一种美登素类抗体药物偶联物及其应用的制作方法

文档序号:20875354发布日期:2020-05-26 16:26阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种美登素类抗体药物偶联物,其结构如式(1)所示:

其中:

ab为任一细胞结合剂;

l为任一连接单元;

x的结构如式(2)所示:

r1、r2各自独立地为h、c1-3烷基、芳香基;

r3为h、c1-3烷基;

y选自如下结构:

d为美登素类衍生物;

n为1、2、3、4、5、6、7、8;

m为0、1、2、3、4、5、6、7、8。

2.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物,其特征在于,所述的r1、r2中至少有一个为h。

3.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物,其特征在于,所述的r1、r2中至少有一个为芳香基。

4.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物,其特征在于,所述的r1为h,r2为芳香基。

5.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物,其特征在于,所述的r1为h,r2为ch3。

6.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物,其特征在于,所述的r3为h或ch3;优选的,所述的r3为h。

7.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物,其特征在于,所述的美登素类衍生物d结构如式(3)所示:

8.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物,其特征在于,所述的l为包含2至20个氨基酸残基肽段的连接单元,所述的氨基酸残基肽段由选自ala、val、cit、gly、phe、lys、arg的氨基酸通过脱水缩合的方式组成,所述的氨基酸可以相同,也可以不同。

9.根据权利要求8所述的美登素类抗体药物偶联物,其特征在于,所述的l为包含2个氨基酸残基肽段、3个氨基酸残基肽段、4个氨基酸残基肽段的连接单元。

10.根据权利要求9所述的美登素类抗体药物偶联物,其特征在于,所述的氨基酸残基肽段选自-缬氨酸-瓜氨酸-(-val-cit-)、-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸-(-gly-gly-phe-gly-)、-缬氨酸-丙氨酸-(-val-ala-)、-缬氨酸-赖氨酸-(-val-lys-)、-缬氨酸-精氨酸-(-val-arg-)、-苯丙氨酸-瓜氨酸-(-phe-cit-)、-苯丙氨酸-赖氨酸-(-phe-lys-)、-苯丙氨酸-精氨酸-(-phe-arg-)及它们的组合;优选的,所述的氨基酸残基肽段选自-缬氨酸-瓜氨酸-(-val-cit-)、-缬氨酸-丙氨酸-(-val-ala-)。

11.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物,其特征在于,所述的l还包含其他连接基团l’,所述的连接基团l’与所述的细胞结合剂ab通过巯基或者氨基的共价连接,所述的连接基团l’选自如下结构:

12.根据权利要求8-11任一项所述的美登素类抗体药物偶联物,其特征在于,所述的l选自如下结构:

13.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物,其特征在于,所述的细胞结合剂ab为特异性结合于靶细胞的抗体或其抗原结合片段、单链抗体、单链抗体片段、特异性结合于靶细胞的单克隆抗体、单链单克隆抗体或单克隆抗体片段、特异性结合于靶细胞的嵌合抗体、嵌合抗体片段、特异性结合于靶细胞的结构域抗体、结构域抗体片段、前抗体、纳米抗体、淋巴因子、激素、维生素、生长因子、集落刺激因子、营养物运送分子;优选的,所述的细胞结合剂ab为特异性结合于靶细胞的抗体或其抗原结合片段;更优选的,所述的细胞结合剂ab为单克隆抗体或其单克隆抗体片段;更更优选的,所述的细胞结合剂ab为人源化单克隆抗体或其人源化单克隆抗体片段。

14.根据权利要求1-13任一项所述的抗体药物偶联物,其特征在于,所述的抗体药物偶联物具有以下结构:

其中,所述的n为1、2、3、4、5、6、7、8。

15.根据权利要求1-13任一项所述的抗体药物偶联物,其特征在于,所述的抗体药物偶联物具有以下结构:

其中,所述的n为1、2、3、4。

16.一种药物组合物,其包含权利要求1-15中任一项所述的抗体药物偶联物和其药学上可接受的载体。

17.权利要求1-15任一项所述的抗体药物偶联物或权利要求16所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途。


技术总结
本发明提供了种可裂解的美登素类抗体药物偶联物,其通过创新的结构设计,一端与美登素类药物连接,一端与连接子连接,利用缩醛的结构实现在细胞内酸性环境下可以自发水解,从而去掉美登素上引入的化学基团,释放出游离的未经修饰的美登素,从而实现可裂解的目的,进而产生旁观者效应,增强药效,对于实体瘤类癌症具有更优的效果;并且其在体内更加稳定,未进入细胞之前,不易发生降解,只有进入细胞被水解后,才会释放出美登素,发挥抗癌作用,因此不易产生非靶向降解,降低ADC药物的毒副作用,真正地实现增加ADC药物的治疗窗口,提高成药性。

技术研发人员:李乐乐;黄长江;熊就凯;郭俊超;刘丽娜
受保护的技术使用者:烟台迈百瑞国际生物医药有限公司
技术研发日:2020.03.19
技术公布日:2020.05.26
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