本公开总体上涉及例如用于吸入剂型的制剂，以及含有所述制剂的气雾剂罐、吸入器诸如定量吸入器(metereddoseinhaler)。特别地，本公开涉及包含氟替卡松(fluticasone)和维兰特罗(vilanterol)的制剂。
背景技术：
：目前，含有糠酸氟替卡松和三苯乙酸维兰特罗的干粉吸入器(dpi)是可商购获得的。这些包括葛兰素史克(glaxosmithkline)的和dpi。概述加压定量吸入器(pmdi)相对于dpi可以具有几个优点。例如，控制dpi中的微粒化药剂的稳定性使得其向患者递送一致的剂量可能是有挑战性的。另外，在一些情况下，与dpi产品相比，可以较廉价地完成pmdi制造。根据本公开，提供了一种组合物，所述组合物包含颗粒状氟替卡松或者其药用盐或溶剂化物，颗粒状维兰特罗或者其药用盐或溶剂化物，以及1,1-二氟乙烷(hfa-152a)。在实施方案中，氟替卡松或者其药用盐或溶剂化物可以是糠酸氟替卡松(fluticasonefuroate)。在实施方案中，维兰特罗或者其药用盐或溶剂化物是三苯乙酸维兰特罗(vilanteroltrifenatate)。在实施方案中，推进剂可以包含1,1-二氟乙烷(hfa-152a)或者主要由其组成。在实施方案中，氟替卡松的罐尺寸可以是约2微米至4微米。在实施方案中，三苯乙酸维兰特罗的罐尺寸可以是约1微米至2微米。在实施方案中，氟替卡松的浓度可以是约1.0mg/g至2.5mg/g。在实施方案中，氟替卡松的浓度可以是约2.0mg/g至4.5mg/g。在实施方案中，三苯乙酸维兰特罗的浓度可以是约0.2mg/g至1.0mg/g。另外，根据本公开，提供了一种组合物，所述组合物包含颗粒状氟替卡松或者其药用盐或溶剂化物，颗粒状维兰特罗或者其药用盐或溶剂化物，以及1,1-二氟乙烷(hfa-152a)，其中氟替卡松和维兰特罗或者其药用盐或溶剂化物是组合物中仅有的活性药剂。在实施方案中，氟替卡松或者其药用盐或溶剂化物可以是糠酸氟替卡松。在实施方案中，维兰特罗或者其药用盐或溶剂化物是三苯乙酸维兰特罗。在实施方案中，推进剂可以包含1,1-二氟乙烷(hfa-152a)或者主要由其组成。在实施方案中，氟替卡松的罐尺寸可以是约2微米至4微米。在实施方案中，三苯乙酸维兰特罗的罐尺寸可以是约1微米至2微米。在实施方案中，氟替卡松的浓度可以是约1.0mg/g至2.5mg/g。在实施方案中，氟替卡松的浓度可以是约2.0mg/g至4.5mg/g。在实施方案中，三苯乙酸维兰特罗的浓度是约0.2mg/g至1.0mg/g。另外，根据本公开，提供了一种气雾剂罐，所述气雾剂罐包含所公开的实施方案的组合物。在实施方案中，气雾剂罐可以包括具有设置于其上的底漆组合物的至少一个表面，所述底漆组合物包含具有被有机连接基团分隔开的两个以上反应性硅烷基团的硅烷，其中所述底漆组合物具有设置于其上的涂料组合物，所述涂料组合物包含至少部分氟化的化合物。在实施方案中，至少部分氟化的化合物为多氟聚醚硅烷。在实施方案中，至少一个表面为阀表面的至少一部分。另外，根据本公开，提供了一种吸入器，所述吸入器包括所公开的实施方案中任一个的组合物或所公开的实施方案中任一个的气雾剂罐。本公开的其他特征和方面通过考虑具体描述将会变得明显。详述在整个本公开中，为了方便通常使用单数形式诸如“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”；除非本文明确地指明或清楚地表明单独的单数，否则单数形式意指包括复数指代。数值范围，例如，“x至y”或“从x到y”，包括端点值x和y。如本文中所限定的，本申请中使用的一些术语具有特殊的含义。所有其他术语都是技术人员已知的，并且被赋予了本领域技术人员在本发明时将会给予它们的含义。在本说明书中被称为“常见”和“常用”的要素以及类似的描述用语应被理解为在本公开的组合物、制品(诸如吸入器和定量吸入器)以及方法的情况下是常见的；该术语不用于意指在现有技术中存在这些特征，更谈不上常见。除非另外指明，本申请的
背景技术：
部分仅涉及现有技术。单个颗粒的“粒度”是可以包封颗粒的最小假设中空球体的尺寸。多个颗粒的“质量中值直径”或mmd是指这样的粒径的值：所述多个颗粒中50％质量的颗粒的粒度小于该值，并且所述多个颗粒中50％质量的颗粒的粒度大于该值。多个颗粒的“罐尺寸”是指在制备制剂时的多个颗粒的质量平均直径。多个颗粒的“致动器外尺寸(ex-actuatorsize)”是指在多个颗粒已经通过吸入器(诸如定量吸入器)的致动器之后的多个颗粒的质量中值空气动力学直径(或mmad)，如通过美国药典(theunitedstatespharmacopeia)<601>中描述的程序所测量的。当在本申请中讨论氟替卡松的浓度时，为了方便，其以本公开中最常用的氟替卡松的形式(即糠酸氟替卡松)的浓度来提及。因此，应当理解如果使用氟替卡松的其他形式或盐，则该其他形式或盐的浓度应在相对于糠酸氟替卡松的基础上进行计算。相关领域的普通技术人员可以通过将所使用的氟替卡松的形式或盐的分子量与糠酸氟替卡松的分子量进行比较而容易地进行该计算。当在本申请中讨论维兰特罗的制剂浓度时，除非另外指明，为了方便，其以本公开中最常用的维兰特罗的形式(即三苯乙酸维兰特罗)的浓度来提及。因此，应当理解如果使用维兰特罗的其他形式或盐，则该其他形式或盐的制剂浓度应在相对于三苯乙酸维兰特罗的基础上进行计算。相关领域的普通技术人员可以通过将所使用的维兰特罗的形式或盐的分子量与三苯乙酸维兰特罗的分子量进行比较而容易地进行该计算。当讨论维兰特罗的剂量时，诸如标称产品剂量或所测量的递送剂量，除非另外指明，否则所述剂量是针对维兰特罗碱给出的。制剂药物制剂包含颗粒状氟替卡松。