背景技术：
：本发明涉及特别适合于皮下给药的新型液体药物的高浓度制剂，其包含针对凝血因子fxia的人抗体作为活性成分，尤其是在wo2013167669中记载的那些，该制剂作为液体制剂长期稳定。本发明还涉及重构时间减少的特定液体制剂的冻干物，并且还涉及这些制剂在治疗和预防血栓形成性疾病或血栓栓塞性疾病中的用途。凝血是生物体的一种保护机制，其有助于能够快速并可靠地“密封”血管壁的缺损。因此，可以避免失血或保持最小限度失血。血管损伤后的止血主要受凝血系统影响，在该系统中引发血浆蛋白的复杂反应的酶促级联。该过程涉及许多凝血因子，其中每个因子在激活时将各自的下一个非活性前体转化为其活性形式。级联结束时出现可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白，导致血凝块的形成。在凝血中，传统上区分内源性系统和外源性系统，其以最终的联合反应途径结束。凝血因子xia是从凝血开始到放大(amplification)和蔓延(propagation)的过渡的重要组分：在正反馈回路中，凝血酶除了因子v和因子viii之外，还将因子xi激活为因子xia，从而将因子ix转化为因子ixa，以及通过以这种方式生成的因子ixa/因子viiia复合物，激活了因子x，且因此又高度刺激了凝血酶的形成，导致强血栓生长并稳定血栓。抗fxia抗体在现有技术中作为抗凝剂是已知的，即用于抑制或预防凝血的物质(参见wo2013167669)。治疗性蛋白质，例如人单克隆抗体通常作为液体药物制剂通过注射来给予。由于许多治疗上有效的人单克隆抗体具有不利的性质，例如低稳定性或聚集倾向，有必要通过合适的药物制剂来调节这些不利的性质。聚集体或变性的抗体可能具有，例如低治疗功效。聚集体或变性的抗体也可引起不希望的免疫反应。蛋白质的稳定的药物制剂也应该适于防止化学不稳定性。蛋白质的化学不稳定性可以导致其降解或片段化，并因此降低功效，或者甚至导致毒副作用。因此应避免或至少最小化所有类型的低分子量片段的形成或产生。这些都是可影响制剂安全性的因素，因此必须予以考虑。此外，当使用注射器或泵时，低粘度是重要的，因为这使所需的力保持较低，并因此增加了可注射性。低粘度在制备过程中也是重要的，例如，使得能够精确填充制剂。然而，人单克隆抗体的治疗用途通常需要使用高抗体浓度，这通常导致高粘度的问题。在他们的概述文章中，daugherty和mrsny(advdrugdelivrev.2006；58(5-6):686-706)讨论了此问题和在单克隆抗体的液体药物制剂中可能出现的其他问题。对于皮下(s.c.)注射，必须另外考虑对制剂的特殊要求。与静脉内给药相比，注射体积受限于注射器的单次注射，因为递送体积大于1-2毫升的制剂耐受性较差。这导致需要更高的抗体浓度来递送相同剂量。这意味着抗体必须达到约100mg/ml或更高的浓度。高度浓缩的蛋白质制剂可能对蛋白质治疗的可制造性和给药带来许多挑战。此外，需要通过小针的方便施用以确保患者的接受和依从性。对于高度浓缩的抗体制剂，两种特性相互对抗，因为随着抗体浓度的增加，粘度增加并阻碍了给药。专利申请pct/ep2018/050951中记载了适用于静脉内(i.v.)给药的抗fxia抗体的液体低浓度制剂，与皮下给药相比，该液体低浓度制剂允许更高的注射体积。该低浓度制剂包含10-40mg/ml抗fxia抗体和组氨酸/甘氨酸缓冲体系，该缓冲体系包含5-10mm组氨酸和130-200mm甘氨酸，其中所述制剂的ph为5.7-6.3。考虑到皮下给药≤2ml的有限的给药体积，如pct/ep2018/050951中所记载的低浓度制剂不适用于预期的治疗相关剂量的给药。将抗fxia抗体浓度增加至约100mg/ml或更高是不可避免的且显而易见的。但是，pct/ep2018/050951中所记载的组氨酸/甘氨酸缓冲体系中抗fxia抗体的浓度增加导致溶液的粘度指数增加至不可接受的数值。已经提出了多种方法来克服与高浓度剂型有关的挑战。例如，为了解决与高浓度抗体制剂相关的稳定性问题，通常将抗体冻干，然后在给药前不久将其重构。重构通常不是最佳的，因为它在给药过程中增加了额外的(有时是耗时的)步骤，并且可能将污染物引入制剂中。另外，甚至重构的抗体也可能发生聚集和高粘度。因此，长期稳定的液体制剂将是有利的。使用不同的赋形剂以降低粘度的用于蛋白质和抗体的几种液体高浓度制剂为本领域已知的。例如，wo2009043049记载了选自肌酸、肌酸酐、肉毒碱及其混合物的赋形剂用于降低浓度为至少70mg/ml蛋白质的液体药物蛋白质制剂的粘度的用途。然而，在wo2016065181中记载了多种正乙酰氨基酸用于降低高浓度制剂的粘度的用途。精氨酸被认为是降低粘度的赋形剂。但是直到现在，只有高浓度的蛋白质制剂是已知的，其中需要大量的精氨酸或大量的精氨酸和组氨酸以提供足够的粘度降低。us20150239970记载了将大量的精氨酸(大于150mm)用于抗il-6抗体的液体高浓度制剂的用途。然而，在us8703126中，记载了约150-200mm的源自精氨酸或组氨酸的盐或缓冲液的用途。需要抗fxia抗体的高度浓缩的液体制剂，其包含低比例的聚集体和降解产物，作为液体长期稳定，无需冻干，以及具有最小的粘度。此外，用于皮下给药的制剂的ph应在4.7至7.4的范围内，并且摩尔渗透压浓度不应超过240至400mosm/kg的范围。本发明解决了上述需求，并提供了包含约100mg/ml或更多的抗fxia抗体以及少量聚集体和降解产物的液体高浓度药物制剂，其作为液体长期稳定。这些制剂还具有低粘度，因此可以简单地给药于患者，甚至通过皮下注射(例如通过注射器、笔装置(pendevice)、自动注射器或本领域已知的任何其他装置的方式)。液体高浓度抗fxia制剂也可以是冻干的，优选通过如专利申请ep17170483.6中所记载的基于喷雾冷冻的方法，其比常规的冻干方法具有显著更短的重构时间。本发明提供了具有低粘度，特别适合于皮下给药的高浓度药物制剂，其包含约100mg/ml或更多的抗fxia抗体和以4.7-5.3的低ph的三重缓冲体系(包含组氨酸、甘氨酸和精氨酸)，其中少量的精氨酸足以降低粘度并且所述制剂作为液体长期稳定。附图说明图1示意性地显示了用于冻干方法的设备，该设备得到具有降低的重构时间的冻干微丸(方法3)。图2示意性地描绘了在抗体溶液的常规冻干(方法1)期间随时间测量的温度和压力曲线。图3示意性地描绘了方法2(如wo2006/008006中所记载的)在抗体溶液的冷冻和干燥期间随时间测量的温度和压力曲线。图4示意性地描绘了本文所述的冻干方法(方法3)在抗体溶液的加工期间随时间测量的冷却塔中的温度曲线。图5示意性地描绘了本文所述的冻干方法(方法3)在抗体溶液的冷冻和干燥期间随时间测量的温度和压力曲线。图6显示了本文所述的冻干方法(方法3)制备的微丸的扫描电子显微镜(sem)图像。图7显示了常规冻干(方法1)制备的冻干物的扫描电子显微镜(sem)图像。图8显示了wo2006/008006中所公开的冻干方法(方法2)制备的冻干物的扫描电子显微镜(sem)图像。技术实现要素：在一个实施方案中，液体药物制剂包含5-30mm组氨酸、20-100mm甘氨酸和少于150mm精氨酸。在一个优选实施方案中，液体药物制剂包含10-20mm组氨酸、25-75mm甘氨酸和50-75mm精氨酸。在一个特别优选的实施方案中，液体药物制剂包含20mm组氨酸、50mm甘氨酸和50mm精氨酸。此外，液体药物制剂的ph为4.7-6.0。在一个优选实施方案中，液体药物制剂的ph为4.7-5.3。在一个特别优选的实施方案中，液体药物制剂的ph为5。本发明的液体药物制剂包含浓度为约100mg/ml或更高的抗fxia抗体。在一个优选实施方案中，抗fxia抗体以约100-300mg/ml的浓度存在。在一个特别优选的实施方案中，抗fxia抗体的浓度为135-165mg/ml，最优选为约150mg/ml。在另一个特别优选的实施方案中，抗fxia抗体的浓度为约100mg/ml。在所有实施方案中，抗fxia抗体特别优选为076d-m007-h04-cdrl3-n110d。液体药物制剂还可包含稳定剂。例如，稳定剂是糖类。“糖类”是指一组有机化合物，其为水溶性的，并且分为单糖、二糖和糖醇(polyol)。优选的糖是非还原性二糖，特别优选海藻糖。在一个实施方案中，稳定剂以1-10％重量/体积(w/v)的程度存在，优选以3-7％(w/v)的程度，且特别优选以5％(w/v)的程度。在一个优选实施方案中，海藻糖二水合物以1-10％重量/体积(w/v)的程度存在，优选以3-7％(w/v)的程度，且特别优选以5％(w/v)的程度。液体药物制剂还可包含表面活性剂。术语“表面活性剂”是指具有亲水区和疏水区的任何洗涤剂，且包括非离子、阳离子、阴离子和两性离子洗涤剂。优选的洗涤剂可以选自聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(也称为聚山梨酯80或吐温80)、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯(也称为聚山梨酯20或吐温20)、泊洛沙姆188(聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物)和n-月桂酰肌氨酸。对于所公开的组合物，优选非离子表面活性剂。对于本发明的组合物，特别优选使用聚山梨酯80、聚山梨酯20或泊洛沙姆188。表面活性剂可以以0.005％至0.5％(w/v)的浓度使用，优选0.01％至0.2％(w/v)的浓度范围。特别优选使用0.05％-0.1％(w/v)的表面活性剂浓度。特别优选使用浓度为0.1％(w/v)的聚山梨酯80。更特别优选使用浓度为0.05％(w/v)的聚山梨酯20或泊洛沙姆188。可以将防腐剂或其他添加剂、填充剂、稳定剂或载体任选地添加至本发明的液体药物制剂中。合适的防腐剂为，例如十八烷基二甲基苄基氯化铵、六甲氯化铵和芳族醇，例如苯酚、对羟基苯甲酸酯或间甲酚。其他药学上可接受的添加剂、稳定剂或载体记载于例如remington’sscienceandpracticeofpharmacy(第22版，loydv.allen,jr,编辑.philadelphia,pa:pharmaceuticalpress.2012)。因此，本发明提供了一种包含约100mg/ml或更多的抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d和组氨酸/甘氨酸/精氨酸缓冲体系的液体药物高浓度制剂，其中所述制剂包含5-30mm组氨酸、20-100mm甘氨酸和小于150mm精氨酸，优选10-20mm组氨酸、25-75mm甘氨酸和50-75mm精氨酸，并且ph为4.7-5.3，优选ph5。这导致抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d的高浓度制剂具有低粘度、足够的稳定性和低聚集性，所述制剂与液体制剂一样稳定，并且还可以任选地冻干制剂。本发明的一个实施方案是一种液体药物制剂，其包含约100mg/ml的抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d和组氨酸/甘氨酸/精氨酸缓冲体系，其中所述制剂包含5-30mm组氨酸、20-100mm甘氨酸和小于150mm精氨酸，优选10-20mm组氨酸，25-75mm甘氨酸和50-75mm精氨酸，并且ph值为4.7-5.3，优选ph5。