使用功能性香料控制感染性疾病的组合物和方法
发明领域
1.本发明涉及用于控制感染性疾病的组合物和方法，以及具体而言，涉及含数种不同的功能性成分的组合物和方法。
2.发明背景
3.感染性疾病是一个普遍且日益严重的问题。细菌、病毒、真菌和寄生虫普遍存在于环境中，包括人所触摸的、吃的喝的甚至所呼吸的。虽然许多所述细菌、病毒、真菌和寄生虫是无害甚至有益的，但某些非常有害且引起感染性疾病，导致疾病和死亡。感染性疾病导致全世界所有死亡人数的三分之一。
4.感染性疾病影响全球所有人，且在易感人群中尤其危险，所述易感人群包括发展中国家的人、幼儿、老年人和因其他病况正在接受治疗的人。感染性疾病在医院受到特别关注且常见于养老机构，其导致生活质量差、易感其他疾病、已有疾病的并发症和死亡。
5.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(s.aureus)(mrsa)、耐抗生素铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)、和肠杆菌例如大肠杆菌(e.coli)、以及肺炎克雷伯菌(k.pneumonia)为其中最危险的细菌，经世界卫生组织指出优先开发新疗法。抗生素是细菌所致感染性疾病的现行护理标准，其效果越来越差，是因为细菌通过进化突变形成对治疗的耐药性，如产生降解抗生素的分泌物和以阻止抗生素进入或附着的方式改变结构。
6.抗击细菌的方法包括抑制复制、抑制生物膜形成和抑制群体感应(quorum sensing)。对于抑制细菌复制，抗菌剂可干扰细菌生长和增殖的过程。对于抑制细菌生物膜的形成，抗菌剂可干扰细菌相互粘附或粘附至其他表面的过程。对于抑制群体感应，抗菌剂可干扰细菌传递、接收和响应信息的过程。
7.尽管有许多现行的预防措施，但例如诺如病毒、疱疹病毒以及许多类型的流感病毒和鼻病毒等病毒仍为持续的全球卫生关注点。预计仅流行性感冒便导致每年3百万至5百万例感染以及30万至65万例死亡。
8.抗击病毒的方法包括抑制病毒进入、抑制复制以及抑制出芽和释放。对于抑制病毒进入，抗病毒药可通过破坏icam
‑
1或解旋酶来阻碍病毒感染宿主细胞的能力。对于减少或阻止病毒复制，抗病毒药可破坏聚合酶或蛋白酶的产生或使用。对于阻止病毒子代的释放，抗病毒药可干扰神经氨酸酶的产生或使用。
9.真菌是多重病原性感染的原因。存在致人生病的约300种真菌。真菌感染可在因其他疾病正在接受治疗的患者中引起并发症，可导致严重疾病以及可导致死亡。
10.抗击真菌或控制真菌感染的方法包括诱导凋亡并阻止或减少有害毒素的释放。对于诱导凋亡，抗真菌剂可激活metacaspase、刺激活性氧簇的产生、导致细胞超微结构瓦解、导致dna断裂和触发磷脂酰丝氨酸外化。对于减少或阻止有害毒素的生物合成，抗真菌剂可减量调节aflr、aflt、afld、aflm和aflp生物合成毒素基因的表达。
11.寄生虫(例如恶性疟原虫(p.falciparum))极其危险且导致疟疾，疟疾为预计每年导致超过2.12亿例感染和超过40万例死亡的一种疾病。
12.抗击寄生虫(例如恶性疟原虫)的方法包括阻断用于将营养物代谢成为能量的系
统和干扰酶功能。对于阻断代谢，抗寄生虫药可抑制类异戊二烯的生物合成。对于干扰酶功能，抗寄生虫药可靶定关键酶进行抑制，例如plasmepsin ii酶。
13.结核病为因单个感染剂死亡的主要原因。导致所述疾病的细菌结核分支杆菌(m.tuberculosis)，在已感染的人咳嗽、打喷嚏或以其他方式将感染液体喷射到空气中时通过空气传播。结核病在2016年导致超过160万例死亡和超过1千万人患病，使之成为全球第九大死亡原因。
14.抗击结核分支杆菌的方法包括直接抑制所述病原体以及抑制生物膜和群体感应功能。对于直接抑制结核分支杆菌，抗微生物剂可降解所述病原体的细胞壁。对于抑制生物膜和群体感应功能，抗微生物剂可靶定用于这些功能的基因和蛋白质。