氟替卡松可以是游离碱，但是可以是一种或多种生理上可接受的盐或溶剂化物诸如糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松的形式。氟替卡松(诸如糠酸氟替卡松)可以是颗粒状形式。氟替卡松(诸如糠酸氟替卡松)的颗粒的罐尺寸可以是任何合适的罐尺寸。示例性的合适的罐尺寸可以不小于1微米、不小于1.5微米、不小于2微米、不小于2.5微米、不小于3微米、不小于3.5微米、不小于4微米或不小于4.5微米。示例性的合适的罐尺寸也可以不大于5微米、不大于4.5微米、不大于4.0微米、不大于3.5微米、不大于3.0微米、不大于2.5微米、不大于2.0微米或不大于1.5微米。1微米至5微米是常见的。在实施方案中，罐尺寸可以是2.0至4.0微米。在实施方案中，罐尺寸可以是2.0至3.0微米。氟替卡松颗粒诸如糠酸氟替卡松颗粒的致动器外尺寸可以是任何合适的致动器外尺寸。示例性的合适的致动器外尺寸可以不小于1微米、不小于1.5微米、不小于2微米、不小于2.5微米、不小于3微米、不小于3.5微米、不小于4微米或不小于4.5微米。示例性的合适的致动器外尺寸也可以不大于5微米、不大于4.5微米、不大于4.0微米、不大于3.5微米、不大于3.0微米、不大于2.5微米、不大于2.0微米或不大于1.5微米。1微米至5微米是常见的。在实施方案中，致动器外尺寸可以是2.0至4.0微米。在实施方案中，致动器外尺寸可以是2.5至3.5微米。氟替卡松(诸如糠酸氟替卡松)可以以任何合适的浓度存在于制剂中。当氟替卡松的浓度以mg/g制剂表示时，则氟替卡松的浓度可以不小于0.1、不小于0.2、不小于0.3、不小于0.4、不小于0.5、不小于0.6、不小于0.7、不小于0.8、不小于0.9、不小于1.0、不小于1.5或不小于2.0。另外，以mg/g计，氟替卡松的浓度可以不大于10.0、不大于8.0、不大于6.0、不大于5.0、不大于4.0、不大于3.0、不大于2.5、不大于2.2或不大于2.0。一个示例性范围是1.0mg/g至2.5mg/g。另一个示例性范围是2.0mg/g至4.5mg/g。另一个示例性范围是1.0mg/g至5mg/g。另一个示例性范围是2.0至10.0mg/g。对于一些应用，采用约1.7mg/g的浓度。对于其他应用，采用约3.5mg/g的浓度。组合物还包含维兰特罗，诸如三苯乙酸维兰特罗。维兰特罗(诸如三苯乙酸维兰特罗)也可以是颗粒状形式。维兰特罗(诸如三苯乙酸维兰特罗)的颗粒的罐尺寸可以是任何合适的罐尺寸。示例性的合适的罐尺寸可以不小于1微米、不小于1.5微米、不小于2微米、不小于2.5微米、不小于3微米、不小于3.5微米、不小于4微米或不小于4.5微米。示例性的合适的罐尺寸也可以不大于5微米、不大于4.5微米、不大于4.0微米、不大于3.5微米、不大于3.0微米、不大于2.5微米、不大于2.0微米或不大于1.5微米。1微米至5微米是常见的。在实施方案中，罐尺寸可以是3.0至4.5微米。在实施方案中，罐尺寸可以是1.0至2.0微米。维兰特罗颗粒诸如三苯乙酸维兰特罗的致动器外尺寸可以是任何合适的致动器外尺寸。示例性的合适的致动器外尺寸可以不小于1微米、不小于1.5微米、不小于2微米、不小于2.5微米、不小于3微米、不小于3.5微米、不小于4微米或不小于4.5微米。示例性的合适的致动器外尺寸也可以不大于5微米、不大于4.5微米、不大于4.0微米、不大于3.5微米、不大于3.0微米、不大于2.5微米、不大于2.0微米或不大于1.5微米。1微米至5微米是常见的。在实施方案中，致动器外尺寸可以是1.0至4.0微米。在实施方案中，致动器外尺寸可以是1.5至2.5微米。维兰特罗可以以任何合适的浓度使用。以mg/g计，示例性浓度不小于0.05、不小于0.10、不小于0.15、不小于0.20、不小于0.25、不小于0.30、不小于0.35、不小于0.40、不小于0.45或不小于0.5。示例性浓度也不大于2.0、不大于1.9、不大于1.8、不大于1.7、不大于1.6、不大于1.5、不大于1.4、不大于1.3、不大于1.2、不大于1.1、不大于1.0、不大于0.9、不大于0.8、不大于0.7、不大于0.6或不大于0.5。常见浓度是0.2mg/g至2.0mg/g，诸如0.2mg/g至1.0mg/g或0.4mg/g至0.8mg/g。对于一些应用，使用0.4mg/g的浓度。对于其他应用，使用0.7mg/g的浓度。对于再其他的应用，使用0.9mg/g的浓度。在一些实施方案中，如上所述的氟替卡松和维兰特罗可以是组合物中仅有的活性药剂。制剂中还包含推进剂。推进剂可以是1,1-二氟乙烷(也被称为hfa-152a)。在某些实施方案中，推进剂还可以包含与1,1-二氟乙烷(hfa-152a)组合的1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(也被称为hfa-227或hfc-227)和/或1,1,1,2-四氟乙烷(也被称为hfa-134或hfc-134)。在一些实施方案中，推进剂主要由1,1-二氟乙烷(hfa-152a)组成。推进剂还可以作为氟替卡松(诸如糠酸氟替卡松)和维兰特罗(诸如三苯乙酸维兰特罗)的颗粒的分散剂。氟替卡松(诸如糠酸氟替卡松)和维兰特罗(诸如三苯乙酸维兰特罗)的颗粒可以不溶解于制剂中。而是，氟替卡松(诸如糠酸氟替卡松)和维兰特罗(诸如三苯乙酸维兰特罗)的颗粒悬浮于推进剂中。在一些实施方案中，组合物主要由氟替卡松、维兰特罗和一种或多种推进剂组成。为了促进该悬浮，可以将另外的组分加入到制剂中。一种这样的另外的组分为乙醇。另一种这样的另外的组分为表面活性剂。除非另外指明，否则不需要这些另外的组分。