本发明的一个实施方案是一种液体药物制剂，其包含抗fxia抗体m007-h04-cdrl3-n110d，其浓度为约100mg/ml或更高，5-30mm组氨酸，优选10-20mm组氨酸，20-100mm甘氨酸，优选25-75mm甘氨酸，和小于150mm精氨酸，优选50-75mm精氨酸，其中该制剂的ph为4.7-5.3，优选ph为5。该制剂任选地包含选自表面活性剂、防腐剂、载体和稳定剂的其他成分。本发明的一个实施方案是一种液体药物制剂，其包含抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d，其浓度为约100mg/ml或更高，5-30mm组氨酸，优选10-20mm组氨酸，20-100mm甘氨酸，优选25-75mm甘氨酸，和小于150mm精氨酸，优选50-75mm精氨酸，1-10％(w/v)稳定剂，优选3-7％(w/v)海藻糖二水合物，其中该制剂的ph为4.7-5.3，优选ph为5。该制剂任选地包含选自表面活性剂、防腐剂、载体和稳定剂的其他成分。在一个实施方案中，液体药物制剂包含聚山梨酯80、聚山梨酯20或泊洛沙姆188作为表面活性剂，其浓度为0.005％至0.5％(w/v)，优选0.01％至0.2％(w/v)。一个优选实施方案是液体药物制剂，其包含抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d，其浓度为约100mg/ml或更高，10-20mm组氨酸、25-100mm甘氨酸和50-75mm精氨酸，3-7％(w/v)海藻糖二水合物，和聚山梨酯80、聚山梨酯20或泊洛沙姆188，其浓度为0.01％至0.2％(w/v)，其中该制剂的ph为4.7-5.3，优选ph为5。该制剂任选地包含选自防腐剂、载体和稳定剂的其他成分。一个优选实施方案是液体药物制剂，其包含抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d，其浓度为约100mg/ml或更高，10-20mm组氨酸、25-100mm甘氨酸和50-75mm精氨酸，3-7％(w/v)海藻糖二水合物，和聚山梨酯80，其浓度为0.01％至0.2％(w/v)，其中该制剂的ph为4.7-5.3，优选ph为5。该制剂任选地包含选自防腐剂、载体和稳定剂的其他成分。一个更优选实施方案是液体药物制剂，其包含抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d，其浓度为约100mg/ml或更高，10-20mm组氨酸、25-100mm甘氨酸和50-75mm精氨酸，3-7％(w/v)海藻糖二水合物，和聚山梨酯20或泊洛沙姆188，其浓度为0.01％至0.2％(w/v)，其中该制剂的ph为4.7-5.3，优选ph为5。该制剂任选地包含选自防腐剂、载体和稳定剂的其他成分。一个特别优选实施方案是液体药物制剂，其包含抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d，其浓度为约100mg/ml或更高，20mm组氨酸、50mm甘氨酸和50mm精氨酸，5％(w/v)海藻糖二水合物，和聚山梨酯80，其浓度为0.1％(w/v)，其中该制剂的ph为5。该制剂任选地包含选自防腐剂、载体和稳定剂的其他成分。一个更特别优选的实施方案是液体药物制剂，其包含抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d，其浓度为约100mg/ml或更高，20mm组氨酸、50mm甘氨酸和50mm精氨酸，5％(w/v)海藻糖二水合物，和聚山梨酯20，其浓度为0.05％(w/v)，其中该制剂的ph为5。该制剂任选地包含选自防腐剂、载体和稳定剂的其他成分。一个更特别优选的实施方案是液体药物制剂，其包含抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d，其浓度为约100mg/ml或更高，20mm组氨酸、50mm甘氨酸和50mm精氨酸，5％(w/v)海藻糖二水合物，和泊洛沙姆188，其浓度为0.05％(w/v)，其中该制剂的ph为5。该制剂任选地包含选自防腐剂、载体和稳定剂的其他成分。一个更特别优选的实施方案是液体药物制剂，其包含抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d，其浓度为约150mg/ml或更高，20mm组氨酸、50mm甘氨酸和50mm精氨酸，5％(w/v)海藻糖二水合物，和聚山梨酯80，其浓度为0.1％(w/v)，其中该制剂的ph为5。该制剂任选地包含选自防腐剂、载体和稳定剂的其他成分。一个更特别优选的实施方案是液体药物制剂，其包含抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d，其浓度为约150mg/ml或更高，20mm组氨酸、50mm甘氨酸和50mm精氨酸，5％(w/v)海藻糖二水合物，和聚山梨酯20，其浓度为0.05％(w/v)，其中该制剂的ph为5。该制剂任选地包含选自防腐剂、载体和稳定剂的其他成分。一个更特别优选的实施方案是液体药物制剂，其包含抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d，其浓度为约150mg/ml或更高，20mm组氨酸、50mm甘氨酸和50mm精氨酸，5％(w/v)海藻糖二水合物，和泊洛沙姆188，其浓度为0.05％(w/v)，其中该制剂的ph为5。该制剂任选地包含选自防腐剂、载体和稳定剂的其他成分。根据本发明所用的抗fxia抗体能够结合至血浆因子xi、fxia的活化形式。优选地，抗fxia抗体特异性结合至fxia。优选地，抗fxia抗体能够抑制血小板聚集和相关的血栓形成。优选地，抗体介导的血小板聚集的抑制不损害血小板依赖性原发性止血。在本发明的上下文中，术语“不影响止血”意指凝血因子xia的抑制不会导致不希望的和可测量的出血事件。如本文所用，“凝血因子xia”、“因子xia”或“fxia”是指来自任何表达酶原因子xi的哺乳动物物种的任何fxia。例如，fxia可以是人类、非人类灵长类动物(例如狒狒)、小鼠、狗、猫、牛、马、猪、兔和任何其他表达参与调节血流、凝血和/或血栓形成的凝血因子xi的物种。如本文所用，因为结合特异性不是绝对的性质，而是相对的性质，因此如果抗体能够将抗原(在本文中为fxia)和一种或多种参考抗原区分开，那么这样的抗体“特异性结合至”所述抗原，是对所述抗原“特异性针的”或“特异性识别”所述抗原。在其最一般的形式中(且未提及所定义的参考时)，“特异性结合”是指根据例如以下方法之一测定的抗体区分目标抗原和不相关抗原的能力。此类方法包括但不限于蛋白质印迹、elisa测试、ria测试、ecl测试、irma测试和肽扫描。例如，可以进行标准的elisa测定。可以通过标准显色(例如，具有辣根过氧化物的二抗和具有过氧化氢的四甲基联苯胺)进行评分。某些孔中的反应通过例如在450ran下的光密度进行评分。典型的背景(＝阴性反应)可以是0.1od；典型的阳性反应可以是1od。这意味着阳性/阴性差异可以大于10倍。通常，结合特异性的测定通过使用不止单独一种参考抗原，而是一组约三至五种不相关抗原(例如奶粉、bsa、转铁蛋白等)来进行。然而，“特异性结合”还可以指抗体区分靶抗原和用作参考点的一种或多种密切相关的抗原(例如同源物)的能力。例如，与参考抗原相比，抗体对靶抗原的相对亲和力可为至少1.5倍、2倍、5倍、10倍、100倍、103倍、104倍、105倍、106倍或更高。另外，“特异性结合”可涉及抗体区分其靶抗原的不同部分(例如fxia的不同结构域或区域)的能力。“亲和力”或“结合亲和力”kd通常通过测量平衡缔合常数(ka)和平衡解离常数(kd)并计算kd与ka的商(kd＝kd/ka)来确定。术语“免疫特异性”或“特异性结合”优选意指抗体以小于或等于106m(单价亲和力)的亲和力kd结合至凝血因子xia。术语“高亲和力”意指抗体以小于或等于107m(单价亲和力)的亲和力kd结合至凝血因子xia的kd。可以使用常规技术容易地测定该亲和力，例如通过平衡透析；通过使用biacore2000仪器，通过使用制造商概述的一般程序；通过使用放射标记的靶抗原的放射免疫测定法，或通过技术人员已知的另一种方法。亲和力数据可以例如通过[kaufmanrj,sharppa.(1982)amplificationandexpressionofsequencescotransfectedwithamodulardihydrofolatereductasecomplementarydnagene.[jmolbiol.159:601-621]中记载的方法来进行分析。如本文所用，术语“抗体”包括分离自自然界或通过重组方法制备的免疫球蛋白分子(例如任何类型，包括igg、ige1、igm、igd、iga和igy，和/或任何类，包括iggi、igg2、igg3、igg4、igai和iga2)，并且包括所有常规已知的抗体及其功能片段。术语“抗体”还延伸至其他蛋白骨架，所述蛋白骨架能够将抗体cdr定向插入到天然抗体中存在的相同活性结合构象，使得相对于cdr源自其中的天然抗体的结合活性，观察到的靶抗原与这些嵌合蛋白的结合得以保持。抗体/免疫球蛋白的“功能片段”或“抗原结合抗体片段”在本文中被定义为保留抗原结合区的抗体/免疫球蛋白的片段(例如，igg的可变区)。抗体的“抗原结合区”通常存在于抗体的一个或多个高变区中，即cdr-i、cdr-2和/或cdr-3区；然而，可变的“框架”区也可以在抗原结合中起重要作用，例如通过提供针对cdr的骨架。优选地，“抗原结合区”至少包含可变轻(vl)链的氨基酸残基4-103和可变重(vh)链的氨基酸残基5-109，更优选vl的氨基酸残基3-107和vh的氨基酸残基4-111，并且特别优选完整的vl和vh链(vl的氨基酸第1-109位和vh的氨基酸第1-113位；根据wo97/08320进行编号)。用于本发明的一类优选的免疫球蛋白是igg。本发明的“功能片段”包括fab、fab1、f(ab')2和fv片段；双体；线性抗体；单链抗体分子(scfv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体、二硫键连接的fvs(sdfv)和包含vl或vh结构域的片段，它们由完整的免疫球蛋白制备或者通过重组方法制备。抗原结合抗体片段可以仅包含可变区或包含可变区结合以下区域的全部或部分：铰链区、chi结构域、ch2结构域、ch3结构域和cl结构域。本发明还包括的是抗原结合抗体片段，其包含可变区与铰链区、chi结构域、ch2结构域、ch3结构域和cl结构域的任何结合。抗体和/或抗原结合抗体片段可以是单特异性的(例如单克隆的)、双特异性的、三特异性的或具有更高的多特异性。优选地，使用单克隆抗体。如本文所用，术语“单克隆抗体”是指由基本上同质的抗体群体所获得的抗体，即该群体所包含的各个抗体除了可以极少量存在的可能天然发生的突变以外是相同的。单克隆抗体是高度特异性的，直接针对单个抗原位点。此外，与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的常规(多克隆)抗体制剂相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。