抗体选择装置和方法与流程

本申请是中国专利申请201480064869.0的分案申请，原申请的申请日是2014年11月26日，发明名称是“抗体选择装置和方法”。其他相关申请的交叉引用本申请涉及2013年11月29日提交的美国临时申请系列号61/910,200并且要求其优先权益，所述文献的内容通过引用的方式完整并入本文。本公开的各方面涉及用于选择具有一种或多种有利特性、尤其治疗剂有利特性的抗体和用于制造该抗体或包含该抗体的治疗剂的装置、系统、计算机可读取介质、制造物和方法。发明背景单克隆抗体(“单克隆ab”或“mab”)持续作为治疗多种疾病(包括癌症、自身免疫疾病和感染)的重要类别的治疗剂出现。出于易于使用、患者方便和给药频率较少，优选开发其货架期(一般2年)稳定的含水药物并且优选治疗性mab本身具有正常清除和血浆半寿期(一般3周)。对意图治疗某些慢性病痛(例如，类风湿性关节炎)的基于mab的疗法，使用装置如预填充式注射器/自我注射器通过皮下途径递送可以用于患者居家使用/自我施用及依从性(参见，例如，eisenstein,m.somethingnewundertheskin.natbiotech29,107-109(2011))。一些mab产品是在居家使用的装置中市售的，例如，abbott的和centocor的等，并且几种产品目前正在临床试验中评价。为了使用装置以小体积(约1ml)递送几百毫克活性药物，需要含有高浓度mab的液态制剂(参见，例如，eisenstein,m.somethingnewundertheskin.natbiotech29,107-109(2011)；shire,s.j.,shahrokh,z.和liu,j.challengesinthedevelopmentofhighproteinconcentrationformulations.journalofpharmaceuticalsciences93,1390-1402(2004))。这类递送系统要求溶液剂具有低粘度，因为较高粘度的溶液难以制造和施用，并且注射时会是疼痛的，原因在于需要更大号数的针头和施加的力(参见，例如，shire,s.j.,shahrokh,z.和liu,j.challengesinthedevelopmentofhighproteinconcentrationformulations.journalofpharmaceuticalsciences93,1390-1402(2004))。另外，需要抗体在不丧失功效的情况下在溶液中保持稳定(化学或物理降解最小)，同时维持安全性以达到足够的货架期。另外，为了避免以所需小体积皮下施用途径时每剂量多次注射或更频繁的给药，有利的是开发具有足够生物利用率并且还显示出与长血浆半寿期相关的正常清除谱的候选mab(参见，例如，wang,w.,wang,e.q.和balthasar,j.p.monoclonalantibodypharmacokineticsandpharmacodynamics.clinpharmacolther84,548-558(2008)；zheng,y.等人,minipigasapotentialtranslatablemodelformonoclonalantibodypharmacokineticsafterintravenousandsubcutaneousadministration.mab4,243-255；还参见chennamsetty,n.,voynov,v.,kayser,v.,helk,b.和trout,b.l.designoftherapeuticproteinswithenhancedstability.proceedingsofthenationalacademyofsciences106,11937-11942(2009))。因此，需要促进预测具备有利特性的ab的方法或装置。发明概述本文中提供涉及辅助抗体选择及制造的新装置及方法的各个方面和实施方案。作为对最佳可制备性、开发、可注射性、货架期和药代动力学行为及因此能够递送药物、功效和患者易于使用重要的示例性mab特性，研究了mab溶液在限定浓度下的粘度、体内(如食蟹猴(cyno)中)清除率、色氨酸(trp)氧化和天冬氨酸(asp)异构化。本文中显示，使用通过本发明和通过分子动力学(md)模拟确定的结构参数，可以合理地良好预测mab的所需属性和危险分级候选mab以便最终选择。如本文所述，从ab氨基酸序列提取的特性(“抽取的序列特性”、“基于序列的特性”、“结构参数”或“基于序列的结构参数”)如电荷、电荷不对称性和疏水性，连同多元分析工具，足以区分粘度-浓度特征变动的mab、区分具有正常清除值和快速清除值的mab和(如就trp氧化和asp异构化而言)具备有利稳定性和不利稳定性的mab。尽管有助于粘度、清除和稳定性的分子间和分子内相互作用涉及三维结构和相关的动力学，本研究的意料之外的结果在于，本文所述的基于序列的结构参数可以充分地确定或预测ab特性如粘度、清除率和稳定性。此外，本研究的意料之外结果在于，基于序列的结构参数可以充分地预测或区分多种ab之间、尤其相同类别内部的ab之间的ab特性。对于位点特异性特性如trp氧化或asp异构化，局部动力学和构象属性似乎发挥重要作用；因此可能需要基于结构的md分析。如与湿法和其他实验方法相比，纳入对md结构建模的硅片上计算机工具可以在耗费时间和资源最小情况下实现筛选更大数目的候选物，并且因此增加选择候选抗体的效率。在本发明中显示，通过使用md模拟仔细分析分子运动和通过提取相关结构性特性，可以区分与含ab治疗剂的货架期相关的反应性位点和非反应性位点。取决于反应机理，可能需要评估不同的参数集合。例如，对于trp氧化，trp残基(侧链)的时间平均溶剂可及表面积(sasa)足以区分反应性和非反应性位点；然而，需要额外的结构参数连同多元分析以区分asp异构化位点。本发明显示，可以对mab进行基于序列的计算机化结构分析以选择具有有利开发属性的领先候选物。这种能力可以改善基于新mab的治疗剂有效进入临床开发并最终有益于患者的技术成功可能性。在额外的方面，本发明还提供通过本文所述的方法选择、产生的抗体和/或确定满足某项设计标准的抗体。附图简述图1a和图1b是来自10种mab在高离子强度(is)(图1a)和10种部分重叠的mab在低is(图1b)的结果的用于粘度预测的主成分回归分析参数表。图2是食蟹猴中清除率值和13种mab训练集合的基于序列的计算结构参数的表。表栏hi总和、fv电荷ph5.5和清除率中的阴影线分别对应于图3表栏hi总和值、电荷和清除率的范围。图2表条目的右向正斜阴影线表示条目的值位于图3的上列值中给出的范围内部。图2表条目的左向反斜阴影线表示条目的值位于图3的下列值中给出的范围内部。图3是基于如图2中所示的含13种mab的训练集合以区分食蟹猴中快速清除率和正常清除率的指定归属标准表。图4是基于图3中所列标准的在含45种mab的集合上实验性清除率指定归属与预测清除率指定归属的表，其中图4的表栏cl对应于图2的表栏清除率，并且其中图4的阴影线如图2中那样并且延伸至图4的实验性指定归属栏和预测指定归属栏。图5是在含13种mab的训练集合中使用trp侧链sasa时沿重链(hc)或轻链(lc)的各种trp残基数目(resnum)的trp氧化热点预测表。(关于其他表栏标题，参见以下发明详述)。表条目的右向正斜阴影线表示条目的值位于所需范围内部。表条目的左向反斜阴影线表示条目的值位于所需范围外部。图6是从沿训练集合的某些mab的hc和lc在(表栏asp中给出的)各种位置“n”处asp残基和(表栏seq(n+1)残基中给出的)n+1处残基的md模拟提取的分子特性表。特性包括asp的sasa(sasa_asp)、aspα-碳波动的均方根(rmsf)、n+1处残基的sasa(sasa(n+1，n))和四舍五入至一位有效数字的测量值及预测值(二进制)。(关于其他表栏标题，参见以下发明详述)。表条目的右向正斜阴影线表示条目的值位于所需范围内部。表条目的左向反斜阴影线表示条目的值位于所需范围外部。图7显示几种mab在高离子强度(200mm精氨酸hcl)缓冲的溶液中在ph5.5时的粘度-浓度特征。每组独特形状的数据点代表对应于特定mab的实验数据。使用形式为y＝a+becx的等式生成特征图线(profileplotline)，其中y轴是粘度(以厘泊计，cp)并且x轴是蛋白质浓度(以mg/ml计)。图8a-8c显示如以下实施例部分中描述那样计算的几种mab的基于序列的参数分析：图8a代表在ph5.5的fv电荷；图8b代表在ph5.5的fv电荷不对称性参数(fvcap)；图8c代表疏水性(或疏水性指标，hi)。