一种治疗多发性硬化的中药复方组合物及其制备方法与流程

本发明涉及中药配方领域，尤其涉及多发性硬化的中药配方，具体涉及一种治疗多发性硬化的中药复方组合物及其制备方法。

背景技术：

多发性硬化是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。本病最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑，主要临床特点为中枢神经系统白质散在分布的多病灶与病程中呈现的缓解复发，症状和体征的空间多发性和病程的时间多发性。

全世界约有230万人被多发性硬化所困扰，其发病年龄主要集中在20岁至45岁之间，男女发病比例是1:2，是年轻人残疾的主要原因之一。因为累及中枢神经系统的区域不同，其临床表现各异，主要有运动障碍、感觉异常、视觉障碍、共济失调、认知障碍等症状。约85％的病人呈复发-缓解的疾病形式，另15％呈现逐渐进展的病程，不管是复发还是持续进展，均可使临床症状不断加重，形成高复发率、高致残率的特点。

本病西医的病因及发病机制尚不明确，亦无治愈的特效药物，西医治疗上大多数仍使用激素、干扰素等治疗，但长期服用不但副作用大，且价格昂贵，给患者个人、家庭及社会带来了极大的心理和经济负担。中医认为本病是在肾精不足，脏腑功能失调基础上，湿浊内蕴，浊毒内生，毒损督脉，戕害脑髓，络损髓伤，败坏形体而发病。其基本病机是本虚标实，以肾虚为本，以浊毒为标，故治疗上予以益肾、解毒、通络法。同时，中医药在治疗ms不仅有抑制炎症、调节免疫、神经保护等作用，而且副作用小，具有效优、价廉、安全的优势。

技术实现要素：

为了解决现有治疗多发性硬化症的药物存在的副作用大，长期服用可能导致身体其他机能的影响，譬如长期服用激素类的神经药物，干扰素会严重影响整个身体的内分泌，把人体固有的生物机制打破，导致新的病症出现的问题。同时现有的治疗多发性硬化症的药物市售价格高昂，由于不能彻底根治，需要长期服药，导致经济负担重的诸多问题，本申请提供一种治疗多发性硬化的中药复方组合物及其制备方法。用于替代现有的激素类和干扰素类的药物治疗多发性硬化症，经过大量的，多角度的生物实验和临床验证，本发明提供的中药配方对于多发性硬化症有明显的缓解和抑制作用，对于多发性硬化的中枢神经系统炎性细胞聚集有较好的抑制作用，同时还具有调节免疫功能、促进髓鞘以及轴突的修复的疗效。本发明提供的配方组合物也具有在降低多发性硬化的神经功能缺损及残疾评分、改善抑郁情绪及认知功能障碍、促进病区髓鞘再生等药物制备方面的应用效果。

为了达到上述目的，本申请所采用的技术方案为：

一种治疗多发性硬化的中药复方组合物，包括按质量份计的以下配方：熟地10-30份，制附子10-20份，鹿角胶10-20份，当归10-30份，川萆薢10-25份，羌活5-15份，石菖蒲5-15份，郁金5-15份，山栀5-15份，知母5-15份，豨莶草10-25份，生甘草5-10份。按照成人口服的方式，每份按照一克为单位计算，及10份即为10克干燥的生药材。

作为本发明配方的优选配方，其各个药物组分的含量进一步优化采用下述计量范围，具体组分组成为：熟地20-30份，制附子15-20份，鹿角胶15-20份，当归15-30份，川萆薢20-25份，羌活8-15份，石菖蒲10-15份，郁金10-15份，山栀10-15份，知母10-15份，豨莶草15-25份，生甘草8-10份。同理，每一质量份按照一克计量称量。

再进一步的优选，所述中药配方包括按质量份计的以下组分组成：熟地30份，制附子15份，鹿角胶15份，当归30份，川萆薢22.5份，羌活9份，石菖蒲15份，郁金15份，山栀15份，知母15份，豨莶草22.5份，生甘草9份。

