管理嗜酸细胞性食管炎的方法与流程

管理嗜酸细胞性食管炎的方法
[0001]
相关申请的交叉引用
[0002]
本申请要求于2018年2月21日提交的美国临时申请62/633,432的权益，出于所有目的，将其全部引入本文作为参考。
技术背景
[0003]
吞咽困难(例如吞咽时发生的困难或疼痛)与许多疾病或病症有关，包括失弛缓症、弥漫性痉挛、食管狭窄(例如由疤痕组织或炎症引起的食管狭窄)、食管肿瘤、食管环、gerd、硬皮病和炎症性病症。
[0004]
在儿童和成人中，越来越多地诊断出食管炎症，例如嗜酸性食管炎(eoe)，这种疾病的特征是食管中嗜酸性粒细胞含量很高，以及基底区增生(basal zonal hyperplasia)。所述疾病的许多方面仍不清楚，包括其病因、自然病史和最佳治疗方法。eoe影响所有年龄段，但最常见的是20至50岁的个人。eoe的症状通常类似于胃食管反流疾病(gerd)的症状，包括呕吐、吞咽困难、疼痛和食物嵌塞。所述疾病是痛苦的，导致吞咽困难，并使患者容易发生其他并发症。eoe通常被误诊为胃食管反流，从而延误对eoe患者的适当治疗。
[0005]
由于eoe的症状与胃食管反流和其他炎症疾病重叠，因此eoe的诊断和治疗很困难。目前，诊断eoe是通过对食管进行活组织检查并在每个高倍视野(hpf)中发现15个或更多嗜酸性粒细胞进行的。然而，另一个显著特征是吞咽困难，这是因为嗜酸性粒细胞水平升高可导致食管纤维化，从而导致丧失食管功能和发生吞咽困难。
[0006]
在本领域中需要一种准确的记录吞咽困难发作和基于此治疗吞咽困难性疾病例如eoe的方法。


技术实现要素：

[0007]
在一些实施方案中，提供了一种在有需要的患者中管理嗜酸细胞性食管炎(eoe)的方法，包括:
[0008]
(i)在使用治疗剂进行治疗之前，
[0009]
(a)在为期两周的时间内，使用一种患者自评量表
[0010]
(pro)问卷，在所述发作发生的时间记录每一次吞咽困难发作；和
[0011]
(b)检测患者的食管嗜酸性粒细胞；然后
[0012]
(ii)用治疗有效量的一种治疗剂治疗所述患者至少两周；和
[0013]
(iii)在所述患者处于治疗期间，使用所述pro问卷在每一次发生吞咽困难发作时记录每一次发作。
[0014]
其中，较之治疗前的吞咽困难发作的次数，在所述患者接受治疗的为期两周的时间内，吞咽困难发作的次数减少。
[0015]
在一些实施方案中，所述在有需要的患者中管理嗜酸细胞性食管炎(eoe)的方法包括:
[0016]
(i)在使用治疗剂进行治疗之前，使用患者自评量表(pro)问卷在为期两周的时间
内，在发生每一次吞咽困难发作时，记录每一次发作；然后
[0017]
(ii)使用治疗有效量的治疗剂治疗所述患者至少两周；
[0018]
(iii)在所述患者接受治疗的期间，使用所述pro问卷在发生吞咽困难发作时记录每一次发作；和
[0019]
(iv)检测患者的食管嗜酸性粒细胞，
[0020]
其中，较之在治疗之前吞咽困难发作的次数，在所述患者接受治疗的任意两周的时间内，吞咽困难发作的次数减少。
[0021]
在一些实施方案中，所述治疗剂是皮质类固醇、质子泵抑制剂(ppi)或抗体，例如本发明描述的任一治疗剂。在一些实施方案中，所述皮质类固醇是布地奈德、氟替卡松、氟尼缩松、环索奈德、莫米松、倍氯米松或替可的松，或其盐、酯、溶剂化物、多晶型物或前药。在一些实施方案中，所述ppi是奥美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑或雷贝拉唑。在一些实施方案中，所述抗体是il-4、il-5或il-13抗体。在一些实施方案中，所述抗体是贝那利珠单抗、美泊利单抗、度普利尤单抗、rpc-4046。
[0022]
在一些实施方案中，所述记录包括记录以下的一项或多项:(a)吞咽困难发作的发生率；(b)吞咽困难的持续时间；(c)吞咽困难的严重程度；(d)吞咽困难造成的疼痛；(e)吞咽困难的不适程度；和(f)给予治疗的时间与日期。在一些实施方案中，所述方法进一步包括对至少一个严重程度问题进行0到10分的评分；对至少一个疼痛问题进行0到10分的评分；对至少一个不适程度问题进行0到10分的评分。
[0023]
在一些实施方案中，所述食管嗜酸性粒细胞在治疗之前、治疗期间或其组合的时段进行检测。在一些实施方案中，所述食管嗜酸性粒细胞是通过获取活组织检查进行检测。在一些实施方案中，所述活组织检查是内窥镜检查。在一些实施方案中，所述方法包括在所述患者已经使用所述治疗剂治疗至少两周之后，检测所述患者的食管嗜酸性粒细胞。
[0024]
在一些实施方案中，在治疗之前，每一高倍视野(hpf)下，所述患者的食管嗜酸性粒细胞计数≥15。
[0025]
在一些实施方案中，所述患者是组织学无应答者。在一些实施方案中，在治疗之后，每一高倍视野(hpf)下，所述患者的食管嗜酸性粒细胞计数≥15。
[0026]
在一些实施方案中，所述患者在治疗之后，每一高倍视野(hpf)下，食管嗜酸性粒细胞计数<15。在一些实施方案中，所述患者在每一高倍视野(hpf)下，食管嗜酸性粒细胞计数≤6。
[0027]
在一些实施方案中，在所述患者经历吞咽困难减少之后，所述患者继续使用所述治疗剂以与在前一步骤中使用的相同剂量进行治疗。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药一定剂量的所述治疗剂，所述剂量至少减少了约5％，例如约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％和约100％。
[0028]
在一些实施方案中，所述患者使用减少剂量的所述治疗剂治疗至少一段时间，在此期间吞咽困难发作的次数减少。在一些实施方案中，如果在所述患者接受所述减少的剂量时吞咽困难发作次数增加，则所述方法进一步包括给药未减少的剂量。
[0029]
在一些实施方案中，所述患者对ppi无应答。
[0030]
在一些实施方案中，治疗之前，所述患者经受一周至少三次所述吞咽困难发作，持
续至少两周，例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多次发作。
[0031]
在一些实施方案中，所述吞咽困难发作的次数减少了至少两次，例如减少了3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多次发作。
[0032]
在一些实施方案中，在使用所述治疗剂治疗之前，所述患者使用所述pro问卷，每天报告2次或更多次吞咽困难发作。在一些实施方案中，记录在所述pro问卷上的所述吞咽困难发作的次数不会受行为矫正的显著影响。在一些实施方案中，所述行为矫正包括限制摄入难以吞咽的食物。在一些实施方案中，所述吞咽困难发作经报道取决于食物类型。
[0033]
在一些实施方案中，所述记录在餐后30分钟内进行。在一些实施方案中，所述记录在吞服药丸后30分钟内进行。在一些实施方案中，所述吞咽困难发作是与食物或药丸吞服有关的困难。在一些实施方案中，所述吞咽困难发作是与吞服食物有关的困难，并且所述患者不能按计划吃完剩下的餐食。
[0034]
在一些实施方案中，为了帮助其吞服所述食物或药丸，所述患者
[0035]
a.缓慢地、平静地呼吸；
[0036]
b.改变姿态；
[0037]
c.反复吞咽；
[0038]
d.喝一些液体；
[0039]
e.喝大量液体；
[0040]
f.咳嗽；
[0041]
g.将食物或药丸吐出；
[0042]
h.去急诊室；或
[0043]
i.不做任何事情来吞下食物或药丸。
[0044]
在一些实施方案中，本发明提供了用计算机程序编码的非暂时性计算机可读存储介质设备，其包括可由数字处理设备执行的指令，用于在有需要的患者中治疗吞咽困难，包括：
[0045]
(a)指令，其被配置为向患者提供问卷，其中所述问卷包括:至少一个输入，其用于记录基于发作的吞咽困难事件；其中所述输入记录了:
[0046]
(i)至少一个问题，其判定与所述吞咽困难事件有关的严重程度；
[0047]
(ii)至少一个问题，其判定与所述吞咽困难事件有关的疼痛；
[0048]
和
[0049]
(iii)至少一个问题，其判定与所述吞咽困难事件有关的不适程度；和
[0050]
(b)指令，其被配置为通过数字处理设备应用算法来回答上述问题，以判定在1到21天内计算出的分数，
[0051]
其中所述算法包括:
[0052]
对至少一个严重程度问题进行0到10分的评分
[0053]
对至少一个疼痛问题进行0到10分的评分；
[0054]
对至少一个不适程度问题进行0到10分的评分；
[0055]
对呈现在所述问卷中的所有问题的分数进行汇总；和
[0056]
计算每日平均分数；
[0057]
(c)相对于治疗范围评估每日得分；和
[0058]
(d)如果所述每日得分落入治疗范围中，则配置所述设备发出向所述患者给药治疗剂的指令。
[0059]
在一些实施方案中，所述设备进一步包括:至少一个输入，其记录24小时内的吞咽困难事件；其中所述输入记录了:
[0060]
(i)所述吞咽困难事件的大概时间；
[0061]
(ii)至少一个问题，其判定每一记录的吞咽困难事件的严重程度；
[0062]
(iii)至少一个问题，其判定与所述吞咽困难事件有关的疼痛；和
[0063]
(iv)至少一个问题，其判定与所述吞咽困难事件有关的不适程度。
[0064]
在一些实施方案中，所述设备进一步包括:指令，其被配置为通过数字处理设备应用算法来回答上述问题，以判定在1到21天内计算出的分数，
[0065]
其中所述算法包括:
[0066]
对至少一个严重程度问题进行0到10分的评分；
[0067]
对至少一个疼痛问题进行0到10分的评分；
[0068]
对至少一个不适程度问题进行0到10分的评分；
[0069]
对呈现在所述问卷中的所有问题的分数进行汇总；和
[0070]
计算每日平均分数。
[0071]
在一些实施方案中，所述设备进一步包括一个输入，其用于提供过去24小时内的总结，包括:
[0072]
(i)至少一个问题，其判定所食用的食物类型；
[0073]
(ii)至少一个问题，其判定当日最严重的吞咽困难发作；
[0074]
(iii)至少一个问题，其判定当日与吞咽困难发作有关的最严重的疼痛；和
[0075]
(iv)至少一个问题，其判定当日与吞咽困难发作有关的最严重的不适程度。
[0076]
在一些实施方案中，所述设备进一步包括指令，其被配置为通过数字处理设备应用算法来回答上述问题，以判定在1到21天内计算出的分数，
[0077]
其中所述算法包括:
[0078]
对至少一个严重程度问题进行0到10分的评分；
[0079]
对至少一个疼痛问题进行0到10分的评分；
[0080]
对至少一个不适程度问题进行0到10分的评分；
[0081]
对呈现在所述问卷中的所有问题的分数进行汇总；和
[0082]
计算每日平均分数。
[0083]
在一些实施方案中，所述设备进一步汇总了24小时内的下列事件:
[0084]
a)基于发作的吞咽困难事件的次数；
[0085]
b)24-小时记录的吞咽困难事件的次数；
[0086]
c)吞咽困难事件的总次数；
[0087]
d)对于基于发作的吞咽困难事件，吞咽困难事件的总持续时间；和
[0088]
e)对于24-小时记录的吞咽困难事件，吞咽困难的总估算持续时间(total imputed duration)。
[0089]
在一些实施方案中，所述设备进一步判定在24小时期限内:
[0090]
a)在基于发作的吞咽困难事件中记录的最严重困难的分数；
[0091]
b)在基于发作的吞咽困难事件中记录的最严重疼痛的分数；
[0092]
c)在基于发作的吞咽困难事件中记录的最严重不适程度的分数；
[0093]
d)在基于发作的吞咽困难事件中记录的最严重的综合症状总计分数(composite syptom summary score)；
[0094]
e)在24-小时记录中记录的最严重困难的分数；
[0095]
f)在24-小时记录中记录的最严重疼痛的分数；
[0096]
g)在24-小时记录中记录的最严重不适程度的分数；和
[0097]
h)在24-小时记录中的最严重的综合症状总计分数。
[0098]
在一些实施方案中，所述设备进一步判定在24小时期限内:
[0099]
a)在此期间在任一发作中记录的最严重困难的分数；
[0100]
b)在此期间在任一发作中记录的最严重疼痛的分数；
[0101]
c)在此期间在任一发作中记录的最严重不适程度的分数；和
[0102]
d)在此期间最严重的综合症状总计分数。
[0103]
在一些实施方案中，所述分数在1-21天的期限内计算得到:
[0104]
a)在所有基于发作的吞咽困难事件中记录的平均困难分数；
[0105]
b)在所有基于发作的吞咽困难事件中记录的平均疼痛分数；
[0106]
c)在所有基于发作的吞咽困难事件中记录的平均不适程度分数；
[0107]
d)在所有24-小时记录的吞咽困难事件中记录的平均困难分数；
[0108]
e)在所有24-小时记录的吞咽困难事件中记录的平均疼痛分数；
[0109]
f)在所有24-小时记录的吞咽困难事件中记录的平均不适程度分数；
[0110]
g)在所有吞咽困难事件中记录的平均困难的分数；
[0111]
h)在所有吞咽困难事件中记录的平均疼痛的分数；
[0112]
i)在所有吞咽困难事件中记录的平均不适程度的分数；
[0113]
j)在所有总结记录的吞咽困难事件中记录的平均困难的分数；
[0114]
k)在所有总结记录的吞咽困难事件中记录的平均疼痛的分数；和
[0115]
l)在所有总结记录的吞咽困难事件中记录的平均不适程度的分数。
[0116]
在一些实施方案中，所述设备进一步计算：
[0117]
a)在14天的期间内，所食用的食物类型的次数；和
[0118]
b)在14天的期间内，无吞咽困难的天数。
[0119]
在一些实施方案中，所述设备输入进一步记录：
[0120]
(iv)至少一个问题，其判定涉及吞咽困难事件的食物或药丸的类型；
[0121]
(v)至少一个问题，其判定避免固体的食物或药丸；和
[0122]
(vi)至少一个问题，其判定如果所述吞咽困难与食物相关，所述患者是否吃完所述餐食。
[0123]
在一些实施方案中，所述吞咽困难与嗜酸细胞性食管炎(eoe)有关。
[0124]
在一些实施方案中，所述分数是在14天内计算得到。
[0125]
在一些实施方案中，所述治疗剂是皮质类固醇。
[0126]
在一些方面本发明提供了一种在有需要的患者中治疗吞咽困难的方法，包括，
[0127]
(a)指令，其被配置为向患者提供问卷，其中所述问卷包括:至少一个输入，其用于
记录基于发作的吞咽困难事件；其中所述输入记录:
[0128]
(i)至少一个问题，其判定所述吞咽困难事件的严重程度；
[0129]
(ii)至少一个问题，其判定与所述吞咽困难事件有关的疼痛；和
[0130]
(ii)至少一个问题，其判定与所述吞咽困难事件有关的不适程度；和
[0131]
(b)指令，其被配置为通过数字处理设备应用算法来回答上述问题，以判定在在1到21天内计算出的分数，
[0132]
其中所述算法包括:
[0133]
对至少一个严重程度问题进行0到10分的评分；
[0134]
对至少一个疼痛问题进行0到10分的评分；
[0135]
对至少一个不适程度问题进行0到10分的评分；
[0136]
对呈现在所述问卷中的所有问题的分数进行汇总；和
[0137]
计算每日平均分数；
[0138]
(c)相对于阈值评估的平均分数；和
[0139]
(d)如果所述每日平均分数超过阈值，则向所述患者给予皮质类固醇。
[0140]
在一些实施方案中，所述方法进一步包括至少一种输入，其用于记录24小时内的吞咽困难事件；其中所述输入记录:
[0141]
(i)所述吞咽困难事件的大概时间；
[0142]
(ii)至少一个问题，其判定每一记录的吞咽困难事件的严重程度；
[0143]
(iii)至少一个问题，其判定与所述吞咽困难事件有关的疼痛；和
[0144]
(iv)至少一个问题，其判定与所述吞咽困难事件有关的不适程度。
[0145]
在一些实施方案中，所述方法进一步包括指令，其被配置为通过数字处理设备应用算法来回答上述问题，以判定在1到21天内计算出的分数，
[0146]
其中所述算法包括:
[0147]
对至少一个严重程度问题进行0到10分的评分；
[0148]
对至少一个疼痛问题进行0到10分的评分；
[0149]
对至少一个不适程度问题进行0到10分的评分；
[0150]
对呈现在所述问卷中的所有问题的分数进行汇总；和
[0151]
计算每日平均分数。
[0152]
在一些实施方案中，所述设备进一步包括一种输入，其用于提供对过去24小时的总结，包括:
[0153]
(i)至少一个问题，其判定所食用的食物类型；
[0154]
(ii)至少一个问题，其判定当日最严重的吞咽困难发作；
[0155]
(iii)至少一个问题，其判定当日与吞咽困难发作有关的最严重的疼痛；和
[0156]
(iv)至少一个问题，其判定当日与吞咽困难发作有关的最严重的不适程度。
[0157]
在一些实施方案中，所述设备进一步包括指令，其被配置为通过数字处理设备应用算法来回答上述问题，以判定在1到21天内计算出的分数，其中所述算法包括:
[0158]
对至少一个严重程度问题进行0到10分的评分；
[0159]
对至少一个疼痛问题进行0到10分的评分；
[0160]
对至少一个不适程度问题进行0到10分的评分；
[0161]
对呈现在所述问卷中的所有问题的分数进行汇总；和
[0162]
计算每日平均分数。
[0163]
在一些实施方案中，所述设备进一步对24小时内的下列事件进行汇总:
[0164]
a)基于发作的吞咽困难事件的次数；
[0165]
b)24-小时记录的吞咽困难事件的次数；
[0166]
c)吞咽困难事件的总次数；
[0167]
d)对于基于发作的吞咽困难事件，吞咽困难事件的总持续时间；和
[0168]
e)对于24-小时记录的吞咽困难事件，吞咽困难的总估算持续时间。
[0169]
在一些实施方案中，所述设备进一步判定在24小时内：
[0170]
a)在基于发作的吞咽困难事件中记录的最严重困难的分数；
[0171]
b)在基于发作的吞咽困难事件中记录的最严重疼痛的分数；
[0172]
c)在基于发作的吞咽困难事件中记录的最严重不适程度的分数；
[0173]
d)在基于发作的吞咽困难事件中最严重的综合症状总计分数；
[0174]
e)在24-小时记录中记录的最严重困难的分数；
[0175]
f)在24-小时记录中记录的最严重疼痛的分数；
[0176]
g)在24-小时记录中记录的最严重不适程度的分数；和
[0177]
h)在24-小时记录中的最严重的综合症状总计分数。
[0178]
在一些实施方案中，所述设备进一步判定在24小时内:
[0179]
a)在所述期间，在任一发作中记录的最严重困难的分数；
[0180]
b)在所述期间，在任一发作中记录的最严重疼痛的分数；
[0181]
c)在所述期间，在任一发作中记录的最严重不适程度的分数；和
[0182]