对于图8a，使用完整可变片段(fv)序列计算电荷，并且对于图8b，使用重链可变(vh)结构域序列和轻链可变(vl)结构域序列计算fvcap。对于图8c，使用互补决定区(cdr)的氨基酸组成计算hi。图9a-9c显示采用基于序列的计算结构参数时，对数粘度的相关性图线：在图9a中，参数是疏水性；在图9b中，参数是在ph5.5的fv电荷；并且在图9c中，参数是在ph5.5的fvcap。粘度值在ph5.520mm缓冲液浓度的低离子强度缓冲溶液获得。图10a-10c显示采用基于序列的计算结构参数时，对数粘度的相关性图线：在图10a中，参数是疏水性；在图10b中，参数是在ph5.5的fv电荷；并且在图10c中，参数是在ph5.5的fvcap。粘度值在ph5.5200mm精氨酸hcl缓冲液浓度的高离子强度缓冲溶液获得。图11a-e显示主成分回归(pcr)分析图线，所述图线相对于实验观察粘度值显示了在变动条件下各种不同mab的预测粘度值：图11a、11b和11e显示10种不同mab的集合的pcr分析。图11c和11d显示14种不同mab的集合的pcr分析。图11a、11b、11c和11d中所示的结果在高离子强度缓冲溶液条件下获得。图11e中所示的结果在低离子强度缓冲溶液条件下获得。图11a和11e显示mab浓度为150mg/ml的图线。图11b、11c和11d显示mab浓度为180mg/ml的图线。预测粘度值是来自pcr分析的输出值并且由以下实施例部分中所述的等式对150mg/mlmab和180mg/mlmab描述。每一数据点代表一种mab并且在存在曲线的情况下，代表90％置信区间。图12a-12d显示四种mab(a-d)与其相应的实验数据相比较而言的预测粘度-浓度特征。数据点代表在高离子强度缓冲溶液中(含200mm精氨酸hcl的ph5.5的20mm缓冲溶液)实验测定的粘度值。线代表针对预测值的优化拟合。使用如实施例部分中所述的等式对mab浓度150mg/ml和180mg/ml获得预测值。使用形式为y＝a+becx的等式生成图线，其中y是粘度并且x是蛋白质浓度。这种等式形式用来对几种mab拟合直至200mg/ml的实验数据(数据未显示)及高达200cp的粘度值。使用在150mg/ml、180mg/ml的预测值和针对25mg/ml蛋白质浓度的粘度值1.2，生成拟合值。图13a和13b显示在食蟹猴中抗体清除率和计算的抗体参数之间的关系：图13a显示在食蟹猴中抗体清除率和计算的抗体等电点(对数形式，pi)之间的关系；并且图13b显示在食蟹猴中抗体清除率和使用mabcdrh1序列计算的疏水性指标之间的关系。图14a-e显示从针对不稳定性asp残基(左向反斜阴影线，在每幅图的左边)与稳定性asp残基(右向正斜阴影线，在每幅图的右边)的md模拟提取的各种特性的平均值和标准偏差比较。每一图形包括平均值和标准偏差。在每一图形上显示了计算的p值。rmsf、aspsasa和sasa(n+1，n)均显示不稳定残基和稳定残基之间的显著差异(80％置信区间(ci))。残基内相互信息(mi)和香农熵特性在稳定残基与不稳定残基的平均数之间无显著差异。图15a-15c显示三个不同mab的抗原结合片段(fab)结构域的基于序列的电荷-ph特征和基于结构的电荷-ph特征的比较，所述mab的fabpi分别是(a)6.5，如图15a中所示；(b)7.5，如图15b中所示；和(c)9.2，如图15c中所示。下文如示例性方法部分中所述那样计算基于序列的电荷-ph特征。使用经验方法propka和fab结构，计算基于结构的电荷-ph特征。获得每个带电荷氨基酸侧链的各自结合常数(对数形式，pka)并且用于henderson-hasselbalch方程中以获得在给定ph时侧链的电荷。电荷随后相加以获得在给定ph时的净电荷。图15d显示在图a中所用的fab中带电荷侧链的pka分布。y轴显示d、e、h、y、k和r的氨基酸侧链的基于非结构的标准pka值(这也由沿相关垂直线的x轴的值标记)。给定氨基酸侧链的每个水平数据点是从propka对这个氨基酸获得的基于结构的pka值。尽管图15d显示对每个氨基酸侧链获得的pka值的分布，但是以基于结构的电荷计算值为基础的总体电荷-ph特征与基于序列的计算值是可比较的，如15a-15c图中所示，其中序列和结构之间电荷-ph特征的相似性与fabpi无关。图16显示基于序列的疏水性指标(hi)值与从结构计算的那些疏水性指标值的比较。基于序列的hi如下文示例性方法部分中所述那样计算并且基于疏水性氨基酸对亲水性氨基酸的相对比率，其中每个氨基酸按艾森伯格(eisenberg)疏水性标度值加权。类似地计算基于结构的疏水性指标，例外是，在针对每个氨基酸的计算中包括从结构确定的sasa。指标定义为：hi(结构)＝∑(siei/sjej)其中i代表疏水性氨基酸，即，a、f、i、l、v、w、y，并且j代表亲水性氨基酸，即，d、e、g、h、k、m、n、q、r、s、t。(关于氨基酸的单字母标示性缩写提示，参见文本中下表1)s是sasa值并且e是每个氨基酸的艾森伯格标度值。对给出的序列/结构中存在的全部氨基酸进行计算。基于结构的hi和基于序列的hi之间获得合理的相关性(皮尔森r＝0.9)。图17显示就研究亚类/类别igg1的几种mab而言，仅从cdr计算的基于序列的hi值与从其相应fv结构域计算的那些基于序列的hi值的比较。使用cdr计算的hi值与使用fv获得的那些hi值良好相关(皮尔森r＝0.9)。图18显示可以根据本发明原理设置的示意性装置。图19a和19b是根据本发明原理的示意性过程的流程图。本公开详述提供了用于确定抗体是否具有满足一项或多项相应设计标准的一个或多个生理化学特征的装置、方法、制造物和相应计算机可读取介质。对于一种或多种生理化学特征的任一项，确定过程可以是某个生理化学特征的值的经验确定的代替物。代替物可以是在经验确定不存在、之前或当中对该值的预测。经验确定值和预测值及可以执行确定和预测的解决条件可以是近似的。一种或多种设计标准可以是针对包含抗体的治疗剂。一种或多种设计标准可以是针对任何体外或体内使用的抗体。一种或多种设计标准可以是针对包含抗体的组合物、药物制剂或药物组合物。确定可以是确定抗体纳入治疗剂中或纳入在药物制剂或药物组合物中的适合度或适宜性。术语“治疗剂”指在有效量时在动物、优选地哺乳动物、更优选地灵长类、最优选地人类中产生有利治疗效果的物质。治疗剂可以制剂为药物组合物，所述药物组合物可以包含多于一个类型的治疗剂。包含抗体的治疗剂可以用于静脉内注射、皮下注射、腹膜内注射或任何其他施用形式。治疗剂可以按小体积处于高浓度以便使用分配装置皮下注射。治疗剂可能需要低粘度。治疗剂可以设计用于不经常给药并且可以需要长的血浆半寿期。治疗剂的“设计标准”可以指治疗剂应当具有的物理、化学或生理化学目标特征。提供了装置和方法和相应计算机可读取介质用于选择治疗剂中使用的抗体。计算机可读取存储介质可以包括非短暂波。计算机可读取存储介质可以包括非短暂信号。抗体可以选自两种或更多种候选抗体。提供装置和方法和相应计算机可读取介质用于产生或制造抗体。获得的抗体可以用于治疗剂中。获得的抗体可以从预先存在抗体修饰而来。可以修饰预先存在抗体以产生满足一项或多项设计标准的目标抗体。设计标准可以是针对治疗剂。装置可以执行方法的一个或多个步骤。装置可以包括逻辑处理设备。装置可以包括数据接收设备。装置可以包括数据传输设备。装置可以包括可机读存储器。两个或更多个设备可以彼此为电子连通。介质可以是一种或多种非短暂计算机可用介质。计算机可用介质可以具有体现于其中的计算机可读取程序代码。由一个或多个处理器执行时，计算机可读取程序代码可以引起计算机系统实施方法的步骤。可以执行各步骤以确定抗体纳入治疗剂中的适合度或适宜性。可以执行各步骤以从几种候选抗体选择抗体。可以执行各步骤以制造抗体。可以执行各步骤以修饰预先存在抗体。可以执行各步骤以便修饰预先存在抗体以产生目标抗体。一些或全部步骤可以基于生理化学特征之一或两种或更多种生理化学特征的组合彼此相呼应地执行，以组合以下一种或多种情况：确定抗体纳入治疗剂的适合度；从几种候选抗体选择抗体；制造抗体；修饰预先存在抗体以产生目标抗体；和产生目标抗体。现在将讨论抗体生理化学特征；抗体结构信息；抗体的结构参数；设计标准；目标函数；目标函数换算系数；生理化学特征指标；抗体；抗体产生；逻辑处理设备、数据传输设备和数据接收设备；和本发明特征的组合和本发明原理。抗体的生理化学特征示例性生理化学特征包括粘度、清除率、稳定性、天冬氨酸不稳定性和色氨酸不稳定性。生理化学特征可以是粘度。生理化学特征可以是药代动力学清除率。生理化学特征可以是不稳定性。不稳定性可以对应于抗体的稳定性。不稳定性可以对应于抗体的货架期。生理化学特征可以是稳定性。生理化学特征可以是货架期。