本发明公开涉及中药制剂的
技术领域：
，尤其涉及一种用于治疗心绞痛、动脉粥样硬化疾病的中药制剂及制备方法。
背景技术：
：心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。其病因主要是由于血管中的脂肪不断沉积，造成血管狭窄，使心脏供血不足，从而引起的疼痛。当动脉中沉积的脂肪部分或全部堵住了血流就会引起动脉粥样硬化。目前用于治疗心绞痛和动脉粥样硬化的药物主要是扩张冠状动脉，降低阻力，增加血流量；扩张周围血管，减少静脉回心血量，降低心室容量、心腔内压、心排血量和血压，减低心脏前后负荷和心肌的需氧，从而缓解心绞痛。苦碟子又名抱茎苦荬菜，具清热解毒、排毒、止痛之功效。可抑制心肌细胞的氧代谢，降低心肌乳酸含量，扩张心肌血管，改善心肌供血，对心脑血管、血液系统疾病均有一定的治疗效果。为了提高苦碟子在进行心脑血管以及血液系统疾病的治疗效果，在采用苦碟子为原料制备药物时，通常要对苦碟子进行提取，而提取的工艺大多采用石硫法，将提取后的苦碟子与其他药物成分进行伍配，例如脑苷肌肽、硫辛酸、奥扎格雷等。由于上述与苦碟子配伍的药物成分无法有效激发苦碟子的药物性能，导致目前市面上用于心脑血管以及血液系统疾病治疗的药物，尤其应用于治疗心绞痛和动脉粥样硬化的药物均存在治疗效果一般的问题。因此，如何研发一种用于治疗心绞痛、动脉粥样硬化疾病的中药制剂，以提高治疗效果，成为人们亟待解决的问题。技术实现要素：鉴于此，本发明提供了用于治疗心绞痛、动脉粥样硬化疾病的中药制剂及制备方法，以解决以往的中药制剂，存在治疗效果一般等问题。本发明一方面提供了一种用于治疗心绞痛、动脉粥样硬化疾病的中药制剂，该中药制剂包括苦碟子提取物以及二十八烷醇。优选，所述苦碟子提取物由苦碟子经由乙醇/磷酸氢二钾双水相体系萃取获得。进一步优选，所述苦碟子提取物由苦碟子经由乙醇/磷酸氢二钾双水相体系萃取获得，具体萃取步骤为：取苦碟子药材，加水煎煮两次，合并两次煎液，浓缩、放冷后，加入乙醇/磷酸氢二钾双水相体系萃取，得苦碟子提取物。进一步优选，所述加水煎煮两次具体为：第一次加8～12倍水，煎煮1～1.5小时；第二次加4-7倍水，煎煮0.5～0.8小时。进一步优选，按质量分数计，所述乙醇/磷酸氢二钾双水相体系中，乙醇水溶液占50％～80％，磷酸氢二钾余量。进一步优选，所述乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为6：4～7：3。进一步优选，所述中药制剂为固体制剂，且所述中药制剂中苦碟子提取物总黄酮含量为200～250mg，二十八烷醇的含量为5mg～6mg。进一步优选，上述固体制剂的制备方法，包括如下步骤：取苦碟子药材，加水煎煮二次，合并两次煎液，浓缩、放冷后，加入乙醇/磷酸氢二钾双水相萃取处理后，取上相溶液，低温减压干燥，制得苦碟子浸膏粉；按比例取二十八烷醇及辅料制备得固体制剂。进一步优选，所述中药制剂为液体制剂，且所述中药制剂中苦碟子提取物总黄酮含量为75mg～100mg，二十八烷醇的含量为5mg～6mg。上述液体制剂的制备方法，包括如下步骤：取苦碟子药材，加水煎煮二次，合并两次煎液，浓缩、放冷后，加入乙醇/磷酸氢二钾双水相萃取处理后，取上相溶液，滤过，滤液回收乙醇，再用纯化水稀释至每1ml相当于原生药4g，滤过，按比例加入二十八烷醇的吐温80溶液，矫味剂，搅拌均匀，制备得液体制剂；或者，取苦碟子药材，加水煎煮二次，合并两次煎液，浓缩、放冷后，加入乙醇/磷酸氢二钾双水相萃取处理后，取上相溶液，搅拌均匀，加50％硫酸调节ph值3-4，冷藏过夜，滤过，滤液加40％氢氧化钠调节ph值5.5-6.5，搅拌均匀，滤过，滤液回收乙醇，加注射用水稀释至每1ml相当于原生药4g，置-5℃放置12小时后，滤过；按比例加入二十八烷醇的吐温80溶液，搅拌均匀，滤过灭菌，灌装，制备得注射液体制剂。