50u/g虫体和20u/g虫体的量加入甲壳素酶和碱性蛋白酶，室温下处理2h后；滤去水分，文火炒至金黄色；粉碎后过50目筛。
虫粉2：
将五谷虫称重、清洗、捣碎；加入虫体重量3倍的水，按照50u/g虫体的量加入甲壳素酶，室温下处理2h后；滤去水分，文火炒至金黄色；粉碎后过50目筛。
虫粉3：
将五谷虫称重、清洗、晒干；文火炒至金黄色；粉碎后过50目筛。
实施例2五谷虫粉对小鼠肠道菌群的影响
c57bl/6小鼠购自上海凯学生物科技有限公司。
选取饮食和活动状态良好的健康小鼠80只，随机分为7组。7组分别给予0.5mg/只虫粉1、0.25mg/只虫粉1、0.5mg/只虫粉2、0.25mg/只虫粉2、0.5mg/只虫粉3、0.25mg/只虫粉3、0.5mg虫粉1+0.2mg低聚木糖/只、0.25mg虫粉1+0.2mg低聚木糖/只、0.5mg虫粉3+0.2mg低聚木糖/只、0.25mg虫粉3+0.2mg低聚木糖/只、0.5mg/只低聚木糖、0.5mg/只蒸馏水(每日一次，虫粉加入1ml蒸馏水中灌喂)。
无菌收集给药前1日的粪便和最后一次给药后一日的粪便，生理盐水稀释后选取适合的稀释液接种于各培养基上，厌氧培养48h后分析菌种类，计算菌落数和每个粪便中的菌数的对数(lgcfu/g)。
*统计学上显著(p<0.05)
**统计学上极显著(p<0.01)
对五谷虫粉和市售低聚木糖产品的结果与现有文献基本一致，直接晒干后炒制的五谷虫粉似有增加益生菌的效果，但几无统计学意义。低聚糖产品对双歧杆菌效果显著，但对乳杆菌效果不明显，且无抑制条件致病菌的作用。经过甲壳素酶处理后炮制的五谷虫粉在低剂量和高剂量下的效果均优于直接晒干后炒制的五谷虫粉。经过甲壳素酶和碱性蛋白酶联合处理后炮制的五谷虫粉则实现了对乳杆菌和双歧杆菌的显著促进，并能显著抑制两种条件致病菌，这种作用在高剂量时(基本等同于医书中1到2钱的人用剂量)时达到了极显著的水品。五谷虫和低聚木糖复配，则实现了对乳杆菌和双歧杆菌的显著促进，并能显著抑制两种条件致病菌，进一步，采用炮制的五谷虫粉与低聚木糖复配，更显著促进效果。
实施例3小鼠肠推进实验
小鼠种类为c57bl/6，购自上海凯学生物科技有限公司。
取20g±2g饮食和活动状态良好的健康雄性小鼠30只，平均分为3组；第1-7日，分别按照每次0.5mg/只(加入1ml水中灌胃给药)每日两次灌喂蒸馏水、虫粉1或虫粉2；
第2-7日，按照0.004mg/只皮下注射利血平制造疳积模型(参考国内现有技术中小鼠脾虚疳积模型的制备方法)；
第8日，灌喂1ml含10％活性炭末的水，30min后处死动物，取幽门至回盲肠部的组织，将肠管铺成直线，量取小肠总长度和幽门至炭末前沿的距离，计算小肠炭末推进百分率。
肠推进率＝幽门至炭末前沿距离/小肠总长度。
结果如下表
上述数据证明了五谷虫粉确有如中医著作中所记载的改善消化的功能，而且经过甲壳素酶和碱性蛋白酶联合处理，这种功能得以进一步强化，而通过五谷虫和低聚木糖复配，则实现了对乳杆菌和双歧杆菌的显著促进，并能显著抑制两种条件致病菌，进一步，采用炮制的五谷虫粉与低聚木糖复配，更显著促进效果。
实施例4治疗老年性便秘数据
1.1一般资料
所选病例均为老年性便秘患者志愿者，排除肠道和全身器质性病因导致的便秘，确诊功能性便秘。随机分成治疗组45例，男25例，女20例；年龄60-74(平均(68±34)]岁；对照组45例，男23例，女22例；年龄60-74(平均(65.5±7.2)]岁。两组在性别、年龄、病程、每周排便次数、临床症状等方面均无显著差异(p>0.05)，具有可比性。
1.2诊断标准
参照罗马ⅲ诊断标准，①25％的排便感到费力，②25％的排便为块状便或硬便，③25％的排便有不尽感，④25％的排便有肛门、直肠的阻塞感，⑤有25％的排便需要人工方法辅助(如指抠、盆底支持)，⑥每周少于3次排便；以上指标必须具备≥3项。患者须在诊断前6个月出现症状，在最近的3个月满足诊断标准。
1.3治疗方法
治疗组：0.5mg虫粉3+0.2mg低聚木糖，2次/d，早晚分服。
对照组：[麻仁软胶囊(阿特维斯(佛山)制药有限公司，批准文号：国药准字z10930033]，3粒/次，2次/d口服。
两组在治疗期间均停用其他通便药物，21d为1个疗程，服用1个疗程后判断疗效，3个月后随访1次。
1.4疗效判断标准
参照中国中医药管理局的《中医病证诊断疗效标准》：治愈：每2日以内排便1次，便质转润，排便通畅；好转：每3日排便1次，便质转润，排便欠畅；无效：症状无改善。
1.5统计学方法采用x2检验。
1.6结果
治疗组治愈29例，有效14例，无效2例，有效率为95.6％；对照组治愈2l例，有效16例，无效8例，有效率为82.2％，两组比较治疗组疗效优于对照组(p<0.05)。停药3个月后随访，治疗组治愈26例，有效18例，无效3例，有效率为93.3％；对照组，治愈8例，有效18例，无效19例，有效率为57.8％，两组综合疗效比较，治疗组疗效显著优于对照组(p<0.01)。