生理化学特征可以是天冬氨酸(asp)不稳定性。生理化学特征可以是色氨酸(trp)不稳定性。asp不稳定性可以对应于asp异构化。trp不稳定性可以对应于trp氧化。不稳定性可以影响抗体的稳定性和货架期。生理化学特征可以取决于溶液条件。溶液条件可以是水溶液条件。溶液条件可以是温度。溶液条件可以是ph。溶液条件可以是离子强度。溶液条件可以是抗体浓度。抗体的水溶液的离子强度可以总体或部分地由其中存在抗体的离子缓冲溶液的浓度设定。离子缓冲溶液的例子可以是组氨酸乙酸盐缓冲溶液。溶液条件可以包括溶质浓度。溶质浓度可以包括抗体浓度。抗体结构信息抗体结构信息可以用来计算结构参数。方法可以包括从抗体结构信息计算结构参数。结构信息可以对应于三维结构。结构信息可以对应于一级结构。一级结构可以指一级氨基酸序列。一级结构可以包括抗体可变结构域的一级结构。一级结构可以是专有的可变结构域一级结构。一级结构可以包括可变结构域轻链(vl)氨基酸序列。一级结构可以包括可变结构域重链(vh)氨基酸序列。一级结构可以包括一个或多个cdr氨基酸序列。一级结构可以包括抗体恒定区的一级结构。恒定区的一级结构可以包括恒定区轻链(cl)氨基酸序列。恒定区的一级结构可以包括恒定区重链(ch)氨基酸序列。恒定区的一级结构可以包括一个或多个恒定区重链ch1、ch2和ch3氨基酸序列。结构参数可以从一级结构信息计算，并且可以不包括来自除一级结构之外结构的信息。一级序列可以衍生自通过dna测序获得的dna序列。dna测序技术是本领域熟知的。抗体结构信息可以是电子编码的。电子编码的信息可以存储在可机读存储器中。逻辑处理设备可以从可机读存储器取回抗体结构信息。数据接收设备可以接收抗体结构信息。逻辑处理设备可以从抗体结构信息计算生理化学参数。数据传输设备可以传输抗体结构信息。数据传输设备可以传输与计算结果相对应的信号。术语“电子编码的”指适于存储在电子数据库中并从中取回和/或适于通过电子计算设备操作的信息形式。抗体的结构参数结构参数可以是抗体的净电荷。结构参数可以是抗体的电荷不对称性。结构参数可以是抗体的疏水性。结构参数可以从抗体结构信息计算。抗体结构信息可以包括一级结构信息，例如，抗体的氨基酸序列。氨基酸序列可以是抗体的结构元件的氨基酸序列。每个结构元件可以是氨基酸序列。结构元件可以彼此在抗体氨基酸序列中毗邻。结构元件可以彼此在抗体序列中靠近。结构元件可以彼此在抗体中缔合。结构元件可以是重链可变结构域(vh)和/或轻链可变结构域(vl)。结构元件可以是一个或多个互补决定区(cdr)。结构元件可以是一个或多个恒定区(例如，ch1、cl、ch2和ch3)。结构元件可以是重链和轻链(半抗体)。结构元件可以是完整抗体。一级氨基酸序列可以是重链可变结构域(vh)和/或轻链可变结构域(vl)的氨基酸序列。一级氨基酸序列可以是一个或多个cdr的氨基酸序列。一级氨基酸序列可以是抗体的一个或多个恒定区的氨基酸序列。抗体结构信息还可以包括二级结构信息和更高级别结构信息，如可以有助于粘度、清除率和稳定性的分子三维相互作用的信息。结构参数可以包括净电荷。净电荷可以是在抗体的结构元件内部全部氨基酸的电荷的总和。净电荷可以是在某个ph时抗体的结构元件内部全部氨基酸的电荷的总和。ph可以是从ph4至ph9的ph。ph可以是ph5.5。结构元件可以是vh结构域和vl结构域。净电荷可以是在vh结构域和vl结构域内部全部氨基酸的电荷的总和。净电荷可以是在一个或多个cdr内部全部氨基酸的电荷的总和。净电荷可以是在一个或多个恒定区内部全部氨基酸的电荷的总和。结构参数可以包括电荷不对称性。电荷不对称性可以是抗体的一个结构元件的净电荷和抗体的至少一个其他结构元件的净电荷的产物。电荷不对称性可以是抗体vh净电荷和抗体vl净电荷的产物。进一步，电荷不对称性可以是例如fv和fc、或fv和ch3结构域、或fab和fc等的净电的产物。结构参数可以包括疏水性。疏水性可以包括与一个或多个cdr相对应的疏水性值的求和函数的总计。每个求和函数可以是以下的比率：(1)cdr疏水性残基各疏水性值的总和；以及(2)cdr亲水性残基各疏水性值的总和。cdr的每个氨基酸残基的疏水性值可以是艾森伯格疏水性标度值。备选地，疏水性可以包括fv的疏水性值。可以通过使用分子动力学(md)模拟计算结构参数。md模拟可以对应于一组模拟溶液条件。该组可以包括虚拟溶液的溶液条件。模拟溶液条件可以包括温度。md模拟可以在某个温度维持。模拟溶液条件可以包括虚拟水分子。md模拟可以利用明确的水溶剂化。模拟溶液条件可以包括虚拟溶质离子以维持中性。md模拟可以计算氨基酸残基(在“n”位置)的阿尔法碳(α-碳)的波动的均方根(rmsf)。氨基酸残基可以是在vh和/或vl氨基酸序列中的残基。氨基酸残基可以是在cdr氨基酸序列中的残基。氨基酸残基可以是在构架区(fr)中的残基。氨基酸残基可以是天冬氨酸残基。氨基酸残基可以是色氨酸残基。氨基酸残基可以是任何潜在不稳定的残基。结构参数可以包括氨基酸残基的时间平均sasa。md模拟可以计算残基的时间平均sasa。氨基酸残基可以是天冬氨酸残基。氨基酸残基可以是色氨酸残基。氨基酸残基可以是紧邻潜在不稳定残基的氨基酸残基。结构参数可以包括紧邻占据n位置的氨基酸残基的主链氮原子的时间平均sasa。md模拟可以计算紧邻沿氨基酸序列的n位置处的残基的主链氮原子的时间平均sasa。在n位置的氨基酸残基可以是asp残基。“紧邻”可以定义为沿氨基酸序列按朝向氨基酸序列氨基端(n末端)或羧基端(c末端)方向毗邻。紧邻n位置处残基的氨基酸残基可以是沿氨基酸序列按朝向氨基酸序列c末端的方向毗邻(即，“n+1”位置)。例如，如果残基是占据位置“n”的天冬氨酸残基，则位置“n+1”可以是沿氨基酸序列按朝向氨基酸序列的c末端氨基酸序列的方向紧邻天冬氨酸残基的残基的位置。在“n+1”的残基可以是甘氨酸。在“n+1”的残基可以是苏氨酸。在“n+1”的残基可以是天冬氨酸。在“n+1”的残基可以是丙氨酸。在“n+1”的残基可以是任何残基。md模拟可以计算不同溶液条件的结构参数的不同值。设计标准每个生理化学特征可以具有相应的设计标准。设计标准可以是限值、阈值或截止值。如下文描述，根据生理化学特征和相应的目标函数，与生理化学特征相对应的指标低于限值、高于限值、不超过限值或不少于限值时，可以认定为满足设计标准。在某些具体实施方案中，与生理化学特征相对应的指标低于限值。根据生理化学特征和目标函数，指标可以进一步换算，例如，以产生二进制指示，所述二进制指示发送抗体的生理化学特征是否满足设计标准的信号。设计标准可以是粘度限值。设计标准可以是药代动力学清除率限值。设计标准可以是不稳定性限值。设计标准可以是天冬氨酸不稳定性限值。设计标准可以是色氨酸不稳定性限值。设计标准可以是稳定性限值。设计标准可以是货架期限值。设计标准可以针对治疗剂。设计标准可以针对非治疗剂。设计标准可以针对包含抗体的组合物。组合物可以是用于体内或体外应用的组合物。设计标准可以针对特定类别(或亚类)的抗体。类别可以是igg。类别(亚类)可以是igg1或igg4。设计标准可以是与制造抗体相关的标准。设计标准可以是与抗体的流体转移相关的标准。设计标准可以是与抗体储存相关的标准。设计标准可以是与抗体货架期相关的标准。设计标准可以是与抗体给药相关的标准。设计标准可以是与抗体的血浆半寿期相关的标准。设计标准可以是与抗体清除率相关的标准。设计标准可以是与抗体分配相关的标准。设计标准可以是用于包括抗体的治疗剂。施用或分配治疗剂可以由患者自行施用。施用可以是静脉内、腹膜内或皮下施用。目标函数在某些方面，本发明提供用于确定抗体是否具有满足设计标准的生理化学特征的方法。所述方法可以包括从对应于生理化学特征的目标函数定量或计算指标。目标函数可以包括如本申请通篇所述的计算结构参数的值。目标函数可以包括目标函数换算系数和相应结构参数的值的乘积的总和。总和可以纳入目标函数中指数项的引数中。目标函数可以产生生理化学特征值的预测，这可以与设计标准比较。例如，粘度目标函数可以包含本发明基于序列的结构参数的各值和相应目标函数换算系数的各值的乘积的总和，其中促成粘度的mab结构属性可以是抗体可变结构域的至少一部分的净电荷、电荷不对称性和疏水性。目标函数的计算产生粘度指标。该指标可以换算成粘度值并且粘度值和由设计标准设定的粘度限值的比较可以用来确定抗体是否具有满足设计标准的粘度。结构参数和特定目标函数的相应换算系数可以取决于抗体的类别(或亚类)。例如，前述段落中描述的粘度目标函数可以用于预测igg1抗体的粘度，而对于igg4抗体，取决于目的抗体的生理化学特征，总和还可以包含恒定区净电荷或恒定区电荷不对称性和相应目标函数换算系数的乘积。目标函数可以产生这样的值，所述值不对应于可直接相关或可直接换算成生理化学特征的值；然而，该值却可以指示抗体是否具有满足设计标准的生理化学特征。