d)在所述期间，在任一发作中记录的最严重的综合症状总计分数。
[0183]
在一些实施方案中，所述分数是在1-21天的期限内计算得到:
[0184]
a)针对所有基于发作的吞咽困难事件记录的平均的困难的分数；
[0185]
b)针对所有基于发作的吞咽困难事件记录的平均的疼痛的分数；
[0186]
c)针对所有基于发作的吞咽困难事件记录的平均的不适程度的分数；
[0187]
d)针对所有24-小时记录的吞咽困难事件记录的平均的困难的分数；
[0188]
e)针对所有24-小时记录的吞咽困难事件记录的平均的疼痛的分数；
[0189]
f)针对所有24-小时记录的吞咽困难事件记录的平均的不适程度的分数；
[0190]
g)针对所有吞咽困难事件记录的平均的困难的分数；
[0191]
h)针对所有吞咽困难事件记录的平均的疼痛的分数；
[0192]
i)针对所有吞咽困难事件记录的平均的不适程度的分数；
[0193]
j)针对所有总结记录的吞咽困难事件记录的平均的困难的分数；
[0194]
k)针对所有总结记录的吞咽困难事件记录的平均的疼痛的分数；和
[0195]
l)针对所有总结记录的吞咽困难事件记录的平均的不适程度的分数。
[0196]
在一些实施方案中，所述设备进一步计算a)在14天的期间内，所食用的食物类型的次数；和b)在14天的期间内，无吞咽困难的天数。
[0197]
在一些实施方案中，所述设备输入进一步记录：
[0198]
(iv)至少一个问题，其判定涉及吞咽困难事件的食物或药丸的类型；
[0199]
(v)至少一个问题，其判定避免固体的食物或药丸；和
[0200]
(vi)至少一个问题，其判定如果所述吞咽困难与食物相关，是否所述患者吃完所述餐食。
[0201]
在一些实施方案中，所述吞咽困难与嗜酸细胞性食管炎(eoe)有关。
[0202]
在一些实施方案中，所述分数在14天内计算得到。
附图说明
[0203]
图1显示了一个代表性实例，其是实时采集吞咽困难事件(rte)的基于发作的日志。
[0204]
图2显示了一个代表性实例，其是在每日结束(eod)采集吞咽困难事件的24-小时日志。
[0205]
图3的图显示的是平均分级:使用本发明的所述pro装置检测有效天数。有效天数被定义为完成所述eod记录。
[0206]
图4的图显示的是总发作次数:基线期(-14至-1)
[0207]
具有报告的有效天数≥8的患者，其是使用本发明的所述pro装置检测的。报告被定义为完成所述eod记录；注意:包括没有发作的一位患者。
[0208]
图5的图显示的是在具有至少一件事件的日子的发作/天的百分比；患者-天数:基线期(-14至-1)，其使用本发明的所述pro装置检测。
[0209]
图6的图显示的是食物类型、药丸用法、过敏和诱发物；患者-天数:基线期限(-14至-1)，其使用本发明的所述pro装置检测。食物类型、过敏和诱发物仅在eod采集。
[0210]
图7的图显示的是平均分级:使用本发明的所述pro装置检测有效天数。有效天数被定义为完成所述eod记录。
[0211]
图8的图显示的是来自所有发作的最严重的困难:使用本发明的所述pro装置检测有效天数。有效天数被定义为完成所述eod记录。
[0212]
图9的图显示的是来自所有发作的平均的困难:使用本发明的所述pro装置检测有效天数。有效天数被定义为完成所述eod记录。
[0213]
图10的图显示的是来自所有发作的最严重的疼痛:使用本发明的所述pro装置检测有效天数。有效天数被定义为完成所述eod记录。
[0214]
图11的图显示的是来自所有发作的平均疼痛:使用本发明的所述pro装置检测有效天数。有效天数被定义为完成所述eod记录。
[0215]
图12的图显示的是来自所有发作的最严重的不适程度:使用本发明的所述pro装置检测有效天数。有效天数被定义为完成所述eod记录。
[0216]
图13的图显示的是来自所有发作的平均的不适程度:使用本发明的所述pro装置检测有效天数。有效天数被定义为完成所述eod记录。
[0217]
图14的图显示的是来自所有发作的最严重的总结分级:使用本发明的所述pro装置检测有效天数。有效天数被定义为完成所述eod记录。
[0218]
图15的图显示的是来自所有发作的平均总结分级:使用本发明的所述pro装置检测有效天数。有效天数被定义为完成所述eod记录。
[0219]
图16通过逻辑流程方法说明了用于评估和/或治疗吞咽困难的方法，所述方法如
本文所述。
[0220]
详细说明
[0221]
除另有定义，用于本发明的所有技术和科学术语与本发明所属技术领域的普通技术人员通常所理解的意义相同。虽然在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料，但是本发明描述了优选的方法和材料。
[0222]
注意，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”，“一种”和“该”仅为方便行事，其包括相应的复数形式，除非上下文或明确陈述另有说明。所有数值范围应理解为包括该数值范围内的每个数值点，并且应解释为分别叙述每个数值点。涉及相同组分或特性的所有范围的端点均包括在内，并旨在可独立组合。
[0223]
如本发明所用，词“包括”及其变体目的是非限制性的，因此对清单中项目的引用并不排除可能对本发明有用的材料、组合物、设备和方法等其他类似项目。类似地，术语“可以”和“可”及其变体目的是非限制性的，从而使得实施例可以或可包括某些元件或特征的陈述不排除本技术的不包含这些元件或特征的其他实施例。尽管在本文中使用开放式术语“包括”作为诸如包括、包含或具有的术语的同义词来描述和要求保护本公开，但是可以可替代地使用更多的限制性术语，例如“由所列举成分组成”或“基本上由所列举成分组成”描述本发明的技术或其实施例。
[0224]
如本发明所用、术语“药物”、“活性物”、或“活性药用成分”包括药学上可接受且局部有效的皮质类固醇、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物(包括水合物)、多晶型物、立体异构体和/或前药，及其混合物。术语“盐类”是指由合适的无机或有机酸与“游离碱”形式的药物反应形成的产物。合适的酸包括具有足够酸度以形成稳定盐的酸，例如低毒性的酸，从而使盐被批准用于人或动物。可用于形成口服活性药物盐的酸的非限制性实例包括无机酸，例如，hc1、h3po4、h2so4。有机酸的非限制性实例包括烷基磺酸和丙酸。
[0225]
术语“药物组合物”和“药物剂型”在本发明中可互换使用，是指可用于施用皮质类固醇的口服剂型(混悬剂、溶液剂、粉剂、固体剂等)。剂型的非限制实例包括口服崩解组合物，例如片剂、冻干基质、膜剂和夹层剂(wafer)、液体组合物、凝胶、浆液、锭剂、棒棒糖剂、小药囊剂、泡腾片等。
[0226]
术语“口服皮质类固醇”和“皮质类固醇”可互换使用，是指可以通过口服给药的皮质类固醇，例如，在本发明所述的药物组合物中。
[0227]
术语“口腔崩解剂型”、“口腔崩解片”、“口腔分散片”或“odt”是指本发明的固体剂型/片剂，其在给药于患者口腔中后无需咀嚼就快速崩解，形成包含皮质类固醇的悬浮液。口腔崩解速率可以变化，但是明显快于传统的固体剂型或可咀嚼的固体剂型(如片剂或胶囊，它们旨在给予以后立即吞下)的口腔崩解速率。
[0228]
如本发明所用，术语“治疗”包括(i)预防特定疾病或病症在可能易患所述疾病或病症但尚未被诊断为患有该疾病或病症的受试者中发生；(ii)治愈、治疗或抑制疾病，即阻止其发展；或(iii)改善疾病，其通过减轻或消除症状、病症和/或通过使疾病消退来进行。在一些实施方案中，“治疗”可包括给药如本发明所定义的治疗有效方案。
[0229]
术语"约"，如本发明所用，是指数值，包括“精确地”在所引用的数值上加或减高达10％。当术语“约”用于数值范围时，术语“约”是指所述范围的最小值和最大值(例如，“约1-50μm”表示“约1μm至约50μm”)。如在此所使用的术语“密切相关联的”(用于描述组合物中的
两个或更多个组分之间的空间关系)是指例如在混合物、涂层、以及基质中密切混合的组分。
[0230]
除非另有说明，否则所有百分比和比率均以重量计。除非另有说明，所有百分比和比率均基于总组成计算。
[0231]
如本发明所用的术语“不具有显著的全身性糖皮质类固醇或盐皮质类固醇活性”是指在身体内不经由吸收进入循环提供一种全身性效应，但确实通过与患病组织局部接触提供局部效应的皮质类固醇组合物，实例包括氟替卡松、氟尼缩松、布地奈德、环索奈德(circlesone)、莫米松、替可的松和倍氯米松。口服时具有较高全身性糖皮质类固醇效能的皮质类固醇包括氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松等或，具有盐皮质类固醇效能(如醛固酮(alsosterone))。口服给药时通常具有全身性糖皮质类固醇或盐皮质类固醇活性的皮质类固醇也可用于本发明的稀释组合物中，其中所述皮质类固醇的全身吸收得到减少或抑制。
[0232]“组织学应答者”可以被定义为受试者，其取得峰值嗜酸性粒细胞/hp值≤6(作为主要决定因素)的组织学应答。hpf可以定义为一个标准面积，其在40倍透镜和22mm目镜的显微镜下为0.237平方毫米。
[0233]“组织学无应答者”可以定义为不具有组织学应答的受试者(即，不达到峰值嗜酸性粒细胞/hpf值≤6的组织学应答)。
[0234]
在研究期间，在任何时候发生食物嵌塞(无论有或没有食管扩张)的受试者都可被视为“治疗失败”。
[0235]
术语“pro评估”，“rpo工具”，“pro问卷”、“pro评估问卷”和“prose”在本发明中可互换使用。
[0236]
使用pro评估(prose)进行治疗和监测的方法
[0237]
吞咽困难可以使用本发明所述的pro评估进行监测、评价、检测、诊断和/或治疗。例如，胃肠道炎症性疾病(如嗜酸细胞性食管炎(eoe))，患有食管炎症和/或肿胀的所述受试者的过敏/免疫病症，影响患者吞咽食物能力的病症可能导致营养不良和发育不良。这种病症可能是由于食管中的嗜酸性粒细胞引起的。通常，食管中没有嗜酸性粒细胞，但是，在eoe中，这些细胞积聚并产生肿胀，从而缩小了食管的内径，使吞咽和进食变得非常困难。患者经常经历食物嵌塞发作，这种情况下食物会滞留在所述患者的食管中，这可能需要急诊治疗。由于吞咽困难，并担心食物嵌塞，许多患有eoe的患者自我限制仅吃软性食物，例如酸奶、汤和果汁。在eoe重症患者中，应接受胃肠外营养(例如静脉内饲)，其可以提供必需的营养，但会限制所述患者的活动，并可能导致插管部位感染率增加。
[0238]
eoe最常见于白人男性，其可在任何年龄发生，症状随年龄而变。患有eoe的婴幼儿可能拒绝进食、发育不良或经历“反流”和/或呕吐。幼儿通常会感到烧心/反流、腹痛、呕吐、避食和/或生长不良。对于成年人来说，标志性症状是吞咽困难(吞咽烦恼)，而eoe涉及超过50％的食物嵌塞。成年患者较少存在烧心或胸痛。患有eoe的成年人的饮食行为也发生了变化，例如饮食结构改变、进食缓慢、咀嚼过度以及食用食物时液体摄入增加。
[0239]
虽然eoe的病因尚不清楚，但许多eoe患者都有过敏、哮喘和/或过敏性疾病症状(如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎和食物过敏)的家族病史。此外，环境过敏原(如尘螨、动物、花粉和霉菌)可能在eoe的发展中起作用。由于eoe与过敏(尤其是食物过敏)之间的联
系，因此消除过敏原可能有助于缓解症状。但是，这些类型的消除可能很难实现。另外，由于eoe的症状类似于其他胃肠道疾病，因此患者可能会被误诊和错误治疗。例如，许多患有eoe的患者都接受了质子泵抑制剂(ppi)的治疗，该药物可治疗eoe的某些症状，但不能治疗炎症，并且长期使用已证明与痴呆症有关，因此在eoe患者中的用途不那么理想。
[0240]
eoe的显著特征是吞咽困难。虽然目前使用由患者和医生发起的问卷来跟踪症状的改善(其基于对吞咽困难的现有pro评估的综述)，但没有一个是理想的。确实，许多发现不足以支持基于吞咽困难发作的共同主要终点(co-primary endpoint)。尽管表面上的许多现有仪器似乎覆盖了对患者重要的内容，但在临床试验中对使用现有仪器对吞咽困难发作进行评分和识别的方法仍然存在担忧，至少要等到定性研究充分理解所述患者的经历为止。例如，当患者限制摄入难以吞咽的食物时，可能具有使吞咽“更容易”的作用(即吞咽困难评分/发生率的改善)，这是由于避食而不是由于真正的疾病改善，从而让使用这些吞咽困难问题的评分或发作次数发生变化，但可能难以解释为真正的治疗益处。因此，随着患者症状的加重并因此开始限制难以吞咽的食物，现有对吞咽困难的pro评估实际上可能显示的是“改善”，但其中报告的发作次数减少仅仅是因为进食受到限制。
[0241]
例如，meritage(美国专利号10,176,301；美国专利申请公开号2016/0078186)，使用一种要求患者在一天结束时回忆在过去24小时发生的吞咽困难发作的次数和每次发作的严重程度的问卷。不用说，这种工具并不准确，因为它依赖于患者对之前长达24小时发生的吞咽困难事件的回忆。研究表明，随着时间的流逝患者无法准确报告吞咽困难发作的次数，同时低估了发作的严重程度(例如，疼痛，不适和/或困难)。因此，现有追踪吞咽困难发作的方法不足以诊断患者或作为启动治疗方案的手段。需要一种不仅能解决引起症状的炎症而且能准确诊断、监测症状和治疗患者的新方法。本发明提供了诊断、治疗、监测与胃肠道炎症相关的吞咽困难和/或炎症(例如与eoe相关的吞咽困难)并对治疗进行管理的方法。
[0242]
当患者在本发明的pro评估中在基于发作的日志中实时(例如，在1小时内、在大约30分钟内、在大约15分钟内或在大约10分钟内)输入关于吞咽困难发作的信息时，所述严重程度(例如，疼痛、不适和/或困难)和发作次数得到了更准确的记录。如图3-15所示。更具体地，与在一天结束时回忆吞咽困难发作的患者相比，实时记录吞咽困难发作的患者报告了更多的吞咽困难事件，并且困难和不适程度的评分更高。不受理论的束缚，实时记录中观察到的较低的疼痛评分可能归因于对当天早些时候发生的疼痛的不正确记忆。因此，所述pro评估允许选择特定患者人群，其尤其可以用本发明所述的治疗剂治疗eoe。在一些实施方案中，仅通过pro问卷调查确定的具有特定平均得分(即，平均得分落入本发明定义的治疗范围内)的患者被鉴定为适合治疗。在一些实施方案中，治疗范围是约2至约7(例如2、3、4、5、6和7)。尤其是，具有落在治疗范围内的分数的患者用本发明所述的治疗剂(例如皮质类固醇)进行有效地治疗并且通过pro问卷确定的平均得分显示出有意义的降低。
[0243]
在一些实施方案中，在本发明公开的方法中使用的所述pro评估通过包括基于发作的日志(图1)来提供对患者症状的实时评估，从而改善了现有的评估。在一些实施方案中，在本发明公开的方法中使用的所述pro评估进一步包括每日结束时的追忆日志(例如，图2)，以记录在一天中错过的发作。在一些实施方案中，本发明公开的方法中使用的所述pro评估进一步包括一种24-小时日志(例如，us 2016/0078186，出于所有目的，将其全部引入本文作为参考)。较之本领域已知的仅使用基于回忆的条目(例如，在一天或一周结束时
使用)的评估，本发明公开的方法中使用的所述pro评估提供了更精确和敏感的对患者吞咽困难的评估。本发明所用的“基于发作的日志”(或rte)是指一种设备，其在吞咽困难相关的各种事件(例如，eoe相关事件)发生时进行实时记录所述事件，尤其包括(i)吞咽困难的严重程度、强度、持续时间、疼痛、不适、困难和/或频率，(ii)类型(包括剂型和活性剂)和治疗时机，以及(iii)禁忌措施。基于发作的日志记录和评价事件，以评估所述炎症的严重性、诊断所述疾病和管理所述疾病的治疗。在一些实施方案中，在吞咽困难事件发生的1小时内、45分钟内、30分钟内、25分钟内、20分钟内、15分钟内、10分钟内、9分钟内、8分钟内、7分钟内、6分钟、5分钟内、4分钟内、3分钟内、3分钟内、2分钟内或1分钟内记录所述事件，包括介于两者之间的所有值和范围。如本发明所用，“24-小时日志”是指一种设备，其用于在24小时期限结束时(即，每天一次)记录与吞咽困难相关的各种事件(例如，与eoe相关的事件)，所述患者回忆在过去24小时期限内发生的与吞咽困难相关的所有事件，尤其包括(i)吞咽困难的严重程度、强度、持续时间、疼痛、不适、困难和/或频率，(ii)类型(包括剂型和活性剂)和治疗时机，以及(iii)禁忌措施。在一些实施方案中，所述患者在最后一餐后的24-小时-日志中记录条目。在一些实施方案中，患者在24-小时日志中在下午约6点，约6:30，约7点，约7:30，约8点，约8:30，约9点，约9:30，约10点，约10:30，约11点，约11:30，或约12点记录条目。所述pro评估还可能包括一天结束时的总结，其记录患者白天吞咽困难发作的各个方面，尤其包括:1)食用的食物类型；2)任何过敏或诱发因素的存在；3)当天中最严重的吞咽困难；4)当天最严重的吞咽困难性疼痛；5)当天最严重的吞咽困难性不适。该总结记录可以与患者在24-小时日志中记录条目同时进行或之后进行。
[0244]
如本发明所讨论的，在一些实施方案中，所述每日结束时的日志可以用于与所述基于发作的日志组合，例如，去采集所述患者忘记报告的吞咽困难发作和判定所述每日平均分数(如本发明所述)。在一些实施方案中，所述24-小时日志可以用作一种替代方法，例如，在所述患者不经过治疗时记录吞咽困难发作。使用所述24-小时日志的本发明方法的非限制性实例包括治疗之前的诊断目的、在所述患者脱离治疗时监测症状(例如该患者在休药期或炎症或吞咽困难缓解时)，所述24-小时日志可以用与所述基于发作日志组合。
[0245]
记录在所述基于发作日志的问题或事件的非限制实例包括以下内容。在一些实施方案中，所述患者报告是否他们刚经受摄入食物或药丸的困难(例如，吞下食物或药丸的困难)。在一些实施方案中，所述患者报告花费多长时间吞服食物/药丸？所述事件可以花费几秒到几小时，例如，从约5秒至约2小时。如果所述患者吞咽食物困难，那么在一些实施方案中，所述患者可以报告是否他们可以吃完餐食。在一些实施方案中，所述患者报告是否他们做了为帮助吞下食物/药丸的任何事，例如，缓慢地呼吸、调整身体姿态、反复吞咽、咳嗽、吐出食物/药丸、喝液体、看医生。所述患者可以记录用于帮助吞服食物/药丸的措施，或所述患者可以从列表上选择一种措施。措施的非限制实例包括:(a)“我缓慢地、平静地呼吸”；(b)“我改变姿态”；(c)“我反复吞咽”；(d)“我喝一些液体”；(e)“我喝大量液体”；(f)“我咳嗽”；(g)“我吐出食物/药丸”；(h)“我去急诊室”；(i)“我没有做任何使得食物/药丸吞下的事；”和(j)以上组合。在一些实施方案中，所述患者报告对她/他而言，吞服食物/药丸有多困难。所述困难可以使用严重程度从0至10(包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10)增加的量度进行报告，其中0为不困难和10为困难超出想象。在一些实施方案中，所述患者报告当尝试吞服食物/药丸时疼痛的严重程度。所述严重程度可以使用严重程度从0至10(包括0、1、2、3、