一种治疗多发性硬化的中药复方组合物制剂的制备方法，用于将上述任一配方按照下述步骤炮制获得中药制剂，具体步骤如下：

步骤s01称量：熟地，制附子，鹿角胶，当归，川萆薢，羌活，石菖蒲，郁金，山栀，知母，豨莶草和生甘草按照对应组分和含量进行称量，并将鹿角胶，川萆薢和石菖蒲单独盛放获得待用生药混合物m10，其余组分单独盛放获得待用生药混合物m20；

步骤02浸泡，将所述生药混合物m10和生药混合物m20分别用容器盛装并加入常温冷水或者温度低于50℃的温水浸泡30-60分钟，分别获得湿润松软中药混合物m11和m22；分别浸泡的目的是为了后续的分开炮制煎煮，本申请所提供的中药配方与普通的中药配方炮制方法并不相同，若将所有的药材全部置入相同容器中进行浸泡，那么后续润湿之后的中药药材将无法进行分离，那么

步骤s03熬制，将步骤s02中经浸泡的生药混合物m11和m21分别置入陶瓷煎药罐g10和g20中进行熬制；先用武火将分别将药罐g10和g20烧开，然后武火改文火；其中，药罐g10去盖敞开熬制，药罐g20盖上盖子进行闷熬，药罐g10熬制时间为40-45分钟；药罐g20熬制的时间为25-30分钟；将药罐g10去盖敞开熬制的目的是避免在熬制过程中g10中的药液温度过高，导致药物的有效成分失活；而g20中的药材并不存在g10中的问题，因此将盖子盖上进行闷熬会更好。采用陶瓷药罐也是非常关键，虽然采用陶瓷药罐进行熬制是现有技术中本领域医师、药师公知的技术，但是对于本发明中的炮制过程至关重要。如采用铁制品容器对g10中的中药进行熬制，那么将会使得熬制的药剂失去应有的疗效，在熬制过程中，铁制品会与中药药剂发生复杂的氧化反应，因此，为了确保中药的药剂疗效保持不损失，采用热稳定性最好的陶瓷为上佳选择。

步骤s04取药滤液，将药罐g10和g20中的药液分别取出获得药剂q10和q20。中药虽然经过步骤s02浸泡，但是单次的熬制并不能够完全将药性全部融入到药液中，因此需要反复多次熬制是必备的，这样才能将中药材中的药性全部融入到药业中得到充分的利用，同时，通过长时间的熬制能够让药性稳定的渗透，这样熬制的药性更加稳定。

步骤s05重复熬制、取药滤液，将步骤s04中取药后的药罐g10和g20再次加入常温冷水或者温水重复步骤s03和步骤s04两次，分别获得药剂q11/q12和q21/q22。

步骤s06冷却混合，将药剂q10、q11、q12混合获得混合药剂q13，将药剂q20、q21、q22混合获得混合药剂q23；待药剂q13和药剂q23冷却至50°以下后混合获得成品中药制剂。本发明提供的中药炮制方法与现有的中药熬制方法最大的区别就是将不同的中药组分单独熬制，最后混合成最终的药剂，且混合之前一定要保证温度不高于50℃，其原因是：若将所有的中药材混合在一起进行同步熬制，鹿角胶，川萆薢和石菖蒲三种中药与其他中药的药性会发生中和反应，导致疗效的减重减弱甚至丧失，分别熬制并将药液冷却至50℃以下再进行混合，保证了药液之间没有高温反应的条件，不会相互发生复杂的中和反应，从而保证了中药材药效的独立性。

在上述制备方法中优选，所述步骤s02中采用温度为35-50℃的温水浸泡时间为30-40分钟；采用常温冷水浸泡时间为50-60分钟。

在上述制备方法中优选，所述湿润松软中药混合物m11和m22中水分体积分别是生药混合物m10和m20自然蓬松状态下体积的130％-150％。

值得说明的是，按照上述方法熬制后，最终的药液体积为加入水量的30％-35％为宜，因为加入水量是按照中药材干燥状态下自然蓬松体积计算；因此，药材越多加入多水也会更多，在熬制过程中，一部分水会被药材吸收，一部分会被蒸发，若最终熬制后的混合药剂q23和q13合计体积超过加入水量总计的30％-35％那么可以将药液分别置入药罐g10和g20中进行熬制浓缩，直至达到要求在滤出、冷却并混合成成品药剂。