除了它们的特异性之外，单克隆抗体的优势在于它们由同质培养物合成，未被其他具有不同特异性和特征的免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆”表示从基本上同质的抗体群体获得的抗体的特征，而不应被解释为需要通过任何特定的方法来产生所述抗体。抗体或抗原结合抗体片段可以是例如人、人源化的、鼠类(例如，小鼠和大鼠)、驴、绵羊、兔、山羊、豚鼠、骆驼科、马或鸡。优选地，使用人或人源化的抗fxia抗体。如本文所用，“人”抗体包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体，并且包括从人免疫球蛋白文库、从人b细胞或从一种或多种人免疫球蛋白的转基因的动物中分离的抗体，以及合成的人抗体。“人源化抗体”或功能性人源化抗体片段在本文中被定义为：(i)源自非人来源的(例如，携带异源免疫系统的转基因小鼠)，该抗体基于人种系序列；或(ii)嵌合的，其中可变结构域源自非人来源，且恒定结构域源自人来源，或(iii)cdr移植的，其中可变结构域的cdr来自非人来源，而可变结构域的一个或多个框架是人来源的，且恒定结构域(如果有的话)是人来源的。根据本发明使用的合适的抗体为例如wo2013/167669中所公开的。在一个实施方案中，抗fxia抗体包含：i)可变轻链结构域的氨基酸序列seqidno:19和可变重链结构域的氨基酸序列seqidno:20；或ii)可变轻链结构域的氨基酸序列seqidno:29和可变重链结构域的氨基酸序列seqidno:30；或iii)如wo2013/167669中所公开的，可变轻链结构域的氨基酸序列seqidno:27和可变重链结构域的氨基酸序列seqidno:20。在优选实施方案中，抗fxia抗体选自wo2013/167669中所公开的抗体076d-m007-h04、076d-m007-h04-cdrl3-n110d和076d-m028-h17。在特别优选的实施方案中，抗fxia抗体是076d-m007-h04-cdrl3-n110d，在本文中由可变重链结构域的氨基酸序列seqidno:1表示和由可变轻链结构域的氨基酸序列seqidno:2表示。如本文所用，术语“药物制剂”或“制剂”指这样的制剂：其以允许其中所含的活性成分的生物活性有效的形式，并且不包含对将给予所述制剂的受试者具有不可接受的毒性的其他成分。如本文所用，“粘度”是流体的流动阻力，并且可以在给定的剪切速率下以厘泊(cp)或毫帕斯卡-秒(mpa*s)为单位进行测量，其中1cp＝1mpa*s。可以通过使用粘度计(例如小样品粘度计，如mvroc、rheosense)来测量粘度。可以使用任何其他方法和本领域已知的任何其他单位(例如，绝对粘度、运动粘度或动态粘度)来测量粘度，应理解，重要的是使用本发明所述的赋形剂所带来的粘度降低百分比。不管使用何种方法来确定粘度，在给定的剪切速率下，赋形剂制剂相对于对照制剂的粘度降低百分比将保持大致相同。如本文所用，包含有效“降低粘度”的赋形剂的量(或“粘度降低”的量或这种赋形剂的浓度)的制剂意指以其最终给药形式(如果为溶液，或如果为粉末，则在用预期量的稀释剂重构后)的制剂的粘度比以下形式的制剂的粘度低至少5％：合适的对照制剂(例如水、缓冲液)、其他已知的粘度降低剂(例如盐等)和那些例如本文举例说明的对照制剂。类似地，“降低的粘度”的制剂是与对照制剂相比，表现出降低的粘度的制剂。如本文所用，术语“缓冲液”指缓冲溶液，其ph在添加酸性或碱性物质后仅略微地改变。缓冲溶液分别包含弱酸及其对应的碱或弱碱及其对应的酸的混合物。示例性的药学上可接受的缓冲液包括乙酸盐(例如乙酸钠)、琥珀酸盐(例如琥珀酸钠)、磷酸盐、谷氨酸、谷氨酸盐、葡萄糖酸盐、组氨酸、甘氨酸、柠檬酸盐或其他有机酸缓冲液。任选地，可以在缓冲溶液中使用一种或多种上述酸和碱的混合物。上述每种酸和碱的示例性缓冲液浓度可以为约1mm至约200mm、约10mm至约100mm或约20mm至50mm，这取决于例如缓冲液和制剂所需的张力(例如等渗、高渗或低渗)。如本文所用，术语“缓冲体系”指一种或多种上述酸和碱的混合物。本发明的一种优选缓冲体系包含一种或多种氨基酸。最优选地，缓冲体系包含组氨酸、甘氨酸和精氨酸的混合物，其中少于150mm的少量精氨酸足以降低粘度。优选地，包含的精氨酸的浓度为50-75mm，最优选浓度为50mm。在本发明的上下文中，“％(w/v)”定义了在组合物中组分的质量浓度百分比，其中w意指所用组分的质量(以g、mg等计)，且v意指组合物的最终体积(以l、ml等计)。术语“患者”指接受预防性治疗或治疗性治疗的人或动物个体。在本文中，术语“治疗”是指使用或给予治疗性物质至患者上/于患者，或使用或给予治疗性物质至患者的分离组织上/于患者的分离组织，或至患者的细胞系上/于患者的细胞系，所述患者为正患有疾病、正显示疾病症状或具有对疾病的易患性，其中目标为治愈、改善、影响、停止或缓解疾病、其症状或对疾病的易患性。在本文中，“有效量”描述活性成分量，以该量可以至少部分实现期望的效果。因此，“治疗有效量”定义为足以至少部分治愈疾病，或至少部分地在患者中消除由疾病引起的副作用的活性成分量。对于该目的实际需要的量取决于疾病的严重程度和患者的总体免疫状态。适用于本发明的药物组合物包括这样的组合物，其中包含有效量的活性成分以达到预期目的，即治疗特定疾病。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。制剂中的治疗性蛋白质(例如抗体)的浓度将取决于药物制剂的最终用途，并且可由本领域技术人员容易地确定。皮下给药的治疗性蛋白质通常以高浓度给药。特别考虑的高浓度治疗性蛋白质(不考虑化学修饰(例如聚乙二醇化)的重量)(包括抗体)至少为约70、80、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、175、180、185、190、195、200、250、300、350、400、450或500mg/ml，和/或小于约250、300、350、400、450或500mg/ml。制剂中的示例性高浓度治疗性蛋白质(例如抗体)，可在约100mg/ml至约500mg/ml的范围内。优选地，本发明的治疗性蛋白质的浓度在约100-300mg/ml的范围内，更优选在135-165mg/ml的范围内，最优选约150mg/ml。一个进一步最优选的浓度为约100mg/ml。在本申请上下文中，“约”给定值的浓度，例如给定浓度范围的上限或下限被理解为包括与该给定值的偏差不大于±10％的所有浓度。术语“高分子量聚集体”(同义词：“hmw”)描述了由至少两种蛋白质单体组成的聚集体。本发明还提供了一种产品，其包含本发明的药物制剂之一，并且优选还包括使用说明书。在一个实施方案中，所述产品包括容器，该容器包含本发明的液体制剂。可用的容器为例如瓶、小瓶、管、药筒(cartridge)、单腔室或多腔室注射器或本领域已知的任何其他容器。容器可以例如由玻璃或塑料制成。示例性给药装置包括具有或不具有针的注射器、输液泵、喷射注射器、笔装置、经皮注射器或其他无针注射器。注射器、笔装置、自动注射器或本领域已知的任何其他装置可包括由例如金属制成的注射针。本发明还提供了一种试剂盒，其包含前述药物制剂。在一个实施方案中，容器是注射器。在其他实施方案中，注射器是预灌封的(pre-filled)。在其他实施方案中，注射器包含在注射装置中。在其他实施方案中，注射装置是自动注射器。在另一个实施方案中，容器是药筒。在其他实施方案中，药筒包含在笔装置或本领域已知的任何其他装置中。在另一个实施方案中，容器是小瓶。与现有技术中可获得的抗fxia抗体的制剂相比，本发明的组合物在高抗体浓度下显示出增加的稳定性。优选制剂作为液体制剂是稳定的，并且还可以被冻干。因此，本发明的液体药物制剂还可以是通过常规冻干方法(方法1)或通过例如如wo2006/008006中所述的基于喷雾冷冻的方法(方法2)或如本文所述的方法3而获得的重构冻干物。优选地，冻干物通过如本文所述的基于喷雾冷冻的方法3获得，其提供了重构时间减少的冻干微丸。在常规方法中，冻干通常在标准冻干室中进行，该标准冻干室包括在(真空)干燥室内的一个或多个托盘或架子。可将小瓶装满待冻干的产品，并放置在这些托盘上。这些干燥器通常不具有温度可控的壁，且向放置在干燥室内的小瓶提供不均匀的热传递。尤其是位于边缘的那些小瓶由于在室壁和板/架子堆之间的间隙中的辐射热传递和气体传导而比位于板中心的那些小瓶更集中地交换能量。这种能量分布的不均匀性导致在边缘处的小瓶和在中心处的那些小瓶之间的冷冻和干燥动力学的变化，并且可以导致各个小瓶的活性内容物的活性变化和产品产率损失。为确保最终产品的一致性，有必要在实验室和生产规模上都进行广泛的开发和验证工作。wo2006/008006a1涉及用于无菌制造的方法，包括冻干、储存、测定和将微丸状的生物制药产品填充到最终容器(例如小瓶)中。所记载的方法结合了喷雾冷冻和冻干，并且包括以下步骤：a)冷冻产品的微滴以形成微丸，由此通过使产品的溶液通过频率辅助喷嘴(frequencyassistednozzle)而形成微滴，并且通过使所述微滴通过低温气体的逆流从所述微滴形成微丸；b)冻干微丸；c)储存并均质化冻干微丸；d)在储存和均质化冻干微丸时测定冻干微丸；和e)将冻干微丸装载到所述容器中。本发明的液体药物制剂适用于肠胃外给药。肠胃外给药尤其包括静脉内注射或输注、动脉内注射或输注(至动脉中)、肌肉内注射、鞘内注射、皮下注射、腹膜内注射或输注、骨内给药或注射至组织中。本发明的组合物特别适用于皮下给药。适用于肠胃外给药的给药形式尤其是以溶液剂、悬浮剂、乳剂，以液体形式，或以冻干物或无菌粉末(其在给药前被重构)的形式用于注射或输注的制剂。如果需要，还可以将本发明的液体药物制剂冻干并在给药前重构，同时保持其生物活性。然而，通过常规方法冻干本发明的抗体制剂会导致冻干物的重构时间长达两个小时或更久。如此长的重构时间对于医疗保健从业者以及患者都是繁琐且不可行的。因此，已经开发了一种用于制备包含抗fxia抗体的冻干微丸的基于喷雾冷冻的方法，与通过常规冻干获得的包含fxia抗体的冻干物相比，该方法显示出显著减少的重构时间。如本文所述(方法3)，当重构至约150mg/ml的抗体浓度时，该基于喷雾冷冻的方法导致包含冻干的抗fxia抗体的微丸的重构时间为约10分钟。如本文所述(方法3)并且应用于本申请的实施例7中的用于减少包含抗fxia抗体的冻干微丸的重构时间的喷雾冻干方法包括以下步骤：a)冷冻包含抗fxia抗体的溶液的微滴以形成微丸；b)冻干微丸；其中在步骤a)中，微滴借助于使包含抗fxia抗体的溶液进入冷却塔形成微滴来形成，该冷却塔具有温度可控的内壁表面并且低于溶液的冷冻温度的内部温度，以及在步骤b)中，在位于真空室内的旋转容器中冻干微丸。方法3的冷冻微丸的产生可以根据任何已知技术来进行。然而，重要的是，应避免将包含抗体的微滴滴入液氮中以在其中形成微丸。鉴于方法3的随后的冻干步骤，冷冻微丸有利地具有窄的粒度分布。之后，可以将冷冻微丸在无菌和低温条件下运送至冻干机。然后，通过容器的旋转将微丸分布于干燥室内的整个承载表面上。升华干燥原则上可以在任何类型的适用于微丸的冻干机中进行。