4、5、6、7、8、9和10)增加的量度，其中0是不疼痛和10是糟到超出想象。在一些实施方案中，所述患者报告当尝试吞服食物/药丸时不适的严重程度。所述严重程度可以使用严重程度增加从0至10(包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10)增加的量度来报告，其中0是不疼痛和10是糟到超出想象。
[0246]
在一些实施方案中，所述24-小时日志在us 2016/0078186中有所描述，将其全部引入本文作为参考。在一些实施方案中，所述24-小时日志用于与所述基于发作日志组合。在一些实施方案中，所述24-小时日志在开始治疗之前使用或当所述患者处于休治疗期(如本发明所述)时使用。24-小时治疗的用途的非限制实例包括诊断、监测所述患者脱离治疗的天数，通知所述患者何时治疗应该重新开始。
[0247]
在一些实施方案中，每日结束时的日志在图2中有所描述。记录在所述基于发作日志中的问题或事件的非限制实例包括以下内容。在一些实施方案中，所述患者报告他们在过去24小时内，是否已经有任何吞咽食物或药丸的困难(例如，他们是否已经有吞服食物或药丸的困难)。在一些实施方案中，所述患者记录在过去24小时内，他们有吞咽食物或药丸困难的次数。在一些实施方案中，所述患者报告他们有多少次吞下食物/药丸的困难，其未在所述基于发作的日志中报告。在一些实施方案中，所述患者报告在每一次吞咽困难发作发生时的大概时间。在一些实施方案中，对每一吞咽困难事件，所述患者报告吞服食物/药丸有多困难。所述困难可以使用严重程度从0至10(包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10)增加的量度来报告，其中0是不疼痛，10是困难超出想象。在一些实施方案中，对于每一吞咽困难事件，所述患者报告当尝试吞服食物/药丸时，所述疼痛的严重程度。所述严重程度可以使用严重程度从0至10(包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10)增加的量度来报告，其中0是不疼痛和10是糟到超出想象。在一些实施方案中，对于每一吞咽困难事件，所述患者报告当尝试吞服食物/药丸时，所述不适程度的严重程度。所述严重程度可以使用严重程度从0至10(包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10)增加的量度来报告，其中0是不疼痛和10是糟到超出想象。在一些实施方案中，所述患者报告过去24小时周期内，患者吞下的物质的类型和/或性质，或所述患者可以从列表中选择吞下的物质的类型和/或性质。此类物质的非限制实例包括:(a)糊状食物
–
例如麦片；(b)软性食物
–
例如意大利面条；(c)干燥食物
–
例如面包；(d)难嚼食物
–
例如牛排；(e)松脆的食物
–
例如未加工水果或蔬菜(f)药物(药丸)；(g)我没有以上的任何一项。这些问题的答案可以帮助确定造成吞咽困难的过敏原或物质。在一些实施方案中，所述患者报告是否在过去24小时期间，他们暴露在任何已知或疑似eoe-相关食物过敏原或诱发物中。在一些实施方案中，所述患者报告过去24小时内，在吞下食物/药丸时经受的最严重的困难。所述困难可以使用严重程度从0至10(包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10)增加的量度来报告，其中0是不疼痛和10是困难到超出想象。在一些实施方案中，所述患者报告在过去的24小时中当尝试吞服食物/药丸时，其感受到的最严重的疼痛。所述严重程度可以使用严重程度从0至10(包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10)增加的量度来报告，其中0是不疼痛和10是糟到超出想象。在一些实施方案中，所述患者报告在过去的24小时中当尝试吞服食物/药丸时，其经受的最严重的不适程度。所述严重程度可以使用严重程度增加从0至10(包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10)增加的量度来报告，其中0是不疼痛和10是糟到超出想象。
[0248]
在一些实施方案中，所述每日结束时的日志用于与所述基于发作的日志组合。在一些实施方案中，所述每日结束时的日志在开始治疗之前使用或当所述患者处于休治疗期
(如本发明所述)时使用。用于每日结束时的治疗的用途的非限制实例包括诊断，监测所述患者脱离治疗的天数，通知所述患者何时应重新开始治疗。在一些实施方案中，基于每日结束时的日志用于报告所述患者忘记记录在所述基于发作日志中的事件。
[0249]
如本发明所讨论的，在一些实施方案中，本发明公开的方法使用所述pro与一种或多种诊断或治疗吞咽困难的方法组合。此类诊断和治疗方法的非限制实例在本发明中公开。
[0250]
在一些实施方案中，所述pro评估用于监测用于吞咽困难的多种治疗的效应，包括但不限于，饮食改变、质子泵抑制剂(ppi)、扩张狭窄或治疗剂(例如皮质类固醇，例如丙酸氟替卡松或生物制品)。在一些实施方案中，所述pro评估用于监测eoe患者中吞咽困难的治疗，并测量吞咽困难发作相对于基线的改变(较之治疗之前，治疗组吞咽困难事件次数的减少、严重程度的减轻、不适程度的减轻，和/或困难的减轻)作为一个共同主要终点。此外，该评估还可以检测行为矫正事件(例如，避食，增加液体摄入等)，该行为矫正事件在其他评估测量时可掩盖对实际吞咽困难的报告。例如，所述的特定pro评估结果如图1-2所述，可以用作具有组织学评分的共同终点来判断患者是否对治疗作出反应。该方法可以在治疗之前使用。治疗之前的用途的非限制性实例包括诊断、通知所述患者什么时间给药。在一些实施方案中，所述方法用于判定所服用的具有吞咽困难的所述患者的类型。在一些实施方案中，所述方法用于确定向患有吞咽困难的患者给予的治疗类型。
[0251]
休药期
[0252]
已知许多药物会因持续使用而产生副作用。例如，已知持续局部使用皮质类固醇会引起以下问题:眼内压升高(青光眼)；体液潴留，导致小腿肿胀；高血压；情绪波动、记忆和行为问题以及其他心理作用(例如混乱或谵妄)；体重增加，腹部、脸部和颈后部有脂肪沉积；免疫抑制；和生长迟缓。在一些实施方案中，本申请描述的所述方法提供“休药期
”–
即，患者停止给药以减少与持续使用相关的副作用的一段时间
–
其会改善所述患者的安全和健康。有利地，在休药期之后，所述患者可以恢复治疗，并且相对于如果患者持续使用所述药物的风险，采用休药期使副作用风险降低。所述休药期可以持续任意合适的时间，范围从几天到几年。在一些实施方案中，所述休药期持续约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约1.5个月、约2个月、约2.5个月、约3个月、约3.5个月、约4个月、约4.5个月、约5个月、约5.5个月、约6个月、约6.5个月、约7个月、约7.5个月、约8个月、约8.5个月、约9个月、约9.5个月、约10个月、10.5个月、约11个月、约11.5个月、约1年、约1.5年、约2年、约2.5年、约3年、约3.5年、约4年、约4.5年、约5年或更多，包括它们之间的所有值和范围。在一些实施方案中，在所述休药期之后，所述患者开始给予所述药物。
[0253]
在一些实施方案中，所述患者报告(例如，在本发明所述的设备上和/或使用pro评估)每一次所述患者给药药物以治疗吞咽困难(例如与炎症有关)。在一些实施方案中，所述设备和/或所述pro评估跟踪的天数为所述药物的使用天数(持续时间)。在一些实施方案中，在所述患者已经被给药所述药物特定长的时间后，所述患者会被通知(通过所述设备和/或所述pro评估)停止治疗。
[0254]
在一些实施方案中，所述患者报告(例如，在本发明所述的设备上和/或使用pro评
估)副作用的日期和性质。在一些实施方案中，在所述患者已经报告特定副作用的发病率之后，或已报告合适次数的副作用(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次)之后，所述患者会被通知(通过所述设备和/或所述pro评估)停止治疗。
[0255]
在一些实施方案中，所述患者报告(例如，在本发明所述的设备上和/或使用pro评估)每一个未给药所述药物的日子。在一些实施方案中，所述设备和/或所述pro评估跟踪的天数为未使用所述药物的天数(持续时间)。在一些实施方案中，所述患者也报告吞咽困难发作和其它与胃肠炎症相关的事件，尤其包括(i)吞咽困难的严重程度、强度、持续时间和/或频率，以及(ii)禁忌措施。在一些实施方案中，所述患者使用所述基于发作的日志(例如，如本发明所述或如图1所示)，所述24-小时日志(例如，如本发明所述或如图2所示)，或其组合。
[0256]
胃肠炎症及其治疗和监测该炎症的方法
[0257]
在一些实施方案中，本发明提供了监测或治疗与肠道的炎症性疾病相关的症状的方法。在一些实施方案中，本发明提供了监测或治疗与炎症性胃肠病相关的炎症的方法。在一些实施方案中，本发明提供了监测或治疗与炎症性胃肠病相关的症状和炎症二者的方法。在一些实施方案中，所述炎症性胃肠病影响上消化道。在一些实施方案中，所述上消化道是食管。
[0258]
根据本发明，可以进行监测或治疗的炎症性胃肠病包括但不限于食管的炎症、声门的炎症、会厌的炎症、扁桃体的炎症、口咽的炎症、嗜酸细胞性食管炎(eoe)、胃食管反流疾病(nerd)、非糜烂性反流疾病(nerd)、糜烂性食管炎、巴雷特食管病、嗜酸细胞性胃肠炎、嗜酸细胞增多综合征、腐蚀性(苛性)化学食管炎、辐射诱发食管炎、化疗诱发的食管炎、短暂性药物诱发的食管炎(也称为药物性食管炎)、持续性药物诱发的食管炎、食管的克罗恩病和假膜性食管炎。在一些实施方案中，本发明包括用于监测或治疗由于确定过敏原而导致的食物过敏的方法，例如“特异性ibs(肠易激综合征)”和“特异性肠道”。在一些实施方案中，本发明包括一种用于监测或治疗患有上述一种或多种胃肠道疾病的患者的方法，其中所述患者也具有乳糖过敏和/或淀粉过敏。在一些实施方案中，所述炎症性肠胃病是嗜酸细胞性食管炎(eoe)。在一些实施方案中，本发明包括一种监测或治疗eoe患者的方法，其中所述患者也是乳糖过敏和/或淀粉过敏。
[0259]
在一些实施方案中，给药本发明公开的药物组合物直到与肠胃炎症有关的症状和/或炎症被治愈为止。在一些实施方案中，在与肠胃炎症有关的症状和/或炎症被治愈之后，继续给药本发明公开的药物组合物。在一些实施方案中，所述症状是吞咽困难、食物嵌塞发作、喉咙肿块感、和/或食管中嗜酸性粒细胞数增加。
[0260]
在一些实施方案中，本发明公开的所述治疗剂(例如，口服皮质类固醇)接触和/或沉积在消化道的上部。在一些实施方案中，所述治疗剂接触和/或沉积在食管中。在一些实施方案中，所述口服皮质类固醇接触和/或沉积在食管的远端。在一些实施方案中，所述药物组合物接触和/或沉积在食管的近端。在一些实施方案中，所述口服皮质类固醇以基本上相等的量接触和/或沉积在食管的远端和近端部分中。
[0261]
除了本发明所述的pro评估和使用其的方法外，还可以通过本领域已知的任何方法来检测对所述胃肠炎症的治疗。例如，用于评估患有食管炎症(例如eoe)的患者的测试包括但不限于活组织检查、症状评估(例如通过患者自评量表(pro)或医师问卷)、生活质量检
测、确定患者的无吞咽困难日、内窥镜检查(例如erefs)、食管顺应性和/或改善食管重塑(例如使用合适的诊断性测试，例如endoflip(可从crospon inc.获得)、评估生物标志物、减少峰值嗜酸性粒细胞计数、减少食物嵌塞，和/或组织学。
[0262]
在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂减少本发明公开的所述pro问卷的平均分数。在一些实施方案中，所述pro问卷分数与组织学检测的改善(例如嗜酸性粒细胞计数)的关联，显示所述患者对治疗的响应。
[0263]
在其他实施方案中，所述pro问卷分数与患者组织学检测结果(例如嗜酸性粒细胞计数)的关联显示所述患者需要治疗吞咽困难。例如，在一些实施方案中，每日得分落在从约2至7的“治疗范围”内的患者也可以具有大于或等于15hpf的嗜酸性粒细胞计数。
[0264]
在一些实施方案中，在治疗之前，患者于所述pro评估问卷中建立了基线平均分数。如上述讨论，所述基线平均分数显示哪些患者适合治疗。即，如果所述患者具有落在从约2至7的“治疗范围”内的基线平均分数，则所述pro问卷指导所述患者开始治疗吞咽困难。本发明所用的“基线平均分数”或“基线平均问卷分数”是指使用本发明所述的pro评估在未经治疗的患者中检测的平均分数，所述患者患有导致吞咽困难的炎症(例如，eoe)。在一些实施方案中，所述基线平均分数是针对本发明描述的特定问题(例如，疼痛、不适程度或严重程度)的每日得分的平均值。在一些实施方案中，基线平均分数是本发明所述的2个或更多问题的每日得分的平均值(例如，疼痛和不适程度和/或严重程度；疼痛和严重程度和/或不适程度；等等)。在一些实施方案中，所述基线平均分数是针对本发明所述的2个或更多问题的最大每日得分的平均值(例如，疼痛和不适程度和/或严重程度；疼痛和严重程度和/或不适程度；等等)。在一些实施方案中，所述基线平均分数是一段时期内的疼痛、困难和/或不适程度分数的每日平均分数。在一些实施方案中，所述基线平均分数是在治疗之前的1天到2周检测得到的，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14天，包括其间的所有范围。在具体实施方案中，所述基线平均分数是在2周内检测得到的。在一些实施方案中，所述基线平均分数位于从1到1,000的范围内，例如、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950和1,000，包括它们之间的所有值和子范围。在具体实施方案中，所述基线平均分数的范围为从1至10，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，包括它们之间的所有范围。在具体实施方案中，所述基线平均分数范围为从2至7，例如2、3、4、5、6或7。
[0265]
在一些实施方案中，在接受治疗的患者中，在第1周至第10年间检测所述平均问卷分数。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者中或在治疗之前的同一患者中，给药本发明公开的所述治疗剂在以下时间降低了基线平均问卷分数：约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年或约第3年。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者中或在治疗之前的同一患者中的基线平均问卷分数，给药本发明公开的所述治疗剂降低基线平均问卷分数约1周，约1个月，约2个月，约3个月，约4个月，约5个月，约6个月，约1年，约2年，约5年，或约10年。在一些实施方案中，所述基线平均问卷分数减少了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％。在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、
约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年，将基线平均问卷分数减少了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂将基线平均问卷分数减少了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％，持续约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年或约第3年减少了所述基线平均问卷分数。在一些实施方案中，相对于基线的所述降低使用平均分数进行判定，其是通过所述pro问卷在1-21天的时间内测量的，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20和21天(包括它们之间的所有范围)。在一些实施方案中，相对于基线的所述降低在所述患者处于治疗期间在14天的期限内判定的。在一些实施方案中，相对于基线的所述降低是在第12周判定的。在一些实施方案中，相对于基线的所述降低是在14天期限内判定的。紧接着进行第12周的判定(即第70-83天)。
[0266]
在一些实施方案中，基于发作的日志平均疼痛、不适程度、和/或困难分数是在经治疗的患者中在第1周至第10年间检测的。在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂在以下时间降低了基线平均疼痛、不适程度和/或困难分数：约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者中或在治疗之前的同一患者的分数，给药本发明公开的所述治疗剂降低了所述基线平均疼痛、不适程度和/或困难分数约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个噁月、约6月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。在一些实施方案中，较之所述基线，所述基于发作的日志平均疼痛、不适程度和/或困难分数减少了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％。在一些实施方案中，较之所述基线，在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年，给药本发明公开的所述治疗剂将所述基于发作的日志平均疼痛、不适程度和/或困难分数降低了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％。在一些实施方案中，较之所述基线，给药本发明公开的所述治疗剂将所述基于发作的日志平均疼痛、不适程度和/或困难分数降低了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％，持续约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。
[0267]
在一些实施方案中，在经治疗的患者中，在第1周至第10年间检测所述每日结束时追忆的日志(例如，图2)中位疼痛、不适程度和/或困难分数。在一些实施方案中，较之所述基线，在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9