该值可以转换成指示抗体是否具有满足设计标准的生理化学特征的二进制代码。例如，从天冬氨酸不稳定性目标函数计算的0和1之间的指标可以四舍五入至一位有效数字以产生第二指标，其中当第二指标是零时确定抗体满足天冬氨酸不稳定性设计标准，并且当第二指标是1时确定抗体不满足天冬氨酸不稳定性设计标准。逻辑处理设备可以通过处理目标函数的计算值导出该指标。目标函数可以具有由本文中实施的数学分析方法使用、修改和/或导出的任何合适的多项式或概率密度函数形式。与不同生理化学特征相对应的目标函数可以具有不同函数形式。目标函数换算系数方法可以包括选择换算系数。选择换算系数可以包括从换算系数集合选择换算系数。“换算系数”也可以称作“系数”。换算系数集合可以包括一个或多个抗体类别中每个类别的换算系数。抗体类别可以包括igg、iga、ige、igm和igd。抗体类别还可以包括亚类；不受限制的亚类例子包括igg1、igg2、igg3和igg4。抗体类别可以是igg。抗体类别可以是igg1。抗体类别可以是igg4。就每个类别(或亚类)而言，换算系数集合可以包括一种或多种溶液条件中每种条件的换算系数集合。溶液条件可以是模拟溶液条件，如可以用于md模拟。溶液条件可以是实际的、湿溶液条件。就每个类别(或亚类)和每种溶液条件而言，换算系数集合可以包括对应于每一结构参数的换算系数。换算系数集合可以存储在可机读存储器中。逻辑处理设备可以选择换算系数。选择换算系数可以包括从可机读存储器取回换算系数。逻辑处理设备可以从可机读存储器取回换算系数。选择换算系数可以包括导出换算系数。可以通过拟合目标函数于一组检验抗体的生理化学特征的经验值，导出换算系数。换算系数可以是通过以下方式实现的系数或常数：在每种不同溶液条件下，将构成目标函数的结构参数的计算值针对训练抗体集合(本文也称作“检验抗体”)的生理化学特征的测量值回归。可以通过将构成目标函数的结构参数对生理化学特征的测量值拟合的任何其他手段，导出换算系数。逻辑处理设备可以将目标函数的结构参数对生理化学特征的测量值拟合。一旦导出，相同的换算系数集合可以应用于预测相同条件下相同类别或亚类的抗体的粘度或asp异构化或其他生理化学特征。测量值可以是经验值。测量值可以是公共记录或公开的值。测量值可以是电子编码的。测量值可以存储在可机读存储器中。生理化学特征性指标对于一个或多个生理化学特征，可以从相应的目标函数计算指标。指标可以对应于生理化学特征。可以将指标与设计标准比较。指标可以是电子计算的。术语“电子计算的”或“电子定量的”可以指由电子计算设备(如逻辑处理设备)计算性导出。逻辑处理设备可以执行计算。逻辑处理设备可以执行比较。数据传输设备可以输出指标满足设计标准的提示。逻辑处理设备可以基于与候选抗体相对应的指标，从两种或更多种候选抗体选择抗体。选择过程可以选择其指标符合于或更好符合于生理化学特征或设计标准限值的候选抗体。指标可以是确定是否制造或产生抗体的基础。指标可以是确定是否或如何修饰预先存在抗体的基础。指标可以是修饰预先存在抗体的基础以产生具有一种或多种生理化学特征的目标抗体，所述生理化学特征是从预先存在抗体的那些生理化学特征改善而来和/或满足一种或多种设计标准。抗体一种或多种抗体、检验抗体、候选抗体、预先存在抗体和目标抗体可以包括单克隆抗体(mab)、多克隆抗体、类别转换抗体或任何其他类型的抗体。一种或多种抗体、检验抗体、候选抗体、预先存在抗体和目标抗体可以包括抗体片段、单链片段可变抗体、单结构域抗体或任何其他类型的片段或抗体。一种或多种抗体、检验抗体、候选抗体、预先存在抗体和目标抗体可以包括人抗体、非人类抗体、嵌合抗体、人源化抗体、工程化抗体、人工抗体或任何其他类型的抗体。一种或多种抗体、检验抗体、候选抗体、预先存在抗体和目标抗体可以属于一个抗体类别。该类别可以是igg、igm或任何其他合适的类别。该类别可以是转换的类别。该类别可以包括一个或多个亚类。亚类可以是igg1。亚类可以是igg4。亚类可以是任何亚类。本文中的术语“抗体”以最广意义使用并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体和多特异性抗体(例如，双特异性抗体)；和抗体片段。“抗体片段”指不同于完整抗体的分子，所述分子包括完整抗体的一部分，该部分结合完整抗体所结合的抗原。术语“可变区”或“可变结构域”指抗体重链或轻链的参与抗体结合至抗原的结构域。天然抗体重链和轻链的可变结构域(分别是vh和vl)通常具有相似的结构，每种结构域包含四个保守的构架区(fr)和三个高变区(hvr或cdr)。(参见，例如，kindt等人,kubyimmunology，第6版，w.h.freemanandco.，第91页(2007))。单个vh结构域或vl结构域可足以赋予抗原结合特异性。如本文所用，术语“高变区”或“hvr”指抗体可变结域的下述每个区域，所述区域在序列上高变(“互补决定区”或“cdr”)和/或形成结构上确定的环(“高变环”)，和/或含有抗原接触残基(“抗原触点”)。通常，抗体包含六个hvr：vh中三个(h1、h2、h3)和vl中三个(l1、l2、l3)。“构架”或“fr”指除hvr残基之外的可变结构域残基。可变结构域的fr通常由以下4个fr结构域组成：fr1、fr2、fr3和fr4。因此，hvr序列和fr序列通常按以下序列出现在vh(或vl)中：fr1-h1(l1)-fr2-h2(l2)-fr3-h3(l3)-fr4。“人抗体”是这样一种抗体，其拥有对应于人或人细胞产生的抗体的氨基酸序列或从利用人抗体库或其他编码人抗体的序列的非人来源衍生。人抗体的这种定义特别排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。“人源化”抗体指包含来自非人类hvr的氨基酸残基和来自人fr的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施方案中，人源化抗体将包含至少1个、并且一般2个可变结构域的基本上全部，其中全部或基本上全部的hvr(例如，cdr)与非人抗体的那些hvr对应并且全部或基本上全部的fr区与人抗体的那些fr对应。人源化抗体任选地可以包含从人抗体衍生的抗体恒定区的至少一部分。抗体的“人源化形式”例如非人抗体是指已经历过人源化的抗体。如本文中所用的术语“单克隆抗体”指从基本上均一的抗体群体获得的抗体，即，构成该群体的各个抗体是相同的和/或结合相同的表位，除了可能的变体抗体之外(例如，含有天然存在突变或在产生单克隆抗体制备物期间出现)，这类变体通常以微小的量存在。与一般包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物相反，单克隆抗体制备物的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此，修饰语“单克隆的”指示该抗体的特征为从基本上均一的抗体群体获得，并且不得解释为要求通过任何特定方法产生该抗体。抗体的“类别”指由其重链拥有的恒定结构域或恒定区的类型。存在五个大类的哺乳动物抗体：iga、igd、ige、igg和igm，并且这些类别中的几类可以进一步划分成亚类(同种型)，例如，igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。如本文所用，抗体的“类别”广义地包括抗体的类别和亚类。抗体生产在某些方面，本发明还提供产生抗体的方法，其中确定获得的抗体具有满足一项或多项设计标准的一个或多个生理化学特征。本发明可以提供产生目标抗体的方法，所述目标抗体从不满足设计标准的预先存在抗体修饰而来，从而修饰的抗体，即，所产生的目标抗体，具有满足一种或多种设计标准的一种或多种生理化学特征。产生可以是针对小规模抗体制备或大规模抗体制造。产生的抗体可以进一步包括在药物组合物中。通过以下方式制备冻干制剂或水溶液剂形式的抗体的药物制剂：将具有所需纯度的这种抗体与一种或多种任选的可药用载体混合(remington'spharmaceuticalsciences第16版,osol,a.编著(1980))。“可药用载体”指药物制剂中除有效成分之外的对受试者无毒的成分。可药用载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。本文中的制剂也可以根据正在治疗的特定适应症需要而含有多于一种有效成分，优选地是具有并未相互不利影响的互补活性的那些成分。这种有效成分以有效用于预期目的的量适当存在。待用于体内施用的制剂通常是无菌的。可以例如通过借助无菌滤膜过滤轻易地实现无菌。