本发明提供的用于治疗心绞痛、动脉粥样硬化疾病的中药制剂，以苦碟子提取物以及二十八烷醇作为核心成分，苦碟子提取物可以改善心肌血氧供应，增加纤维蛋白溶解酶活性，抑制血栓形成，而二十八烷醇可以提高机体应激能力，改善心肌功能，降低收缩期血压，提高新陈代谢的比率，同时二十八烷醇还能够促进苦碟子提取物在血液中的循环以及活化细胞，提升溶解血栓能力的功效。将苦碟子提取物和二十八烷醇两种成分进行有效结合，从药理学的角度讲，一方面，可调节机体内血管内皮素的水平，通过对血管内皮素调节，以维持基础血管张力与心血管系统稳态，进而达到治疗心绞痛、动脉粥样硬化疾病的作用；另一方面，可调节机体内胰高血糖素的水平，通过对胰高血糖素的调节，以促进胰岛素和胰岛生长抑素的分泌，使心肌细胞内的环磷酸腺苷含量增加，从而增强心肌收缩，促进心脏血液循环，达到治疗心绞痛、动脉粥样硬化疾病的作用。本发明提供的治疗心绞痛、动脉粥样硬化疾病的中药制剂，具有组成成分少、生产成本低以及治疗效果好等优点。应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明的公开。具体实施方式下面结合具体的实施方案对本发明进行进一步的解释说明，但是并不用于限制本发明的保护范围。如
背景技术：
所记载，虽然苦碟子可抑制心肌细胞的氧代谢，降低心肌乳酸含量，扩张心肌血管，改善心肌供血，对心脑血管、血液系统疾病均有一定的治疗效果，但目前以苦碟子为原料制备的药物，在进行心绞痛以及动脉粥样硬化疾病的治理时，存在效果一般的问题。因此，本实施方案提供了一种以苦碟子为原料的治疗心绞痛以及动脉粥样硬化疾病的中药制剂。具体而言，该治理心绞痛以及动脉粥样硬化疾病的中药制剂中，以苦碟子提取物以及二十八烷醇为核心成分，依据具体剂型不同，还可含有其他辅料成分。上述治理心绞痛以及动脉粥样硬化疾病的中药制剂，通过苦碟子提取物改善心肌血氧供应，增加纤维蛋白溶解酶活性，抑制血栓形成，通过二十八烷醇提高机体应激能力，改善心肌功能，降低收缩期血压，提高新陈代谢的比率，苦碟子提取物通过与二十八烷醇伍配，可促进苦碟子提取物在血液内的循环，进而增强心绞痛以及动脉粥样硬化疾病的治疗效果。上述实施方案提供的中药制剂，可以为固体制剂，例如片剂或胶囊等，也可以为液体制剂，例如口服液或注射液等。当将上述中药制剂制成固体制剂时，该固体中药制剂中苦碟子提取物总黄酮含量200～250mg，二十八烷醇的含量5mg～6mg。该固体中药制剂的具体制备方法，包括如下步骤：将苦碟子通过乙醇/磷酸氢二钾双水相系萃取后，低温减压干燥后，制得苦碟子浸膏粉，其中，减压干燥的真空度为0.1mpa，温度为30-43℃；按比例取二十八烷醇及辅料制备得固体制剂。当将上述中药制剂制成液体制剂时，该液体中药制剂中苦碟子提取物总黄酮含量为75mg～100mg，二十八烷醇的含量为5mg～6mg。上述液体中药制剂的具体制备方法，包括如下步骤：将苦碟子通过乙醇/磷酸氢二钾双水相萃取后，取上相溶液，滤过，滤液回收乙醇，再用纯化水稀释至每1ml相当于原生药4g，滤过，按比例加入二十八烷醇的吐温80溶液，矫味剂，搅拌均匀，制备得液体制剂；或者，将苦碟子通过乙醇/磷酸氢二钾双水相萃取后，取上相溶液，搅拌均匀，加50％硫酸调节ph值3-4，冷藏过夜，滤过，滤液加40％氢氧化钠调节ph值5.5-6.5，搅拌均匀，滤过，滤液回收乙醇，加注射用水稀释至每1ml相当于原生药4g，置-5℃放置12小时后，滤过；按比例加入二十八烷醇的吐温80溶液，搅拌均匀，滤过灭菌，灌装，制备得注射液体制剂。