周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年，给药本发明公开的所述治疗剂降低了所述每日结束时的日志的中位疼痛、不适程度和/或困难分数。在一些实施方案中，较之所述基线，给药本发明公开的所述治疗剂降低了所述每日结束时的日志的中位疼痛、不适程度和/或困难分数，持续约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。在一些实施方案中，较之所述基线，所述每日结束时的日志的中位疼痛、不适程度和/或困难分数降低了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％。在一些实施方案中，较之所述基线，给药本发明公开的所述治疗剂在以下时间将所述每日结束时的日志的中位疼痛、不适程度和/或困难分数降低了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％：约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年。在一些实施方案中，较之所述基线，给药本发明公开的所述治疗剂将所述每日结束时的日志的中位疼痛、不适程度和/或困难分数降低了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％，持续约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。
[0268]
在一些实施方案中，较之所述基线，在接受治疗的患者中，在第1周至第10年间检测所述24-小时回忆日志的平均疼痛、不适程度和/或困难的分数。在一些实施方案中，较之所述基线，如在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年所测量，给药本发明公开的所述治疗剂降低了所述24-小时回忆日志平均疼痛、不适程度和/或困难分数。在一些实施方案中，较之所述基线，给药本发明公开的所述治疗剂降低了所述24-小时回忆日志的平均疼痛、不适程度和/或困难分数，持续约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。在一些实施方案中，较之基线，所述24-小时回忆日志的平均疼痛、不适程度和/或困难分数减少了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％。在一些实施方案中，较之基线，在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年给药本发明公开的所述治疗剂在以下时间将所述24-小时回忆日志的平均疼痛、不适程度和/或困难分数降低了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％：在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年。在一些实施方案中，较之所述基线，给药本发明公开的所述治疗剂将所述24-小时回忆日志的平均疼痛、不适程度和/或困难分数降低了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％，持续约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、
约5年或约10年或更长时间。
[0269]
在一些实施方案中，在接受治疗的患者中，在第1周至第10年间检测以下任意两项或更多项的平均值:在第1周至第10年间基于发作的均值、每日结束时的日志均值和24-小时回忆平均疼痛、不适程度和/或困难分数。在一些实施方案中，较之所述基线，给药本发明公开的所述治疗剂降低了在以下时间检测的每日结束时日志的中位疼痛、不适程度和/或困难分数：在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年。在一些实施方案中，较之所述基线，给药本发明公开的所述治疗剂降低了所述平均疼痛、不适程度和/或困难分数均值，持续了约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。在一些实施方案中，较之所述基线，每日结束时日志的中位疼痛、不适程度和/或困难分数减少了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％。在一些实施方案中，较之基线，给药本发明公开的所述治疗剂在以下时间将平均疼痛、不适程度和/或困难分数的平均值降低了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％：约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年。在一些实施方案中，较之所述基线，给药本发明公开的所述治疗剂将平均均值疼痛、不适程度和/或困难分数降低了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％，持续约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。
[0270]
在一些实施方案中，在经治疗的患者中，在第1周至第10年间检测无吞咽困难的天数。在一些实施方案中，较之所述基线，给药本发明公开的所述治疗剂增加了在以下时间检测的无吞咽困难的天数：在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年。在一些实施方案中，较之所述基线，给药本发明公开的所述治疗剂增加所述无吞咽困难的天数约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。在一些实施方案中，较之基线，所述无吞咽困难的天数增加了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％。在一些实施方案中，较之基线，在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年，给药本发明公开的所述治疗剂使所述无吞咽困难的天数增加了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％。在一些实施方案中，较之在未经治疗的患者中或在治疗之前的同一患者的天数，给药本发明公开的所述治疗剂使无吞咽困难日增加了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％，持续了约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2
年、约5年或约10年或更长时间。
[0271]
在一些实施方案中，对基于发作日志中的q1(“你刚经受过吞咽食物或药丸困难吗”)的响应是“是的”。在一些实施方案中，所述患者在每一次摄入食物或药丸时对q1的回答都是“是的”。在一些实施方案中，所述患者在约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、或约30％(包括它们之间的所有值和范围)的时间都回答“是的”。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，患者回答“是的”的次数减少了约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％，包括它们之间的所有值和范围。
[0272]
在一些实施方案中，对基于发作日志中的q3(“在该事件期间，花了多长时间吞下[食物/药丸]”)的响应在从5秒至约20分的范围内。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，吞下食物/药丸的所花费的时间减少了约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％，包括它们之间的所有值和范围。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，吞下食物/药丸所花费的时间减少了约1秒、2秒、3秒、4秒、5秒、6秒、7秒、8秒、9秒、10秒、15秒、20秒、25秒、30秒、35秒、40秒、45秒、50秒、60秒，2分、3分、4分，5分、6分、7分、8分、9分、10分、11分、12分、13分、14分、15分、16分、17分、18分、19分、20分，包括它们之间的所有值和范围。
[0273]
在一些实施方案中，对基于发作的日志中的q4(“如果q2的回答是“食物”，你可以按计划吃完剩下的餐食吗？”)的响应是“不”。在一些实施方案中，在一些实施方案中，所述患者约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、或约30％(包括它们之间的所有值和范围)的时间都回答“不”。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，患者回答“不”的次数减少了约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％，包括它们之间的所有值和范围。在一些实施方案中，在所述患者已经被给予治疗剂之后，所述患者在约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％(包括它们之间的所有值和范围)的时间都回答“是的”。
[0274]
在一些实施方案中，针对基于发作日志中的q5(“你做了任何帮助吞下[食物/药丸]的事吗？”)的响应，所述患者表示采取了补救措施。可能的响应的非限制实例包括:“我缓慢地、平静地呼吸”；“我改变我的姿态”；“我反复吞咽”；“我喝一些液体”；“我喝大量液体”；“我咳嗽”；“我将食物或药丸吐出”；“我去急诊室”；和“我没有做任何使得食物/药丸吞下的事”。
[0275]
在一些实施方案中，针对每日日志中的q6(“对你而言，吞下[食物/药丸]有多难？”]的响应是1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，每一次所述患者尝试吞服食物/药丸，所述患者对每日日志的q6的响应独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对每日日志q6的响应是1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对每日日志q6的响应减少了1、2、3、4、5、
6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，较之对所述q6的基线响应，在治疗期间，所述患者对q6的合计总响应减少了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％。如本发明所用的“基线响应”是治疗之前，使用所述pro问卷判定的针对特定问题的每日平均分数。
[0276]
在一些实施方案中，针对基于发作日志中的q7(“当尝试吞下[食物/药丸]时，你感到的最严重的疼痛是怎样的？”)的响应是1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，每一次所述患者尝试吞下食物/药丸，所述患者对每日日志q7的响应独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者的每日日志q7的响应是1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对每日日志q7的响应减少了1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，较之对q7的基线响应，在治疗期间，所述患者对q7的合计总响应减少了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％。
[0277]
在一些实施方案中，对基于发作的日志q8(“当尝试吞下[食物/药丸]时，你感到的最严重的不适程度是怎样的？”)的响应是1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，每一次所述患者尝试吞下食物/药丸，所述患者对每日日志q8的响应独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对每日日志q8的响应是1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对每日日志q8的响应减少了1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，较之对q8的基线响应，在治疗期间，所述患者对q8的合计总响应减少了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％。
[0278]
在一些实施方案中，所述患者在所述24-小时日志中记录吞咽困难发作。
[0279]
在一些实施方案中，对24-小时日志中q1(“在过去24小时，你有任何未报告的吞服食物或药丸困难吗？)的响应是“是的”。在一些实施方案中，在这期间，所述患者约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、或约30％(包括它们之间的所有值和范围)的时间都回答“是的”。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，患者回答“是的”次数减少了约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％，包括它们之间的所有值和范围。
[0280]
在一些实施方案中，对24-小时日志中q2(“在过去24小时，你有多少次未报告的吞下食物/药丸的困难发作？”)的响应是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20。在一些实施方案中，较之对q2的基线响应，所述患者对24-小时日志中q2的响应减少了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％。在一些实施方案中，较之对q2的基线响应，所述患者对24-小时日志中q2的响应减少了约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20或更多。
[0281]
在一些实施方案中，对所述24-小时日志中q3(“你发作的大致时间段？”)的响应是以下范围内的任意时间从上午12点到下午12点，例如，上午12点、上午1点、上午2点、上午3
点、上午4点、上午5点、上午6点、上午7点、上午8点、上午9点、上午10点、上午11点、下午12点、下午1点、下午2点、下午3点、下午4点、下午5点、下午6点、下午7点、下午8点、下午9点、下午10点、下午11点、或下午12点，包括其间的所有时间点。在一些实施方案中，针对每一次吞咽困难，所述患者记录对24-小时日志q3的响应。
[0282]
在一些实施方案中，对24-小时日志中q4(“对你而言，吞服食物/药丸有多困难？”)的响应是1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，每一次所述患者尝试吞服食物/药丸，所述患者对每日日志q4的响应独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对24-小时日志q4的响应是1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对24-小时日志q4的响应减少了1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，在治疗期间，较之对q4的基线响应，所述患者对24-小时日志q4的合计总响应减少了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％。
[0283]
在一些实施方案中，对24-小时日志q5(“当你尝试吞服食物/药丸时，你感觉到的最严重的疼痛是？”)的响应是1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，每一次所述患者尝试吞服食物/药丸，所述患者对24-小时日志q5的响应独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对24-小时日志q5的响应是1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对24-小时日志q5的响应减少了1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，较之对q5的基线响应，在治疗期间，所述患者对24-小时日志q5的合计总响应减少了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％。
[0284]
在一些实施方案中，对24-小时日志中q6(“当你尝试吞服食物/药丸时，你感觉到的最严重的不适程度是？”)的响应是1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，每一次所述患者尝试吞服食物/药丸，所述患者对24-小时日志q6的响应独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对24-小时日志q6的响应是1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对24-小时日志q6的响应减少了1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，较之对q6的基线响应，在治疗期间，所述患者对24-小时日志q6的合计总响应减少了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％。
[0285]
在一些实施方案中，为响应24-小时日志中的q7(“在过去24小时，你有以下什么情况？”)，所述患者表示采用了哪一种禁忌措施。禁忌措施的非限制实例包括:糊状食物
–
例如麦片；软性食物
–
例如意大利面条；干燥食物
–
例如面包；难嚼食物
–
例如牛排；松脆食物
–
例如未加工水果或蔬菜；药物(药丸)；和我没有食用过这些中的任一种。
[0286]
在一些实施方案中，对24-小时日志q9(“在过去24小时，当你尝试吞下食物或药丸，你经受的最严重的困难是什么？”)的响应是1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，每一次所述患者尝试吞服食物/药丸，所述患者对24-小时日志q9的响应独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对24-小时日
