一种治疗原发性胆汁性肝硬化的混悬剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体设计一种用于治疗原发性胆汁性肝硬化的混悬剂及其制备方法。
背景技术：
：原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis，pbs)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。其发病机制尚不完全清楚，可能与遗传背景、感染及环境等因素所导致的异常自身免疫有关。pbc多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒；其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展为肝硬化。熊去氧胆酸(ursodexychlicacid，udca)为亲水性二羟基胆酸。早期是从熊胆汁中分离获得，目前可以通过化学合成的方法获得熊去氧胆酸。熊去氧胆酸是目前唯一被fda批准用于原发性胆汁郁积性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等各种胆汁郁积性肝病的首选药物。国内生产厂家众多，剂型均为片剂，临床疗效不明显。制约其疗效的主要原因是熊去氧胆酸为难溶性药物，溶出受限制。纳米技术的出现也为增加难溶性药物的生物利用度提供了更多的可能性，但由于纳米技术难度较高，产业化难度大，生产成本高，产业化率较低。技术实现要素：本专利目的是提供一种能大大提高熊去氧胆酸的口服生物利用度，工艺简单，能产业化，并且稳定性好的一种用于治疗原发性胆汁性肝硬化的混悬剂及其制备方法。本专利中：一是将熊去氧胆酸制成混悬液，与片剂相比药物在体内无崩解过程，提高了药物的生物利用度；与纳米混悬液相比工艺技术更简单、产业化更容易；二是采用减小主药粒径，提高药物的比表面积，增加与吸收面的接触面机会，加快溶解；三是加入助溶剂，提高药物的溶解度，从而提高生物利用度。为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：每1000份组合物中，有熊去氧胆酸50份、防腐剂0.4～4.0份、ph调节剂4～20份、助悬剂0.4～6份、等渗调节剂0.4～4.8份、助溶剂4～20份、溶剂4～20份、矫味剂0.2～0.6份，余量为水。进一步地，防腐剂为苯甲酸，ph调节剂为柠檬酸和柠檬酸钠，助悬剂为羧甲基纤维素钠和微晶纤维素，等渗调节剂为氯化钠，助溶剂为丙二醇，溶剂为甘油，矫味剂为柠檬香精和糖精钠。进一步地，一种用于治疗原发性胆汁性肝硬化的混悬剂，由以下重量份含量的原料制成：熊去氧胆酸50份、苯甲酸1份、柠檬酸12份、柠檬酸钠0.2份、羧甲基纤维素钠2.8份、氯化钠2份、丙二醇15份、甘油6份、柠檬香精0.2份、糖精钠0.1份，用水定容至1000份。进一步地，所述药物组合物ph值范围为3.5～4.5。一种用于治疗原发性胆汁性肝硬化的混悬剂的制备方法，包括以下步骤：1、处理主药，使其粒度控制在5um～20um，按配方取处理后的主药备用。2、配液：(1)按配方称取防腐剂溶于助溶剂中，搅拌溶解；(2)按配方称取ph调节剂、溶剂、等渗调节剂和矫味剂，加入适量的脱气纯化水中搅拌溶解，溶解完全后加入防腐剂溶液，搅拌均匀；(3)搅拌状态下加入配方量的助悬剂，使其充分溶胀；(4)加入配方量的主药，搅拌均匀。3、乳化：采用高速探头超声乳化4、均质：采用管线式均质机均质5、混合：加水至全量，搅拌均匀，灌装。附图说明图1是治疗原发性胆汁性肝硬化的混悬剂溶出实验结果。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不应将此理解为本发明上述主题范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中的辅料可以用药学上可接受的同类辅料替换，或者增加、减少。实施例1按配方称取苯甲酸0.25g溶于3.75g丙二醇中，搅拌溶解。按配方称取柠檬酸钠0.05g、柠檬酸3g、氯化钠0.5g、甘油1.5g、柠檬香精0.05g和糖精钠0.025g，加入适量(总量的90％)的脱气纯化水中搅拌溶解，溶解完全后加入防腐剂溶液，搅拌均匀。搅拌均匀后加羧甲基纤维素钠0.7g，搅拌，直至溶胀完全。在搅拌状态下加入处理后的熊去氧胆酸12.5g，搅拌均匀。将上述混合物进行乳化5min，乳化完成后均质25min，加入纯化水定容至250ml，搅拌混匀即得。具体实施方式2：取熊去氧胆酸12.5g、苯甲酸0.5g、柠檬酸2.5g、柠檬酸钠0.02g、羧甲基纤维素钠1.0g、氯化钠0.45g、丙二醇3.50g、甘油2.0g、柠檬香精0.1g、糖精钠0.05g，余量为水，制备方法同具体实施方式1。具体实施方式3：取熊去氧胆酸12.5g、苯甲酸0.38g、柠檬酸3.5g、柠檬酸钠0.1g、羧甲基纤维素钠0.5g、氯化钠0.55g、丙二醇4.0g、甘油1.0g、柠檬香精0.05g、糖精钠0.025g，余量为水，制备方法同具体实施方式1。本品与市售品溶出实验结果见图1。由图1可知，本品溶出速率快于市售片剂，最终基本完全溶出。实施例2大鼠药动试验本试验所用熊去氧胆酸混悬剂按实施例1的处方和工艺制备得到，其中粒径为12um，ph为4.3。(1)给药方案：取禁食12h的wistar大鼠10只随机分成2组，灌胃口服给药本品熊去氧胆酸混悬剂，a组；灌胃口服给药市售品熊去氧胆酸片，b组。给药后的5、15、30、60、120、240min眼眶取血，收集于1.5ml离心管中，迅速进行血浆样品的处理，样品于低温保存待用。(2)药动参数具体如表1所示。表1组别auc0-t(μg/ml·min)t1/2(min)tmax(min)cmax(μg/ml)a7511.287.32745.4b6110.297.723139.8由表1可知，与市售片剂相比，混悬剂tmax更小，auc和cmax都更大，优势明显。当前第1页12