冻干机优选能提供用于升华蒸气流的空间、可控制的壁温以及干燥室和冷凝器之间合适的横截面积。方法3的步骤a)中使用的微滴可以借助于使溶液穿过频率辅助喷嘴形成微滴来形成。优选地，振荡频率是≥200hz至≤5000hz，更具体地，≥400hz至≤4000hz或≥1000hz至≤2000hz。独立于频率辅助喷嘴，喷嘴开口的直径可以在100μm至50μm的范围内，优选在200μm至400μm的范围内，非常优选在300μm至400μm的范围内。所述喷嘴直径使得微滴尺寸在约200μm至约1000μm的范围内，优选在约400μm至约900μm的范围内，非常优选在约600μm至800μm的范围内。在本申请上下文中，“约”给定值的尺寸，例如给定尺寸范围的上限或下限，应理解为包括与该给定值的偏差不大于±30％的所有微滴尺寸。例如，所得的约400μm的微滴尺寸包括在280μm至520μm之间变化的微滴尺寸。类似地，约100μm至约500μm的范围内的尺寸应理解为包括70mm至650μm的微滴尺寸。液滴在中值附近呈现出某一微滴尺寸分布，其应该大约为上文提及的。在上述方法的步骤a)中获得的微丸的微丸粒度中值(pelletsizemedian)为约≥200μm至约≤1500μm。优选微丸粒度中值为约≥500μm至约≤900μm。图1示意性地描绘了如上所述的，用于减少包含抗fxia抗体的冻干微丸的重构时间所进行的基于喷雾冻干的方法的设备。该设备包括作为主要组件的冷却塔100和真空干燥室200。冷却塔包括内壁110和外壁120，由此界定内壁110和外壁120之间的空间130。该空间130容纳呈管道形式的冷却装置140。冷却剂可以如图中箭头所示进入和离开冷却装置140。流过冷却装置140的冷却剂导致内壁110的冷却并因此导致冷却塔100内部的冷却。在制备冷冻微丸(低温微丸(cryopellet))时，液体通过喷嘴150喷射到冷却塔中。液滴根据参考数字160来表示。液滴最终在它们的向下路径上凝固(冻结)，这根据参考数字170来表示。冷冻微丸170沿着斜槽180向下移动，其中阀门190允许进入真空干燥室200。尽管本文未描述，但是当然也可以且甚至优选的是，斜槽180是温度可控的，以这样的方式使得在关闭阀190之前收集微丸170的同时保持微丸170处于冷冻状态。在真空干燥室200的内部，设置可旋转的筒210，以容纳待干燥的冷冻微丸。旋转围绕水平轴发生，以实现有效的能量转移到微丸中。热量可以通过筒或经由封装的红外加热器引入。作为最终结果，获得了由参考数字220表示的冻干微丸。在上述方法中使用的冷却塔的内表面的温度不高于-120℃，优选≥-180℃至≤-120℃。优选地，温度为≥-160℃至≤-140℃。对于在约≥600μm至约≤800μm的范围内的微滴尺寸，上面提及的≥-160℃至≤-140℃的温度是最佳的，所述微滴在下落2m至4m，具体约3m的距离时被冻结。通过使冷却剂穿过与内表面热接触的一根或多根管道来冷却冷却塔的内表面。冷却剂可以是具有期望温度的液氮或氮蒸气。当使用图1所示的设备时，如本文所述的用于减少包含抗fxia抗体的冻干微丸的重构时间的基于喷雾冻干的方法(方法3)包括以下步骤：a)冷冻包含抗fxia抗体的溶液的微滴以形成微丸；b)冻干微丸；其中在步骤a)中，微滴借助于使包含抗fxia抗体的溶液进入冷却塔(100)形成微滴来形成，该冷却塔(100)具有温度可控的内壁表面(110)和低于溶液的冷冻温度的内部温度，以及在步骤b)中，在位于真空室(200)内的旋转容器(210)中冻干微丸。此外，方法3还可包括步骤b)之后的步骤c)和步骤d)：c)储存并均质化冻干微丸；d)将冻干微丸装载到容器中。储存和均质化步骤c)也可以在用于冻干的真空室内的旋转容器中进行。在步骤d)中，将用户定义量的冻干微丸填充到最终容器中。将储存容器传送到隔离的灌装线，并停靠在无菌的转接站(dockingstation)。容器中的内容物在隔离器内传送到灌装机的储存器中。方法3，其对加工的抗fxia抗体不产生或仅造成最小损害，使得在窄的特定范围内精确填充所需的抗体量。该方法还允许灵活且个性化地填充到容器中以供最终使用。在本发明的上下文中，术语“常规冻干”和“常规地冻干”是指在标准冻干室中进行的在小瓶中的标准冻干方法且不包括喷雾冷冻的工艺步骤，所述标准冻干室包括在(真空)干燥室中的一个或多个托盘或架子。通常，将待冻干的产品填充到小瓶中，然后将小瓶放入(真空)干燥室中。在本发明的上下文中，术语“与通过常规冻干获得的冻干物相比，减少冻干微丸的重构时间”应理解为：与通过常规冻干获得的冻干物相比，在加入重构介质(例如无菌水)后，通过本发明的方法获得的冻干微丸完全或接近完全溶解所需的时间周期的减少。重构时间具体减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在本发明的上下文中，术语“冻干微丸的完全或接近完全重构/溶解”是指冻干微丸的固体内容物的至少98％溶解在重构介质中，更具体而言为冻干微丸的固体内容物的至少98.5％，最具体而言为冻干微丸的固体内容物的至少99％、至少99.5％、至少99.75％或至少99.9％溶解在重构介质中。方法3的操作原理具有几个明显的优点。首先，包含抗fxia抗体的溶液的喷雾微滴不接触以逆流方式的低温气体，例如wo2006/008006a1中所述。不需要将低温气体引入到冷却塔的内部空间，因此可以省去针对低温气体的所有处理和灭菌步骤。该方法的所有步骤都可以在无菌条件下进行，且不会损害各个步骤之间的无菌性。第二，实验发现该方法(方法3)不会对抗fxia抗体造成显著的损害，因此避免了最终产品中的结合亲和力损失。实际上，如通过间接elisa所评估的，与通过常规冻干(方法1)或根据wo2006/008006的冻干方法(方法2)获得的包含抗fxia抗体的冻干物相比，通过该方法(方法3)获得的包含抗fxia抗体的冻干微丸显示出对fxia抗原的增加的结合亲和力。避免对抗fxia抗体的损害，允许在窄的特定范围内精确填充所需量的活性抗fxia抗体。此外，与常规冻干相比，该方法使得在不同体积和施用体系中填充冻干微丸时灵活性更大。第三，通过在真空室内部的旋转容器中进行冻干步骤，每个单独微丸的空间位置随时间均匀分布。这确保了一致的干燥条件，因此消除了架子上的冻干小瓶会存在的抗体活性(例如结合亲和力)的空间变化。最后，发现根据该方法(方法3)制备的包含抗fxia抗体的微丸显示出明显缩短的重构时间，特别是与通过常规冻干(方法1)获得的包含抗fxia抗体的冻干物相比，以及与通过wo2006/008006a1中所公开的方法(方法2)获得的微丸相比。然而，与许多其他在较长时期内不稳定的液体抗体制剂相比，本发明的液体高浓度抗体制剂出人意料地在长期测试中表现出高稳定性，这使得具有所有其缺点和限制的冻干通常都是不必要的。如本文所用，生物活性蛋白质的“稳定”制剂是如下制剂：与对照配方样品相比，所述制剂在2-8℃下储存至少6个月或在<-60℃下储存至少12个月后，表现出至少20％的降低的聚集和/或降低的生物活性损失。或者，在热应力(例如多个冷冻/解冻循环或搅拌应力)(例如(300rpm，3小时)等)的条件下，其显示出降低的聚集和/或降低的生物活性损失。本发明的液体药物制剂具有有价值的药理学性质，且可以用于预防和治疗人类和动物疾病。可用于疾病及其治疗的本发明的液体药物制剂特别包括血栓形成性疾病或血栓栓塞性疾病的组。因此，本发明的液体药物制剂适用于治疗和/或预防可能由凝块形成引起的疾病或并发症。在本发明的上下文中，“血栓形成性疾病或血栓栓塞性疾病”包括在动脉和静脉血管系统中均发生并且可以用本发明的液体药物制剂治疗的疾病，特别是在心脏的冠状动脉中的疾病，例如急性冠状动脉综合征(acs)、存在st段抬高(stemi)和无st段抬高(non-stemi)的心肌梗塞、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、冠状动脉介入术(例如血管成形术、支架植入或主动脉冠状动脉搭桥术)后的再闭塞和再狭窄，以及其他血管中的血栓形成性疾病或血栓栓塞性疾病，其导致外周动脉闭塞性疾病、肺栓塞、静脉血栓栓塞、静脉血栓形成(尤其是在下肢深静脉和肾静脉中)、短暂性脑缺血发作以及血栓形成性中风和血栓栓塞性中风。凝血系统的刺激可能由于多种原因或相关疾病而发生。特别在外科手术、不能活动、卧床、感染、炎症或癌症或癌症治疗的背景下，凝血系统可以被高度激活，并且可能存在血栓形成并发症，特别是静脉血栓形成。因此，本发明的液体药物制剂适用于在患有癌症的患者中的外科手术的背景下预防血栓形成。因此，本发明的液体药物制剂还适用于在具有激活的凝血系统(例如在所述的刺激情况下)的患者中预防血栓形成。因此，本发明的液体药物制剂还适用于预防和治疗具有急性、间歇性或持续性心律失常(例如心房纤颤)的患者、经受心脏复律的患者以及具有心脏瓣膜疾病或具有人工心脏瓣膜的患者中的心源性血栓栓塞，例如脑缺血、中风和系统性血栓栓塞和缺血。另外，本发明的液体药物制剂适用于治疗和预防弥散性血管内凝血(dic)，其特别可能与败血症关联发生，还可由于外科手术、肿瘤疾病、烧伤或其他损伤而发生，并且可以通过微血栓形成而导致严重的器官损害。此外，血栓栓塞并发症发生在微血管病性溶血性贫血中，以及在体外循环的背景下，例如血液透析、ecmo(“体外膜氧合”)、lvad(“左心室辅助装置”)和类似方法、av瘘管、血管和人工心脏瓣膜，通过血液与外来表面的接触发生血栓栓塞并发症。此外，本发明的液体药物制剂适用于治疗和/或预防疾病，该疾病涉及可能导致痴呆疾病(例如血管性痴呆或阿尔茨海默病)的微凝块形成或脑血管中的纤维蛋白沉积物。此处，凝块可经由闭塞和通过结合其他疾病相关因子而导致该疾病。此外，本发明的液体药物制剂可用于抑制肿瘤生长和转移形成，以及用于预防和/或治疗肿瘤患者(特别是那些经历大型外科手术或化疗或放疗的患者)的血栓栓塞并发症，例如静脉血栓栓塞。另外，本发明的液体药物制剂可用于治疗或用于预防炎性疾病(如类风湿性关节炎(ra))或如神经系统疾病(如阿尔茨海默病(ad))。此外，这些抗体可用于治疗癌症和转移、血栓性微血管病(tma)、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病以及其他微血管疾病。此外，本发明的液体药物制剂可用于治疗和/或预防透析患者，特别是西米诺瘘管(cimino-fistula)在血液透析中预防分流血栓形成。可以使用天然动静脉瘘、合成回路移植物、大口径中心静脉导管或其他由人造表面组成的装置来进行透析。在透析期间以及此后不久，给药本发明的抗体将防止在瘘管内形成凝块(以及在肺动脉中栓塞凝块的蔓延)。此外，本发明的液体药物制剂还可用于治疗和/或预防心肺旁路手术(例如ecmo：体外膜氧合)后经历心内和肺内血栓形成的患者。在透析患者中非常需要抗凝而不增加不希望的出血事件的风险，并且该人群中静脉血栓栓塞(vte)和心房纤颤(例如血液透析患者的终末期肾脏疾病)的发生率很高。本发明的液体药物制剂还可用于治疗和/或预防这些类型的患者。本发明的液体药物制剂也可用于治疗和/或预防患有特发性血小板减少性紫癜(ipt)的患者。与一般人群相比，这些患者的血栓形成风险增加。与对照相比，itp患者的凝血因子fxi的浓度显著更高，并且ipt患者的aptt显著更长。另外，本发明的液体药物制剂也适用于预防和/或治疗肺高压。