志q9的响应是1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对24-小时日志q6的响应减少了1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，治疗期间，较之对q9的基线响应，所述患者对24-小时日志q9的合计总响应减少了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％。
[0287]
在一些实施方案中，对24-小时日志q10(“在过去24小时，当你尝试吞下食物或药丸，你经受到的最严重的疼痛是什么？”)的响应是1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，每一次所述患者尝试吞服食物/药丸，所述患者对24-小时日志q10的响应独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对24小时日志q10的响应是1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对24-小时日志q10的响应减少了1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，治疗期间，较之对q10的基线响应，所述患者对24-小时日志q10的合计总响应减少了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％。
[0288]
在一些实施方案中，对24-小时日志q11(“在过去24小时，当你尝试吞下食物或药丸，你经受的最严重的不适程度是什么？”)的响应是1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，每一次所述患者尝试吞服食物/药丸，所述患者对24-小时日志q11的响应独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对24-小时日志q11的响应是1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方案中，在给药所述治疗剂之后，所述患者对24-小时日志q11的响应减少了1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些实施方案中，治疗期间，较之对q11的基线响应，所述患者对24-小时日志q11的合计总响应减少了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％。
[0289]
在一些实施方案中，患者对治疗的响应是通过检测分数的改变来判定的，所述分数通过本发明公开的所述pro评估检测获得(例如，在图1和/或图2中)，以及结合生物学响应，诸如组织学分数(如嗜酸性粒细胞计数)得到。
[0290]
在一些实施方案中，评价患者响应是通过评估患者的组织学分数进行评价。在一些实施方案中，所述组织学分数通过一个或更多不同的组织学特征进行评估，包括但不限于，嗜酸性粒细胞性炎症、基底区增生、扩张的细胞间隙、固有层纤维化、嗜酸性粒细胞性脓肿、表面分层、上皮表皮变化、和角化不全的上皮细胞。
[0291]
在一些实施方案中，组织学分数是在开始根据本发明方法进行治疗之前检测的。在一些实施方案中，组织学分数是在开始根据本发明的方法进行治疗后的至少2周检测的。在一些实施方案中，组织学分数是在开始根据本发明的方法进行治疗之前，和在开始所述治疗之后的至少两周检测的。
[0292]
在一些实施方案中，较之未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者，根据本发明公开的方法给药所述治疗剂降低了治疗患者的组织学分数。在一些实施方案中，所述组织学分数是在第一周至第十年间，在经治疗的患者中检测的。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的所述组织学分数，给药本发明公开的药物组合物在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9
周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年降低了组织学分数。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的所述组织学分数，给药本发明公开的药物组合物降低组织学分数约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。
[0293]
在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的所述组织学分数，所述组织学分数减少了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的所述组织学分数，给药本发明公开的药物组合物在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年将所述组织学分数降低了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的所述组织学分数，给药本发明公开的药物组合物将所述组织学分数降低了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％，持续约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。
[0294]
在一些实施方案中，治疗之前，所述患者具有大于或等于15/hpf的嗜酸性粒细胞峰值。在一些实施方案中，在至少一次活组织检查中，给药本发明公开的所述治疗剂将嗜酸性粒细胞峰值降低至小于15/hpf。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的每一hpf嗜酸性粒细胞峰值，根据本发明公开的方法给药所述治疗剂在经过治疗患者中在至少一次活组织检查中降低了嗜酸性粒细胞峰值(每一高倍视野(hpf)。在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂在至少一次活组织检查中将嗜酸性粒细胞峰值降低至低于15/hpf。在一些实施方案中，给药本发明公开的药物组合物在经过治疗的患者中在至少一次活组织检查中将所述患者的嗜酸性粒细胞峰值降低至低于约14/hpf、低于约13/hpf、低于约12/hpf、低于约11/hpf、低于约10/hpf、低于约9/hpf、低于约8/hpf、低于约7/hpf、低于约6/hpf、低于约5/hpf、低于约4/hpf、低于约3/hpf、低于约2/hpf、低于约1/hpf、或更少(例如0)。在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂在至少一次活组织检查中将所述患者的嗜酸性粒细胞峰值降低至低于1hpf。在一些实施方案中，在至少一次活组织检查中，在经过治疗患者中检测嗜酸性粒细胞峰值的降低在约第1周至约第10年之间进行。在一些实施方案中，检测嗜酸性粒细胞峰值的降低在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年进行。在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂在至少一次活组织检查中，在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年将所述患者的嗜酸性粒细胞峰值降低至低于约14/hpf、低于约13/hpf、低于约12/hpf、低于约11/hpf、低于约10/hpf、低于约9/hpf、低于约8/hpf、低于约7/hpf、低于约6/hpf、低于约5/hpf、低于约4/hpf、低于约3/
hpf、低于约2/hpf、低于约1/hpf或更少(例如0)。在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂，在至少一次活组织检查中将所述患者的嗜酸性粒细胞峰值降低至低于约14/hpf、低于约13/hpf、低于约12/hpf、低于约11/hpf、低于约10/hpf、低于约9/hpf、低于约8/hpf、低于约7/hpf、低于约6/hpf、低于约5/hpf、低于约4/hpf、低于约3/hpf、低于约2/hpf、低于约1/hpf或更少(例如0)，持续约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。
[0295]
在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的每一hpf嗜酸性粒细胞峰值，依据本发明所述方法给药所述治疗剂在至少一次活组织检查中将所述患者的嗜酸性粒细胞峰值(每一高倍视野(hpf))降低了至少约10％，例如、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％，包括它们之间的所有值和子范围。在具体实施方案中，嗜酸性粒细胞峰值计数减少了如下范围的量:约50％至约99％，例如，约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％，包括它们之间的所有值和子范围。
[0296]
在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂在第12周、第26周、或第52周在至少一次来自经过治疗患者的活组织检查中降低了嗜酸性粒细胞峰值。在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂在第12周、第26周、或第52周在至少一次来自经过治疗患者的活组织检查中将嗜酸性粒细胞峰值降低至低于约6/hpf。在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂在第12周、第26周、或第52周在所有来自经过治疗的患者的经测试活组织检查中降低了嗜酸性粒细胞峰值。在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂在第12周、第26周、或第52周在来自经过治疗的患者的所有经测试活组织检查中将嗜酸性粒细胞峰值降低至低于约6/hpf。
[0297]
在一些实施方案中，给药本发明公开的治疗剂降低经过治疗患者的吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)。在一些实施方案中，经过治疗患者的吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)的减少是通过判定一段时期(例如，约两周)内所述吞咽困难发作的次数检测的。此检测考虑了同一天发生的多次吞咽困难。在一些实施方案中，经过治疗患者的吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)减少是通过判定所述患者的无吞咽困难日检测的。在一些实施方案中，检测患者的无吞咽困难日的改善是结合其他患者检测测量的，例如改进的组织学评分(例如嗜酸性粒细胞计数)来检测患者对治疗的响应。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的受试者或在治疗之前的同一患者中的吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)，给药本发明公开的所述治疗剂减少经过治疗患者的吞咽困难和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)。在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂将吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)减少至少于每周约6次。在一些实施方案中，在为期2周的时间内，给药本发明公开的所述治疗剂将吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)减少至少于每周约6次。在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂将吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)减少至少于每周约6次、每周约5次、每周约4次、每周约3次、每周约2次、每周约1次、或每
周约0次。在一些实施方案中，在为期2周的时间内，给药本发明公开的所述治疗剂将吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)减少至少于每周约6次、每周约5次、每周约4次、每周约3次、每周约2次、每周约1次、或每周约0次。
[0298]
在一些实施方案中，吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)被减少了高达约100％。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)，吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)被减少了高达约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％。在一些实施方案中，吞咽困难和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)消除了。在一些实施方案中，在第1周至第10年间评估经过治疗患者的吞咽困难和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)。在一些实施方案中，给药本发明公开的药物组合物在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年减少吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)，给药本发明公开的药物组合物，降低吞咽困难和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)，吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年被减少了高达约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)，吞咽困难发作被减少了高达约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％，持续约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。
[0299]
在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)，给药本发明公开的药物组合物在第12周、第26周、或第52周减少经过治疗患者的吞咽困难发作和/或行为矫正(例如避食、液体摄入量增加、等等)。
[0300]
在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的食物嵌塞发作，给药本发明公开的所述治疗剂减少经过治疗患者的食物嵌塞，其使用本发明公开的所述pro评估问卷检测的(例如，所述每日日志和/或所述24-小时日志)。在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂将食物嵌塞发作减少至少于每周4次。在一些实施方案中，在两周的期限内，给药本发明公开的所述治疗剂将食物嵌塞发作减少至少于每周4次。
在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂将食物嵌塞发作减少至少于每周约4次、每周约3次、每周约2次、每周约1次、或每周约0次。在一些实施方案中，在两周的期限内，给药本发明公开的所述治疗剂将食物嵌塞发作减少至少于每周约4次、每周约3次、每周约2次、每周约1次、或每周约0次。
[0301]
在一些实施方案中，食物嵌塞发作被减少了高达约100％。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的食物嵌塞发作，食物嵌塞发作被减少了高达约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％。在一些实施方案中，食物嵌塞消除了。在一些实施方案中，在第1周至第10年间评估经过治疗患者的食物嵌塞发作。在一些实施方案中，给药本发明公开的所述治疗剂在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年减少食物嵌塞发作。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的食物嵌塞发作次数，给药本发明公开的所述治疗剂减少食物嵌塞发作约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的食物嵌塞发作，食物嵌塞发作在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年被减少了高达约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的食物嵌塞发作，食物嵌塞发作被减少了高达约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％，持续约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。
[0302]
在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者中的食物嵌塞发作，给药本发明公开的所述治疗剂在第12周、第26周、或第52周减少经过治疗患者的食物嵌塞发作。
[0303]
在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者，给药本发明公开的所述治疗剂改善经过治疗患者的特性，其通过内窥镜检查检测(例如endoflip)。这些特性包括但不限于，食管直径、食管顺应性、食管局灶性狭窄、食管体扩张性、食管体横截面面积(csa)和管腔内直径。在一些实施方案中，所述组织学特性未改善，但所述患者在所述pro的附录a中记录所述吞咽困难发作的改善。