当使用乙醇时，其可以以相对低的浓度采用。以重量百分比计，如果存在的话，则所使用的乙醇的量可以不大于5、不大于4.5、不大于4.0、不大于3.5、不大于3.0、不大于2.5、不大于2.0、不大于1.5、不大于1.4、不大于1.3、不大于1.2、不大于1.1、不大于1.0、不大于0.9、不大于0.8、不大于0.7、不大于0.6或不大于0.5。以重量百分比计，如果存在的话，则所使用的乙醇的量可以不小于0.5、不小于0.6、不小于0.7、不小于0.8、不小于0.9、不小于1.0、不小于1.1、不小于1.1、不小于1.2、不小于1.3、不小于1.4、不小于1.5、不小于2.0、不小于2.5、不小于3.0、不小于3.5、不小于4.0、不小于4.5或不小于5.0。在包含乙醇的那些情况下，乙醇浓度的示例性范围是0.1重量％至5重量％，诸如0.5重量％至4重量％。在一些情况下，采用1重量％的乙醇浓度。也可以使用一种或多种表面活性剂来促进颗粒在制剂中的悬浮。然而，不含表面活性剂的制剂对于一些目的是有利的，并且除非另外指明，否则不需要表面活性剂。可以使用任何药用表面活性剂。大部分这样的表面活性剂适合于在吸入器的情况下使用。示例性的表面活性剂包括油酸、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、大豆卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或它们的组合。油酸、聚乙烯吡咯烷酮或它们的组合是最常见的。也常采用聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇的组合。当采用聚乙烯吡咯烷酮时，其可以具有任何合适的分子量。合适的重均分子量的实例是10至100千道尔顿，并且可以是10至50、10至40、10至30或10至20千道尔顿。当采用聚乙二醇时，其可以是任何合适的等级。最常采用peg1000和peg300。当使用时，以重量百分比计，表面活性剂可以以不小于0.0001、不小于0.01、不小于0.02、不小于0.03、不小于0.04、不小于0.05、不小于0.06、不小于0.07、不小于0.08、不小于0.09、不小于0.10、不小于0.15、不小于0.20、不小于0.25、不小于0.3、不小于0.4、不小于0.5、不小于0.6、不小于0.7、不小于0.8、不小于0.9或不小于1的量存在。以重量百分比计，表面活性剂可以以不大于1、不大于0.9、不大于0.8、不大于0.7、不大于0.6、不大于0.5、不大于0.4、不大于0.3、不大于0.25、不大于0.20、不大于0.15、不大于0.14、不大于0.13、不大于0.12、不大于0.11、不大于0.10、不大于0.09、不大于0.08、不大于0.07、不大于0.06、不大于0.05、不大于0.04、不大于0.03、不大于0.02或不大于0.01的量存在。浓度范围可以是0.0001重量％至1重量％，诸如0.001重量％至0.1重量％。具体应用使用0.01重量％的表面活性剂。特别地，油酸可以以上述浓度中的任一种使用。特别地，聚乙烯吡咯烷酮可以以上述浓度中的任一种使用。特别地，聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合可以以上述浓度中的任一种使用。特别地，脱水山梨糖醇三油酸酯可以以上述浓度中的任一种使用。上述制剂可以与本领域中已知的定量吸入器一起使用。用于本文中所述的药物制剂的示例性定量吸入器含有安装有阀的气雾剂罐。罐可以具有任何合适的体积。满装容量罐将取决于用于装填罐的制剂的体积。在示例性应用中，罐的体积将是5ml至500ml，诸如，例如10ml至500ml、25ml至400ml、5ml至50ml、8ml至30ml、10ml至25ml或5至20ml。罐通常将具有足以容纳用于递送适当给药次数的足够药剂的体积。在本文中讨论了适当的给药次数。可以通过盖或箍的方式将阀固定或压合到罐上。盖或箍通常由铝或铝合金制成，其可以是阀组件的一部分。一个或多个密封件可以位于罐和箍之间。密封件可以是o形环密封件或垫圈密封件中的一种或多种。阀可以是定量阀。示例性的阀尺寸在20微升至100微升的范围内。通常采用的具体阀尺寸包括25、50、60和63微升的阀尺寸。容器和阀可以包括致动器。大部分致动器具有患者端口，其可以是衔口(mouthpiece)，以用于递送罐中容纳的制剂。患者端口可以根据制剂的预期目的地以多种方式进行配置。例如，设计用于施用至鼻腔的患者端口通常将具有朝上的斜度以将制剂导向鼻子。致动器最常见地由塑料材料制成。用于此目的的示例性塑料材料包括聚乙烯和聚丙烯中的至少一种。示例性的mdi具有致动器，所述致动器具有一定的孔口直径。可以使用任何合适的孔口直径。示例性的孔口直径为0.2mm至0.65mm。示例性的孔口喷射长度为0.5mm至1.5mm。具体实例包括0.2mm、0.25mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm或0.6mm的孔口直径，其中的任一种可以具有0.8mm、1.0mm或1.5mm的孔口喷射长度。可以存在定量阀，并且其通常至少部分地位于罐内并且至少部分地与致动器连通。示例性的定量阀包括计量室，所述计量室至少部分地由阀杆穿过的内阀体限定。阀杆可以通过压缩弹簧朝外偏移，以与内槽密封件和外隔膜密封件滑动密封接合。阀还可以包括主体排空装置形式的第二阀体。内阀体(有时被称为主阀体)部分地限定计量室。第二阀体(有时被称为次阀体)除了作为瓶排空装置之外还部分地限定预计量区域(有时被称为预计量室)。定量阀位于罐内的部分的外壁以及罐的内壁限定用于容纳药物制剂的制剂室。