附图说明

图1是正常组免疫60天h-e染色图；

图2是模型组免疫60天h-e染色图；

图3是中药a组免疫60天h-e染色图；

图4是激素组免疫60天h-e染色图；

图5是中药b组免疫60天h-e染色图；

图6是中药c组免疫60天h-e染色图；

图7是正常组免疫60天lfb染色图；

图8是模型组免疫60天lfb染色图；

图9是中药a组免疫60天lfb染色图；

图10是激素组免疫60天lfb染色图；

图11是中药b组免疫60天lfb染色图；

图12是中药c组免疫60天lfb染色图；

具体实施方式

为了更加清晰的说明本发明中的中药配方及其制备方法的有益技术效果，下面结合具体的实施例进行对照性举例说明。

在对本申请具体实施例阐述之前，将本申请涉及的配方组分单一使用的药物功效简要介绍如下：

熟地：熟地为玄参科植物地黄(学名:rehmanniaglutinosa)的块根，又名熟地黄或伏地，经加工炮制而成。通常以酒、砂仁、陈皮为辅料经反复蒸晒，至内外色黑油润，质地柔软粘腻。切片用，或炒炭用。熟地又名熟地黄或伏地，属玄参科植物，是一种上好中药材，具有补血滋阴功效，可用于血虚萎黄，眩晕，心悸失眠，月经不调，崩漏等症，亦可用于肾阴不足的潮热骨蒸、盗汗、遗精、消渴等症。

制附子：制附子为毛茛科植物乌头aconitumcarmichaelidebx.的子根的加工品。6月下旬至8月上旬采挖，除去母根、须根及泥沙，习称“泥附子”，经盐渍、水漂、煮、炒等法炮制后降低毒性，称“制附子”。取黑顺片或白附片粗粉4g，加乙醚30ml与氨试液5ml，振摇20分钟，滤过。滤液置分液漏斗中，加0.25mol/l硫酸溶液20ml，振摇提取，分取酸液，照分光光度法测定，在231nm与274nm的波长处有最大吸收。

鹿角胶：温补肝肾，益精养血。用于血虚头晕，腰膝酸冷，虚劳消瘦。

当归：具有补气和血，调经止痛，润燥滑肠、抗癌、抗老防老、免疫之功效。

川萆薢：用于膏淋，白浊，白带过多，风湿痹痛，关节不利，腰膝疼痛。

羌活：风寒感冒，风寒湿痹，项强筋急，骨节酸疼，风水浮肿，痈疽疮毒。

石菖蒲：化湿开胃，开窍豁痰，醒神益智。用于脘痞不饥，噤口下痢，神昏癫痫，健忘耳聋。理气，活血，散风，去湿。治癫痫，痰厥，热病神昏，健忘，气闭耳聋，心胸烦闷，胃痛，腹痛，风寒湿痹，痈疽肿毒，跌打损伤。

郁金：活血止痛，行气解郁，清心凉血，利胆退黄。用于胸胁刺痛，胸痹心痛，经闭痛经，乳房胀痛，热病神昏，癫痫发狂，血热吐衄，黄疸尿赤

山栀：治热病虚烦不眠，黄疸，淋病，消渴，目赤，咽痛，吐血，衄血，血痢，尿血，热毒疮疡，扭伤肿痛。

知母：热病烦渴，肺热燥咳，骨蒸潮热，内热消渴，肠燥便秘。

豨莶草：祛风湿，通经络，清热解毒，降血压。主治：用于风湿痹痛，肢体麻木；中风，手足不遂；痈肿疮毒，湿疹瘙痒；高血压。

生甘草：益气补中；缓急止痛；润肺止咳；泻火解毒；调和诸药。主倦怠食少；肌瘦面黄；心悸气短；腹痛便溏；四肢挛急疼痛；脏躁；咳嗽气喘；咽喉肿痛；痈疮肿痛；小儿胎毒；及药物、食物中毒。