可以通过多种技术产生待根据本发明使用的单克隆抗体，所述技术包括但不限于杂交瘤方法、重组dna方法、噬菌体展示方法和利用含有全部或部分的人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法。抗体可以由本领域已知的任何方法产生。抗体可以通过在适于表达该抗体条件下培养包含编码该抗体的核酸的宿主细胞的方法产生。抗体可以在宿主细胞中重组产生。宿主细胞可以是原核细胞(包括但不限于大肠杆菌细胞)或真核细胞(包括但不限于昆虫细胞如sf9细胞或哺乳动物细胞如中国仓鼠卵巢细胞)。抗体可以由瞬时转染的细胞或稳定转染的细胞系产生。抗体可以在转基因动物中产生。抗体可以由本领域已知的任何合成方法产生。抗体可以通过使用标准方法(如色谱方法)纯化获得。术语“预先存在抗体”可以指这样的抗体，其中所述抗体的氨基酸序列如此修饰，从而根据本发明确定的一个或多个生理化学特征改善和/或满足一个或多个设计标准。预先存在抗体可以具有可接受的抗原结合特异性、亲和力和其他效应子活性。预先存在抗体可能具有如通过本发明所确定的不利或不可接受的生理化学特征。术语“目标抗体”、“修饰的抗体”或“诱变的抗体”可以互换地使用。这些术语可以指一种抗体，其具有对预先存在抗体的氨基酸序列的一个或多个变化，从而目标抗体、修饰的抗体或诱变的抗体具有满足一项或多项设计标准的一个或多个生理化学特征，并且同时，至少基本上保留抗原结合亲和力、特异性和其他有利活性，如预先存在抗体的抗体依赖性细胞介导细胞毒性(adcc)和其他效应子活性。目标抗体、修饰的抗体或诱变的抗体可以显示出优于预先存在抗体的一个或多个特性，例如，改进的抗原结合亲和力、特异性和/或其他所需活性。修饰预先存在抗体可以包括修饰预先存在抗体的氨基酸序列。可以修饰预先存在抗体的氨基酸序列以与符合设计标准的目标氨基酸序列一致。修饰预先存在抗体的氨基酸序列可以包括修饰预先存在抗体氨基酸序列中的一个或多个氨基酸。修饰一个或多个氨基酸残基可以包括化学修饰一个或多个残基。化学修饰一个或多个残基可以包括改变一个或多个残基的手性。化学修饰一个或多个残基可以包括改变一个或多个残基的一个或多个原子。修饰预先存在抗体的氨基酸序列可以包括将预先存在抗体氨基酸序列中的一个或多个氨基酸残基替换或置换为不同的氨基酸残基。修饰预先存在抗体的氨基酸序列可以包括从预先存在抗体氨基酸序列缺失一个或多个氨基酸残基。修饰预先存在抗体的氨基酸序列可以包括添加或插入一个或多个氨基酸残基至预先存在抗体氨基酸序列。氨基酸置换可以是保守性置换或非保守性置换。本领域中通常理解什么构成保守性或非保守性氨基酸置换。下表1中在“优选置换”的标题下显示保守性置换。表1中在“示例性置换”标题下显示并且参考氨基酸侧链类别如下文进一步描述更多的实质变化。氨基酸置换可以引入预先存在抗体中以产生修饰的抗体，即，目标抗体。可以对修饰的抗体筛选所需的属性，例如，除保留预先存在抗体的所需属性外，还具有所需的生理化学特征。表1氨基酸可以根据常见的侧链特性分组：(1)疏水性：正亮氨酸、met、ala、val、leu；ile；(2)中性亲水：cys、ser、thr、asn；gln；(3)酸性：asp、glu；(4)碱性：his、lysarg；(5)影响链取向的残基：gly、pro；和(6)芳族：trp、tyr、phe。非保守性置换将使这些分类之一的成员交换为另一个分类的成员。可以在研究者能力范围内的是根据本发明通过置换抗体序列中的一个或多个氨基酸残基，增加或减少净电荷或疏水性，从而抗体可以具有满足设计标准的生理化学特性。例如，从碱性氨基酸残基置换成酸性或中性氨基酸残基可以减少作为确定抗体是否满足某项设计标准的基础的相关指标的计算净电荷，并且从亲水性氨基酸残基置换成疏水性氨基酸残基可以增加该指标的计算疏水性。目标抗体、修饰的抗体或诱变的抗体可以接受进一步的计算机化分析或湿法实验分析，以证实目标抗体、修饰的抗体或诱变的抗体的确具有满足设计标准的至少一个生理化学特性。可以进一步分析目标抗体、修饰的抗体或诱变的抗体，以使用本领域已知的方法确保修饰的抗体至少基本上保留预先存在抗体的所需活性如抗原结合特异性或亲和力。例如，抗原结合特异性、亲和力和结合动力学可以通过elisa，基于荧光的免疫测定法、放射免疫测定法或测定法(biacoreab，乌普萨拉，瑞典)测量。术语“基本上保留”活性可以指保留至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的活性。逻辑处理设备、数据传输设备、数据接收设备一个或多个逻辑处理设备、数据传输设备和数据接收设备可以作为计算机器或其部分执行。计算机器可以是客户端、服务器、客户端和服务器两者、可编程逻辑控制器(“plc”)或任何其他合适的处理设备。计算机器可以包括中央处理单元(“cpu”)、存储器和输入/输出(“i/o”)电路和/或任何其他合适的装置。cpu可以包括一个或多个微处理器、微型计算机和微控制器。微处理器、微型计算机和微控制器可以包括数字电路组件如门电路和触发器。cpu可以使用一个或多个独立的数字电路组件如门电路和触发器构建。微处理器、微型计算机和微控制器可以遵循一种或多种架构，如精简指令集计算机(“risc”)或复杂指令集计算机(“cisc”)或很大指令词(“vliw”)或任何其他合适的架构。架构可以限定一个或多个数据路径、控制电路、时钟电路、存储器电路的结构和任何其他合适路径或电路结构。数据路径可以管道化或可以不管道化。数据路径可以包括算术逻辑单元(“alu”)。控制电路可以解释指令。控制电路可以控制数据路径。时钟电路可以控制一个或多个控制单元和数据路径的时程。控制电路可以按任何合适组合包括一个或多个有限状态机、只读存储器和内部处理单元。存储器电路可以供应可计算变量值，如换算系数。存储器可以供应指令，如计算目标函数所需要的那些指令。存储器可以包括一个或多个寄存器。存储器可以包括一个或多个层级的高速缓冲存储器。存储器可以包括寻址组件。寻址组件可以控制虚拟存储系统。寻址组件可以控制对外部存储装置和或内存装置的访问。微处理器可以集成在单个硅片上连同寄存器和一些或全部高速缓冲存储器。一个或多个层级的高速缓冲存储器可以相对于微处理器芯片是外部的。存储器可以包括以下一者或多者：随机存取存储器(“ram”)、只读存储器(“rom”)、闪存、电可擦写可编程存储器(“eeprom”)、电可编程存储器(“eprom”)、磁盘、磁带、磁鼓、光盘和任何其他合适的存储器。存储器可以划分为可以在微处理器芯片上包括的“板载”组件(例如，寄存器存储器和称作高速缓冲存储器的存储器)和可以相对于微处理器芯片为外部的“外部存储器”组件。外部存储器可以是物理可寻址存储器(例如，可以称为主存储器/核芯存储器的存储器)或虚拟可寻址存储器的部分。磁盘存储器可以用于非易失存储。磁盘存储器可以是虚拟存储系统的部分。i/o电路可以相对于微处理器芯片为内部或外部。i/o连接性可以涉及与硬件组件(例如，打印机、进程控制元件和其他合适的硬件组件)的直接联系。i/o关联性可以涉及用于与网络通讯的一个或多个网络组件(如有线模块、无线连接wifi、近场连接和其他合适的网络组件)。网络可以包括有线通讯中的节点。网络可以包括无线通讯中的节点。网络可以包括广域网络(“wan”)、局域网(“lan”)、wifi网络，或任何其他合适类型的网络。对于某个类型的i/o连接性，可以使用发射器发送信息。对于某个类型的i/o连接性，可以使用接收器接收信息。在一些情况下，发射器和接收器可以合并成收发机。一般地，信息是以数据包组织的数字信息。然而，信息可以是单传输比特，如开启机器或指示进程或计算状态的单传输比特；单接收比特，如指示传感器、进程或计算的状态的单接收比特，或它可以包括模拟电压或电流。发射器可以包括硬件组件。发射器可以包括软件组件。可以包括硬件以物理地与有线连接性或与射频能量藉此传输的无线介质相互作用。发射器硬件可以包括无线电发射器。发射器可以仅具有硬件组件。硬件的部分可以相对于微处理器、微型计算机和微控制器为外部的。例如，单比特输出可以利用电平位移放大器控制机器。一些发射器方案可以通过软件更新来更新。接收器可以包括硬件组件。接收器可以包括软件组件。可以包括硬件以物理地与有线连接性或与射频能量藉此传输的无线介质相互作用。接收器硬件可以包括无线电接收器。接收器可以仅具有硬件组件。硬件的部分可以相对于微处理器、微型计算机和微控制器为外部的。例如，单比特输出可以利用电平位移放大器(levelshiftingamplifier)从传感器接收数据。一些接收器方案可以通过软件更新来更新。计算机器可以设置成包括选择与抗体的一个或多个生理化学特征相对应的目标函数的手段。计算机器可以设置成包括用于确定可机读存储器(机器存储器)中抗体溶液条件下目标函数换算系数的值的手段。