一种稳定的注射用盐酸苯达莫司汀及其制备方法与流程

本发明涉及一种稳定的注射用盐酸苯达莫司汀及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术：

盐酸苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂，主要通过烷化作用导致dna单链及双链交联，干扰dna的功能与合成，发挥抗肿瘤作用，在20世纪70年代在德国已广泛用于抗癌治疗。

盐酸苯达莫司汀在水中不稳定，易水解代谢为hp1(杂质d)和hp2(杂质e)。目前上市的注射用盐酸苯达莫司杂质d与杂质e的含量较高。

公开号为cn104173300a的中国专利公开了一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法，该方法中最终获得的的盐酸苯达莫司汀组合物溶液中，乙酸体积百分比为50％-75％，这种盐酸苯达莫司汀组合物溶液中，虽然增加了苯达莫司汀原料药的溶解度，但是盐酸苯达莫司汀稳定性较低，最终获得的产品有关物质增加。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术中注射用盐酸苯达莫司汀制备方法获得的冻干产品有关物质含量高的上述不足，提供一种注射用盐酸苯达莫司汀的制备方法，提高盐酸苯达莫司汀的稳定性，以降低成品中有关物质含量。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种稳定的注射用盐酸苯达莫司汀制备方法，包括以下步骤：

(1)向处方量的注射用水中加入处方量的甘露醇，搅拌使完全溶解，然后再加入处方量的冰醋酸，搅拌均匀得溶液a；

(2)向溶液a加入处方量的盐酸苯达莫司汀，搅拌使完全溶解，得溶液b，将溶液b充氮除氧气并降温至15℃以下；

(3)对溶液b进行除菌过滤、灌装、冷冻干燥。

上述制备方法中，醋酸在溶液b中的浓度大于10％。本发明中，醋酸溶液作为溶剂应用于盐酸苯达莫司汀的制备方法中，相较于注射用水作为溶剂，有助于提高苯达莫司汀的稳定性；同时，在加入盐酸苯达莫司汀之前，先将冰醋酸加入甘露醇和注射用水中，对冰醋酸进行稀释，可避免醋酸浓度过高造成的盐酸苯达莫司汀分解，进一步提高药液中盐酸苯达莫司汀的稳定性，降低药液及成品中的有关物质含量。

优选的，所述溶液b中冰醋酸的体积百分比为35％～45％(即冰醋酸的体积占溶液b总体积的35％～45％)。在注射用盐酸苯达莫司汀冻干前药液(即步骤(2)中的溶液b)制备过程中，醋酸浓度过高会造成的盐酸苯达莫司汀稳定性变差，其药液有关物质含量增加，醋酸浓度过低，既有降低盐酸苯达莫司汀稳定性的风险，还会造成冻干前药液的共晶点降低，增加冻干难度。冻干前药液(即溶液b)中，醋酸浓度35％～45％的醋酸溶液，既能保持盐酸苯达莫司汀具有较高的稳定性，还能提高冻干前药液的共晶点(约-32℃左右)，降低冻干难度。更优选的，所述溶液b中冰醋酸的体积百分比优选为40％。

优选的，步骤(2)中，除氧至溶液b中的溶解氧低于0.5mg/l，并保持至灌装结束。

优选的，步骤(3)中，所述除菌过滤步骤为，将溶液b经过2道0.22μmptfe滤芯过滤。

优选的，步骤(3)中，所述冷冻干燥的预冻温度为-45±5℃，并在预冻过程中经过两次退火操作。通过两次退货操作，可以有效解决冻干过程中的喷瓶现象。

一种稳定的注射用苯达莫司汀产品，该产品由上述任意一种所述的制备方法制得。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

1、本发明中，醋酸溶液作为溶剂应用于盐酸苯达莫司汀的制备方法中，相较于注射用水作为溶剂，有助于提高苯达莫司汀的稳定性；同时，在加入盐酸苯达莫司汀之前，先将冰醋酸加入甘露醇和注射用水中，对冰醋酸进行稀释，可避免醋酸浓度过高造成的盐酸苯达莫司汀分解，进一步提高药液中盐酸苯达莫司汀的稳定性，降低药液及成品中的有关物质含量。

2、本发明的冻干前药液(即溶液b)中，醋酸浓度35％～45％的醋酸溶液，既能保持盐酸苯达莫司汀具有较高的稳定性，还能提高冻干前药液的共晶点(约-32℃左右)，降低冻干难度。