在本发明的上下文中，术语“肺高压”包括肺动脉高压、与左心疾病相关的肺高压、与肺部疾病和/或缺氧相关的肺高压和由于慢性血栓栓塞症的肺高压(cteph)。“肺动脉高压”包括特发性肺动脉高压(ipah，以前也称为原发性肺动脉高压)、家族性肺动脉高压(fpah)和相关性肺动脉高压(apah)，该相关性肺动脉高压与以下疾病相关：胶原病、先天性系统性肺分流缺陷、门脉高压、hiv感染、某些药物和药物的摄入，其他疾病(甲状腺疾病、糖原贮积疾病、高雪氏病(morbusgaucher)、遗传性血管扩张、血红蛋白病、骨髓增生性疾病、脾切除术)，具有显著静脉/毛细血管影响的疾病(例如肺静脉闭塞疾病和肺毛细血管血管瘤)，以及新生儿的持续性肺高压。与左心疾病相关的肺高压包括患病的左心房或左心室以及二尖瓣或主动脉瓣缺陷。与肺部疾病和/或缺氧相关的肺高压包括慢性阻塞性肺部疾病、间质性肺部疾病、睡眠呼吸暂停综合症、肺泡通气不足、慢性高原病和先天畸形。由于慢性血栓栓塞的肺高压(cteph)包括近端肺动脉的血栓栓塞性闭塞、远端肺动脉的血栓栓塞性闭塞和非血栓形成性肺栓塞(肿瘤、寄生虫、异物)。本发明还提供了本发明的液体药物制剂在制备用于治疗和/或预防与结节病、组织细胞增生症x和淋巴管瘤病相关的肺高压的药物中的用途。此外，本发明的液体药物制剂还适用于治疗和/或预防在以下疾病背景中的弥散性血管内凝血：传染性疾病和/或系统性炎症综合症(sirs)、败血性器官功能障碍、败血性器官衰竭和多器官衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ards)、急性肺损伤(ali)、败血性休克和/或败血性器官衰竭。在感染过程中，可能存在凝血系统的泛发性激活(弥散性血管内凝血或消耗性凝血病，下文中称为“dic”)，伴随各个器官中的微血栓形成以及继发性出血并发症。此外，可能存在内皮损伤，伴随血管的通透性增加以及液体和蛋白质扩散到血管外空间中。随着感染的发展，可能会出现器官衰竭(例如肾衰竭、肝衰竭、呼吸衰竭、中枢神经缺陷和心血管衰竭)或多器官衰竭。在dic的情况下，在受损内皮细胞的表面、异物表面或交联的血管外组织表面，凝血系统出现大量活化。因此，凝血存在于各个器官的小血管中，并伴随缺氧和随后的器官功能障碍。继发效应是凝血因子(例如x因子、凝血酶原和纤维蛋白原)和血小板的消耗，这降低血液的凝血能力并可能导致大量出血。本发明的液体药物制剂还适用于在患者中初步预防血栓或血栓栓塞性疾病和/或炎性疾病和/或具有提高的血管通透性的疾病，所述患者中的基因突变导致酶的活性增强或酶原的水平提高，且这些是通过酶活性或酶原浓度的相关测试/测量确定的。本发明还提供了本发明的液体药物制剂用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的用途。本发明还提供了本发明的液体药物制剂在制备用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的药物中的用途。本发明还提供了使用治疗有效量的本发明的化合物来治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的方法。本发明还提供了本发明的液体药物制剂，其用于使用治疗有效量的本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法。这些在人类中充分描述的疾病也可以在其他哺乳动物中以类似的病因发生，并且可以用本发明的液体药物制剂在其他哺乳动物中进行治疗。在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”以常规意义使用，并且意指目的在于对抗、降低、减弱或缓解疾病或健康异常，并改善由该疾病损害的生活条件来照料、照顾和护理患者。因此，本发明还提供了本发明的液体药物制剂用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的用途。本发明还提供了本发明的液体药物制剂在制备用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的药物中的用途。本发明还提供了本发明的液体药物制剂在用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的方法中的用途。本发明还提供了使用有效量的本发明的液体药物制剂之一用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的方法。在一个优选的实施方案中，治疗和/或预防是肠胃外给药本发明的液体药物制剂。特别优选皮下给药。本发明的药物制剂可以单独使用，或者如果需要，可以与一种或多种其他药理活性物质结合使用，条件是该结合不会导致不期望和不可接受的副作用。因此，本发明还提供了包含本发明的组合物的至少一种和一种或多种其他活性成分的药物，其特别用于治疗和/或预防上述疾病。本发明的液体可以作为单一治疗给药，但是也可以依次重复给药，或者可以在诊断后长期给药。实施例1：抗体浓度对粘度和颗粒形成的影响pct/ep2018/050951描述了抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d的低浓度制剂，该制剂包含在10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、5％海藻糖二水合物、0.05％聚山梨酯80中的25mg/ml076d-m007-h04-cdrl3-n110d，ph6.0，其特别适用于静脉内给药。对于皮下给药，重要的是确定组合物的最大浓度，所述组合物当在该特定制剂中浓缩时，导致粘度值增加和颗粒形成。所需剂量的临床方案提出的浓度目标约为150mg/ml。因此，在2000g下结合使用离心机(sigma,typ3k30)和含有分离组合物和抗体的30kda滤膜的离心管(merckmilipore,amiconultra-15)，提高076d-m007-h04-cdrl3-n110d的浓度。如pct/ep2018/050951中所述，针对076d-m007-h04-cdrl3-n110d的低浓度制剂，在组氨酸/甘氨酸缓冲体系中以递增的浓度配制076d-m007-h04-cdrl3-n110d：(1)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、5％海藻糖二水合物、0.05％聚山梨酯80，ph6.0使用uv/vis光谱仪(nanodrop2000,thermofisherscientific)吸收在280nm处的波长，对该实施例中的组合物以及以下实施例中的组合物的抗体浓度进行分析。对于可能的光散射，测试还在320nm处进行校正。使用小样品粘度计(mvroc,rheosense)测量溶液的动态粘度。通过20℃的流动通道，以50μl/min至100μl/min的流速注入250μl076d-m007-h04-cdrl3-n110d样品。使用流式细胞仪(mfi,proteinsimple,2μm-100μm)和光阻法(pamassvss，pamas)监测颗粒形成，其覆盖的粒度范围为2μm至100μm。表1：076d-m007-h04-cdrl3-n110d的浓度对组合物1中的粘度和颗粒形成的影响表1总结了随着组合物1中076d-m007-h04-cdrl3-n110d浓度的增加而测量的粘度和颗粒负荷。不可能将076d-m007-h04-cdrl3-n110d的浓度增加至高达建议的约150mg/ml的范围，而不增加颗粒形成且不超过约30mpa*s的可接受的粘度极限。因此，发现如pct/ep2018/050951中所述的包含组氨酸/甘氨酸缓冲体系的fxia抗体的低浓度制剂(制剂1)不适用于皮下给药所必需的076d-m007-h04-cdrl3-n110d的高浓度制剂。实施例2:不同赋形剂的影响为了降低粘度并增加抗体浓度，测试了不同赋形剂的影响。该实施例显示了不同赋形剂对属性粘度和第二维里系数的影响。第二维里系数(b22值)通过测量在658nm波长处的静态光散射(sls)来确定，该静态光散射取决于1mg/ml至10mg/ml的组合物抗体浓度(nanostar，wyatttechnologies)。通过静态光散射，可以监测分子间的相互作用。如果分子量随浓度增加而不成比例地增加，则抗体倾向于聚集。制剂中的主要条件称为“有吸引力的”。相反，如果分子量不成比例地下降，则体系中“排斥的”条件占主导地位。聚集的趋势受到限制。将076d-m007-h04-cdrl3-n110d在组氨酸-甘氨酸缓冲体系中配制成约120.0mg/ml，该体系包含10mml-组氨酸和130mm甘氨酸，ph6.0(组合物2)，以及浓度分别为50mm、75mm和150mm的不同赋形剂。测试了以下组合物：(2)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸，ph6.0(3)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、50mm氯化钠，ph6.0(4)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、75mm氯化钠，ph6.0(5)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、150mm氯化钠，ph6.0(6)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、50mm氯化钙二水合物，ph6.0(7)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、75mm氯化钙二水合物，ph6.0(8)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、150mm氯化钙二水合物，ph6.0(9)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、50mml-赖氨酸盐酸盐，ph6.0(10)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、75mml-赖氨酸盐酸盐，ph6.0(11)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、150mml-赖氨酸盐酸盐，ph6.0(12)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、50mml-精氨酸盐酸盐，ph6.0(13)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、75mml-精氨酸盐酸盐，ph6.0(14)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、150mml-精氨酸盐酸盐，ph6.0表2:不同赋形剂对粘度和第二维里系数(b22)的影响表2总结了组合物2至14的动态粘度和第二维里系数。粘度值从39.8mpa*s(针对包含组氨酸-甘氨酸-缓冲体系而没有其他赋形剂的组合物2)降低，所有测试的赋形剂均降低了高达五倍。通常，粘度降低作用随赋形剂量的增加而增加。