实施例1：

一种治疗多发性硬化的中药复方组合物，包括按质量份计的以下配方：熟地30克，制附子15克，鹿角胶15克，当归30克，川萆薢22.5克，羌活9克，石菖蒲15克，郁金15克，山栀15克，知母15克，豨莶草22.5克，生甘草9克。

将上述配方按照下述步骤制备获得药剂：

步骤s01称量：熟地，制附子，鹿角胶，当归，川萆薢，羌活，石菖蒲，郁金，山栀，知母，豨莶草和生甘草按照对应组分和含量进行称量，并将鹿角胶，川萆薢和石菖蒲单独盛放获得待用生药混合物m10，其余组分单独盛放获得待用生药混合物m20；

步骤02浸泡，将所述生药混合物m10和生药混合物m20分别用容器盛装并加入温度为40℃的温水浸泡35分钟，加入的水量为中药材自然蓬松状态下体积的130％，为了相对准确，盛装中药材的容器须规则且加入水之前需将药材整平。浸泡后分别获得湿润松软中药混合物m11和m22；分别浸泡的目的是为了后续的分开炮制煎煮，本申请所提供的中药配方与普通的中药配方炮制方法并不相同，若将所有的药材全部置入相同容器中进行浸泡，那么后续润湿之后的中药药材将无法进行分离，那么只能将所有中药材一同熬制，这样就不能达到应有的药物疗效。

步骤s03熬制，将步骤s02中经浸泡的生药混合物m11和m21分别置入陶瓷煎药罐g10和g20中进行熬制；先用武火将分别将药罐g10和g20烧开，然后武火改文火；其中，药罐g10去盖敞开熬制，药罐g20盖上盖子进行闷熬，药罐g10熬制时间为40-45分钟；药罐g20熬制的时间为25-30分钟；将药罐g10去盖敞开熬制的目的是避免在熬制过程中g10中的药液温度过高，导致药物的有效成分失活；而g20中的药材并不存在g10中的问题，因此将盖子盖上进行闷熬会更好。采用陶瓷药罐也是非常关键，虽然采用陶瓷药罐进行熬制是现有技术中本领域医师、药师公知的技术，但是对于本发明中的炮制过程至关重要。如采用铁制品容器对g10中的中药进行熬制，那么将会使得熬制的药剂失去应有的疗效，在熬制过程中，铁制品会与中药药剂发生复杂的氧化反应，因此，为了确保中药的药剂疗效保持不损失，采用热稳定性最好的陶瓷为上佳选择。

步骤s04取药滤液，将药罐g10和g20中的药液分别取出获得药剂q10和q20。中药虽然经过步骤s02浸泡，但是单次的熬制并不能够完全将药性全部融入到药液中，因此需要反复多次熬制是必备的，这样才能将中药材中的药性全部融入到药业中得到充分的利用，同时，通过长时间的熬制能够让药性稳定的渗透，这样熬制的药性更加稳定。

步骤s05重复熬制、取药滤液，将步骤s04中取药后的药罐g10和g20再次加入常温冷水或者温水重复步骤s03和步骤s04两次，分别获得药剂q11/q12和q21/q22。

步骤s06冷却混合，将药剂q10、q11、q12混合获得混合药剂q13，将药剂q20、q21、q22混合获得混合药剂q23；待药剂q13和药剂q23冷却至50°以下后混合获得成品中药制剂。本发明提供的中药炮制方法与现有的中药熬制方法最大的区别就是将不同的中药组分单独熬制，最后混合成最终的药剂，且混合之前一定要保证温度不高于50℃，其原因是：若将所有的中药材混合在一起进行同步熬制，鹿角胶，川萆薢和石菖蒲三种中药与其他中药的药性会发生中和反应，导致疗效的减重减弱甚至丧失，分别熬制并将药液冷却至50℃以下再进行混合，保证了药液之间没有高温反应的条件，不会相互发生复杂的中和反应，从而保证了中药材药效的独立性。