计算机器可以设置成包括用于取回已确定的换算系数值的手段。计算机器可以设置成包括处理抗体的结构参数的手段。处理可以是逻辑处理。处理可以是数值处理。处理可以包括评价参数。处理可以产生参数的值。处理可以基于抗体的结构特征。处理可以基于溶液条件。计算机器可以设置成包括用于评价目标函数的手段。评价可以基于参数的值和换算系数的值。评价目标函数可以产生溶液条件下抗体的一个或多个生理化学特征的值的预测值。计算机器可以设置成包括将预测值与设计标准比较的手段，所述设计标准与一个或多个生理化学特征相对应。计算机器可以设置成包括基于这种比较而选择抗体的手段。如果预测值符合设计标准，则可以选择抗体。可以选择抗体用于产生抗体。本发明特征和原理的组合现在将描述把本发明上述特征和原理应用于示例性生理化学特征的方法。示例性生理化学特征包括粘度、清除率、天冬氨酸不稳定性和色氨酸不稳定性。应当理解，所述方法可以包括把上述特征和原理应用于生理化学特征之一或应用于彼此处于任何组合的两种或更多种生理化学特征的组合。所述方法可以通过装置、介质或二者的特征的任何组合实施。粘度生理化学特征可以是抗体的粘度。设计标准可以是粘度限值。如果抗体的粘度等于粘度限值，则可以视为满足设计标准。如果抗体的粘度小于粘度限值，则可以视为满足设计标准。粘度限值可以是50、45、40、35、30、25、20、15、10或5cp。下文讨论确定抗体纳入治疗剂的适合度、从几种候选抗体选择抗体、制造抗体、修饰预先存在抗体和产生目标抗体的基于粘度的方法。应当理解所述方法之一的一个或多个步骤可以与其他方法的一个或多个步骤组合进行。粘度：用于确定抗体纳入治疗剂的适合度或适宜性的方法所述方法可以包括基于粘度，确定抗体纳入治疗剂的适合度。所述方法可以包括(a)从抗体结构信息计算，所述抗体结构信息可以包含：(1)净电荷；和(2)电荷不对称性；(b)选择抗体：对应于净电荷的第一换算系数(或净电荷换算系数)，和对应于电荷不对称性的第二换算系数(或电荷不对称性换算系数)；(c)从包含换算系数的目标函数计算指标，即，与粘度相对应的指标；(d)将该指标与设计标准比较；和(e)确定抗体是否具有满足设计标准的粘度。从结构信息计算可以包含从一级结构的信息计算。一级结构可以包含轻链可变结构域(vl)氨基酸序列和重链可变结构域(vh)氨基酸序列。所述方法可以包括从可变结构域的结构信息计算净电荷。净电荷可以包含vl氨基酸序列净电荷和vh氨基酸序列净电荷的总和。所述方法可以包括从可变结构域的结构信息计算电荷不对称性。电荷不对称性可以包含vl氨基酸序列净电荷和vh氨基酸序列净电荷的算术乘积。所述方法还可以包括(3)从一个或多个互补决定区计算疏水性。所述方法还可以包括对抗体的氨基酸序列测序的步骤。所述方法还可以包括产生抗体的步骤。所述方法可以包括从可变结构域的单个互补决定区的结构信息计算疏水性。单个互补决定区可以是抗体的cdr1、cdr2和cdr3的任一个。所述方法可以包括从一个或多个互补决定区(cdr)的结构信息计算疏水性。一个或多个互补决定区可以包括两、三、四、五或六个互补决定区。一个或多个互补决定区可以包括六个互补决定区。疏水性可以计算为一个或多个互补决定区的各疏水性值的总和。疏水性可以包含一个或多个cdr的疏水性值的求和函数的总计。每个求和函数可以是cdr疏水性残基各值的总和对cdr亲水性残基各值的总和的比率。所述方法可以包括从fv结构域的结构信息计算疏水性。当抗体的训练集合包括不同类别或亚类的抗体时，所述方法可以包括从fv结构域的结构信息计算疏水性。疏水性残基或亲水性残基的值可以是所给定的氨基酸残基的艾森伯格疏水性标度值。粘度可以通过使用流变仪实验地测量，所述流变仪包括但不限于锥板型流变仪和落球型流变仪。所述方法可以包括电子定量指标。该指标可以从目标函数定量。目标函数可以包括换算系数。指标可以对应于粘度。所述方法可以包括将指标与设计标准粘度限值比较，以确定抗体是否具有满足设计标准粘度限值的粘度。在目标函数中，指标的log10可以取决于以下的总和(净电荷x第一换算系数)加(电荷不对称性x第二换算系数)加(疏水性x第三换算系数)。目标函数可以具有指标的一般形式＝10常数10总和。方法可以包括选择换算系数。换算系数可以包括第一换算系数(或净电荷换算系数)。第一换算系数可以对应于净电荷。换算系数可以包括第二换算系数(或电荷不对称性换算系数)。第二换算系数可以对应于电荷不对称性。换算系数可以包括第三换算系数(或疏水性换算系数)。第三换算系数可以对应于疏水性。换算系数可以选自换算系数集合，所述换算系数集合可以包括多个第一换算系数、多个第二换算系数和多个第三换算系数。所述方法还可以从包括至少一种检验抗体的至少一个粘度测量的数据导出换算系数，其中抗体和检验抗体为相同抗体类别。换算系数可以是导出的换算系数。溶液条件可以包括离子强度。对于低离子强度溶液，第三换算系数可以是零。低离子强度溶液的例子可以是20-30毫摩尔浓度的缓冲溶液。对于低离子强度溶液，所述方法可以不包括从抗体结构信息计算疏水性并且总和和换算系数均可以不包括第三换算系数。对于低离子强度溶液，所述方法可以不包括选择第三换算系数。在低离子强度溶液的目标函数中，指标的log10可以取决于以下的总和(净电荷x第一换算系数)加(电荷不对称性x第二换算系数)。对于高离子强度溶液，可以通过在计算疏水性中包括一、二、三、四、五或六个cdr，实现指标对生理化学特征的密切对应性。高离子强度溶液的例子可以是约200毫摩尔浓度的离子缓冲液。例如，对于在约25℃和约ph5.5在大约200毫摩尔缓冲溶液中的单克隆igg1，第一、第二和第三换算系数可以用抗体浓度如下追踪：对于约150毫克/毫升的抗体浓度，第一换算系数可以是约-0.036，第二换算系数可以是约-0.012并且第三换算系数可以是约0.34；以及对于约180毫克/毫升的抗体浓度，第一换算系数可以是约-0.05，第二换算系数可以是约-0.017并且第三换算系数可以是约0.42。术语“约”给定的值或范围可以指接近该值或范围的程度充分以获得基本上与在该值或在该范围内部所获得的结果相似的结果。“基本上相似的”结果可以是在该值或在该范围内部所获得的结果的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％以内。对于这个高离子强度例子，每个示例性抗体浓度的指标的定量可以产生密切与测得(如按厘泊测得)的粘度相对应的指标。对于某些抗体类别和亚类，所述方法可以包括从抗体恒定区的结构信息、恒定区电荷不对称性计算。对于这些类别和亚类，换算系数集合可以包括多个恒定区电荷不对称性换算系数并且所述方法可以包括为抗体选择可以对应于恒定区电荷不对称性的恒定区电荷不对称性换算系数(或第四换算系数)。对于这些类别和亚类，目标函数可以包括恒定区电荷不对称性换算系数。抗体类别(或亚类)可以是igg4。对于这些类别和亚类，指标的log10可以取决于以下的总和：(净电荷x第一换算系数)加(可变结构域电荷不对称性x第二换算系数)加(疏水性x第三换算系数)，并且取决于类别(或亚类)，恒定区电荷不对称性x恒定区电荷不对称性换算系数)。对于这些类别和亚类，就低离子强度溶液而言，第三换算系数可以是零。对于低离子强度溶液，所述方法可以不包括从抗体结构信息计算疏水性并且总和和换算系数均可以不包括第三换算系数。对于低离子强度溶液，所述方法可以不包括选择第三换算系数。在低离子强度溶液的目标函数中，指标的log10可以取决于以下的总和(净电荷x第一换算系数)加(可变结构域电荷不对称性x第二换算系数)加(恒定区电荷不对称性x恒定区电荷不对称性换算系数)。类别和亚类可以包括igg4，其中对于所述类别和亚类，方法可以计算并且利用恒定区电荷不对称性并且方法可以选择和利用相应恒定区电荷不对称性换算系数。粘度：在候选抗体当中选择以纳入治疗剂的方法所述方法可以包括基于粘度，从两种或更多种候选抗体当中选择抗体，并且可以不包括用于确定粘度适合度的方法的步骤、包括该方法的一些或全部步骤。所述方法可以包括提供第一候选抗体的第一结构信息。第一结构信息可以包括第一候选抗体的第一氨基酸序列。所述方法可以包括提供第二候选抗体的第二结构信息。第二结构信息可以包括第二候选抗体的第二氨基酸序列。所述方法可以包括数值上从第一结构信息计算第一结构参数集合：(1)第一净电荷；(2)第一电荷不对称性；和(3)第一疏水性。所述方法可以包括数值上从第二结构信息计算第二结构参数集合：(1)第二净电荷；(2)第二电荷不对称性；和(3)第二疏水性。所述方法可以包括从第一目标函数电子定量第一指标。第一目标函数可以包括与第一生理化学参数集合相对应的第一换算系数集合。第一指标可以对应于第一候选抗体。第一指标可以对应于第一候选抗体的第一粘度。所述方法可以包括从第二目标函数电子定量第二指标。