15.发明概述
16.本发明涉及通过香料来解决微生物病原体的负面影响的组合物和方法。考虑将已知对人类使用而言公认安全(gras)的特定物质组合成香料，以得到对抗例如细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物的协同效应。使用具有这些性能的芳香化学品，允许将许多常用的产品用作有效且安全的抗微生物剂递送介质，所述产品包括肥皂、洗剂、去污剂、洗发剂、香水、身体喷雾、织物柔软剂和干衣纸(dryer sheet)。
17.本发明的其中一种形式，涉及包含以下的组合物：
18.0.25
‑
7％β
‑
蒎烯，
19.0.25
‑
25％冰片，
[0020]5‑
30％肉桂醛，
[0021]
0.25
‑
25％柠檬醛，
[0022]
0.25
‑
5％右旋柠檬烯，
[0023]1‑
10％桉叶油素，
[0024]1‑
15％丁子香酚，
[0025]
10
‑
30％法呢醇，
[0026]
25
‑
50％芳樟醇，
[0027]
0.5
‑
7％百里酚，和
[0028]2‑
7％香草醛。
[0029]
在所述组合物的一个具体形式中，成分如下：
[0030]
0.25
‑
3％β
‑
蒎烯，
[0031]
0.25
‑
25％冰片，
[0032]
10
‑
25％肉桂醛，
[0033]
0.25
‑
5％柠檬醛，
[0034]
0.25
‑
5％右旋柠檬烯，
[0035]1‑
8％桉叶油素，
[0036]5‑
15％丁子香酚，
[0037]
20
‑
30％法呢醇，
[0038]
25
‑
50％芳樟醇，
[0039]
0.5
‑
7％百里酚，和
[0040]5‑
20％香草醛。
[0041]
在一个备选形式中，所述组合物包含：
[0042]3‑
7％β
‑
蒎烯，
[0043]1‑
5％冰片，
[0044]5‑
20％肉桂醛，
[0045]1‑
5％柠檬醛，
[0046]1‑
5％右旋柠檬烯，
[0047]5‑
10％桉叶油素，
[0048]
10
‑
15％丁子香酚，
[0049]
10
‑
20％法呢醇，
[0050]
30
‑
50％芳樟醇，
[0051]2‑
7％百里酚，和
[0052]5‑
20％香草醛。
[0053]
在又另一个形式中，所述组合物包含：
[0054]
0.5
‑
5％β
‑
蒎烯，
[0055]1‑
5％冰片，
[0056]
10
‑
30％肉桂醛，
[0057]1‑
5％柠檬醛，
[0058]1‑
5％右旋柠檬烯，
[0059]1‑
5％桉叶油素，
[0060]1‑
7％丁子香酚，
[0061]
20
‑
25％法呢醇，
[0062]
25
‑
50％芳樟醇，
[0063]
0.5
‑
2％百里酚，和
[0064]2‑
7％香草醛。
[0065]
在又另一个形式中，所述组合物包含：
[0066]1‑
3％β
‑
蒎烯，
[0067]1‑
5％冰片，
[0068]
15
‑
25％肉桂醛，
[0069]1‑
3％右旋柠檬烯，
[0070]5‑
10％桉叶油素，
[0071]5‑
15％丁子香酚，
[0072]
25
‑
50％芳樟醇，
[0073]
0.5
‑
2％百里酚，和
[0074]5‑
10％香草醛。
[0075]
本发明的另一种形式，涉及通过给予治疗上有效量的包含以下的组合物来治疗或限制感染性疾病发生的方法：
[0076]
0.25
‑
7％β
‑
蒎烯，
[0077]
0.25
‑
25％冰片，
[0078]5‑
30％肉桂醛，
[0079]
0.25
‑
25％柠檬醛，
[0080]
0.25
‑
5％右旋柠檬烯，
[0081]1‑
10％桉叶油素，
[0082]1‑
15％丁子香酚，
[0083]
10
‑
30％法呢醇，
[0084]
25
‑
50％芳樟醇，
[0085]
0.5
‑
7％百里酚，和
[0086]2‑