经熬制获得的药剂标记为q31。

实施例2：

一种治疗多发性硬化的中药复方组合物，包括按质量份计的以下配方：熟地30克，制附子15克，鹿角胶15克，当归30克，川萆薢22.5克，羌活9克，石菖蒲15克，郁金15克，山栀15克，知母15克，豨莶草22.5克，生甘草9克。

将上述配方按照下述步骤制备获得药剂：

步骤s01称量：熟地，制附子，鹿角胶，当归，川萆薢，羌活，石菖蒲，郁金，山栀，知母，豨莶草和生甘草按照对应组分和含量进行称量；

步骤02浸泡，将步骤s01中称量获得的中药混合物用容器盛装并加入温度为40℃的温水浸泡35分钟，加入的水量为中药材自然蓬松状态下体积的130％，为了相对准确，盛装中药材的容器须规则且加入水之前需将药材整平。

步骤s03熬制，将步骤s02中经浸泡中药材混合物陶瓷煎药罐中进行熬制；先用武火将分别将药罐烧开，然后武火改文火；熬制时间为40-45分钟；取出药液过滤，并重复熬制三次；最后将三次熬制获得的药液混合。将本实施例中获得的药液标记为q32。

实施例3：

一种治疗多发性硬化的中药复方组合物，包括按质量份计的以下配方：熟地30克，制附子15克，当归30克，羌活9克，郁金15克，山栀15克，知母15克，豨莶草22.5克，生甘草9克。

将上述中药配方按照实施例1中方式进行熬制，但组分中剔除了药罐g10中的药材，经熬制后获得的药剂记为q33。

实施例4：

本申请中的中药复方组合物药剂对实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)的影响

一、材料与方法

1、分组：将60只雌性sjl小鼠(8-12周龄)随机分为正常组、模型组、中药a组、中药b组、中药c组和激素组，每组各10只。

2、eae模型的建立：在模型组、中药组、激素组中，每只小鼠上腹部，分两点皮下注射抗原乳剂200μl，记为第1天。然后分别在第1天和第3天给予每只小鼠尾静脉注射百日咳杆菌液100μl。正常组小鼠不做任何处理。

3、干预方法：造模后第7天给药。正常组和模型组每天给予双蒸水0.1ml/10g灌胃，中药组每天给予此中药复方组合物0.1ml/10g(2g生药/ml)灌胃，其中，中药a组灌胃中药为药剂q31、中药b组灌胃中药为药剂q32、中药c组灌胃中药为药剂q33，激素组每天给予泼尼松药液0.1ml/10g

(0.39mg/ml)灌胃，共干预54天。

4、取材时间：取材时间是免疫的第60天。

5、观察指标：每天观察小鼠的行为学变化，进行神经功能评分。用he和luxolfastblue染色观察小鼠的炎性细胞浸润和髓鞘脱失情况。

二、结果

免疫第60天神经功能评分，中药组与模型组比较差异有统计学意义(p＜0.05)，激素组与模型组比较差异无统计学意义(p＜0.05)。如下表1。

免疫后各组小鼠不同时点神经功能评分比较

表1

与模型组比较，p＜0.05。

eae小鼠炎性病灶的变化：h-e染色结果显示，模型组eae小鼠的脑和脊髓组织可见多个部位的局限性炎性病灶，病灶处有大量的炎性细胞浸润，形成典型的“袖套样”改变。中药组和激素组eae小鼠的脑和脊髓组织炎性浸润病灶明显减少，程度减轻。如图1、图2、图3、图4、图5、图6所示。

eae小鼠髓鞘脱失情况的变化：固兰染色结果显示，模型组eae小鼠的脊髓组织存在明显的髓鞘脱失，呈现出“空泡样”改变。中药组和激素组eae小鼠的脱髓鞘程度较模型组明显减轻,如图7、图8、图9、图10、图11、图12所示。