在使用时，药物制剂从制剂室进入到计量室中。在移动至计量室时，制剂可以通过在次阀体(或次阀体的凸缘)和主阀体之间的环形空间进入到上述预计量室中。朝向容器内部按压阀杆来驱动阀，这使得药物制剂从预计量室穿过阀杆中的侧孔，穿过阀杆中的出口，到达致动器喷嘴，并且最后穿过患者端口到达患者。当释放阀杆时，药物制剂通过环形空间进入阀，诸如到达预计量室，然后行进至计量室。可以通过任何已知方法将药物制剂放入到罐中。两种最常见的方法是冷灌法和压灌法。在冷灌法中，将药物制剂冷却至适当的温度，对于使用推进剂hfa152a、hfa134a、hfa227或其组合的制剂，所述温度可以是-40℃至-60℃，并且将药物制剂加入到罐中。之后将定量阀压合到罐上。当罐升温至环境温度时，与药物制剂相关的蒸气压升高，从而在罐内提供适当的压力。在压灌法中，首先可以将定量阀压合到空罐上。之后，可以依靠施加的压力通过阀将制剂加入到容器中。备选地，在将阀压合到罐上之前，可以首先将所有非挥发性组分加入到空罐中。然后可以依靠施加的压力通过阀将推进剂加入到罐中。在驱动时，装填有本文所述的制剂中的任一种的示例性定量吸入器可以产生每次驱动5mcg至20mcg的维兰特罗(具体地维兰特罗)的微粒质量和每次驱动10mcg至40mcg的氟替卡松(具体地糠酸氟替卡松)的微粒质量。在具体的情况下，吸入器(诸如定量吸入器)每次驱动产生6mcg至12mcg的维兰特罗的微粒质量和15mcg至25mcg的氟替卡松(具体地糠酸氟替卡松)的微粒质量。在具体的情况下，吸入器(诸如定量吸入器)每次驱动产生6mcg至12mcg的维兰特罗的微粒质量和25mcg至35mcg的氟替卡松(具体地糠酸氟替卡松)的微粒质量。微粒质量可以通过在本公开的实验部分中描述的程序进行计算。以上讨论的微粒质量可以对应于20％至65％、在具体的情况下可以是20％至40％或在更具体的情况下可以是25％至35％的维兰特罗和氟替卡松(具体地糠酸氟替卡松)的微粒分数。微粒分数可以通过在本公开的实验部分中描述的程序进行计算。示例性的定量吸入器被设计为递送指定给药次数的药物制剂。在大部分情况下，指定给药次数为15至400，诸如120至250或诸如15至60。一种通常采用的定量吸入器被设计为提供120次给药；其可以在本文所述的制剂或吸入器类型中的任一种的情况下采用。另一种通常采用的定量吸入器被设计为提供240次给药；其可以在本文所述的制剂或吸入器类型中的任一种的情况下采用。在另一个实施方案中，定量吸入器可以提供30次给药。定量吸入器可以含有用于对给药次数进行计数的给药计数器。合适的给药计数器是本领域中已知的，并且在例如美国专利号8,740,014、8,479,732和8,814,035以及美国专利申请公开号2012/0234317中进行描述，所有这些文献关于给药计数器的公开内容通过引用以其整体并入。在美国专利号8,740,014(其关于给药计数器的公开内容通过引用以其整体并入此处)中详细描述的一种示例性的给药计数器具有固定棘轮元件和触发元件，所述触发元件被构造和布置为进行与吸入器中的驱动元件和给药计数器之间的往复运动相配合的往复运动。往复运动可以包括向外行程(向外是相对于吸入器来说的)和返回行程。返回行程使触发元件返回至其在向外行程之前所处的位置。在这种给药计数器中还包括计数元件。计数元件被构造和布置为在每次分配给药时进行预定的计数运动。计数元件朝向固定棘轮和触发元件偏移，并且能够在基本上与触发元件的往复运动的方向垂直的方向上进行计数动作。上述给药计数器中的计数元件包括用于与触发构件相互作用的第一区域。第一区域包括至少一个倾斜表面，所述至少一个倾斜表面在触发构件的向外行程期间与触发构件接合。在向外行程期间的这种接合使计数元件进行计数动作。计数元件还包括用于与棘轮构件相互作用的第二区域。第二区域包括至少一个倾斜表面，所述至少一个倾斜表面在触发元件的返回行程期间与棘轮元件接合，使计数元件进行另外的计数动作，从而完成计数运动。计数元件通常是计数环的形式，并且部分地在触发元件的向外行程上且部分地在触发元件的返回行程上行进。因为触发器的向外行程可以对应于造成阀击发(firing)(并且在定量吸入器的情况下还对内容物进行计量)的阀杆的下压(depression)，并且返回行程可以对应于阀杆返回至其静止位置，该给药计数器允许对给药进行精确计数。在美国专利号8,479,732(其关于给药计数器的公开内容通过引用以其整体并入)中详细描述的另一种合适的给药计数器特别适合于在定量吸入器的情况下使用。该给药计数器包括具有第一标记携带表面的第一计数指示器。第一计数指示器可绕第一轴旋转。给药计数器还包括具有第二标记携带表面的第二计数指示器。第二计数指示器可绕第二轴旋转。第一轴和第二轴被设置为使得它们形成钝角。以上提到的钝角可以是任何钝角，但是有利地为125至145度。钝角允许第一标记携带表面和第二标记携带表面在共用的观察区处对齐，从而共同地呈现至少一部分药物剂量计数。第一标记携带表面和第二标记携带表面中的一者或两者可以用数字标记，使得当通过观察区一起观看时，数字提供给药计数。例如，第一标记携带表面和第二标记携带表面中的一个可以具有“百”和“十”的数位，并且另一个可以具有“个”的数位，使得当一起读数时，两个标记携带表面提供000至999的数字，其表示给药计数。在美国专利申请公开号2012/0234317(其关于给药计数器的公开内容通过引用以其整体并入此处)中描述了又一种合适的给药计数器。这样的给药计数器包括计数元件，其在每次分配给药时进行预定的计数动作。计数动作可以是垂直的或基本上垂直的。还包括计数指示元件。在每次分配给药时进行预定计数指示动作的计数指示元件包括第一区域，所述第一区域与计数元件相互作用。