第二目标函数可以包括与第二组结构参数集合相对应的第二换算系数集合。第二指标可以对应于第二候选抗体。第二指标可以对应于第二候选抗体的第二粘度。第一和第二换算系数集合和目标函数可以是相同的。第一和第二换算系数集合和目标函数可以是不同的。换算系数的每一集合可以包括与净电荷相对应的净电荷换算系数、与电荷不对称性相对应的电荷不对称性换算系数和与疏水性相对应的疏水性换算系数。对于候选抗体的一些类别和亚类，第一换算系数集合和/或第二换算系数集合的电荷不对称性换算系数可以是可变结构域电荷不对称性换算系数。对于候选抗体的某些类别和亚类，所述方法可以包括从第一候选抗体和/或第二候选抗体的恒定区结构信息，分别计算第一结构参数集合的第一恒定区电荷不对称性和/或第二结构参数集合的第二恒定区电荷不对称性。这类类别和亚类的例子可以是igg4。第一目标函数和第二目标函数可以分别包括用于第一候选抗体和第二候选抗体的换算系数。对于低离子强度溶液中的候选抗体，疏水性换算系数可以是零。对于低离子强度溶液中的候选抗体，所述方法可以不包括计算疏水性。对于低离子强度溶液中的候选抗体，目标函数可以不包括疏水性换算系数。如果第一候选抗体的类别或亚类是第二候选抗体的类别或亚类，则第一换算系数集合可以与第二换算系数集合相同。如果第一候选抗体的溶液条件是第二候选抗体的溶液条件，则第一换算系数集合可以与第二换算系数集合相同。第一指标可以满足设计标准粘度限值。第二指标可以满足设计标准粘度限值。所述方法可以包括基于第一指标和第二指标的相对值，选择第一候选抗体或第二候选抗体为用于治疗剂中的抗体。如果第一指标低于第二指标，则所述方法可以包括选择第一候选抗体。如果第二指标低于第一指标，则所述方法可以包括选择第二候选抗体。所述方法还可以包括将第一和或第二指标与设计标准比较的步骤。选择的抗体可以具有满足设计标准的粘度。粘度：制造治疗剂的方法制造方法可以包括基于制造容器或治疗性分配容器设定抗体的粘度限值。制造治疗剂的方法可以不包括用于确定粘度适合度的方法的步骤、包括用于确定粘度适合度的方法的一些或全部步骤。制造方法可以包括确定制造容器中或分配容器中的流体传导元件。流体传导元件可以包括管道、阀门、多孔塞或任何其他流体传导元件。任何其他流体传导元件可以包括管、色谱介质或滤器。流体传导元件可以具有流体流阻。流体流阻可以取决于制造和/或分配过程的水溶液条件集合下抗体的粘度。制造方法可以包括从抗体的结构信息电子定量与抗体粘度相对应的指标。定量过程可以遵循确定抗体的粘度适合度的方法。所述方法可以包括只有指标不超过限值才经流体传导元件传输抗体。所述方法可以包括只有指标不超过限值才制造抗体。所述方法可以包括构建目标抗体，从而治疗剂的粘度不超过粘度限值。所述方法可以包括确定目标抗体的氨基酸序列。氨基酸序列可以对应于低于粘度限值的粘度指标。测定氨基酸序列可以包括从预先存在抗体的试验抗体氨基酸序列电子定量试验粘度。定量过程可以不包括确定抗体的粘度适合度的步骤、包括确定抗体的粘度适合度的一些或全部步骤。本发明也提供了制造包含抗体的组合物的方法。所述方法可以包括基于制造容器中流体传导元件的流体流阻设定抗体的粘度限值，所述流体流阻取决于流经所述元件的流体的粘度；跨网络传输抗体的结构信息；跨网络接收从结构信息计算的抗体粘度指标；并且只有指标不超过粘度限值，才经元件传输抗体用于制造组合物。该方法可以包括基于制造容器中流体传导元件的流体流阻设定抗体的粘度限值，所述流体流阻取决于流经所述元件的流体的粘度；从抗体的结构信息计算抗体粘度的指标；并且只有指标不超过粘度限值，才经元件传输抗体用于制造组合物。粘度：产生抗体的方法产生具有满足设计标准的粘度的抗体的方法可以包括步骤(a)设定抗体的粘度限值；(b)从抗体的结构信息根据本申请通篇描述的方法计算对应于抗体粘度的指标；并且确定抗体是否具有满足设计标准的粘度；和(c)如果指标不超过粘度限值，则产生抗体。产生具有满足设计标准的粘度的抗体的方法可以包括步骤：设定抗体的粘度限值，所述粘度限值满足设计标准；跨网络传输抗体的结构信息；跨网络接收对应于抗体粘度的指标，所述指标从结构信息计算；确定抗体是否具有满足设计标准的粘度；和只有指标不超过粘度限值，才产生抗体。对于本文所述的每个实施方案，通过包括下述步骤的方法计算指标：从抗体的结构信息计算净电荷和电荷不对称性；选择抗体：对应于净电荷的第一换算系数，和对应于电荷不对称性的第二换算系数；和从包含换算系数的目标函数计算指标，所述指标与粘度相对应。从结构信息计算可以包含从一级结构的信息计算。一级结构可以包含轻链可变结构域(vl)氨基酸序列和重链可变结构域(vh)氨基酸序列。净电荷可以包含vl氨基酸序列净电荷和vh氨基酸序列净电荷的总和。电荷不对称性可以包含vl氨基酸序列净电荷和vh氨基酸序列净电荷的算术乘积。该方法还可以包括从至少一种检验抗体的至少一次粘度测量的数据导出换算系数，其中抗体和检验抗体为相同抗体类别。选择换算系数可以包括从用于一种或多种水溶液条件中的每一条件的换算系数集合选择第一换算系数和第二换算系数。目标函数，指标的log10可以包含(净电荷x第一换算系数)加(电荷不对称性x第二换算系数)的总和。对于本文所述的每个实施方案，所述方法还可以包括从结构信息、从抗体的一个或多个互补决定区(cdr)信息计算疏水性；并且选择对应于疏水性的第三换算系数，其中目标函数还包含第三换算系数。疏水性可以包含一个或多个cdr的疏水性值的求和函数的总计。每个求和函数可以是cdr疏水性残基各值的总和对cdr亲水性残基各值的总和的比率。值可以是艾森伯格疏水性标度值。一个或多个cdr可以包括一、二、三、四、五或六个cdr。选择换算系数还可以包括从用于一种或多种水溶液条件中的每一条件的换算系数集合选择第一换算系数、第二换算系数和第三换算系数。目标函数，指标的log10可以包含(净电荷x第一换算系数)加(电荷不对称性x第二换算系数)加(疏水性x第三换算系数)的总和。对于本文所述的每个实施方案，所述方法还可以包括步骤：当指标超过粘度限值时，诱变抗体轻链和/或重链的可变区氨基酸序列的一个或多个氨基酸残基以产生目标抗体。诱变轻链和/或重链的可变区氨基酸序列的步骤可以减少疏水性、增加净电荷和/或增加或减少电荷不对称性，从而目标抗体的指标不超过粘度限值。所述方法还可以包括产生目标抗体的步骤。在额外的实施方案中，本发明提供通过本文所述的方法和装置选择、产生和/或确定的以满足粘度设计标准的抗体。清除率生理化学特征可以是抗体的药代动力学清除率。设计标准可以是药代动力学清除率限值。如果抗体的清除率等于清除率限值，则可以视为满足设计标准。如果抗体的清除率小于清除率限值，则可以视为满足设计标准。清除率限值可以是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5ml/kg/日。清除率限值可以是食蟹猴中10ml/kg/日。下文讨论确定抗体纳入治疗剂的适合度、从几种候选抗体选择抗体、制造抗体、修饰预先存在抗体和产生目标抗体的基于清除率的方法。应当理解来自所述方法之一的一个或多个步骤可以与其他方法的一个或多个步骤组合进行。清除率：用于确定抗体纳入治疗剂的适合度或适宜性的方法所述方法可以包括基于清除率，确定抗体纳入治疗剂的适合度。所述方法可以包括从抗体结构信息计算净电荷。净电荷范围可以取决于水溶液条件。净电荷可以与净电荷范围一致。净电荷范围可以是从-4至12。净电荷范围可以是-2至6.2。净电荷范围可以是0至6.2。净电荷范围可以根据溶液条件和抗体训练集合的样本大小变动。所述方法可以包括，(a)如果净电荷可以与净电荷范围相符，则从一个或多个cdr的结构信息计算疏水性和(i)当疏水性不超过疏水性限值时，确定抗体具有满足设计标准的清除率或(ii)当疏水性高于疏水性限值时，确定抗体具有不满足设计标准的清除率；和(b)如果净电荷不与净电荷范围相符，确定抗体具有不满足设计标准的清除率。结构信息可以是一级结构的信息。一级结构可以包含轻链可变结构域(vl)氨基酸序列和重链可变结构域(vh)氨基酸序列。在ph5.5，净电荷可以是vh和vl的净电荷。净电荷范围可以是从约-2.0至约6.2。疏水性限值可以是约4。所述方法可以包括从可变结构域的单个互补决定区的结构信息计算疏水性。所述方法可以包括从如本文所述的一个或多个互补决定区的结构信息计算疏水性。多个互补决定区可以包括两、三、四、五或六个互补决定区。疏水性可以计算为一个或多个互补决定区的各疏水性值的总和。一个或多个cdr可以是轻链(lc)cdr1、lccdr3和重链(hc)cdr3。该方法还可以包括产生抗体的步骤。示意性结果部分和附图公开了指标与清除率的对应性。