[0304]
在一些实施方案中，在第1周至第10年间，通过内窥镜检查检测评估经过治疗患者的特性。在一些实施方案中，较之未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者，给药本发明公开的所述治疗剂在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年改善了通过内窥镜检查检测的特性。在一些实施方案中，较之未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者，给药本发明公开的所述治疗剂改善通过内窥镜检查检测的特性约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4
个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。在一些实施方案中，通过内窥镜检查检测的特性被改善了高达约100％。在一些实施方案中，较之未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者，通过内窥镜检查检测的特性被改善了高达约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％，或约100％。在一些实施方案中，较之未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者，给药本发明公开的所述治疗剂在约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第20周、约第30周、约第40周、约第50周、约第60周、约第70周、约第80周、约第90周、约第100周、约第1年、约第2年、或约第3年将通过内窥镜检查检测的特性改善了高达约约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％。在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者的endoflip分数，给药本发明公开的所述治疗剂将通过内窥镜检查检测的特性改善了高达约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％，持续约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长时间。
[0305]
在一些实施方案中，较之在未接受治疗的患者或在治疗之前的同一患者，给药本发明公开的所述治疗剂第12周、第26周、或第52周改善了通过内窥镜检查检测的特性。
[0306]
在一些实施方案中，给药所公开的所述药物组合物降低了患者在一定时期经历的与eoe有关的发作次数。此类发作的非限制实例包括药丸或食物的困难吞咽。此类发作的发生可以通过所述患者感觉吞咽药丸或食物后的不适程度来报告，和在每次吞咽药丸或食物后来检测，或24小时或更长期限内检测。在一些实施方案中，使用如图1所示的所述每日日志评估和/或如图2所示的24-小时日志)来检测发作次数。
[0307]
在一些实施方案中，发生在所述期限内的发作次数减少了至少1次发作，至少2次发作、至少3次发作、至少4次发作、至少5次发作、至少6次发作、至少7次发作、至少8次发作、至少9次发作、至少10次发作、至少11次发作、至少12次发作、至少13次发作、至少14次发作、至少15次发作、至少16次发作、至少17次发作、至少18次发作、至少19次发作、或至少20次发作、至少21次发作、至少22次发作、至少23次发作、至少24次发作、至少25次发作、至少26次发作、至少27次发作、至少28次发作、至少29次发作、或至少30次发作、至少31次发作、至少32次发作、至少33次发作、至少34次发作、至少35次发作、至少36次发作、至少37次发作、至少38次发作、至少39次发作、或至少40次发作、至少41次发作、至少42次发作、至少43次发作、至少44次发作、至少45次发作、至少46次发作、至少47次发作、至少48次发作、至少49次发作、或至少50次发作。在一些实施方案中，所述时间期限是约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约20周、约30周、约40周、约50周、约60周、约70周、约80周、约90周、约100周、约1年、约2年、或约3年。
[0308]
专用产品
[0309]
本发明公开的所述pro评估和用于治疗和监测的方法提供了选择或识别可治疗的患者人群的方法。在一些实施方案中，本发明提供了治疗剂(如本发明所使用的例如皮质类固醇或抗体)，其用在治疗吞咽困难的方法中，特征在于如所述pro评估中检测，所述患者具有约2至约7的平均分数。在一些实施方案中，所述治疗剂用在治疗吞咽困难的方法中，表征在于所述患者已被选择具有如所述pro评估中检测约2至约7的平均分数。在一些实施方案
中，所述治疗剂用在治疗吞咽困难的方法中，其中所述方法包括判定本发明的方法是否包括判定患者是否具有如所述pro评估中检测的约2至约7的平均分数，以及如果是这样的话，则使用所述治疗剂治疗所述患者。用于判定所述患者是否具有落入所述治疗分数(例如2和7间)的平均分数，所述治疗分数使用本发明所述pro评估进行检测。例如，在一些实施方案中，所述pro评估包括(i)至少一个问题，其判定吞咽困难事件发生时，所述事件的严重程度；(ii)至少一个问题，其判定吞咽困难事件发生时，与所述事件有关的疼痛和(iii)至少一个问题，其判定吞咽困难事件发生时，与所述事件有关的不适程度；其中所述严重程度问题评分从0到10；所述疼痛评分从0到10；和所述不适程度问题评分从0到10；和针对所述问题的答案，从而判定在1-21天计算出的分数，并且所述每日平均分数是每日计算得到的。在一些实施方案中，所述分数在14天内计算得到。
[0310]
药物组合物
[0311]
可用于治疗或缓解吞咽困难的治疗剂或疗法均可用于本文所述的方法，包括但不降低饮食变化、质子泵抑制剂(ppi)、扩张狭窄、和/或治疗剂。在一些实施方案中，可用于治疗或改善上消化道炎症(嗜酸细胞性食管炎)的任何治疗剂均可用于本文所述方法。合适的治疗剂包括可减少食管炎症，减少食管嗜酸性粒细胞的数量，或其组合。
[0312]
在一些实施方案中，本发明公开的所述治疗剂可以与一种或多种皮质类固醇共同给药。合适的皮质类固醇包括但不限于氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松等或具有盐皮质类固醇效力的药物(例如、醛固酮)、布地奈德、氟替卡松、氟尼缩松、环索奈德、莫米松、倍氯米松、替可的松及其盐或酯和它们的混合物。
[0313]
在一些实施方案中，本发明公开的所述治疗剂可以与一种或多种质子泵抑制剂(ppi)共同给药。合适的ppi包括但不限于奥美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、和埃索美拉唑。在一些实施方案中给药高剂量的所述ppi。
[0314]
可以将一种或多种治疗剂“共同给药”，即以协同方式共同给予受试者，它们以分开的药物组合物形式或混合在单一的药物组合物中。通过共同给药，所述一种或多种治疗剂也可以与本发明药物组合物同时给药，或分别给药，包括在不同时间和以不同频率给药。所述一种或多种治疗剂可以通过任何已知途径给药，例如口服、静脉内、肌内、鼻内、皮下、道内、直肠内等；以及所述治疗剂也可以通过任何常规途径给药。
[0315]
在一些实施方案中，所述治疗剂包括一种或多种免疫抑制剂。合适的免疫抑制剂包括但不限于环孢霉素、他克莫司、泼尼松龙、氢化可的松、西罗莫司、依维莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸、甲氨蝶呤、巴利昔单抗、达利珠单抗、利妥昔单抗、美泊利单抗(抗il-5)、瑞替珠单抗(抗il-5)、qax576(抗il-13)、奥马佐单抗(抗免疫球蛋白e)、英夫利昔单抗(抗-tnf-α)、抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白。
[0316]
在一些实施方案中，本发明公开的药物组合物与一种或多种抗体共同给药。合适的抗体包括il-4、il-5和il-13抗体。非限制实例包括巴利昔单抗、达利珠单抗、利妥昔单抗、美泊利单抗(anti-il-5)、瑞替珠单抗(抗-il-5)、qax576(抗-il-13)，和奥马佐单抗(抗免疫球蛋白e)。
[0317]
上述治疗剂可以组合使用。当两种或两种以上药物组合使用时，每种药物的剂量通常与单独使用时的药物剂量相同，但是当一种药物干扰其他药物的代谢时，每种药物的所述剂量要适当调整。每种药物可以同时给药或以适当的时间间隔分开给药。
[0318]
用于本发明方法的所述治疗剂可以配制成任何合适的剂型，例如口服，胃肠外，通过吸入喷雾、局部或直肠的制剂，所述制剂含有可药用载体、佐剂和媒介物。本申请使用的术语包括利用多种输注技术的皮下注射、静脉内注射、肌内注射和动脉内注射。
[0319]
在一些实施方案中，在本发明所述的方法中使用(或用于其中)的上述药物组合物可以是可用于向食管局部给予治疗剂(例如，皮质类固醇)的任何剂型。合适的剂型的非限制实例包括口服后形成液体或凝胶的液体组合物(例如溶液、悬浮液和浆液)，凝胶和固体组合物。例如，口腔崩解组合物(例如，odt、泡腾剂、薄膜、冻干基质或夹层剂)、锭剂和棒棒糖剂可以在所述患者的口腔中形成包含所述治疗剂的溶液、悬浮液或凝胶，并且在吞咽溶液或混悬剂后，当液体穿过食管时，溶解或悬浮于其中的所述皮质类固醇与食管接触。在一个优选的实施方案中，药物组合物为odt形式。
[0320]
在一些实施方案中，用于本发明所述的组合物和方法中的皮质类固醇是局部作用的皮质类固醇。在一些实施方案中，所述皮质类固醇具有低全身性作用或几乎没有全身性作用。在一些实施方案中，具有低全身性作用或几乎没有全身性作用的皮质类固醇是人体口服给药后无明显全身性糖皮质类固醇或盐皮质类固醇活性的药物。具有“人体口服给药后无明显全身性糖皮质类固醇或盐皮质类固醇活性”的皮质类固醇是指这样的皮质类固醇或包含该皮质类固醇的组合物，所述皮质类固醇在口服给药后具有低于约20％的全身糖皮质类固醇或盐皮质类固醇活性，例如低于约15％、低于约10％、低于约5％、低于约5％、低于约4％、低于约3％、低于约2％、或低于约1％。全身性糖皮质类固醇或盐皮质类固醇活性可以通过本领域已知的方法来判定，例如通过测量早晨的皮质醇水平来检测。
[0321]
在一些实施方案中，用于本发明所述的组合物和方法中的皮质类固醇具有小于或等于所给药剂量约20％的全身生物利用度。具有小于或等于约20％全身生物利用度的口服皮质类固醇的非限制实例包括氟替卡松、氟尼缩松、布地奈德、环索奈德、莫米松、替可的松和倍氯米松，和其药学可接受的盐，溶剂化物，酯，多晶型物或前药。在优选实施方案中，用在本发明所述方法和组合物中的口服皮质类固醇是丙酸氟替卡松。
[0322]
夹层剂可以包括干燥的或冻干的组合物，例如使用冻干技术制备的口腔崩解或溶解剂型(例如，如美国专利号6,316,027中所述)，其含有皮质类固醇作为活性药物成分。膜剂可以包括可食用的膜剂，例如在美国专利号6,596,298或美国专利号6,740,332中描述的那些，其中含有作为活性药物成分的皮质类固醇。在一些实施方案中，所述固体组合物包含冻干基质，其中冻干基质包含皮质类固醇、载体和赋形剂。合适的赋形剂包括但不限于，甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽醇、麦芽糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖及其组合。
[0323]
泡腾片和泡腾口服分散片可以包括美国专利号9,867,780和美国专利号8,580,300所公开的内容。此类制剂包含弱酸或弱酸的盐，例如，酒石酸、乙酸、乳酸或柠檬酸，或其药学上可接受的盐，例如镁盐、钙盐或钠盐。这些制剂还可能包含药学上可接受的赋形剂，当一旦与水(例如，唾液)接触后它们就释放co2，例如碳酸、碳酸盐、碳酸氢盐，例如钠盐和钾盐。在一些实施方案中，此类泡腾片被配制成在口服给药之前溶解在溶液中的形式。此类制剂还可包含聚乙烯吡咯烷酮。
[0324]
剂量和给药
[0325]
可以以任意合适剂量给药发明公开的所述治疗剂并使用任意治疗剂。尽管本领域技术人员可以判定每种情况下的所需剂量，但是用于实现治疗效果的所述治疗剂的合适剂
量可以例如在每天每公斤接受者体重约1微克(μg)至约100毫克(mg)的范围内，优选地在每天每公斤体重约10μg至约50mg的范围内和最优选地在每天每公斤体重约10μg至约50mg的范围内。在一些实施方案中，所述治疗剂以低剂量给药，例如，约20mg或更少。在一些实施方案中，所述口服皮质类固醇给药量为每天每千克体重约1毫克、每天每千克体重约3毫克、和/或每天每千克体重约9毫克。所需剂量可以以全天以适当的间隔给药的一个剂量，或两个或两个以上的子剂量形式提供。这些子剂量可以以单位剂型形式给药，例如，含有约10μg至约1000mg。在一些实施方案中，所述药物组合物以0.75mg、1.5mg、3.0mg、4.5mg、6.0mg、或7.5mg的单位剂型形式给药。
[0326]
在一些实施方案中，将本发明所述的治疗剂(例如，包含口服皮质类固醇的液体和固体组合物)每天一次在临睡前(hs)给药至患者。在一些实施方案中，将所述治疗剂每天两次(bid)给药至患者。在一些实施方案中，将所述治疗剂凌晨一次和晚间一次给药至患者。在一些实施方案中，空腹给药所述治疗剂(例如餐后至少2小时或餐前至少1小时；或餐前或餐后至少30分)。在一些实施方案中，早饭前30分和临睡前30分将所述治疗剂给药至患者。在一些实施方案中，较之白天给药后观察到的全身性吸收，临睡前给药所述药物组合物降低所述口服皮质类固醇的全身性吸收。
[0327]
因此，在一些实施方案中，在晚间在约下午7点至约下午10点间给药所述药物组合物，例如，在约下午7点、在约下午7:30、在约下午8点、在约下午8:30、在约下午9点、或在约下午9:30，包括它们之间的所有值和子范围。在一些实施方案中，在目标睡眠时间之前约30分给药所述药物组合物。所谓“目标睡眠时间”是指表示一天中该患者预期睡眠的时间。
[0328]
因此，在具体的实施方案中，每天一次给药所述治疗剂，在夜间在患者躺下时(或所述患者在口服给药后立即躺下)。在其他具体的实施方案中，每天两次给药所述治疗剂，其中所述患者可以在第一日剂量期间保持直立，并且所述患者在第二日剂量内躺下(或所述患者在口服给药后立即躺下)。在另外的实施方案中，患者在两个日剂量时都是躺下的。
[0329]
在多个实施方案中，在睡前当所述患者躺下时给药所述治疗剂(或所述患者在口服给药后立即躺下)。在其他实施方案中，在白天(例如，bid或qd给药)当所述患者躺下时给药所述治疗剂(或所述患者在口服给药后立即躺下)。在多个实施方案中，给药后，所述患者仍保持躺下一段时间，该时间足以保证所述治疗剂局部沉积在食管上和/或与食管接触以治疗其炎症(例如，足以改善eoe的时间，该改善使用本发明所述的方法检测(例如吞咽困难发作减少))。在一些此类实施方案中，服药后，所述患者仍保持躺下的时间范围为约1分钟至约8小时，包括包括约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约1小时、约1.1小时、约1.2小时、约1.3小时、约1.4小时、约1.5小时、约1.6小时、约1.7小时、约1.8小时、或约1.9小时、约2小时、约2.1小时、约2.2小时、约2.3小时、约2.4小时、约2.5小时、约2.6小时、约2.7小时、约2.8小时、或约2.9小时、约3小时、约3.1小时、约3.2小时、约3.3小时、约3.4小时、约3.5小时、约3.6小时、约3.7小时、约3.8小时、或约3.9小时、约4小时、约4.1小时、约4.2小时、约4.3小时、约4.4小时、约4.5小时、约4.6小时、约4.7小时、约4.8小时、约4.9小时、约5小时、约5.1小时、约5.2小时、约5.3小时、约5.4小时、约5.5小时、约5.6小时、约5.7小时、约5.8小时、约5.9小时、约6小时、约6.1小时、约6.2小时、约6.3小时、约6.4小时、约6.5小时、约6.6小时、约6.7小时、约6.8小时、或约6.9小时、约7小时、约7.1小时、约7.2小时、约7.3小时、约7.4小时、约7.5小
时、约7.6小时、约7.7小时、约7.8小时、或约7.9小时，包括它们之间的所有值和子范围。在日间给药所述治疗剂的实施方案中，所述患者保持躺下的时间范围为约1分钟至约60分钟，包括约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟，包括它们之间的所有值和子范围。在具体实施方案中，所述患者保持躺下的时间范围为约5分钟至约10分钟。
[0330]
如本发明所用，“躺下”及其派生词和变体是指患者在床上或地面上采用仰卧、俯卧或侧卧姿势或采用基本水平的身体姿态，，由此使所述皮质类固醇(吞咽后)接触食管，以及使所述皮质类固醇局部沉积在食管上，例如在炎症部位。如本发明所用，“基本上水平”是指比竖直方向至少低10
°
的身体姿态，例如，低于垂直方向约15
°
、约20
°
、约25
°
、约30
°
、约35
°
、约40
°
、约45
°
、约50
°
、约55
°
、约65
°
、约70
°
、约75
°
、约80
°
、约85
°
、或约90
°
，包括它们之间的所有值和范围。例如，当所述治疗剂配制成odt时，所述odt在仰卧患者的口腔中迅速崩解以形成包含所述治疗剂的悬浮液，该悬浮液被吞服。然后，所述悬浮液穿过患者的食管，使治疗剂局部接触食管以局部治疗其炎症。如本发明所用，“直立”是指患者基本上采取任何其他姿态，包括但不限于站立或坐下。
[0331]
在一些实施方案中，在临睡前将所述治疗剂给药至患者。在一些实施方案中，在临睡前当所述患者躺下时将所述治疗剂给药至患者。在一些实施方案中，当患者躺下并且在睡觉之前(例如，在睡觉前约1分钟至约1小时，例如，约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟，约45分钟、约50分钟、约55分钟，包含其间的所有值)，将所述治疗剂给药至所述患者。在优选实施方案中，在临睡前约30分钟将所述治疗剂给药至躺下的患者。在一些实施方案中，在晚餐后将所述治疗剂给药至患者，例如，在晚餐后给从约1分钟至约5小时(例如，约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时，包括它们之间的所有值和子范围)。在优选地实施方案中，在晚餐后30分钟给药所述治疗剂。
[0332]