计数元件具有用于与计数指示元件相互作用的区域。具体地，计数元件包括与计数指示元件相互作用的第一区域。第一区域包括与前述计数指示元件的第一区域的至少一个表面接合的至少一个表面。计数元件的第一区域和计数诱导元件的第一区域被设置为使得在计数元件的运动期间并且由计数元件的运动诱导，计数指示构件完成与计数元件的计数动作相配合的计数指示动作，计数诱导元件进行旋转或基本上旋转的运动。在实践中，计数元件或计数指示元件的第一区域可以包括例如一个或多个通道。其他元件的第一区域可以包括适合于与所述一个或多个通道接合的一个或多个凸部。在美国专利号8,814,035(其关于给药计数器的公开内容通过引用以其整体并入此处)中描述了又一种给药计数器。这样的给药计数器特别适合于在具有沿第一轴运行的往复致动器的吸入器的情况下使用。给药计数器包括可绕第二轴旋转的指示元件。指示元件适合于在分配一次或多次给药时进行一个或多个预定的计数指示动作。第二轴相对于第一轴成钝角。给药计数器还含有可绕蜗杆轴旋转的蜗杆。蜗杆适合于驱动指示元件。例如，其可以通过含有与指示元件的区域相互作用并且与其啮合(enmesh)的区域来这样做。蜗杆轴和第二轴不相交，并且不以垂直的方式对齐。在大部分情况下，蜗杆轴也不被设置为与第一轴共轴地对齐。然而，第一轴和第二轴可以相交。可以用一种或多种涂料涂覆如本文所述的吸入器(诸如定量吸入器)的各个内部部件中的至少一个(诸如罐、阀、垫圈、密封件或o形环中的一个或多个)。这些涂料中的一些提供低表面能。因为这样的涂料对于所有吸入器的顺利操作来说不是必需的，所以不需要这样的涂料。在美国专利号8,414,956和8,815,325以及美国专利申请公开号2012/0097159(所有这些文献关于用于吸入器和吸入器部件的涂料的公开内容通过引用以其整体并入)中描述了可以使用的一些涂料。其他涂料诸如氟化的乙烯丙烯树脂或fep也是合适的。fep特别适用于涂覆罐。可以通过以下方法提供第一可接受涂层：a)提供吸入器(诸如定量吸入器)的一个或多个部件，b)提供底漆组合物，所述底漆组合物包含硅烷，所述硅烷具有被有机连接基团分隔开的两个以上的反应性硅烷基团，c)提供包含至少部分氟化的化合物的涂料组合物，d)将底漆组合物涂布至部件的表面的至少一部分上，e)在涂布了底漆组合物后，将涂料组合物涂布至部件的表面的所述部分上。至少部分氟化的化合物通常将包含一个或多个反应性官能团，所述或每一个反应性官能团通常为反应性硅烷基团，例如可水解的硅烷基团或羟基硅烷基团。这样的反应性硅烷基团使得部分氟化的化合物能够与底漆的反应性硅烷基团中的一个或多个反应。通常，这样的反应将是缩合反应。可以使用的一种示例性硅烷具有下式x3-m(r1)msi–q–si(r2)kx3-k其中r1和r2为独立选择的一价基团，x为可水解基团或羟基基团，m和k独立地为0、1或2，并且q为二价有机连接基团。这样的硅烷的可用实例包括以下各项中的一种或两种以上的混合物：1,2-双(三烷氧基甲硅烷基)乙烷、1,6-双(三烷氧基甲硅烷基)己烷、1,8-双(三烷氧基甲硅烷基)辛烷、1,4-双(三烷氧基甲硅烷基乙基)苯、衣康酸双(三烷氧基甲硅烷基)酯和4,4’-双(三烷氧基甲硅烷基)-1,1’-联苯，其中任何三烷氧基基团可以独立地为三甲氧基或三乙氧基。涂料溶剂通常包含醇或氢氟醚。如果涂料溶剂为醇，则优选的醇为c1至c4醇，特别地，选自以下各项的醇：乙醇、正丙醇或异丙醇或者这些醇中的两种以上的混合物。如果涂料溶剂为氢氟醚，则优选的是涂料溶剂包含c4至c10氢氟醚。通常，氢氟醚将具有下式cgf2g+1ochh2h+1其中g为2、3、4、5或6，并且h为1、2、3或4。合适的氢氟醚的实例包括选自由以下各项组成的组中的那些：甲基七氟丙基醚、乙基七氟丙基醚、甲基九氟丁基醚、乙基九氟丁基醚以及它们的混合物。多氟聚醚硅烷可以具有下式rfq1v[q2w-[c(r4)2-si(x)3-x(r5)x]y]z其中：rf为多氟聚醚部分；q1为三价连接基团；每个q2为独立选择的有机二价或三价连接基团；每个r4独立地为氢或c1-4烷基基团；每个x独立地为可水解基团或羟基基团；r5为c1-8烷基或苯基；v和w独立地为0或1，x为0或1或2；y为1或2；并且z为2、3或4。多氟聚醚部分rf可以包括选自由以下各项组成的组中的全氟化重复单元：-(cnf2no)-、-(cf(z)o)-、-(cf(z)cnf2no)-、-(cnf2ncf(z)o)-、--(cf2cf(z)o)-以及它们的组合；其中n为1至6的整数，并且z为全氟烷基基团、含氧的全氟烷基基团、全氟烷氧基基团或氧取代的全氟烷氧基基团，其中的每一种都可以是直链、支链或环状的，并且具有1至5个碳原子，并且在含氧或氧取代时具有至多4个氧原子，并且其中对于包括z的重复单元，序列中的碳原子数至多为6。特别地，n可以是1至4、更特别地1至3的整数。对于包括z的重复单元，序列中的碳原子数可以至多为四，更特别地至多为3。通常，n为1或2，并且z为–cf3基团，此外，其中z为2，并且rf选自由以下各项组成的组：-cf2o(cf2o)m(c2f4o)pcf2-、--cf(cf3)o(cf(cf3)cf2o)pcf(cf3)-、-cf2o(c2f4o)pcf2-、-(cf2)3o(c4f8o)p(cf2)3-、--cf(cf3)-(ocf2cf(cf3))po-ctf2t-o(cf(cf3)cf2o)pcf(cf3)-，其中t为2、3或4，并且其中m为1至50，并且p为3至40。可以包含交联剂。