实施例5：

为了验证本中药配方的有效性，申请人利用大量时间建立临床随访组，共选取20名待诊治患者，并将上述20名患者按照入组当天、2月、4月、6月和8月进行节点性随访统计治疗情况。在治疗过程中共有1例于随访第8个月时出现复发。整个治疗过程中，均按照实施例1中的药剂配比进行口服，患者均采用饭后半小时口服200毫升药剂，每日三次，不间断用药。

纳入的20例患者治疗8月后的年复发次数为0.05次，年复发率为5％，而国际上年复发率的数据一般在0.3-1之间，故经口服中药治疗的患者复发率明显较低。

为了更进一步的对比治疗前后的疗效状态，下面根据入组当天、2月、4月、6月和8月作为统计时间节点将患者的实际状态按照edss评分分级统计如下表2所示：

表2：18例rrms缓解期患者不同时点edss不同评分分级的人数分布

表3：18例rrms缓解期患者治疗期各时点不同edss疗效评价分级的人数分布

表3中所统计的显效、有效和无效的参考标准按照每个治疗节点对患者状态进行edss疗效评价，前后评价分数的差值＞2.0分为显效；0.5～1.5分为有效，<0.5否则为无效。

其中：

0.神经检查正常(所有的功能系统评分都为0)；

1.0没有残疾,只有功能系统的轻度异常体征；

1.5没有残疾,有超过1个功能系统的轻度异常体征；

2.0累及1个功能系统的轻度残疾；

2.5累及2个功能系统的轻度残疾；

3.0累计1个功能系统的中度残疾或累及3-4个功能系统的轻度残疾；行走不受限；

3.5行走不受限,1个功能系统的中度残疾,合并有1-2个系统的评分为2；或2个功能系统的评分为3或五个功能系统的评分为2(其他是0或1)；

4.0行走不受限；即使有累及1个功能系统的较为严重的残疾(评分4分,或超过前几步总和的分级),其他系统为0-1分,但生活自理,起床行走时间大于12小时；不休息独立行走500米；

4.5行走不受限；每天大多数可以站立,能完成正常工作,但活动部分受限并需要少许帮助；特点是累及1个功能系统的相对严重的残疾(评分4分,或超过前几步总和的分级),其他系统为0-1分；不休息独立行走300米；

5.0残疾严重,影响日常生活和工作；不休息独立行走200米；1个功能系统的评分为5分,或低于前几步总和分级,其他系统为0-1分；

5.5不休息独立行走100米；残疾严重,影响日常生活和工作；1个功能系统的评分为5分,或低于前步总和分级,其他系统为0-1分60间歇行走,或一例辅助下行走100米,中间休息或不休息；2个以上的神经功能系统评分大于3；

6.5双侧辅助下可以行走20米,中途不休息；2个以上的神经功能系统评分大于3+；

7.0辅助下行走不超过5米,活动限于轮椅上,可独立推动轮椅；轮椅上的时间超过12小时；1个以上的功能系统评分为4+,少数情况下锥体束评分为5分；

7.5几乎不能行走,生活限于轮椅上,辅助下才能动,不能整天呆在标准的轮椅上,需要自动轮椅；1以上的功能系统评分为4；

8.0活动限于床、椅、轮椅,每天有一定时间在轮椅上活动；生活可以部分自理,上肢功能正常；几个功能系统的评分为4+；

8.5每天大多数时间卧床；生活部分自理,上肢保留部分功能；几个功能系统评分为4+；

9.0卧床不起,可以交流,吃饭,大多数功能系统评分为4+；

9.5完全卧床不起,不能正常交流,吃饭,大多功能系统评分为4+；

10.0死于多发性硬化,直接死因为呼吸麻痹,昏迷,或反复性发作。

从上述表2和3表明患者入组当天与治疗2月、4月、8月时按不同edss疗效评价标准分级后进行的人数统计结果显示：各时点的治疗均有效，且治疗2个月统计有效率为45％，治疗4个月统计有效率60％，治疗8个月统计有效率达到了惊人的70％。由此可见，本发明申请中验证的中药符合药剂配方对于多发性硬化症具有较好的治疗效果，治疗前后有明显差异。

以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。