7％香草醛。
[0087]
在一个有利的形式中，所述方法治疗例如大肠杆菌、mrsa、流感病毒和鼻病毒等感染性疾病。
[0088]
在多个备选形式中，用于治疗或限制感染性疾病发生的方法包括给予任何前述的组合物。
[0089]
预想的是，本发明组合物可用于局部给予患者或用作表面消毒剂。另外，可将所述组合物进行配制以利用所述成分(即香料)的抗微生物性能，用于给予嗅觉系统和呼吸系统，例如将其配制为液体或雾剂。这些抗微生物香料在鼻道和呼吸道中的存在，提供用于所述抗微生物香料与病原体相互作用的充足位点，从而控制或消除感染性疾病。
[0090]
另外，可将本发明所公开的组合物配制为喷雾剂、雾剂或以其他方式将这些香料释放到空气中，成为阻挡借由在空气中接触微生物而由微生物导致的感染性疾病的保护层，产生有益效应并增加安全性。
[0091]
另外，可将本发明所公开的组合物配制用于多个应用领域的部署，包括用于机场、医院、分诊中心、快速响应中心和生物防御反应位置的完全开放区域，通过抑制蛋白酶、解旋酶和神经氨酸酶来防治由例如埃博拉病毒(ebola)和马尔堡病毒(marburg)等病原体导致的严重流行病的传播。
[0092]
此外，所述组合物可用于多个应用场合，例如旅行集散区，如机场、飞机、游轮、进口港、检查点和出口港，以阻止或减少结核病的传播。
[0093]
发明详述
[0094]
本发明涉及独特的组合物，其包含数种不同的成分，其中许多归类为“香料”。在一个形式中，所述组合物具有如下量的下列成分：
[0095]
0.25
‑
7％β
‑
蒎烯，
[0096]
0.25
‑
25％冰片，
[0097]5‑
30％肉桂醛，
[0098]
0.25
‑
25％柠檬醛，
[0099]
0.25
‑
5％右旋柠檬烯，
[0100]1‑
10％桉叶油素，
[0101]1‑
15％丁子香酚，
[0102]
10
‑
30％法呢醇，
[0103]
25
‑
50％芳樟醇，
[0104]
0.5
‑
7％百里酚，和
[0105]2‑
7％香草醛。
[0106]
在一个备选的形式中，所述组合物具有以下成分：
[0107]
0.25
‑
3％β
‑
蒎烯，
[0108]
0.25
‑
25％冰片，
[0109]
10
‑
25％肉桂醛，
[0110]
0.25
‑
5％柠檬醛，
[0111]
0.25
‑
5％右旋柠檬烯，
[0112]1‑
8％桉叶油素，
[0113]5‑
15％丁子香酚，
[0114]
20
‑
30％法呢醇，
[0115]
25
‑
50％芳樟醇，
[0116]
0.5
‑
7％百里酚，和
[0117]5‑
20％香草醛。
[0118]
在另一个形式中，所述组合物具有以下成分：
[0119]3‑
7％β
‑
蒎烯，
[0120]1‑
5％冰片，
[0121]5‑
20％肉桂醛，
[0122]1‑
5％柠檬醛，
[0123]1‑
5％右旋柠檬烯，
[0124]5‑
10％桉叶油素，
[0125]
10
‑
15％丁子香酚，
[0126]
10
‑
20％法呢醇，
[0127]
30
‑
50％芳樟醇，
[0128]2‑
7％百里酚，和
[0129]5‑
20％香草醛。
[0130]
在又另一个形式中，所述组合物具有以下成分：
[0131]
0.5
‑
5％β
‑
蒎烯，
[0132]1‑
5％冰片，
[0133]
10
‑
30％肉桂醛，
[0134]1‑
5％柠檬醛，
[0135]1‑
5％右旋柠檬烯，
[0136]1‑
5％桉叶油素，
[0137]1‑
7％丁子香酚，
[0138]
20
‑
25％法呢醇，
[0139]
25
‑
50％芳樟醇，
[0140]
0.5
‑
2％百里酚，和
[0141]2‑
7％香草醛。
[0142]
在另一个形式中，所述组合物具有以下成分：
[0143]1‑
3％β
‑
蒎烯，
[0144]1‑
5％冰片，
[0145]
15
‑