氯化钠、赖氨酸、氯化钙和精氨酸在150mm的浓度下分别将溶液的粘度降低至12.7mpa*s、10.7mpa*s、7.6mpa*s和7.31mpa*s。但是，使用75mm的精氨酸获得了最低的粘度，其中所得的粘度为7.2mpa*s。选择精氨酸是因为它是降低该体系粘度的最有效的赋形剂。使用精氨酸作为粘度降低剂进行了进一步的实验。然而，仍需要进一步研究以在降低的粘度和抗体稳定性之间取得平衡。此外，组合物(14)的动态粘度值(表2)表明蛋白质-蛋白质相互作用的显著变化。因此，在应力条件下示例性地测试了组合物(2)和(14)。由于精氨酸是最有效的粘度降低剂，并且对第二维里系数也显示出积极作用，因此与起始组合物2(不含赋形剂)相比，通过在不同应力条件下引起颗粒产生来测试组合物14(包含150mm的精氨酸)。组合物2和14诱导了三种可能导致蛋白质聚集和低聚物(hmw)形成直至可见颗粒的不同应力条件。测试的应力条件是使用振动器(hs260c型，ika)的搅动应力(300rpm持续3h)，-20℃到20℃的3个冷冻/解冻循环(每个循环6小时)并在2-8℃下储存1周。表3:在不同的应力条件后，组合物2和14的稳定性如表3中所示，与没有粘度降低赋形剂的组合物2相比，加入精氨酸(组合物14)在所有三个应力条件下对076d-m007-h04-cdrl3-n110d的颗粒形成行为具有总体积极作用。实施例3：ph的影响除了不同的赋形剂外，ph的变化会影响抗体的粘度和稳定性。ph4.7至7.4的ph范围被认为适用于皮下给药。如前所述，评估第二维里系数和颗粒形成。通过测量含有抗体的组合物中的内源和外源色氨酸源的荧光来确定组合物的热稳定性。使用差示扫描荧光测定(dsf)方法(prometheus，nanotemper)并收集330nm和350nm波长处的荧光数据，将组合物在15℃至95℃的温度曲线内加热。用dsf测得的熔解温度(tm)升高是构象稳定性提高的强烈指示。将076d-m007-h04-cdrl3-n110d在10mml-组氨酸、130mm甘氨酸和75mml-精氨酸盐酸盐中配制成约120mg/ml，其具有三种不同的ph值。测试了以下组合物：(15)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、75mml-精氨酸盐酸盐，ph6.0(16)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、75mml-精氨酸盐酸盐，ph5.5(17)10mml-组氨酸、130mm甘氨酸、75mml-精氨酸盐酸盐，ph5.0表4：ph步骤对组合物15-17的第二维里系数、颗粒形成和热稳定性的影响表4总结了组合物15至17的第二维里系数、颗粒形成以及热稳定性。将ph从ph6.0分别降至ph5.5和ph5.0，可将第二维里系数从7.43e-06ml*mol/g2提高至1.14e-04ml*mol/g2，并将由于样品处理而引起的颗粒形成从约294个>2μm的颗粒减少至31个颗粒。然而，tm值从66.38℃降低至59.36℃。由于对第二维里系数有积极作用，因此决定优选将ph降低至约5.0用于进一步的实验。然而，在实施例5中注意到降低的构象稳定性的问题并得到了进一步解决。实施例4：表面活性剂浓度的影响该实施例显示了使用微流成像(mfi5200，proteinsimple)在2μm至100μm的颗粒范围内在亚可见颗粒形成方面，增加的表面活性剂浓度对组合物稳定性的影响。如实施例2所述，将组合物暴露于不同的应力条件下。选择的表面活性剂是聚山梨酯80。将076d-m007-h04-cdrl3-n110d在ph5.0的20mml-组氨酸和增加浓度的聚山梨酯80中配制成约150mg/ml。测试了以下组合物：(18)20mml-组氨酸、ph5.0、0.00％聚山梨酯80(19)20mml-组氨酸、ph5.0、0.01％聚山梨酯80(20)20mml-组氨酸、ph5.0、0.05％聚山梨酯80(21)20mml-组氨酸、ph5.0、0.10％聚山梨酯80(22)20mml-组氨酸、ph5.0、0.15％聚山梨酯80(23)20mml-组氨酸、ph5.0、0.20％聚山梨酯80表5：不同表面活性剂浓度对076d-m007-h04-cdrl3-n110d的颗粒形成的影响-在组合物18-23中引起的搅动应力表5总结了076d-m007-h04-cdrl3-n110d的颗粒形成，同时对组合物引起搅动应力。表6：不同表面活性剂浓度对076d-m007-h04-cdrl3-n110d的颗粒形成的影响-在组合物20-23中引起的冷冻/解冻应力表6总结了076d-m007-h04-cdrl3-n110d的颗粒形成，同时对组合物引起冷冻/解冻应力。表面活性剂的保护作用在组合物(20)中约0.05％的聚山梨酯80至组合物23中0.20％的聚山梨酯80的浓度达到平稳。为了确保在保质期内的保护作用并创建安全的鲁棒性(robustness)通道，特别优选0.1％的聚山梨酯80。另外，如表6所示，0.1％聚山梨酯80(组合物21)的保护作用导致637个颗粒>5μm，相较于组合物20中的897个颗粒>5μm，同时引起冷冻/解冻应力，这表明聚山梨酯80的浓度应至少为0.1％。如表5和表6所示，较高浓度的聚山梨酯80显示在保护作用方面没有显著改善。实施例5:不同赋形剂的结合本实施例示出了之前实施例的结合方法。它的目的是优化前面所述的作用，以降低粘度并改善076d-m007-h04-cdrl3-n110d的稳定性，同时关于精氨酸的浓度范围提供更多详细信息。为了将组合物的摩尔渗透压浓度降低至生理水平(240-400mosm/kg)，有必要降低赋形剂的总浓度。以下筛选的目的是优化076d-m007-h04-cdrl3-n110d的高浓度制剂的粘度降低和防止颗粒形成的性质，同时将精氨酸的含量降低至50mm并在较低浓度下显示出有益的作用。还研究了精氨酸结合甘氨酸和甲硫氨酸的协同作用。因此，建立了在多种ph值下具有不同赋形剂及其组合的缓冲体系，并就第二维里系数、热稳定性和粘度进行了评估。将076d-m007-h04-cdrl3-n110d在不同组合物中配制成约150mg/ml：(24)20mml-组氨酸(25)20mml-组氨酸、50mml-精氨酸盐酸盐(26)20mml-组氨酸、30mml-精氨酸盐酸盐(27)20mml-组氨酸、50mml-精氨酸盐酸盐、10mml-甲硫氨酸(28)20mml-组氨酸、130mm甘氨酸(29)20mml-组氨酸、50mml-精氨酸盐酸盐、130mm甘氨酸(30)20mm磷酸盐缓冲液(31)20mm乙酸盐缓冲液在5.0至6.0的ph范围内以0.2为步长测试所有组合物。表7：ph变化对在不同组合物中的076d-m007-h04-cdrl3-n110d的第二维里系数(b22)的影响表7总结了包含约150mg/ml076d-m007-h04-cdrl3-n110d的不同组合物在取决于组合物ph的第二维里系数。如实施例3中已经描述的，降低的ph总体导致提高的第二维里系数。b22值(代表分子间的相互作用)在-2.70e-04mol*ml/g2和2.94e-05mol*ml/g2之间。组合物25、28、29和31在ph5.2和更低时具有大于零的第二维里系数(参见表7)，这是优选的，因为高的b22值表示胶体稳定性。相比之下，尽管组合物26含有30mm精氨酸，但没有显示出显著的改善。这种观察到的作用得出这样的结论：仅30mm精氨酸的浓度不足以实现可行的076d-m007-h04-cdrl3-n110d的高浓度制剂。表8：ph变化对在不同组合物中的076d-m007-h04-cdrl3-n110d的热稳定性(tm)的影响表8总结了包含约150mg/ml076d-m007-h04-cdrl3-n110d的不同组合物在取决于组合物ph的热稳定性。tm值在59.7℃和78.5℃之间。总体降低的ph导致tm值降低。以不同结合和浓度使用氨基酸、组氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或甲硫氨酸来稳定的组合物(24-28)具有比含磷酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液的组合物更低的tm值。出人意料地，在包含氨基酸的组合物中，与不含甘氨酸的组合物相比，组合物28显示出+4℃至+5℃的显著更高的tm值，从而得出结论，甘氨酸对抗体具有稳定作用。精氨酸对第二维里系数的积极作用以及甘氨酸对076d-m007-h04-cdrl3-n110d的热稳定性的积极作用可以得出这样的结论：优选的组合物应包含除组氨酸以外的这两种氨基酸。除组合物32中的组氨酸以外，赋形剂、甘氨酸和精氨酸的结合(20mm组氨酸、50mm精氨酸、50mm甘氨酸、5％海藻糖二水合物、0.10％聚山梨酯80，ph5.0)证实了协同作用。组合物32的第二维里系数为3.385e-05ml*mol/g2，并且因此在组合物25、28和29的范围内(如表7中所示)。组合物32的tm为63.3℃，与除组氨酸以外仅包含甘氨酸的组合物28相当。这些数据表明除组氨酸以外，甘氨酸和精氨酸的结合降低了蛋白质-蛋白质相互作用(第二维里系数)，并同时提高了热稳定性(tm)。表9：ph变化对在不同组合物中的076d-m007-h04-cdrl3-n110d的动态粘度的影响表9显示了在ph5.0和ph6.0处包含约150mg/ml076d-m007-h04-cdrl3-n110d的不同组合物的动态粘度。尽管组合物25和29的第二维里系数在可比较的范围内，但组合物29的动态粘度是导致在ph5.0下可接受的粘度为25.6mpa*s的唯一制剂。使用冰点渗透压计和三点校准法(50、300、2000mosm/kg-osmomat030,gonotech,berlin)测量摩尔渗透压浓度。组合物29在不含其他表面活性剂如聚山梨酯80或稳定剂如海藻糖二水合物的情况下，导致摩尔渗透压浓度约为324mosm/kg。已知加入5％的海藻糖二水合物导致额外的145mosm/kg，这增加了组合物的摩尔渗透压浓度。因此，组合物29与5％的海藻糖二水合物组合所产生的理论摩尔渗透压浓度为469mosm/kg，预期为高渗的且在240-400mosm/kg的可接受范围之外。因此，组合物29中的甘氨酸的量从130mm降低至50mm(得到组合物32)。这种降低导致摩尔渗透压浓度为241mosm/kg。与作为稳定剂的5％的海藻糖二水合物结合将算术上得到可接受的摩尔渗透压浓度为386mosm/kg。该算术值通过测量组合物32的摩尔渗透压浓度来确认，其显示摩尔渗透压浓度为371mosm/kg。实施例6:通过常规冻干进行冻干本实施例显示了包含076d-m007-h04-cdrl3-n110d和组氨酸-甘氨酸-精氨酸缓冲体系的液体高浓度组合物对于常规冻干的适用性。加入海藻糖作为稳定剂。将076d-m007-h04-cdrl3-n110d以约150mg/ml配制于：(32)20mml-组氨酸、50mml-精氨酸盐酸盐、50mm甘氨酸、5％海藻糖二水合物、0.10％聚山梨酯80，ph5.0为了开发合适的冻干方法，必须确定崩解温度，该崩解温度决定了可以进行初级干燥的温度。使用冷冻显微镜(lyostat2,biopharma)采用以下方法测量崩解温度：将组合物冷冻至-50℃，然后抽真空(0.1mbar)，并将样品以1℃/分钟的速度加热至20.0℃。