再进行液体制剂制备的时候，二十八烷醇通过采用二十八烷醇的吐温80溶液可以很好的解决其溶解性这一大难题。上述苦碟子通过乙醇/磷酸氢二钾双水相体系萃取，其具体的萃取过程如下：取苦碟子药材，加水煎煮两次，合并两次煎液，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g，放冷至40℃以下，加入乙醇/磷酸氢二钾双水相系萃取，得苦碟子提取物。其中，上述加水煎煮两次具体为：第一次加8～12倍水，煎煮1～1.5小时；第二次加4-7倍水，煎煮0.5～0.8小时；上述乙醇/磷酸氢二钾双水相体系，按质量分数计，有以下成分组成，乙醇水溶液占50％～80％，磷酸氢二钾余量，优选，乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为7：3。以下分别采用乙醇/磷酸氢二钾双水相体系和石硫法进行苦碟子的萃取，具体的萃取过程和时间结果，如下：1、采用乙醇/磷酸氢二钾双水相体系进行苦碟子的萃取1)取苦碟子药材，加水煎煮二次，第一次1小时，第二次0.5小时，合并煎液；其煎煮用水量，第一次为8-12倍水，第二次为4-7倍水；2)浓缩至每1ml相当于原生药0.5g，放冷至40℃以下；3)配制乙醇/磷酸氢二钾双水相系统，其中，乙醇水溶液质量分数约占50％-80％，磷酸氢二钾质量分数约占23％-26％，最优乙醇和水体积比为6：4～7：3，磷酸氢二钾质量为2.4-2.6g；4)加入乙醇/磷酸氢二钾双水相萃取，搅拌混匀后，静置，分别取上相与下相采用紫外分光光度法测定各相中总黄酮含量，以无水芦丁作为对照品溶液，检测波长505nm。测定吸光度，并计算总黄酮含量。结果如下：表1：双水相系统上、下相总黄酮含量测定——吸光度总黄酮含量上相0.6495.11×10-3mg下相0.068.92×10-3mg由结果可知，有效成份富集在上相，总黄酮提取物含量可达到91.43％。2、采用石硫法进行苦碟子的萃取取苦碟子药材，加水煎煮，浓缩，加氢氧化钠调节ph值至9-10，离心，乙醇萃取，硫酸条件ph值至3-4，离心，氢氧化钠中和ph至7.0，滤过，滤液回收乙醇，-5℃放置，滤膜过滤，灌封，灭菌即得。3、水-树脂分离法进行苦碟子的提取取苦碟子药材，加水煎煮，浓缩，加氢氧化钠调节ph值至9-10，所得混合物进行树脂柱洗脱，收集不同的蓄积产物，浓缩，-5℃放置，滤膜过滤，灌封，灭菌即得。4、萃取结果对比取同一批苦碟子药材，分别使用上述乙醇/磷酸氢二钾双水相体系、石硫法和水-树脂分离法，进行样品制备，进行总黄酮、腺苷含量测定，结果如表2。表2：双水相系统上、下相总黄酮含量测定从上表可以看出，采用乙醇/磷酸氢二钾双水相体系提取的苦碟子中总黄酮和腺苷的提取含量有明显提高。此外，乙醇/磷酸氢二钾双水相体系提取相较于石硫法和水-树脂分离法，具有绿色环保，操作简便，节能低耗等优点，而且有效物质的含量均明显提高。下面结合具体的实施例对本发明进行更进一步的解释说明，但是并不用于限制本发明的保护范围。实施例1口服液工艺制备处方：取苦碟子药材，制成1000支制法：取苦碟子药材，加水煎煮二次，第一次8倍水1.5小时，第二次7倍水0.5小时，合并煎液，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g，放冷至40℃以下。