在一些实施方案中，在晚餐后(无零食)至少约2小时当所述患者躺下时将所述治疗剂给药至患者。在一些实施方案中，在晚餐后(无零食)至少约4小时当所述患者躺下时将所述治疗剂给药至患者。在一些实施方案中，在晚餐后(无零食)约2小时内当所述患者躺下时将所述治疗剂给药至患者。在一些实施方案中，在晚餐后(无零食)约4小时内当所述患者躺下时将所述治疗剂给药至患者。在一些实施方案中，当所述患者躺下给药所述治疗剂之后，所述患者入眠。在一些实施方案中，当所述患者躺下给药所述治疗剂之后，所述患者至少一小时内不会起来。
[0333]
在一些实施方案中，将所述药物组合物给药至患者，一天一至五次。在一些实施方案中，将所述药物组合物给药至患者，至少一天一次，至少一天两次，至少一天三次，至少一天四次，或至少一天五次。在一些实施方案中，将所述药物组合物给药至患者，一天至少一至五次，持续1周至10年或更长时间。在一些实施方案中，更长时间将所述药物组合物给药至患者，至少一天一次，至少一天两次，至少一天三次，至少一天四次，或至少一天五次，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、至少六周、至少七周、至少八周、至少九周、至少十周、至少十五周、至少二十周、至少三十周、至少四十周、至少五十周、至少五十二周、至少六十周、至少七十周、至少八十周、至少九十周、至少100周或更长时间。在一些
实施方案中，将所述药物组合物不定期给药至患者。在一些实施方案中，在至少约6周、至少约8周、至少约10周、或至少约12周内，一天两次给药所述药物组合物。在一些实施方案中，在诱导阶段和/或维持阶段，一天两次给药所述药物组合物。在一些实施方案中，在诱导阶段期间，一天两次给药所述药物组合物，保持至少约6周、至少约8周、至少约10周、或至少约12周。
[0334]
在一些实施方案中，将所述治疗剂给药至患者，相同的剂量一天多次。在一些实施方案中，将所述治疗剂给药至患者，相同的剂量至少一天两次，至少一天三次，至少一天四次，或至少一天五次。在一些实施方案中，在整个疗程中，将所述治疗剂以相同的剂量给药至所述患者，不管使用所述pro问卷检测的分数是否有改进。在一些实施方案中，在所述pro问卷检测记录分数减少后，将减少剂量的所述治疗剂给药至所述患者。在一些实施方案中，在一周到十年或更长时间内(即，持续治疗)，将所述治疗剂以相同剂量给药至患者，一周二至五次。在一些实施方案中，在至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、至少六周、至少七周、至少八周、至少九周、至少十周、至少十五周、至少二十周、至少三十周、至少四十周、至少五十周、至少五十二周、至少六十周、至少七十周、至少八十周、至少九十周、或至少100周或更长时间内，将所述治疗剂至少以相同的剂量给药至患者，至少一天两次，至少一天三次，至少一天四次，或至少一天五次。
[0335]
在一些实施方案中，给药所述治疗剂，一天两次不同剂量。在一些实施方案中，给药所述治疗剂一天两次，其中早间剂量高于夜间剂量。在一些实施方案中，给药所述治疗剂一天两次，其中早间剂量低于夜间剂量。
[0336]
在一些实施方案中，给药所述患者不同剂量的所述治疗剂，取决于方案所处的阶段。例如，所述方案至少可以划分为诱导阶段、治疗阶段、停药阶段(例如，休药期)、或维持阶段。在一些实施方案中，所述方案包括这些阶段中的至少一者。在一些实施方案中，所述方案包括这些阶段中的一者或多者的组合。在一些实施方案中，所述方案包括所有上述这些阶段。
[0337]
在一些实施方案中，所述方案包括诱导阶段和停药阶段。在一些实施方案中，所述方案视需要包括诱导阶段和停药阶段的多次循环。在一些实施方案中，所述方案包括不定期重复的诱导阶段和停药阶段的多次循环。在一些实施方案中，所述诱导期不导致症状复发。
[0338]
所述方案的各个阶段可以持续任意适宜的时间。在一些实施方案中，所述诱导阶段持续约1周至约10周、约12周、约15周、约20周、约30周、约40周、或约50周。在一些实施方案中，所述诱导阶段持续约14周。在一些实施方案中，所述停药阶段持续约1周至约10周、约15周、约20周、约30周、约40周、约50周、约1年、约2年、约5年、约10年或不定时间。在一些实施方案中，所述停药阶段持续到症状复发。在一些实施方案中，所述停药阶段持续约14周。在一些实施方案中，所述维持阶段持续约1至约15周、约20周、约30周、约40周、约50周、约1年、约2年、约5年、约10年或更长时间。在一些实施方案中，所述维持阶段持续约28周。在一些实施方案中，所述维持阶段是一个不定的持续时间。
[0339]
在一些实施方案中，在方案的一个或多个阶段给药至所述患者的剂量大于其它阶段的剂量。在一些实施方案中，在方案的一个或多个阶段，向所述患者给药相同的剂量。在一些实施方案中，在方案的每一个阶段，向所述患者给药相同的剂量。在一些实施方案中，
在一个或多个阶段中，不向所述患者给药。
[0340]
在一些实施方案中，较之所述维持阶段，在所述诱导阶段向所述患者给药更大剂量。在一些实施方案中，较之所述维持阶段，在所述诱导阶段向所述患者给药较小剂量。在一些实施方案中，在所述诱导阶段或维持阶段不向所述患者给药。在一些实施方案中，在所述诱导阶段和维持阶段都不向所述患者给药。在一些实施方案中，在所述诱导阶段和维持阶段，向所述患者给药相同的剂量。在一些实施方案中，在所述诱导阶段和维持阶段，向所述患者给药基本相同的剂量。例如，当所述治疗剂是皮质类固醇，则在所述诱导阶段向所述患者给药3.0mgbid(每日两次)，和在所述维持阶段，给药1.5mg每日两次。在一些实施方案中，在所述诱导阶段，向所述患者给药3.0mg每日两次，和在所述维持阶段临睡前(hs)给药1.5mg。在一些实施方案中，在所述诱导阶段，向所述患者给药1.5mg每日两次，和在所述维持阶段给药3.0mg每日两次。在一些实施方案中，在所述诱导阶段，临睡前向所述患者给药1.5mg，和在所述维持阶段给药3.0mg每日两次。在一些实施方案中，在所述诱导阶段和维持阶段，向所述患者都给药1.5mg每日两次。在一些实施方案中，在所述诱导阶段和维持阶段，都临睡前向所述患者给药1.5mg。在一些实施方案中，在所述诱导阶段和维持阶段，向所述患者给药3.0mg每日两次。在一些实施方案中，在所述诱导阶段，向所述患者给药6.0mg每日两次，和在所述维持阶段给药3.0或1.5mg每日两次。在一些实施方案中，在所述诱导阶段，向所述患者给药6.0mg每日两次，和在所述维持阶段临睡前给药3.0或1.5mg。在一些实施方案中，在所述诱导阶段，向所述患者给药1.5或3.0mg每日两次，和在所述维持阶段，给药6.0mg每日两次。在一些实施方案中，在所述诱导阶段，向所述患者给临睡前药1.5或3.0mg，和在所述维持阶段给药6.0mg每日两次。在一些实施方案中，在所有的所述诱导阶段和维持阶段，向所述患者都给药6.0或3.0mg每日两次。在一些实施方案中，在所述诱导阶段和维持阶段，都临睡前向所述患者给药6.0或3.0mg。在一些实施方案中，在所述诱导阶段和维持阶段，向所述患者给药6.0mg每日两次。
[0341]
在某些实施方案中，所述患者是人类，但在其他实施例中，可以是非人类的哺乳动物，例如家养的宠物(例如，狗、猫)或家畜或农场动物(例如，马、牛、羊或猪)。
[0342]
患者人群
[0343]
任何被诊断为或假定患有炎症性胃肠病的患者，均可以给药本发明的所述药物组合物。在一些实施方案中，所述患者是成年人。在一些实施方案中，所述患者是青少年。在一些实施方案中，所述患者是儿童。在一些实施方案中，所述患者是婴儿。
[0344]
在一些实施方案中，所述炎症性肠胃病是eoe。所述患者可以使用本领域任何适宜的手段诊断。在一些实施方案中，所述患者诊断为eoe，其基于症状、在附录a中的评估分数(例如，至少2周内，每周至少3次吞咽困难发作)、组织学、和/或质子泵抑制剂的失败记录。在一些实施方案中，在给药本发明的治疗剂之前，所述患者接受ppi疗法。在一些实施方案中，在给药本发明的一种治疗剂之前，所述患者没有接受ppi疗法。在一些实施方案中，在给药8周高剂量(例如40mg)ppi之后，所述患者没有改善。缺少对ppi疗法的响应可以定义为，在用8周高剂量ppi治疗之后，于至少一个活组织检测位置，嗜酸性粒细胞峰值计数≥15/hpf。在一些实施方案中，在给药本发明的药物组合物之前，记录了ppi疗法的失败。在一些实施方案中，给药本发明的药物组合物后记录ppi疗法的失败。在一些实施方案中，对没有响应之前的ppi治疗方法的患者，给药依据(或用于)本发明公开的所述方法的高剂量的口
服皮质类固醇，诸如6.0mg、7.5mg，或更多(例如，约9.0mg至约20mg，包括约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、和约19mg、包括它们之间的所有值和子范围)。
[0345]
在一些实施方案中，如果所述患者是接受皮激素治疗方法的儿童或青少年，则治疗可包括随机停药以表征治疗效果的持续性、复发的发病率、和/或重新给药的必要性。在一些实施方案中，将对儿科患者(例如儿童或青少年)进行糖皮质类固醇过量信号的监测。
[0346]
在一些实施方案中，诊断为eoe的所述患者有食管狭窄。在一些实施方案中，依据(或用于)本发明公开的所述方法向所述患者给药高剂量的口服皮质类固醇，诸如6.0mg、7.5mg，或更多(例如，约9.0mg至约20mg，包括约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、和约19mg，包括它们之间的所有值和子范围)。
[0347]
在一些实施方案中，诊断为eoe的所述患者具有严重的食物过敏(例如，乳糖或淀粉过敏)。在一些实施方案中，依据(或用于)本发明公开的所述方法向所述患者给药高剂量的所述口服皮质类固醇，诸如6.0mg、7.5mg，或更多(例如，约9.0mg至约20mg，包括约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、和约19mg，包括它们之间的所有值和子范围)。
[0348]
在一些实施方案中，通过组织学分析，所述患者已经被诊断为eoe。在一些实施方案中，所述患者在至少一次活组织检查中，被诊断为每一hpf(400x放大倍数)嗜酸性粒细胞峰值计数≥15。在一些实施方案中，至少从所述患者身上获取6次组织检查。在一些实施方案中，从食管的近端和远端各获取至少3次活组织检查。
[0349]
在一些实施方案中，通过他们在列于附录a中的所述评估的分数和/或通过内窥镜检查(例如endoflip)检测食管特性，所述患者被诊断为患有eoe。
[0350]
在一些实施方案中，所述患者基于以下症状被诊断为患有eoe，所述症状包括但不限于食物嵌塞发作、需要内窥镜检查的食物嵌塞发作、避食、呕吐、反流、和/或吞咽困难。在一些实施方案中，所述患者被诊断为患有eoe是基于吞咽困难(难以吞咽)。在一些实施方案中，所述患者被诊断为患有eoe是基于在两周内，经受每周至少3次的吞咽困难。在一些实施方案中，所述患者被诊断为患有eoe是基于经受每周发生的至少3次吞咽困难发作，因为两次基线症状评估中的每一次使用附录a中列出的评估。
[0351]
患者对给药本发明的药物组合物的结果和响应可以使用任意适宜的本领域技术(例如内窥镜检查、组织学、问卷)监测或检测。
[0352]
治疗开始之后，存在症状和/或组织学响应改进的患者被分类为应答者。在一些实施方案中，具有<15嗜酸性粒细胞峰值/hpf的患者被分类为应答者。在一些实施方案中，具有<6嗜酸性粒细胞峰值/hpf的患者被分类为应答者。在一些实施方案中，具有<6嗜酸性粒细胞峰值/hpf和症状没有恶化(例如，较之基线，评估分数未增加；狭窄需要扩张)的患者被分类为应答者。在一些实施方案中，具有<6嗜酸性粒细胞峰值/hpf和症状改善(例如，较之基线，评估分数改善；狭窄需要扩张)的患者被分类为应答者。在一些实施方案中，评估分数的改善是在14天的期限内，吞咽困难发作次数少于6。在一些实施方案中，具有<6嗜酸性粒细胞峰值/hpf和没有食物嵌塞发作的患者被分类为应答者。在一些实施方案中，应答者表现出炎症性内窥镜缓解的证据，例如不存在白色渗出液和/或犁沟。在一些实施方案中，应答者表现出纤维化缓解的证据，包括无狭窄和环或中度至重度环。在一些实施方案中，应答
者表现出改善的血管分布。在一些实施方案中，应答者表现出改善的生物标志物(例如il-5，ige水平)。
[0353]
在一些实施方案中，被分类为应答者的患者进入所述方案的维持阶段。在一些实施方案中，在分类后，被分类为应答者的患者给药不同剂量的本发明的一种药物组合物。在一些实施方案中，在分类后，应答者接受更大剂量。在一些实施方案中，在分类后，应答者接受较小剂量。在一些实施方案中，在分类后，应答者接受相同剂量。在一些实施方案中，在分类后，应答者接受基本上相同的剂量。
[0354]
在一些实施方案中，如果满足以下条件则将所述患者被归类为应答者：在诱导阶段和维持阶段给药本发明公开的所述治疗剂，和在所述诱导阶段期间，在至少一次食管活组织检查中，嗜酸性粒细胞峰值计数得到改进和/或观察到的pro分数至少没有恶化，并且其中所述维持阶段包括的剂量至少等于、多于或低于所述诱导阶段，。
[0355]
没有满足以上公开的应答者定义的患者被分类为未应答者。组织学分数和/或症状恶化的患者被分类为复发者。在一些实施方案中，在治疗期间的任意时刻，组织学分数和/或症状恶化的患者被分类为复发。在一些实施方案中，经受需要内窥镜检查的食物嵌塞和/或临床上症状显著恶化的患者被分类为复发。在一些实施方案中，在分类后，向被分类为未应答者或复发者的患者给药不同剂量的本发明的药物组合物。在一些实施方案中，在分类后，未应答者和/或复发者接受更大剂量。在一些实施方案中，在分类后，未应答者和/或复发者接受较小剂量。在一些实施方案中，在分类后，未应答者和/或复发者接受相同的剂量。在一些实施方案中，在分类后，未应答者和/或复发者接受基本上相同的剂量。
[0356]
在一些实施方案中，如果满足以下条件则将所述患者归类为应答者：在诱导阶段和维持阶段给药本发明公开的药物组合物，和在所述诱导阶段期间，在至少一次食管活组织检查中，嗜酸性粒细胞峰值计数的没有改进和/或至少观察到患者平均评估分数恶化，并且维持阶段包括的剂量至少等于、多于或低于所述诱导阶段，。
[0357]
在一些实施方案中，本发明提供了用于评估受试者对eoe治疗适合与否的方法。在一些实施方案中，在治疗之前，对招募进入临床试验的受试者进行评估，其是患者的嗜酸性粒细胞计数和落入所述治疗范围(如本发明所述)的所述pro评估分数。在一些实施方案中，选为临床试验的所述患者每一hpf的嗜酸性粒细胞峰值计数大于约6、大于约10、大于约15、或大于约20，和在两时间内，每周吞咽困难发作次数大于6次。在一些实施方案中，选为临床试验的所述患者每一hpf的嗜酸性粒细胞峰值计数大于约15，并且在两周期时间内，每周吞咽困难发作次数大于6次。在一些实施方案中，选为临床试验的所述患者先前的治疗已经失败。在一些实施方案中，所述先前治疗是在至少约8周内给药ppi，但未能有效地大量改善eoe的一个或多个症状。
[0358]
除eoe外，本发明公开的方法还可以用于对肠胃道的炎症进行治疗、监测、诊断等，肠胃道的炎症包括食管的炎症、声门的炎症、会厌的炎症、扁桃体的炎症、口咽的炎症、嗜酸细胞性食管炎(eoe)、胃食管反流病(gerd)、非糜烂性反流病(nerd)、糜烂性食管炎、巴雷特食管病、嗜酸细胞性胃肠炎、嗜酸性粒细胞增多综合症、腐蚀性(苛性)化学食道炎、辐射诱发的食管炎、化疗诱发的食管炎、短暂性药物诱发的食管炎(也称为药物性食管炎)、持续性药物诱发的食管炎、食管的克罗恩病和假膜性食管炎。
[0359]
设备
[0360]
如图16中的逻辑流程图所示，本发明的实施方案包括用于评估和/或治疗吞咽困难的方法，该方法包括:在移动计算机设备上(例如，非限制性示例为智能手机或平板电脑)实例化吞咽困难治疗应用程序(1601)，所述吞咽困难治疗应用程序包括呈现在移动计算机设备的显示器上的用户界面(1603)。然后，对吞咽困难治疗应用程序的用户进行验证/认证(1605)，例如登录凭据/密码和/或其他符合hipaa的认证方法/技术)，或者如果用户未通过验证/注册(1605)，则对用户进行首次注册/验证(1607)。经由用户界面(1609、1611、1613)呈现关于患者的基于发作的吞咽困难事件的多个查询，该用户界面被配置为接收用户响应。所述应用程序接收用户对问卷的响应，所述用户响应包括:(i)有关患者吞咽困难事件的严重程度的至少一个响应(1615)，(ii)与患者吞咽困难事件有关的疼痛的至少一种响应(1617)，和(iii)关于与患者吞咽困难事件相关的不适程度的至少一种响应(1619)。然后，可以计算指定期限(例如21天)的分数，该计算包括:(1)基于关于严重程度的至少一种响应判定严重程度分数(1621)，(2)基于关于疼痛的至少一个响应判定疼痛分数(1623)，以及(3)基于关于不适程度的至少一个响应来判定不适程度分数(1625)。取决于实施方案，所确定的分数的非限制性示例可以是二进制值(例如，0或1)，整数值(例如，从0至10)和/或等。然后，可以通过例如非限制性示例的方式，经由程序逻辑和/或一种或多种算法、模型、数据分析等来判定患者指标(例如，每日患者指标)(1627)，其中患者指标(pm)是所收集的响应的函数，例如，至少是所确定的严重程度分数(1621)，所确定的疼痛分数(1623)和所确定的不适程度分数(1625)的函数。然后可以例如针对阈值、范围、平均值、极限、参数等来评价所确定的患者指标(patient metric)(1629)，并且如果每日患者指标超过阈值、落在治疗范围内或被确定为可采取行动，则会发出警报(1631)(和/或给出其他通知)。在一些实施方案中，所述警报可以包括给予患者治疗剂的指令。在一些实施方案中，所述警报可以包括通知医师。在一些实施方案中，警报可以用于诊断和/或治疗计划。
[0361]
在一些实施方案中，本发明提供一种存储处理器可执行指令的非临时性计算机可读存储介质，当该处理器可执行指令由一个或多个处理器执行时，其会使一个或多个处理器执行以下操作:(a)在用户计算机设备上实例化吞咽困难治疗应用程序，所述吞咽困难治疗应用程序包括用于与该用户计算设备相关联的用户进行通信的用户界面；(b)通过用户界面提供基于发作的吞咽困难事件数据问卷，所述用户界面具有至少一个输入，所述输入被配置为接收用户输入，所述用户输入，基于发作的吞咽困难事件数据问卷包括:i)至少一项对患者而言，关于所述吞咽困难事件的严重程度的询问；(ii)至少一项对患者而言，关于所述吞咽困难事件的疼痛的询问；(iii)至少一项对患者而言，关于吞咽困难事件的不适程度的询问；(c)通过用户界面接收对所述问卷的答复；(d)计算指定时期内的分数，该计算包括以下指令以进行以下方面:(1)基于对至少一个关于严重程度的询问的响应来判定严重程度分数(在一些实施方案中，所判定的严重性分数是从0到10)；(2)基于对至少一个关于疼痛的询问的响应来判定疼痛分数(在一些实施方案中，所判定的疼痛分数为0至10)；(3)基于对至少一个关于不适程度的询问的响应来判定不适程度分数(在一些实施方案中，所判定的不适分数为0至10)；(4)判定子时段(例如每天)的患者指标，所述患者指标是所述严重程度分数、疼痛分数和不适程度分数中的至少两个或更多个的函数(在一些实施方案中，判定患者指标可以包括，但不限于分数的总和，分数的平均值，分数的加权平均值等)；(e)评估子时段患者指标(例如，针对阈值，针对在先子时段指标的移动平均值，在治疗范围内