在加热组合物的同时，拍摄并分析图像，直到可观察到测试体系的崩解为止。发现076d-m007-h04-cdrl3-n110d的崩解温度为-14.3℃，是选择以下冻干循环的必要参数。根据常规冻干方法(方法1)加工包含抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d的液体组合物32。将含有150mg/ml抗fxia抗体的溶液填充到10ri型玻璃小瓶中，并在常规小瓶冻干机中冻干。以每个小瓶2.25ml溶液填充总计20个小瓶，半加塞并装载到virtisgenesis冻干机中。将溶液冷冻至-45℃，并在+10℃下进行初次干燥，随后在40℃下进行二次干燥步骤。完整的冻干过程需要约38个小时。在冻干机内将小瓶用塞子塞住，并在卸载后直接密封。表12总结了根据常规冻干方法(方法1)对组合物32进行冻干循环的细节。表12:组合物32的冻干循环(方法1)在图2中示意性地描绘了在如此进行的常规冻干方法期间随时间测量的压力和温度曲线。上述的常规冻干方法产生了淡黄色的块或粉末，其随后可被重构。为了冻干物的重构，将2ml注射用无菌水作为重构介质注射到每个小瓶中。然后将小瓶轻轻搅动约10至20秒。通过常规冻干获得的该冻干物的重构导致重构时间为137分钟。重构后，观察到澄清的淡黄色溶液，无任何可见的颗粒。未检测到聚集或聚集迹象。实施例7:通过不同的喷雾冻干方法进行冻干由于通过实施例6中所述的常规冻干方法(方法1)获得的冻干物的重构时间超过2小时，不可接受地长，因此应用了两种不同的其他冻干方法并将其与如上所述的常规冻干进行比较。首先，根据wo2006/008006中所记载的方法(方法2)加工包含抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d的液体组合物32。含有150mg/ml抗fxia抗体的138ml溶液通过400μm喷嘴进行喷射，并以约19.5g/min的速率和220mbar的压力叠加在470hz的频率下雾化。将微滴在填充有液氮的隔离容器中冷冻，该隔离容器位于喷嘴下方约25cm处并在整个过程中搅拌。喷射完成后，通过将液氮倒入预冷却的筛子中除去冷冻微丸，并将微丸放在virtisadvantagepro冻干机的预冷却的搁板上的衬有塑料薄膜的钢架上并冻干。初级干燥在0℃的搁板温度下进行，持续了33小时，随后二次干燥在30℃下进行5小时。干燥完成后，将干燥微丸立即转移至玻璃瓶中，将其牢固封闭。随后，在干燥氮气气氛下，将520mg微丸称量到10ri型玻璃小瓶中。根据wo2006/008006中所记载的方法，在抗体溶液的冷冻和干燥期间随时间测量的压力和温度曲线示意性地描绘于图3中。其次，根据用于减少冻干微丸的重构时间的基于喷雾冻干的方法(“如本文所述的方法3”)来加工包含抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d的液体组合物32，本发明的方法包括以下步骤：a)冷冻包含抗fxia抗体的溶液的微滴以形成微丸；b)冻干微丸；其中在步骤a)中，微滴借助于使包含抗fxia抗体的溶液进入冷却塔形成微滴来形成，该冷却塔具有温度可控的内壁表面和低于溶液的冷冻温度的内部温度，以及在步骤b)中，在位于真空室内的旋转容器中冻干微丸。因此，通过将溶液喷射到壁冷式(wall-cooled)冷却塔中来冻干包含150mg/ml抗fxia抗体的250ml溶液。喷嘴具有一个直径为400μm的孔。这对应于约800μm的微滴尺寸。振荡频率为1445hz，偏转压力为0.4bar，并且泵以14rpm运行。干燥完成后，将干燥微丸立即转移至牢固封闭的玻璃瓶中。随后，在干燥氮气气氛下，将520mg微丸称量到10ri型玻璃小瓶中。随时间测量的冷却塔中的温度曲线示意性地描绘于图4中。在抗体溶液的冷冻和干燥期间随时间测量的温度和压力曲线示意性地描绘于图5中。如本文所述的方法3产生均匀的微丸，其显示出窄的尺寸和重量分布以及高的表面积。通过该方法获得的微丸中的残留湿度为0.268％。通过常规冻干(方法1)获得的冻干物包含0.15％的残留水分。在表13中给出了通过三种不同的冻干方法获得的微丸的尺寸排阻色谱分析。表13:通过三种不同的冻干方法获得的微丸的尺寸排阻色谱分析总体而言，通过尺寸排阻色谱获得了三种冻干方法的可比较的分析数据。为了确定相对于样品中存在的总蛋白质成分的完整抗体的数量，可通过毛细管sds-凝胶电泳(cge)分析igg的纯度。在十二烷基硫酸钠(sds)的存在下，使用裸露的熔融石英毛细管通过cge分离测试样品和参考样品。该试验在非还原条件下进行。通过220nm处的吸光度监测分离的样品。该测定的目的是整合主峰的峰面积并分析还原后的副产物。在表14中给出了毛细管凝胶电泳(cge)和elisa分析的结果。表14：通过三种不同的冻干方法获得的微丸的毛细管凝胶电泳(cge)和elisa分析通过三种不同的冻干方法获得的微丸的重构时间比较如下。将2ml无菌注射用水作为重构介质注射到每个小瓶中。拍照图像后，将小瓶轻轻搅动约10至20秒。目视观察微丸随时间的重构，并照相记录。通过三种不同的冻干方法获得的微丸的重构时间如下给出：根据如本文所述的方法3获得的包含冻干的抗fxia抗体的微丸的重构显著快于通过常规冻干(方法1)获得的包含抗fxia抗体的等效冻干物的重构，而且与根据wo2006/008006(方法2)获得的冻干微丸相比也更快。然后，将通过三种不同的冻干方法获得的微丸进行扫描电子显微镜(sem)测量。因此，样品的制备在氮气气氛下在手套袋中进行，每个样品单独制备。将样品放在支架上并用金溅射。随后进行扫描电子显微镜测量。sem图像如图6至8所示。可以看出，根据如本文所述的方法3制备的微丸显示出特别均匀的形态，这可以在后续工艺步骤中改善处理性能。实施例8:冻干高浓度制剂的长期稳定性本实施例描述了076d-m007-h04-cdrl3-n110d的冻干高浓度制剂在2-8℃和25℃下的长期稳定性。将2.25ml的组合物32填充至灭菌的6r玻璃小瓶中。如实施例6所述，根据常规冻干方法(方法1)冻干液体制剂。因此，被重构为含有150mg/ml076d-m007-h04-cdrl3-n110d的冻干组合物32因此包含0.047mgl-组氨酸、0.158mgl-精氨酸盐酸盐、0.056mg甘氨酸、0.75mg海藻糖二水合物和0.015mg聚山梨酯80/mg076d-m007-h04-cdrl3-n110d。用水重构后，冻干的组合物的ph为约5.0。将冻干的组合物在2-8℃和25℃下储存12个月的时间段。在某些时间点(3、6、9、12、18和24个月)，将样品用无菌水进行重构。重构后(最终体积为2.25ml/小瓶)，分析了液体组合物在药物施用中的可用性。除上述测量物理稳定性(浓度、聚集、颗粒形成、动态粘度、摩尔渗透压浓度等)的分析方法以外，还分析了化学稳定性以及076d-m007-h04-cdrl3-n110d的活性。使用尺寸排阻色谱(sec)测量单体含量，该色谱法基于单体的空间尺寸将其与片段(低分子量，lmw)和低聚物(高分子量，hmw)分离。使用tosohtskgelsupersw3000与agilenthplc1200结合可实现馏分的分离。将样品在ph6.8的160mmpbs/200mm精氨酸缓冲液中以0.2ml/min的流速洗脱。使用毛细管等电聚焦(cief)确定076d-m007-h04-cdrl3-n110d的电荷变体。在这种方法中，由于076d-m007-h04-cdrl3-n110d的样品的电荷，在电场中(sciexpa800enhanced，beckmancoulter)分离了样品，同时使用uv-vis方法检测变体。电荷变体的聚焦步骤是通过将样品在25kv下在正常极性下保持15分钟来实现的。将样品在30kv下保持30分钟来进行化学活化(mobilization)。此步骤之后，停止数据收集。076d-m007-h04-cdrl3-n110d的生化测试报告为使用酶联免疫吸附试验(elisa)测定的结合能力。然后在<-60℃下，将结合能力与参考标准品(其包含20mml-组氨酸/50mml-精氨酸盐酸盐/50mm甘氨酸缓冲液、5％海藻糖二水合物和0.1％聚山梨酯80，ph5)进行比较。比较了参考标准品和测试样品的吸收值。使用光阻法(hiac，beckmancoulter)监测颗粒形成，该光阻法覆盖的粒度范围为2μm至100μm。使用自动测试程序对来自10个单独小瓶的合并样品进行三次重复测试来进行实验。对于每次测量，使用5ml样品。使用浊度计2100nis(hachlange，düsseldorf)通过浊度测量来确定溶液的浊度。测量了3ml的076d-m007-h04-cdrl3-n110d，并与根据ph.eur.(rsi-iv)的光学参考标准品比较。表15：在2-8℃下冻干的076d-m007-h04-cdrl3-n110d的稳定性数据。用无菌水重构后的测试结果时间点ph颗粒计数10μm-100μm颗粒计数25μm-100μm月颗粒/ml颗粒/ml05.025134.925164.929894.9--125.0212185.0--245.0536表15显示了在2-8℃下076d-m007-h04-cdrl3-n110d的冻干高浓度组合物32的稳定性研究的结果。在24个月的时间段内，可观察到稳定性参数(如ph或颗粒物)没有显著变化。表16：在2-8℃下冻干的076d-m007-h04-cdrl3-n110d的稳定性数据。用无菌水重构后的其他测试结果表16显示了076d-m007-h04-cdrl3-n110d的冻干高浓度组合物32的稳定性研究的其他结果。在24个月的时间段内，可观察到稳定性参数(如单体含量、结合能力、电荷变体或蛋白浓度)没有显著变化。表17：在25℃下冻干的076d-m007-h04-cdrl3-n110d的稳定性数据。用无菌水重构后的测试结果。时间点ph颗粒计数10μm-100μm颗粒计数25μm-100μm月颗粒/ml颗粒/ml05.025134.927164.942694.9--124.9161表17显示了在25℃下076d-m007-h04-cdrl3-n110d的冻干高浓度组合物32的稳定性研究的结果。在12个月的时间段内，可观察到稳定性参数(如ph或颗粒物)没有显著变化。表18：在25℃下冻干的076d-m007-h04-cdrl3-n110d的稳定性数据。用无菌水重构后的其他测试结果表18显示了076d-m007-h04-cdrl3-n110d的冻干高浓度组合物32的稳定性研究的其他结果。与在2-8℃下的稳定性数据相比，可观察到单体含量从98％降低至94％以及电荷变体(cief)从74％改变至68％。然而，稳定性参数如蛋白浓度和结合能力在该时间段内显示无显著变化。证实了冻干状态下的整体组合物32在2-8℃下储存至少12个月时是稳定的。实施例9:液体高浓度制剂的长期稳定性本实施例描述了与包含磷酸盐而不是氨基酸作为缓冲液的组合物(34)相比，在两种不同抗体浓度[150mg/ml(32)和100mg/ml(34)]下，组合物32中的076d-m007-h04-cdrl3-n110d的液体高浓度制剂的长期稳定性。