取水与乙醇比为4：6，磷酸氢二钾质量为2.4g，配制双水相萃取系统，进行除杂处理，搅拌均匀，滤过，滤液回收乙醇，最后用注射用水稀释至每1ml相当于原生药4g，滤过，加入二十八烷醇的吐温80溶液，10ml/支灌装，即得。每支含总黄酮以芦丁计范围为85mg-100mg，二十八烷醇含量范围为5mg-6mg。实施例2注射液工艺制备处方：取苦碟子药材，制成1000支制法：取苦碟子药材，加水煎煮二次，第一次12倍水1小时，第二次4倍水0.8小时，合并煎液，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g，放冷至40℃以下。取水与乙醇比为3：7，磷酸氢二钾质量为2.6g，配制双水相萃取系统，搅拌均匀，加50％硫酸调节ph值3～4，静置过夜，滤过，滤液加40％氢氧化钠调节ph值5.5～6.5，搅拌均匀，滤过，滤液回收乙醇，最后用注射用水稀释至每1ml相当于原生药4g，置-5℃放置12小时后，滤过，加入二十八烷醇的吐温80溶液，搅拌均匀，滤过，10ml/支灌装，灭菌，即得。每支含总黄酮以芦丁计，75mg-90mg，二十八烷醇含量范围为5mg-6mg。实施例3片剂工艺制备处方：苦碟子浸膏粉，制成1000片制法：取抱茎苦荬菜，加水煎煮二次，第一次10倍水1小时，第二次5倍水0.5小时，合并煎液，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g，放冷至40℃以下，取水与乙醇比为4：6，磷酸氢二钾质量为2.4g，配制双水相萃取系统，除杂处理，低温减压干燥，制备苦碟子浸膏粉，另取二十八烷醇，崩解剂，润滑剂混合均匀，压片，即得。每片含总黄酮以芦丁计，200mg-250mg。二十八烷醇用量范围为5mg-6mg。实施例4胶囊工艺制备处方：苦碟子浸膏粉，制成1000片制法：取抱茎苦荬菜，加水煎煮二次，第一次8倍水1小时，第二次5倍水0.8小时，合并煎液，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g，放冷至40℃以下，取水与乙醇比为3：7，磷酸氢二钾质量为2.5g，配制双水相萃取系统，除杂处理，低温减压干燥，制备苦碟子浸膏粉，另取二十八烷醇，崩解剂，润滑剂混合均匀，灌装胶囊，即得。每片含总黄酮以芦丁计，200mg-250mg。二十八烷醇用量范围为5mg-6mg。实施例5苦碟子注射液工艺制备处方：取苦碟子药材，制成1000支制法：取苦碟子药材，加水煎煮二次，第一次10倍水1小时，第二次4倍水0.8小时，合并煎液，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g，放冷至40℃以下。取水与乙醇比为3：7，磷酸氢二钾质量为2.5g，配制双水相萃取系统，搅拌均匀，加50％硫酸调节ph值3～4，静置过夜，滤过，滤液加40％氢氧化钠调节ph值5.5～6.5，搅拌均匀，滤过，滤液回收乙醇，最后用注射用水稀释至每1ml相当于原生药4g，置-5℃放置12小时后，滤过，10ml/支灌装，灭菌，即得。每支含总黄酮以芦丁计，75mg-90mg。实施例6药效验证血管内皮素(endothelin，et)是调节心血管功能的重要因子，对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用，其是一种内源性长效血管收缩调节因子，有强大的正性肌力作用，并且缩血管升血压效应还可反射性引起心率抑制，造成心肌供血不足.而且还可诱发心肌细胞糖超载、心绞痛、心律失常以及心肌能量代谢障碍等症状，所以，血管内皮素水平可以直观的反应上述病理过程的发生发展情况。