等)；和(f)基于对所述子时段患者指标的评估来发出警报(例如，每日患者指标是否超出或低于阈值，超出治疗范围等)。
[0362]
在一些实施方案中，本发明包括一种装置，包括:一个或多个处理器；具有计算机可执行指令和与一个或多个处理器通信的存储器；以及与一个或多个处理器和/或存储器通信的显示器，其中在由一个或多个处理器执行计算机可执行指令后，一个或多个处理器被配置为:(a)实例化吞咽困难治疗应用程序，所述吞咽困难治疗应用程序包括在显示器上呈现的图形用户界面；(b)通过图形用户界面提供问卷，所述图形用户界面被配置为接收用户响应，所述问卷包括关于患者的基于发作的吞咽困难事件的询问，包括:(i)至少有一个关于所述患者吞咽困难的严重程度的询问；(ii)至少一个有关所述患者的与所述吞咽困难事件相关的疼痛的询问；和(iii)至少一个有关所述患者的与所述吞咽困难事件有关的不适程度的询问；(c)接收对询问的响应；(d)计算指定期间内的分数，所述计算包括指令以进行以下方面:(1)基于对至少一个关于严重程度的询问的响应来判定严重程度分数(在一些实施方案中，所判定的严重程度分数是从0到10)；(2)基于对至少一个关于疼痛的询问的响应来判定疼痛分数(在一些实施方案中，所判定的疼痛分数为0至10)；(3)基于对至少一个关于不适程度的询问的响应来判定不适程度分数(在一些实施方案中，所判定的不适程度分数为0至10)；(4)判定子时段(例如每天)的患者指标，该患者指标至少是严重程度得分、疼痛得分和不适程度得分的函数(在一些实施方案中，判定患者指标可以包括但不包括限于分数的总和，分数的平均值，分数的加权平均值等)；(e)评估子时段患者指标(例如，针对阈值，针对在先子时段指标的移动平均值，在治疗范围内等)；(f)根据子时段患者指标的评估发出警报(例如，是否每日患者指标超出或低于阈值，超出范围等)。
[0363]
根据一些实施方案，本发明包括一种运行在计算机(笔记本电脑、台式机、智能手机、平板电脑、服务器、终端、虚拟机等)上的软件应用程序，其被配置为将来自应用程序的数据(例如，传输、广播等)传输到中央服务器、存储库和/或用于存储的数据库和/或其他处理/分析。根据实施方案，计算、处理和/或分析(例如，在用户计算设备上)完成和/或在服务器、网络等上(例如，以分布式方式)完成。实施方案包括安全协议以确保数据完整性和私密性(例如，符合hipaa等)。
[0364]
可以使用多种通信协议，包括但不限于传输控制协议/internet协议(tcp/ip)，安全超文本传输协议(https)，超文本传输协议(http)，文件传输协议(ftp)，安全外壳(ssh)，pop，安全套接字层(ssl)，imap及其组合以传输信息。
[0365]
在一些实施方案中，所述应用可以包括警报或提醒工具，其可以向用户通知确定、请求响应和/或向用户提供信息。例如，在所述应用是在智能电话上的实例化的实施方案，该工具可以包括直接经由应用(例如，屏幕上的通知)和/或经由计算机设备(led，蜂鸣器等)的其他硬件进行视觉和/或音频警报。可以以许多方式中的任何一种来实现上述实施方案。例如，可以使用硬件、软件或其组合来实现实施方案。当在软件中实现时，软件代码可以在任何合适的处理器或处理器集合上执行，无论是在一台计算机中提供还是分布在多台计算机中。
[0366]
另外，应当理解，本发明的实施方案可以和/或在计算机上使用，该计算机可以以多种形式中的任何一种来体现，例如机架式计算机、台式计算机、手提计算机或平板计算机。此外，计算机可以嵌入通常不被视为计算机但具有适当处理能力的设备中，包括个人数
字助理(pda)，智能电话或任何其他合适的便携式或固定电子设备。计算机可以具有一个或多个输入和输出设备，包括一个或多个显示器。这些输入和输出设备可用于呈现用户界面。可用于提供用户界面的输出设备的示例包括用于视觉呈现输出的显示屏和扬声器，或其他用于音频呈现输出的声音产生设备。可用于用户界面的输入设备的示例包括键盘，指示设备(例如鼠标、触摸屏和触控笔)。作为另一个示例，计算机可以通过语音识别或其他可听见格式接收输入信息。
[0367]
这样的计算机可以通过任何适当形式的一个或多个网络互连，包括局域网或广域网，例如企业网络、智能网络(in)或互联网。这样的网络可以采用任何适当的技术，并且可以根据任何适当的协议进行操作，并且可以包括无线网络，有线网络或光纤网络。
[0368]
本发明中描述的各种方法或程序可以被编码为软件，其可以在一个或多个处理器上执行，所述处理器采用多种操作系统或平台中的任何一种。此外，可以使用多种适当的编程语言和/或编程或脚本工具中的任何一种来编写此类软件，还可以将其编译为可执行的机器语言代码或在框架或虚拟机上执行的中间代码。
[0369]
在这方面，各种发明构思可以体现为由一种或多种程序编码的计算机可读存储介质(或多个计算机可读存储介质)(例如，计算机存储器、一个或多个软盘、压缩盘、光盘、磁带、闪存存储器、现场可编程门阵列或其他半导体设备中的电路结构或其他非暂时性介质或有形计算机存储介质中)，当在一台或多台计算机或其他处理器上执行时，执行方法以实现上述本发明各种实施方案。所述计算机可读介质或媒介可以是可移动的，从而可以将存储在其上的一个或多个程序加载到一个或多个不同的计算机或其他处理器上，以实现本发明的上述各个方面。
[0370]
术语“程序”或“软件”在本文中以一般意义使用，指的是可以用来对计算机或其他处理器进行编程以实现上述实施方案的各个方面的任何类型的计算机代码或计算机可执行指令集。另外，应当理解，根据一个方面，当执行本发明的方法时，一个或多个计算机程序不需要驻留在单个计算机或处理器上，而是可以模块化的方式分布在多个不同的计算机或处理器中，以实现本发明的各个方面。
[0371]
处理器可执行指令可以采用多种形式，例如程序模块，由一个或多个计算设备执行的指令，并且可以包括执行特定任务或实现特定数据类型的例程、程序、对象、组件、数据结构等，并且可以针对各种实施方案适当地组合和/或分配功能。数据结构可以各种合适的形式存储在处理器可读介质中。为了简化说明，可以将数据结构显示为具有通过数据结构中的位置相关联的字段。同样可以通过为这些字段分配存储空间来实现这种关系，这些存储位置为传达字段之间的关系(s0)的处理器可读介质中。但是，可以使用任何适当的机制/工具来建立数据结构的字段中的信息之间的关系，包括通过使用指针、标签或其他机制/工具来建立数据元素之间的关系。
[0372]
各种公开的概念可以体现为一种或多种方法，已针对其提供了示例。作为特定方法的一部分执行的动作可以以任何适当的方式进行排序。因此，构造的实施方案中行为的执行顺序不同于图示/讨论的顺序，这可以包括即使在说明性实施方案中显示为按顺序实施的一些行为，实际上是同时执行。
[0373]
流程图的使用不意味着对所执行的操作的顺序进行限制。本发明所述的主题有时说明不同部件包含在不同的其他部件内或者不同部件与不同的其他部件相连。应当理解，
这样描述的架构只是说明性的，事实上可以采用实现相同功能的许多其他架构。在概念上，实现相同功能的部件的任意设置有效地“关联”，从而实现所需功能。因此，本发明中，组合实现特定功能的任意两个部件可以被视为彼此“关联”从而实现所需功能，与架构或中间部件无关。同样，任意两个如此关联的部件也可以看作是彼此“可操作地连接”或“可操作地接合”以实现所需功能，且能够如此关联的任意两个部件也可以被视为彼此“能够可操作地接合”以实现所需功能。能够可操作地接合的具体示例包括但不限于物理上可配对和/或物理上交互的部件，和/或可无线交互和/或无线交互的部件，和/或逻辑交互和/或可逻辑交互的部件。
实施例
[0374]
实施例1
–
prose装置
[0375]
在28天的基线内收集了用于pro评估的数据(在本发明中也称为prose装置)。通过生成识别条目的计数(例如，发作次数、问题来源和补救措施)或采用分级平均值(例如、困难、疼痛和不适)，在两个14天期限内，-28至-15天和-14至-1天，汇总了条目数据(itemdata)。基线被定义为紧邻随机分组日(即研究日-14至-1)，在其之前的14天期限。第12周的评估被定义为紧邻第12周访诊，在其之前的14天期限(即研究日第71至84)。所有prose分数从基线到第12周的变化均被定义为第12周值减去基线值。
[0376]
计算了以下单个问题分数的组合:
[0377]
·
如果受试者报告在过去24小时内不具有任何条目，则24小时内食用的不同食物类型的数目为零。否则，计算被认可的条目的计数。
[0378]
如下计算条目，所述条目为来自发作记录每个有效报告日的经评分的总结条目加上一天结束时录入的其他条目:
[0379]
·
24小时期限内rte(实时录入的发作)吞咽困难发作的次数为通过所述设备采集的实时发作次数的计数。
[0380]
·
24小时期限内eod(一天结束时的记录)吞咽困难发作的次数为针对未在rte记录中采集的所报告的发作次数计数。
[0381]
·
24小时期限内吞咽困难发作的总数为实时发作次数的计数加上针对未被所述设备采集的所报告的发作次数。
[0382]
·
24小时期限内rte吞咽困难发作的比例为所述设备采集的实时发作次数的计数除以24-小时期限内吞咽困难发作的总次数。
[0383]
·
吞咽困难的总持续时间(所有实时记录的发作的时间总和)。持续时间以分钟为单位报告，持续时间少于一分钟的发作的得分为0.5分钟，以小时记录的发作的得分为小时数乘以60。
[0384]
·
吞咽困难的总估算持续时间。每个eod记录的发作被归属为针对所述患者的所有rte的中位持续时间。所述估算持续时间是所有实时记录的发作的时间总和加上估算的eod发作的时间总和。持续时间以分钟为单位报告，持续时间少于一分钟的发作的得分为0.5分钟，以小时记录的发作的得分为小时数乘以60。
[0385]
·
无吞咽困难天数。其定义为如果没有rte的报道，并且所述患者对以下eod回答“否”，则该天被认为是无吞咽困难日:
[0386]
○
在过去的24小时中，你有任何吞服食物或药丸困难而没有记录吗？
[0387]
·
将24小时期限内的rt发作中记录的最严重的困难计算为，在记录的rt发作中报告的最大困难响应。
[0388]
·
将24小时期限内的rt发作中记录的最严重的疼痛计算为，在记录的rt发作中所报告的最大疼痛响应。
[0389]
·
将24小时期限内的rt发作中记录的最严重的不适程度计算为，在记录的rt发作中所报告的最大不适程度响应。
[0390]
·
在24小时期限内的rt发作中，最严重的综合症状总计分数计算为，来自记录的每一rt发作中所报告的困难，疼痛和不适的最大平均值。
[0391]
·
将24小时期限内的eod发作中记录的最严重的困难计算为，在记录的eod发作中所报告的最大困难响应。
[0392]
·
将24小时期限内的eod发作中记录的最严重的疼痛计算为，在记录的eod发作中所报告的最大疼痛响应。
[0393]
·
将24小时期限内的eod发作中记录的最严重的不适程度计算为，在记录的eod发作中所报告的最大不适程度响应。
[0394]
·
在24小时期限内的eod发作中，最严重的综合症状总计分数计算为，来自所记录的每一eod发作的所报告的困难，疼痛和不适的最大平均值。
[0395]
·
将一天中在任何发作中记录的最严重的困难计算为报告的最大困难响应。
[0396]
·
将一天中在任何发作中记录的最严重的疼痛计算为报告的最大疼痛响应。
[0397]
·
将一天中在任何发作中记录的最严重的不适程度计算为报告的最大不适程度响应。
[0398]
·
将在24小时期限内任何发作中的最严重的综合症状总计分数计算为，来自所记录的每一发作中报告的困难，疼痛和不适程度的最大平均值。
[0399]
对于这些条目中的每一项，均在14天的评估期内获得平均分数。受试者必须拥有至少八天的prose数据才能被包括在分析中。有效报告日少于八天的受试者被排除在分析之外。
[0400]
另外，每一14天期限的所有分级的平均值计算如下:
[0401]
·
在每一14天期限的有效日发生的针对所有rt发作记录的平均困难。
[0402]
·
在每一14天期限的有效日发生的针对所有rt发作记录的平均疼痛。
[0403]
·
在每一14天期限的有效日发生的针对所有rt发作记录的平均不适程度。
[0404]
·
在每一14天期限的有效日发生的针对所有eod发作记录的平均困难。
[0405]
·
在每一14天期限的有效日发生的针对所有eod发作记录的平均疼痛。
[0406]
·
在每一14天期限的有效日发生的针对所有eod发作记录的平均不适程度。
[0407]
·
在每一14天期限的有效日发生的针对所有发作记录的平均困难。
[0408]
·
在每一14天期限的有效日发生的针对所有发作记录的平均疼痛。
[0409]
·
在每一14天期限的有效日发生的针对所有发作记录的平均不适程度。
[0410]
·
每一14天期限的所有24-小时记录中记录的平均困难。
[0411]
·
每一14天期限的所有24-小时记录中记录的平均疼痛。
[0412]
·
每一14天期限的所有24-小时记录中记录的平均不适程度。
[0413]
因此，以下源自14天期限的分数汇总数据包含在测量属性(mp)分析中:
[0414]
·
最严重的困难，其源自24小时问题(wdf24；1个条目；范围0-10)。
[0415]
·
最严重的疼痛，其源自24小时问题(wpn24；1个条目；范围0-10)。
[0416]
·
最严重的不适程度，其源自24小时问题(wdc24；1个条目；范围0-10)。
[0417]
·
平均的综合症状总计分数，其源自所有24小时问题(ratesum24；1个条目；范围0-10)。
[0418]
·
最严重的困难，其源自发作记录(wdfev；1个条目；范围0-10)。
[0419]
·
最严重的疼痛，其源自发作记录(wpnev；1个条目；范围0-10)。
[0420]
·
最严重的不适程度，其源自发作记录(wdcev；1个条目；范围0-10)。
[0421]
·
最严重的综合症状总计分数，其源自发作记录(ratesumev；1个条目；范围0-10)。
[0422]
·
平均困难，其源自所有发生在有效期内的记录的发作(wdfevper；1个条目；范围0-10)。
[0423]
·
平均疼痛，其源自所有发生在有效期内的记录的发作(wpnevper；1个条目；范围0-10)。
[0424]
·
平均不适程度，其源自发生在有效日的所有发作记录(wdcevper；1个条目；范围0-10)。
[0425]
·
平均的综合症状总计分数，其源自发生在有效日的所有发作记录(ratesumper；1个条目；0-10范围)。
[0426]
·
吞咽困难发作的次数(dsnum；在24小时期限内汇总的1个条目，然后是有效日内获取的平均值)。
[0427]
·
总的吞咽困难持续时间(dsdur；在24小时期限内汇总的1个条目；范围0-24小时，然后是有效日内获取的平均值)。
[0428]
·
食用的食物类型的数目(ftnum；在24小时期限内汇总的多个条目，范围0-6，然后是有效日内获取的平均值)。
[0429]
·
无吞咽困难天数(vnonepdy，范围0-14)。
[0430]
计算对prose的顺应性，其是在14天基线期内有效录入天数。有效录入定义为完成eod记录。图3-15详细显示了使用该装置的结果。
[0431]
实施例2
–
使用prose装置，用于eoe的共同主要终点
[0432]
用于治疗eoe的推荐终点包括检测症状改善的共同主要终点和组织学终点。使用prose问卷，评估了以下终点:
[0433]
平均发作症状总结分级。这是基于以下问题的三种症状分级的14天均值的所有发作的平均值:
[0434]
1.对你而言，吞下[食物/药丸]有多困难？
[0435]
2.当你尝试吞下[食物/药丸]时，你感受到的最严重的疼痛是什么？
[0436]
3.当你尝试吞下[食物/药丸]时，你感受到的最严重的不适程度是什么？
[0437]
最大发作总结分级。这是基于以下问题的三种症状分级在14天中的每日最大均值的平均值:
[0438]
1.对你而言，吞下[食物/药丸]有多困难？
[0439]
2.当你尝试吞下[食物/药丸]时，你感受到的最严重的疼痛是什么？
[0440]
3.当你尝试吞下[食物/药丸]时，你感受到的最严重的不适程度是什么？
[0441]
24小时最严重的症状总结分级。这是基于以下问题的三个晚间日志(即，24小时总结)的平均值。
[0442]
1.在过去24小时，当你尝试吞下食物或药丸，你经受的最严重的困难是什么？
[0443]
2.在过去24小时，当你尝试吞下食物或药丸，你经受的最严重的疼痛是什么？
[0444]
3.在过去24小时，当你尝试吞下食物或药丸，你经受的最严重的不适程度是什么？
[0445]
无吞咽困难日。这是没有吞咽困难发作的天数。如果未报告实时发作(rte)并且所述患者对以下“晚间日志”问题回答为“否”，则将这一天定义为无吞咽困难日:
[0446]
1.在过去24小时，你是否有吞下食物或药丸的困难，而您没有使用“报道有吞下食物或药丸困难”按钮进行记录？
[0447]
总的吞咽困难发作。这是在观察期内记录的发作总次数。这期间吞咽困难发作的总次数是实时发作次数的计数加上通过一天结束时通过追忆所记录的发作次数。
[0448]
表1展示了用于prose装置的共同主要终点。
[0449]
表1
[0450][0451]
症状:困难、疼痛和不适程度
[0452]
显示的值是平均值和百分比变化；
[0453]
百分比变化定义为(基准均值
–
第12周均值)/基准均值；
[0454]
正值表示有所改善
[0455]
pgic＝患者对变化的整体印象
[0456]
表1中数据分析是不知情的，因为该分析包括了一些来自临床试验安慰剂组的患者。因此，接受皮质类固醇治疗的患者的实际结果显示出相对于基线更高的百分比变化。
[0457]
引用合并
[0458]
出于所有目的，通过引用所有出版物、专利和专利申请将其全部内容并入本文中。
[0459]
出于所有目的，本申请通过引用将以下出版物和专利申请全部内容并入本文中:提交于2017年8月17日的pct/us2017/047474,提交于2016年8月18日的美国专利编号62/
376,703，提交于2017年2月21日的美国专利编号62/461,317，提交于2017年4月24日的美国专利编号62/489,292，提交于2010年10月1日的us 8,771,729；提交于2014年9月5日的us 2016/0206627，提交于2013年9月6日的us 61/874,450，提交于2014年8月21日的wo 2015/034678，和提交于2014年9月5日的wo 2015/035114。