将076d-m007-h04-cdrl3-n110d在以下组合物中配制为约150mg/ml：(32)20mml-组氨酸、50mml-精氨酸盐酸盐、50mm甘氨酸、5％海藻糖二水合物、0.01％聚山梨酯80，ph5.0或在磷酸盐缓冲液中：(33)50mm磷酸盐、5％海藻糖二水合物、0.1％聚山梨酯80，ph5.0另外，在与组合物32相同的缓冲体系中，在约100mg/ml的抗体浓度下测试076d-m007-h04-cdrl3-n110d：(34)20mml-组氨酸、50mml-精氨酸盐酸盐、50mm甘氨酸、5％海藻糖二水合物、0.01％聚山梨酯80，ph5.0将液体组合物在2至8℃下储存6个月的时间段。如上所述，在指定的时间点(2、4和6个月)分析样品。另外，使用毛细管电泳法(cge，red.-sciexpa800enhanced，beckmancoulter)在还原条件下就样品的igg纯度(重链和轻链)进行分析，以比较不同实施方案的片段化。如表19所示，组合物32和34中的所有参数(如结合能力、单体含量以及浊度)在2-8℃下6个月的时间段内是稳定的。表19：液体076d-m007-h04-cdrl3-n110d在2-8℃下6个月的稳定性数据表19显示了076d-m007-h04-cdrl3-n110d的液体高浓度制剂32-34的稳定性研究的结果。包含组氨酸/甘氨酸/精氨酸的组合物、组合物32(150mg/ml076d-m007-h04-cdrl3-n110d)以及组合物34(100mg/ml076d-m007-h04-cdrl3-n110d)在ph、浊度、蛋白浓度以及结合能力方面是稳定的。然而，076d-m007-h04-cdrl3-n110d在磷酸盐缓冲液(组合物33)中在相同储存条件下不稳定。含有磷酸盐缓冲液的组合物33不能够稳定溶液的ph，并且浊度值几乎增加至参考标准iv(30ntu)。表20：液体076d-m007-h04-cdrl3-n110d在2-8℃下6个月的稳定性数据表20显示了076d-m007-h04-cdrl3-n110d的液体高浓度制剂32-34的定向稳定性研究的其他结果。组合物32(150mg/ml)以及组合物34(100mg/ml)在颗粒物、电荷变体的形成(cief)、还原条件下的片段化(cge)以及单体含量(sec)方面是稳定的。然而，076d-m007-h04-cdrl3-n110d在磷酸盐缓冲液(组合物34)中在相同储存条件下不稳定。与包含组氨酸-甘氨酸-精氨酸缓冲液的组合物相比，颗粒形成不成比例地增加。等电聚焦(cief)的结果表明，在6个月后，与组氨酸/甘氨酸/精氨酸缓冲液组合物相比，磷酸盐缓冲液中的076d-m007-h04-cdrl3-n110d的电荷变体增加。另外，使用cge分析的还原片段显示重链和轻链的总和的减少，这表明抗体在磷酸盐缓冲液中的片段化。液体制剂的长期稳定性数据的分析得出结论，包含本发明的组氨酸-甘氨酸-精氨酸缓冲体系的组合物32出人意料地将液态状态下的076d-m007-h04-cdrl3-n110d的高浓度制剂稳定至少6个月。本发明的制剂的冻干是可能的，但不是必需的，因为本发明的高浓度制剂抗fxia抗体作为液体制剂长期稳定。如果需要冻干，优选其应该通过本文所述的喷雾冻干方法进行，与通过常规冻干获得或通过wo2006/008006a1中所公开的方法获得的冻干物相比，该方法提供了显著更短的重构时间。表21和22显示了076d-m007-h04-cdrl3-n110d的液体高浓度组合物32的稳定性研究的其他结果。在9个月的时间段内，可观察到稳定性参数(如单体含量、结合能力、电荷变体或蛋白浓度)无显著变化。表21：液体076d-m007-h04-cdrl3-n110d在2-8℃下9个月的稳定性数据时间点组合物ph浊度蛋白浓度elisa月编号ntumg/ml％1325.00rsiii154.6093.963325.01rsiii153.6891.706325.06rsiii152.38100.579324.98-153.85-表22：液体076d-m007-h04-cdrl3-n110d在2-8℃下9个月的稳定性数据实施例10：冷冻的大量高浓度制剂的长期稳定性本实施例描述了在<-60℃下18个月的时间段内，液体组合物(32)中的076d-m007-h04-cdrl3-n110d的液体高浓度制剂的长期稳定性。液体组合物在<-60℃下储存12个月的时间段。如上所述，在指定的时间点(1、2、3、6、9、12和18个月)分析样品。如表23所示，组合物32中的所有相关参数(如ph、电荷变体、单体含量、高分子含量、活性和蛋白浓度)在<-60℃下18个月的时间段内是稳定的。证实了处于冷冻状态的整体组合物32在<-60℃下储存至少18个月是稳定的。表23:液体076d-m007-h04-cdrl3-n110d在<-60℃下18个月的稳定性数据序列表<110>拜耳公司<120>新型稳定的高浓度抗fxia抗体制剂<130>cp1201023p<160>2<170>patentinversion3.5<210>1<211>449<212>prt<213>人工序列<220><223>重链抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d<400>1gluvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserglntyr202530glymetasptrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045serglyileglyproserglyglyserthrvaltyralaaspserval505560lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyr65707580leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys859095thrargglyglyprotyrtyrtyrtyrglymetaspvaltrpglygln100105110glythrthrvalthrvalserseralaserthrlysglyproserval115120125pheproleualaproserserlysserthrserglyglythralaala130135140leuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrvalser145150155160trpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproalaval165170175leuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrvalpro180185190serserserleuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhislys195200205proserasnthrlysvalasplyslysvalgluprolyssercysasp210215220lysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleuleuglygly225230235240proservalpheleupheproprolysprolysaspthrleumetile245250255serargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserhisglu260265270aspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhis275280285asnalalysthrlysproargglugluglntyrasnserthrtyrarg290295300valvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylys305310315320glutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproileglu325330335lysthrileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyr340345350thrleuproproserargaspgluleuthrlysasnglnvalserleu355360365thrcysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrp370375380gluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproproval385390395400leuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleuthrvalasp405410415lysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysservalmethis420425430glualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserpro435440445gly<210>2<211>214<212>prt<213>人工序列<220><223>轻链抗fxia抗体076d-m007-h04-cdrl3-n110d<400>2aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysglnalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyraspalaserasnleugluthrglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrphethrileserserleuglnpro65707580gluaspilealathrtyrtyrcysglnglnalaaspserpheproval859095thrpheglyglyglythrlysvalgluilelysargthrvalalaala100105110proservalpheilepheproproseraspgluglnleulyssergly115120125thralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrproarggluala130135140lysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnserglyasnsergln145150155160gluservalthrgluglnaspserlysaspserthrtyrserleuser165170175serthrleuthrleuserlysalaasptyrglulyshislysvaltyr180185190alacysgluvalthrhisglnglyleuserserprovalthrlysser195200205pheasnargglyglucys210当前第1页12