25％肉桂醛，
[0146]1‑
3％右旋柠檬烯，
[0147]5‑
10％桉叶油素，
[0148]5‑
15％丁子香酚，
[0149]
25
‑
50％芳樟醇，
[0150]
0.5
‑
2％百里酚，和
[0151]5‑
10％香草醛。
[0152]
这些组合物具有独特的抗微生物和抗病毒性能。可将所述组合物进行配制以治疗或限制多种疾病的发生以及杀死多种微生物、病原体等，和/或用作针对多种微生物、病原体等的消毒剂。例如，可将所述组合物作为消毒剂用于杀死微生物和将其给予患者以治疗相应的疾病或病况。所述组合物对多种病原体有效，所述病原体包括但不限于大肠杆菌、mrsa、流感病毒、鼻病毒和结核分支杆菌。
[0153]
所述组合物可以多种形式进行配制以供患者使用，且可用作表面消毒剂。因此，可将所述组合物配制成喷雾剂或雾剂用于表面给予。另外，可将所述组合物配制用于给患者局部使用。在另一个形式中，所述制剂可以是用于嗅觉系统或呼吸系统的液体或雾剂形式。
实施例
[0154]
以下实施例提供对本发明组合物及其用途的更多理解。这些实施例不以任何方式限制本公开内容的范围。
[0155]
实施例1
[0156]
细菌群体感应的抑制通过例如β
‑
蒎烯、柠檬醛、右旋柠檬烯等萜类和例如香草醛等酚类以例如抑制ahl系统的方式完成，如在对抗例如大肠杆菌和恶臭假单胞菌(p.putida)等细菌时所观察到的，以及通过例如肉桂醛和丁子香酚等酚类与群体感应受体(例如rpff、luxs、luxr、lasr、expl和expr)结合来完成，如在对抗例如荧光假单胞菌(p.fluorescens)、哈维氏弧菌(v.harveyi)和铜绿假单胞菌等细菌时所观察到的。
[0157]
实施例2
[0158]
细菌复制的抑制通过例如柠檬醛等萜类来完成，如在对抗例如阪崎克罗诺杆菌(c.sakazakii)等细菌时所观察到的。
[0159]
实施例3
[0160]
细菌生物膜形成的抑制通过例如肉桂醛、丁子香酚、百里酚和香草醛等酚类以及例如柠檬醛、法呢醇和芳樟醇等萜类来完成，如在对抗例如阪崎克罗诺杆菌、化脓性链球菌(s.pyogenes)、金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)、鲍曼不动杆菌(a.baumannii)、圣保罗沙门氏菌(s.saintpaul)、肠炎沙门氏菌(s.enteritidis)、大肠杆菌、鳗弧菌(v.anguillarum)、弧菌属(vibrio spp.)和创伤弧菌(v.vulnificus)等细菌时所观察到的。
[0161]
实施例4
[0162]
此外，例如β
‑
蒎烯、冰片、柠檬醛、右旋柠檬烯、法呢醇和芳樟醇等萜类，以及例如丁子香酚、百里酚和香草醛等酚类，具有抵抗例如大肠杆菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌(p.mirabilis)、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌(e.faecalis)和
枯草芽孢杆菌(b.subtilis)等细菌的功效。
[0163]
实施例5
[0164]
病毒进入的抑制可通过例如桉叶油素等萜类来完成，其抑制icam
‑
1分子，如在对抗流感病毒诱导的肺炎时所观察到的。
[0165]
实施例6
[0166]
病毒复制的抑制通过例如β
‑
蒎烯、冰片、柠檬醛、右旋柠檬烯等萜类以及例如肉桂醛和丁子香酚等酚类来完成，如在对抗例如hsv
‑
1、流感病毒a/pr/8、甲型流感、黄热病、mnv
‑
1(人诺如病毒替代物)等病毒病原体时所观察到的。
[0167]
实施例7
[0168]
病毒子代释放的抑制通过例如香草醛等酚类来完成，其抑制神经氨酸酶。
[0169]
实施例8
[0170]