3、本发明的注射用盐酸苯达莫司汀制备方法，通过将药液温度降低至15℃以下，溶解氧降低至0.5mg/l以下，可以显著降低盐酸苯达莫司汀的降解。

附图说明：

图1为实施例1有关物质检测图谱。

图2为对比例1有关物质检测图谱。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。

本发明各实施例和对比例中，冰醋酸的用量为35-45％(v/v)，即冰醋酸占盐酸苯达莫司汀冻干前药液的体积百分比含量为35-45％。

实施例1：

处方信息

实施例1的稳定的注射用盐酸苯达莫司汀制备方法，包括以下步骤：

(1)向处方量的注射用水中加入处方量的甘露醇，搅拌使完全溶解，然后再加入处方量的冰醋酸，搅拌均匀得溶液a；

(2)向溶液a加入处方量的盐酸苯达莫司汀，搅拌使完全溶解，得溶液b，将溶液b充氮除氧至溶液b中的溶解氧低于0.5mg/l，并保持至灌装结束；并将溶液b降温至15℃以下；

(3)对溶液b进行除菌过滤、灌装、冷冻干燥。具体如下：

向配液罐通入洁净氮气加压，将溶液b经过2道0.22μmptfe滤芯过滤后灌装至中硼硅玻璃注射剂瓶中，灌装体积5ml/瓶；灌装前后保持溶液b中的溶解氧低于0.5mg/l，直至灌装结束。半加塞后按如下参数进行冷冻干燥：

实施例2

实施例2的注射用盐酸苯达莫司汀制备方法，与实施例1的不同之处在于：

实施例2的冰醋酸用量为45％(v/v)。实施例2的处方信息如下：

实施例3

实施例3的注射用盐酸苯达莫司汀制备方法，与实施例1的不同之处在于：实施例3的冰醋酸用量为35％(v/v)。实施例3的处方信息如下：

对比例：

对比例1

处方信息

对比例1的注射用盐酸苯达莫司汀制备方法，包括以下步骤：

(1)向处方量的注射用水中加入处方量的甘露醇，搅拌使完全溶解，得溶液a；

(2)向处方量的冰醋酸中加入处方量的盐酸苯达莫司汀，搅拌使完全溶解，得溶液b；

(3)将溶液a与溶液b混合均匀，得溶液c；充氮除氧至溶液c中溶解氧低于0.5mg/l，并保持至灌装结束；并将溶液c降温至15℃以下；

(4)对经溶液c进行除菌过滤、灌装、冷冻干燥。

其中，步骤(4)中的除菌过滤、灌装、冷冻干燥同实施例1。

对比例2

对比例2的注射用盐酸苯达莫司汀制备方法，与实施例1的不同之处在于：对比例2的冰醋酸用量为75％(v/v)。对比例2的处方信息如下：

对比例3

对比例3的注射用盐酸苯达莫司汀制备方法，与实施例1的不同之处在于：对比例3的冰醋酸用量为25％(v/v)。对比例3的处方信息如下：

实验检测结果及分析：

对各实施例及对比例冻干过程观察及冻干所得产品进行分析，结果统计如下：

由上述实验结果可知：

按照实施例1-3制备方法所得的盐酸苯达莫司汀冻干产品，冻干过程无喷瓶现象，所得冻干产品有关物质含量均低于0.2％。而按照对比例1-2制备方法所得的盐酸苯达莫司汀冻干产品，由于盐酸苯达莫司汀在较高浓度的冰醋酸中进行溶解(≥75％体积含量)，发生降解有关物质含量均较高72％；所得冻干产品质量及稳定性显著降低；而按照对比例3制备方法所得的盐酸苯达莫司汀冻干产品，由于醋酸用量较低(25％)，冻干前药液的共晶点降低(约45℃左右)，按照对比例1(即实施例1)的冻干方法冻干，由于预冻过程未冻实而发生高喷瓶概率，所得冻干产品质量差。实施例1及对比例1的有关物质含量检测结果如图1及图2。图1、图2中，21.2附近为最大单杂的检测图谱；31.3附近为盐酸苯达莫司汀的检测图谱。

综上，本发明的注射用盐酸苯达莫司汀制备方法，不仅降低了冻干难度，而且以此获得的冻干成品中有关物质含量显著降低。