胰高血糖素(glucagon)亦称胰增血糖素或抗胰岛素或胰岛素b。它是由脊椎动物胰脏的胰岛α细胞分泌的一种激素，在机体内部是促进机体内物质分解代谢的重要激素，胰高血糖素水平的升高可以有效的提高心脏中的血糖水平的供应能力，使心肌收缩增强，促进心肌能量代谢，以达到强化心脏的效果。所以综上所述，本试验以大鼠“血瘀证”动物模型，以大鼠血管内皮素和胰高血糖素为考察指标，分别观察本发明药物的对大鼠血液中血管内皮素和胰高血糖素水平的影响，以研究探讨本专利药物治疗心绞痛以及强心的效果。1.试验方法：试验动物：选用sprague-dawley(sd)大鼠，由南京君科生物工程有限公司提供，60只，雌雄不拘，优选体重250±5g。主要药物：取实施例2和实施例5的注射液。分别使用大鼠内皮素放射免疫分析药盒以及胰高血糖素试剂盒分析测定，试验操作按照试剂盒说明书方法进行。给药方法：取大鼠，随机分为6组，空白组、模型组、实施例2低剂量组、实施例2高剂量组、实施例5低剂量组、实施例5高剂量组，为重复验证，空白组和模型组每组10个平行试验，高、低剂量组每组20个平行试验。空白组和模型组每天注射生理盐水2.5ml/只，连续7天。模型组于末次给药后，皮下注射0.1％肾上腺素0.2ml/只，两小时后，将动物放入冰水中5分钟左右，2小时后再注射肾上腺素后停食，18小时后取血，测定相关指标。低剂量组和高剂量组均连续给药7天，低剂量组2g/只，高剂量组4g/只，于第七天每组取出10只测定胰高血糖素，剩余10只按照模型组方法造模后取血，测定血管内皮素。2.具体试验设计如下表。表3：试验设计3.试验结果：表4：试验各组血管内皮素结果与模拟组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；—：表示为对比组。大鼠血管内皮素结果如表4所示，与模拟组对比可知，给药的实施例2和实施例5两组的血管内皮素水平均显著的低于模拟组，其中实施例2大剂量组尤为明显。表明实施例2药物能够明显的降低“血瘀证”大鼠的血管内皮素水平，对心绞痛等症状具有很好的治疗效果。表5：试验各组胰高血糖素结果试验分组胰高血糖素(ng/ml)显著性差异空白组214.12±42.14—实施例2小剂量组204.19±34.24实施例2大剂量组254.40±32.21*实施例5小剂量组206.23±36.52实施例5大剂量组234.68±37.59*与空白组比较：*p＜0.05；—：表示为对比组。大鼠胰高血糖素结果如表5所示，与空白对比可知，实施例2和实施例5大剂量组的胰高血糖素水平有显著提高，实施例2大剂量组更为明显。小剂量组的胰高血糖素从数值上看，与空白组相比有一定的降低，考虑原因可能与大鼠机体能量代谢失调有关，但是与空白组并无显著性差异。表明注射实施例2中的药物后，大鼠的胰高血糖素水平有显著提高，有很好的调节心肌代谢及强化心脏等作用。本领域技术人员在考虑说明书及实践这里公开的发明后，将容易想到本发明的其它实施方案。本申请旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明未公开的本
技术领域：
中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本发明的真正范围和精神由下面的权利要求指出。应当理解的是，本发明并不局限于上面已经描述的内容，可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。本发明的范围仅由所附的权利要求来限制。当前第1页12