示例性的交联剂包括：四甲氧基硅烷；四乙氧基硅烷；四丙氧基硅烷；四丁氧基硅烷；甲基三乙氧基硅烷；二甲基二乙氧基硅烷；十八烷基三乙氧基硅烷；3-缩水甘油氧基-丙基三甲氧基硅烷；3-缩水甘油氧基-丙基三乙氧基硅烷；3-氨基丙基-三甲氧基硅烷；3-氨基丙基-三乙氧基硅烷；双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)胺；3-氨基丙基三(甲氧基乙氧基乙氧基)硅烷；n(2-氨基乙基)3-氨基丙基三甲氧基硅烷；双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)乙二胺；3-巯基丙基三甲氧基硅烷；3-巯基丙基三乙氧基硅烷；甲基丙烯酸3-三甲氧基甲硅烷基-丙酯；甲基丙烯酸3-三乙氧基甲硅烷基丙酯；衣康酸双(三甲氧基甲硅烷基)酯；烯丙基三乙氧基硅烷；烯丙基三甲氧基硅烷；3-(n-烯丙基氨基)丙基三甲氧基硅烷；乙烯基三甲氧基硅烷；乙烯基三乙氧基硅烷；以及它们的混合物。可以在涂覆之前诸如通过清洁对待涂覆的部件进行预处理。清洁可以经由溶剂，诸如氢氟醚，例如hfe72de，或以下各项的共沸混合物：约70％w/w的反式-二氯乙烯；30％w/w的甲基和乙基九氟丁基和九氟异丁基醚的混合物。上述第一可接受涂层特别可用于涂覆阀部件，包括阀杆、瓶排空装置、弹簧和槽中的一种或多种。该涂料体系可以与本文所述的任何类型的吸入器和任何制剂一起使用。在实施方案中，控制本发明的mdi的药物性能，使得其类似于参照吸入器的药物性能。例如，在实施方案中，本发明的mdi的药物性能类似于100/25的药物性能，其是含有100微克糠酸氟替卡松和25微克维兰特罗的个体剂量的干粉吸入产品。100/25中的维兰特罗的剂量作为碱当量给出，即剂量为以三苯乙酸维兰特罗形式存在的25微克维兰特罗碱。对于下述其他relvar和breo产品的各维兰特罗剂量来说同样如此。在实施方案中，本公开的mdi的药物性能类似于200/25的药物性能，其是含有200微克糠酸氟替卡松和25微克维兰特罗的个体剂量的干粉吸入产品。在实施方案中，本公开的mdi的药物性能类似于100/25的药物性能，其是含有100微克糠酸氟替卡松和25微克维兰特罗的个体剂量的干粉吸入产品。在实施方案中，本公开的mdi的药物性能类似于200/25的药物性能，其是含有200微克糠酸氟替卡松和25微克维兰特罗的个体剂量的干粉吸入产品。在实施方案中，本公开的mdi的药物性能类似于92/22的药物性能，其是每次吸入时递送92微克糠酸氟替卡松和22微克维兰特罗的标称剂量的干粉吸入产品。在实施方案中，本公开的mdi的药物性能类似于184/22的药物性能，其是每次吸入时递送184微克糠酸氟替卡松和22微克维兰特罗的标称剂量的干粉吸入产品。在实施方案中，本公开的mdi的药物性能类似于92/22的药物性能，其是每次吸入时递送92微克糠酸氟替卡松和22微克维兰特罗的标称剂量的干粉吸入产品。在实施方案中，本公开的mdi的药物性能类似于184/22的药物性能，其是每次吸入时递送184微克糠酸氟替卡松和22微克维兰特罗的标称剂量的干粉吸入产品。可以通过体外或体内测试方法来评价类似的药物性能。合适的体外测试方法包括但不限于单驱动含量(单喷含量，singleactuationcontent)和空气动力学粒度分布。单驱动含量可以使用28.3l/min的流速在mdi的寿命的开始、中间和/或结束时进行测量。可以使用美国药典(usp)<601>装置a或其他合适的装置。空气动力学粒度分布可以使用28.3l/min的流速在寿命的开始、中间和/或结束时进行测量。可以使用usp<601>装置1、装置6或其他合适的装置。可以进一步分析单驱动含量以确定微粒质量(fpm)和/或撞击器级质量(impactorstagemass，ism)。可以进一步分析空气动力学粒度分布以确定质量中值空气动力学直径(mmad)。合适的体内测试方法包括但不限于药物动力学(pk)生物等效性研究和临床药物动力学生物等效性研究。本领域普通技术人员将会理解确定生物等效性所需的性能的适当参数和范围。示例性的pk生物等效性研究在以下情况下将会被认为已经确定了生物等效性：血浆中的活性物和/或活性代谢物的曲线下面积(auc)和cmax(最大浓度)对于测试品与参照品之间的比率的几何平均值在80％至125％范围内具有90％的置信区间。示例性的临床药物动力学生物等效性研究在以下情况下将会确定生物等效性：肺功能的一个或多个临床量度(诸如fev1)对于测试品与参照品之间的比率的平均值在80％至125％范围内具有90％的置信区间。示例性实施方案列表除非另外指明，以下实施方案意在作为说明性的，并且不旨在作为限制性的。1.一种组合物，所述组合物包含颗粒状氟替卡松或者其药用盐或溶剂化物；颗粒状三苯乙酸维兰特罗；以及1,1-二氟乙烷(hfa-152a)。2.根据实施方案1所述的组合物，其中所述氟替卡松或者其药用盐或溶剂化物为糠酸氟替卡松。3.根据任一前述实施方案所述的组合物，其中所述维兰特罗或者其药用盐或溶剂化物为三苯乙酸维兰特罗。4.根据任一前述实施方案所述的组合物，其中推进剂主要由1,1-二氟乙烷(hfa-152a)组成。5.根据任一前述实施方案所述的组合物，其中所述氟替卡松的罐尺寸为约2微米至4微米。6.根据任一前述实施方案所述的组合物，其中所述三苯乙酸维兰特罗的罐尺寸为约1微米至2微米。7.根据任一前述实施方案所述的组合物，其中所述氟替卡松的浓度为约1.0mg/g至2.5mg/g。8.根据任一前述实施方案所述的组合物，其中所述氟替卡松的浓度为约2.0mg/g至4.5mg/g。9.根据任一前述实施方案所述的组合物，其中所述三苯乙酸维兰特罗的浓度为约0.2mg/g至1.0mg/g。10.一种组合物，所述组合物包含颗粒状氟替卡松或者其药用盐或溶剂化物；颗粒状维兰特罗或者其药用盐或溶剂化物；以及1,1-二氟乙烷(hfa-152a)，其中氟替卡松和维兰特罗或者其药用盐或溶剂化物是所述组合物中仅有的活性药剂。