真菌凋亡的诱导通过例如法呢醇和芳樟醇等萜类激活metacaspase、产生活性氧簇、导致细胞超微结构瓦解、导致dna断裂和触发磷脂酰丝氨酸外化来完成，如在对抗例如扩展青霉(p.expansum)等真菌时所观察到的。
[0171]
实施例9
[0172]
真菌生物合成有害毒素的抑制通过例如肉桂醛和丁子香酚等酚类以及亦通过例如柠檬醛和法呢醇等萜类在对抗例如黄曲霉(a.flavus)等真菌时减量调节aflr、aflt、afld、aflm和aflp生物合成毒素基因的表达来完成。
[0173]
实施例10
[0174]
通过阻止或减少类异戊二烯的生物合成来阻断寄生虫的代谢系统，经由例如右旋柠檬烯、法呢醇和芳樟醇等萜类来完成，如在对抗寄生虫恶性疟原虫时所观察到的。
[0175]
实施例11
[0176]
通过靶定例如plamepsin ii酶来干扰寄生虫的酶功能，经由例如百里酚等酚类对抗寄生虫恶性疟原虫来完成。
[0177]
实施例12
[0178]
通过降解结核分支杆菌的细胞壁来直接抑制结核分支杆菌，经由例如β
‑
蒎烯、右旋柠檬烯和芳樟醇等萜类以及例如肉桂醛、丁子香酚和百里酚等酚类来完成。
[0179]
实施例12
[0180]
通过靶定结核分支杆菌的luxr样基因和蛋白来抑制生物膜和群体感应功能，可经由例如β
‑
蒎烯、右旋柠檬烯和芳樟醇等萜类以及例如肉桂醛、丁子香酚和百里酚等酚类来完成。
[0181]
优选实施方案
[0182]
提供下列优选实施方案的实例用于对本发明组合物的更多理解。
[0183]
在一个优选的实施方案中，下文称为f1，一种以下组成的组合物：不超过5％且不少于0.5％β
‑
蒎烯、不超过5％且不少于1％冰片、不超过30％且不少于10％肉桂醛、不超过5％且不少于1％柠檬醛、不超过5％且不少于1％右旋柠檬烯、不超过5％且不少于1％桉叶油素、不超过7％且不少于1％丁子香酚、不超过25％且不少于20％法呢醇、不超过50％且不少于25％芳樟醇、不超过2％且不少于0.5％百里酚和不超过7％且不少于2％香草醛。
[0184]
在另一个组合物中，下文称为f2，其由以下组成：不超过3％且不少于0.25％β
‑
蒎
烯、不超过3％且不少于0.25％冰片、不超过25％且不少于10％肉桂醛、不超过5％且不少于0.25％柠檬醛、不超过5％且不少于0.25％右旋柠檬烯、不超过8％且不少于1％桉叶油素、不超过15％且不少于5％丁子香酚、不超过30％且不少于20％法呢醇、不超过50％且不少于25％芳樟醇、不超过2％且不少于0.5％百里酚和不超过10％且不少于5％香草醛。
[0185]
在又一个组合物中，下文称为f3，其由以下组成：不超过7％且不少于3％β
‑
蒎烯、不超过5％且不少于1％冰片、不超过20％且不少于5％肉桂醛、不超过5％且不少于1％柠檬醛、不超过5％且不少于1％右旋柠檬烯、不超过10％且不少于5％桉叶油素、不超过15％且不少于10％丁子香酚、不超过20％且不少于10％法呢醇、不超过50％且不少于30％芳樟醇、不超过7％且不少于2％百里酚和不超过20％且不少于5％香草醛。
[0186]
优选实施方案f1、f2和f3的独立测定得到以下结果：
[0187] f1 mic
99
f2 mic
99
f3 mic
99
1a a/pr/8/34型人鼻病毒<.02％<.02％<.02％甲型流感病毒1a2060<.02％<.02％<.02％大肠杆菌259220.39％0.78％0.39％金黄色葡萄球菌(mrsa)141540.39％0.39％0.2％
[0188]
mic
99
为清除99％的病原体所观察到的试样的最小抑制浓度。
[0189]
出于增进理解本发明的原理的目的，结合了多个实施方案来解释本发明，要理解的是，所述实施方案的各种修改对于读过本说明书的本领域技术人员而言为显而易见的。本文所述制品的各个实施方案的特征，均可组合到一个制品中。因此，要理解的是，意图本文所述的本发明涵盖这类修改，如落入随附权利要求的范围内。