11.根据实施方案10所述的组合物，其中所述氟替卡松或者其药用盐或溶剂化物为糠酸氟替卡松。12.根据实施方案10至11中任一项所述的组合物，其中所述维兰特罗或者其药用盐或溶剂化物为三苯乙酸维兰特罗。13.根据实施方案10至12中任一项所述的组合物，其中推进剂主要由1,1-二氟乙烷(hfa-152a)组成。14.根据实施方案10至13中任一项所述的组合物，其中所述氟替卡松的罐尺寸为约2微米至4微米。15.根据实施方案10至14中任一项所述的组合物，其中所述三苯乙酸维兰特罗的罐尺寸为约1微米至2微米。16.根据实施方案10至15中任一项所述的组合物，其中所述氟替卡松的浓度为约1.0mg/g至2.5mg/g。17.根据实施方案10至16中任一项所述的组合物，其中所述氟替卡松的浓度为约2.0mg/g至4.5mg/g。18.根据实施方案10至17中任一项所述的组合物，其中所述三苯乙酸维兰特罗的浓度为约0.2mg/g至1.0mg/g。19.一种气雾剂罐，所述气雾剂罐包含根据任一前述实施方案所述的组合物。20.根据实施方案19所述的气雾剂罐，所述气雾剂罐包括具有设置于其上的底漆组合物的至少一个表面，所述底漆组合物包含具有被有机连接基团分隔开的两个以上反应性硅烷基团的硅烷，其中所述底漆组合物具有设置于其上的涂料组合物，所述涂料组合物包含至少部分氟化的化合物。21.根据实施方案20所述的气雾剂罐，其中所述至少部分氟化的化合物为多氟聚醚硅烷。22.根据实施方案20或21所述的气雾剂罐，其中所述至少一个表面为阀表面的至少一部分。23.一种吸入器，所述吸入器包括根据实施方案1至18中任一项所述的组合物或根据实施方案19至23中任一项所述的罐。实施例1,1-二氟乙烷(hfa-152a)从mexichem(runcorn，英国)获得。三苯乙酸维兰特罗从hovione(葡萄牙)获得。糠酸氟替卡松从hovione(葡萄牙)获得。实施例1使用涂覆有fep的16ml铝罐(intrapacinternational，mooresville，nc，美国)、具有pbt(聚对苯二甲酸丁二酯)杆和epdm(乙烯-丙烯二烯三元共聚物弹性体)隔膜密封件的63微升3m保持型阀(retentiontypevalve)(3m公司)以及安装有集成给药计数器的0.25mm出口孔径的3mmk6致动器(oechsler，ansbach，德国)来制备定量吸入器(mdi)。按照在jinks等人的美国专利申请公开号2017/0152396a1的实施例2中描述的一般过程用含氟聚合物涂料涂覆阀。将三苯乙酸维兰特罗微粒化以提供约1.5微米的质量中值直径(mmd)。将糠酸氟替卡松高压匀化以提供约3.5微米的质量中值直径(mmd)范围。将罐用具有0.1744％的糠酸氟替卡松、0.0698％的三苯乙酸维兰特罗和99.7558％的hfa-152a的混悬制剂进行冷灌。通过在冷却至低于-40℃的容器中将糠酸氟替卡松和三苯乙酸维兰特罗与hfa-152a推进剂合并来制备用于冷灌个体罐的散装制剂。将混悬液超声10分钟以将混悬液分散。递送剂量研究使用安装有过滤器的标准单位喷雾收集装置(unitspraycollectionapparatus，usca)来测定单位寿命开始递送剂量。对于每次测定，使用耦合器将mdi附接至usca并且驱动一次。在附接之前应立即剧烈摇动mdi。在收集测试样品之前，通过驱动四次来引动(prime)mdi。在每次引动喷射之前，剧烈摇动mdi。将通过设备的流速调节为28.3l/min+/-0.5l/min。通过用已知体积的收集溶剂进行洗涤来收集沉积在usca中的测试样品。然后使用hplc测定参照已知标准品来分析所回收样品的样品含量。使用具有紫外检测器(在0分钟时为220nm，在5分钟时为240nm)和symmetryshieldrp18,150mmx4.6mm(3.5μm)柱(温度25℃)的hplc仪器。流动相为10mmsds(十二烷基硫酸钠)、60:40(v/v)乙腈:50mmnh4oac(乙酸铵)，ph5.50。注入体积为50μl，并且流速为1.0ml/min。糠酸氟替卡松的寿命开始剂量含量均匀性为90.9mcg/驱动，并且维兰特罗的寿命开始剂量含量均匀性为23.1mcg/驱动。下一代撞击器(ngi)研究使用下一代撞击器仪器(msp公司，shoreview，mn)来评价由每个mdi发射的空气动力学粒度分布。对于每次测试，将mdi附接至ngi仪器的喉部件(emmace解剖喉，emmaceconsulting，lund，瑞典)并且向仪器中驱动6次。在每次驱动之前，剧烈摇动mdi。通过驱动4次来引动mdi，之后立即进行附接。在每次引动喷射之前，剧烈摇动mdi。将测试期间通过仪器的流速调节为30l/分钟。沉积在阀杆、致动器、喉组件(emmace解剖喉)、各个未涂覆收集杯1-7、微孔收集器(moc)和最后的过滤部件上的测试样品(糠酸氟替卡松和三苯乙酸维兰特罗)通过用已知体积的收集溶剂洗涤各个单独部件来进行收集。然后使用hplc测定参照已知标准品来分析所回收样品的样品含量。使用具有紫外检测器(在0分钟时为220nm，在5分钟时为240nm)和symmetryshieldrp-18,4.6-150mm柱(25℃柱温)的hplc仪器。流动相为10mmsds、60:40(v/v)乙腈:50mmnh4oac，ph5.5)。注入体积为50微升，并且流速为1.0ml/min。在表1中，提供了糠酸氟替卡松(ff)和维兰特罗(v)的微粒质量(fpm)、撞击器分级质量(impactorsizedmass，ism)、质量中值空气动力学直径(mmad)和喉截留数据。对三个单独的mdi进行测试，并且结果作为平均值提供。喉截留率作为来自喉组件的样品含量除以总致动器外含量的比率进行测定。表1apifpm(mcg)ism(mcg)mmad(um)喉截留率(％)ff21.629.73.370.8v9.210.11.961.4微粒质量(fpm)使用citdas(科普利吸入器测试数据分析软件(copleyinhalertestingdataanalysissoftware)，来自copleyscientific，nottingham，英国)作为粒度小于5微米(um)的样品含量的总和进行计算，报告为微克/驱动(mcg/act)。中值质量空气动力学直径(mmad)使用citdas(科普利吸入器测试数据分析软件)进行计算。撞击器分级质量(ism)作为测定的杯2-7、moc和过滤器的样品含量的总和进行测定，报告为微克/驱动(mcg/act)。实施例2使用涂覆有fep的16ml铝罐(intrapacinternational，mooresville，nc，美国)、具有pbt杆和epdm隔膜密封件的25微升3m保持型阀(3m公司)以及具有0.25mm出口孔径、0.8mm喷射长度的3mmk6致动器来制备定量吸入器(mdi)。致动器含有集成给药计数器。按照在jinks等人的美国专利申请公开号2017/0152396a1的实施例2中描述的一般过程用含氟聚合物涂料涂覆阀。将三苯乙酸维兰特罗微粒化以提供约1.5微米的质量中值直径(mmd)。将糠酸氟替卡松高压匀化以提供约3.5微米的质量中值直径(mmd)范围。将罐用具有0.8791重量％的糠酸氟替卡松、0.1758重量％的三苯乙酸维兰特罗和98.9451重量％的hfa-152a的混悬制剂进行冷灌。在灌装过程中，将糠酸氟替卡松和三苯乙酸维兰特罗加入到各罐中，然后加入冷却(约-55℃至-60℃)的hfa-152a。将各罐与阀压合，然后超声10分钟以将混悬液分散。按照上述ngi研究程序对组装的mdi进行测试。对于糠酸氟替卡松，计算的fpm为104.9微克/驱动，并且计算的mmad为3.5微米。对于维兰特罗，计算的fpm为13.6微克/驱动，并且计算的mmad为2.6微米。实施例3按照实施例2中描述的程序制备mdi，不同之处在于使用50微升阀，并且制剂含有0.4396重量％的糠酸氟替卡松、0.0879重量％的三苯乙酸维兰特罗和99.4725重量％的hfa-152a。按照上述ngi研究程序对组装的mdi进行测试。对于糠酸氟替卡松，计算的fpm为69.3微克/驱动，并且计算的mmad为3.4微米。对于维兰特罗，计算的fpm为8.8微克/驱动，并且计算的mmad为2.7微米。实施例4按照实施例2中描述的程序制备mdi，不同之处在于使用63微升阀，并且制剂含有0.3489重量％的糠酸氟替卡松、0.0698重量％的三苯乙酸维兰特罗和99.5813重量％的hfa-152a。按照上述ngi研究程序对mdi进行测试。对于糠酸氟替卡松，计算的fpm为55.9微克/驱动，并且计算的mmad为3.3微米。对于维兰特罗，计算的fpm为6.7微克/驱动，并且计算的mmad为2.3微米。实施例5按照实施例2中描述的程序制备mdi，不同之处在于使用未涂覆的100微升阀，并且制剂含有0.2198重量％的糠酸氟替卡松、0.0440重量％的三苯乙酸维兰特罗和99.7362重量％的hfa-152a。按照上述ngi研究程序对组装的mdi进行测试。对于糠酸氟替卡松，计算的fpm为45.2微克/驱动，并且计算的mmad为3.3微米。对于维兰特罗，计算的fpm为5.5微克/驱动，并且计算的mmad为2.5微米。实施例6按照实施例2中描述的程序制备mdi，不同之处在于制剂含有0.4396重量％的糠酸氟替卡松、0.1758重量％的三苯乙酸维兰特罗和99.3846重量％的hfa-152a。按照上述ngi研究程序对组装的mdi进行测试。对于糠酸氟替卡松，计算的fpm为41.0微克/驱动，并且计算的mmad为3.1微米。对于维兰特罗，计算的fpm为11.4微克/驱动，并且计算的mmad为2.1微米。实施例7按照实施例2中描述的程序制备mdi，不同之处在于使用50微升阀，并且制剂含有0.2198重量％的糠酸氟替卡松、0.0879重量％的三苯乙酸维兰特罗和99.6923重量％的hfa-152a。按照上述ngi研究程序对组装的mdi进行测试。对于糠酸氟替卡松，计算的fpm为26.3微克/驱动，并且计算的mmad为2.9微米。对于维兰特罗，计算的fpm为7.7微克/驱动，并且计算的mmad为2.2微米。实施例8按照实施例2中描述的程序制备mdi，不同之处在于使用63微升阀，并且制剂含有0.1744重量％的糠酸氟替卡松、0.0698重量％的三苯乙酸维兰特罗和99.7558重量％的hfa-152a。按照上述ngi研究程序对组装的mdi进行测试。对于糠酸氟替卡松，计算的fpm为23.8微克/驱动，并且计算的mmad为3.0微米。对于维兰特罗，计算的fpm为5.9微克/驱动，并且计算的mmad为2.3微米。实施例9按照实施例2中描述的程序制备mdi，不同之处在于使用未涂覆的100微升阀，并且制剂含有0.1099重量％的糠酸氟替卡松、0.0440重量％的三苯乙酸维兰特罗和99.8461重量％的hfa-152a。按照上述ngi研究程序对组装的mdi进行测试。对于糠酸氟替卡松，计算的fpm为19.3微克/驱动，并且计算的mmad为3.2微米。对于维兰特罗，计算的fpm为4.2微克/驱动，并且计算的mmad为2.6微米。本文中引用的所有参考文献和出版物明确地通过引用以其整体在此并入本公开中。在所附权利要求中列出本公开的各个特征和方面。当前第1页12