清除率：在候选抗体当中选择以纳入治疗剂的方法所述方法可以包括基于清除率，从两种或更多种候选抗体当中选择抗体，并且可以包括用于确定清除率适合度的方法的一个或多个步骤。例如，抗体可以选自两种候选抗体以纳入治疗剂。选择方法可以包括提供第一候选抗体的第一结构信息。第一结构信息可以包括第一候选抗体的第一氨基酸序列。选择方法可以包括提供第二候选抗体的第二结构信息。第二结构信息可以包括第二候选抗体的第二氨基酸序列。所述方法可以包括从第一结构信息计算第一净电荷以及从第一候选抗体的一个或多个cdr计算第一疏水性。所述方法可以包括从第二结构信息计算第二净电荷以及从第二候选抗体的一个或多个cdr计算第二疏水性。第一净电荷范围和第二净电荷范围可以取决于水溶液条件。第一净电荷范围和第二净电荷范围可以分别取决于第一候选抗体的类别或亚类和第二候选抗体的类别或亚类。第一和第二净电荷范围可以是相同的。第一和第二净电荷范围可以是不同的。所述方法可以包括基于第一指标和第二指标的相对值，选择第一候选抗体或第二候选抗体为用于治疗剂中的抗体。所述方法可以包括选择具有比其他候选抗体或多种候选抗体更低的疏水性的候选抗体。所述方法可以包括选择具有满足设计标准的清除率的候选抗体。清除率：制造治疗剂的方法制造方法可以包括基于维持剂量设定抗体的清除率限值。制造治疗剂的方法可以包括用于确定清除率适合度的方法的一个或多个步骤。制造方法可以包括确定治疗剂的维持剂量。维持剂量可以取决于抗体的药代动力学清除率。清除率可以是在一组生理状况下抗体的清除率。生理状况可以在治疗性使用抗体时遭遇。所述方法可以包括只有抗体具有不超过限值的清除率才制造或产生抗体。该方法可以包括：跨网络传输抗体的结构信息；跨网络接收抗体的净电荷，所述净电荷是从结构信息计算的；如果净电荷符合净电荷范围，则跨网络接收从结构信息、从抗体的一个或多个互补决定区(cdr)的信息计算的疏水性，并且(i)如果疏水性不超过疏水性限值，则确定抗体具有满足设计标准的清除率或(ii)如果疏水性超过疏水性限值，则确定抗体具有不满足设计标准的清除率；如果净电荷不与净电荷范围相符，确定抗体具有不满足设计标准的清除率；并且只有确定抗体具有满足设计标准的清除率，才产生抗体。本发明也提供产生具有满足设计标准的清除率的抗体的方法，所述方法包括：从抗体的结构信息计算抗体的净电荷；如果净电荷符合净电荷范围，从结构信息、从抗体的一个或多个互补决定区(cdr)的信息计算疏水性，并且(i)如果疏水性不超过疏水性限值，则确定抗体具有满足设计标准的清除率或(ii)如果疏水性超过疏水性限值，则确定抗体具有不满足设计标准的清除率；如果净电荷不与净电荷范围相符，确定抗体具有不满足设计标准的清除率；并且只有确定抗体具有满足设计标准的清除率，才产生抗体。对于本文所述的每个实施方案，从结构信息计算可以包括从一级结构的信息计算。一级结构可以包含轻链可变结构域(vl)氨基酸序列和重链可变结构域(vh)氨基酸序列。净电荷可以包含vl氨基酸序列净电荷和vh氨基酸序列净电荷的总和。净电荷可以包含在约ph5.5的vl净电荷和vh净电荷的总和。疏水性可以包含一个或多个cdr的疏水性值的求和函数的总计。求和函数可以是cdr疏水性残基各值的总和对cdr亲水性残基各值的总和的比率。值可以是艾森伯格疏水性标度值。一个或多个cdr可以包括一、二、三、四、五或六个cdr。一个或多个cdr可以是轻链(lc)cdr1、lccdr3和重链(hc)cdr3。清除率可以是不多于食蟹猴模型中测量的约10ml/kg/日。净电荷范围可以是从约-2.0至约6.2。疏水性限值可以是约4。所述方法可以包括诱变预先存在抗体的一个或多个氨基酸残基以产生目标抗体，从而目标抗体的清除率不超过清除率限值。该方法还可以包括增加或减少净电荷的步骤，从而目标抗体的净电荷与净电荷范围符合和/或增加或减少疏水性，从而目标抗体的疏水性不超过疏水性限值。所述方法可以包括确定目标抗体的氨基酸序列。所述方法还可以包括产生目标抗体的步骤。在额外的实施方案中，本发明提供通过本文所述的方法和装置选择、产生和/或确定满足清除率设计标准的抗体。天冬氨酸不稳定性生理化学特征可以是抗体的天冬氨酸(asp)不稳定性。asp不稳定性可以对应于asp残基的异构化。asp残基可以在抗体的cdr中。设计标准可以是asp不稳定性限值。如果抗体的asp不稳定性等于asp不稳定性限值，则可以视为满足设计标准。如果抗体的asp不稳定性小于asp不稳定性限值，则可以视为满足设计标准。asp不稳定性限值可以是10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小。asp不稳定性限值可以是在2周期间在40℃时10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小。asp不稳定性限值可以是在2周期间在40℃时5％或更小。下文讨论确定抗体纳入治疗剂的适合度、从几种候选抗体选择抗体、制造抗体、修饰预先存在抗体和产生目标抗体的基于asp不稳定性的方法。应当理解来自所述方法之一的一个或多个步骤可以与其他方法的一个或多个步骤组合进行。asp不稳定性：用于确定抗体纳入治疗剂的适合度的方法所述方法可以包括基于asp不稳定性，确定抗体纳入治疗剂的适合度。所述方法可以包括(a)从抗体结构信息计算：(1)aspα-碳的波动，(2)asp残基的时间平均sasa和(3)与紧邻asp残基的残基有关的主链氮原子的时间平均sasa。主链氮原子可以与序列中紧邻asp残基的残基有关；(b)选择抗体的(i)波动换算系数，(ii)天冬氨酸残基表面积换算系数，和(iii)主链氮原子表面积换算系数；(c)从包含换算系数的目标函数计算指标，所述指标对应于天冬氨酸不稳定性；和(d)确定抗体是否具有满足设计标准的天冬氨酸不稳定性。计算可以使用md模拟。md模拟可以利用一组模拟溶液条件并且可以利用明确的水溶剂化。asp残基可以在cdr中。紧邻天冬氨酸残基的氨基酸残基相对n位置处的天冬氨酸残基在n+1位置处。方法可以包括选择换算系数。换算系数可以是导出的换算系数。换算系数可以包括与aspα-碳波动相对应的波动换算系数。换算系数可以包括与aspsasa相对应的aspsasa换算系数。换算系数可以包括与主链氮原子sasa相对应的主链氮原子sasa换算系数。换算系数可以选自换算系数集合，所述换算系数集合可以包括多个波动换算系数、多个aspsasa换算系数和多个主链氮原子sasa换算系数。所述方法可以包括电子定量指标。该指标可以从目标函数定量。目标函数可以包括换算系数。指标可以对应于asp不稳定性。所述方法可以包括将指标与设计标准asp不稳定性限值比较以确定抗体是否具有满足设计标准asp不稳定性限值的asp不稳定性。在目标函数中，指标可以取决于升至以下总和的欧拉数(基数e)：(aspα-碳波动x波动换算系数)加(时间平均aspsasaxaspsasa换算系数)加(主链氮原子的时间平均溶剂可及sasax主链氮原子sasa换算系数)。目标函数可以具有指标的一般形式＝e常数e总和。目标函数可以具有指标的一般形式＝1/(e常数e总和)。目标函数可以具有指标的一般形式＝1/(1+e常数e总和)。例如，对于在模拟温度约300k伴以明确的水溶剂化和其他模拟溶液条件的单克隆igg1，如示例性方法部分中所述，波动换算系数可以是约3.3；aspsasa换算系数可以是约-22.2；并且主链氮原子sasa换算系数可以是约16.0。所述方法可以包括指标是第一指标并且第一指标四舍五入至一位有效数字以产生第二指标。第二指标可以是1或零。第二指标是零可以对应于指示第一指标满足设计标准不稳定性限值。asp不稳定性：在候选抗体当中选择以纳入治疗剂的方法所述方法可以包括基于asp不稳定性，从两种或更多种候选抗体当中选择抗体，并且可以包括用于确定asp不稳定性适合度的方法的一个或多个步骤。选择方法可以包括提供第一候选抗体的第一结构信息。第一结构信息可以包括第一候选抗体的第一可变结构域氨基酸序列。选择方法可以包括提供第二候选抗体的第二结构信息。第二结构信息可以包括第二候选抗体的第二可变结构域氨基酸序列。所述方法可以包括从第一结构信息计算第一生理化学参数集合，所述集合包括：(1)第一候选抗体的第一aspα-碳的第一波动，(2)第一asp残基的第一时间平均sasa和(3)与紧邻第一asp残基的残基有关的第一主链氮原子的第一时间平均sasa。第一asp残基可以在第一候选抗体的cdr中。第一主链氮原子可以与序列中紧邻第一asp残基的残基有关。所述方法可以包括数值上从第二结构信息计算第二生理化学参数集合，所述集合包括：(1)第二候选抗体的第二aspα-碳的第二波动，(2)第二asp残基的第二时间平均sasa和(3)与紧邻第二asp残基的残基有关的第二主链氮原子的第二时间平均sasa。第二asp残基可以在第二候选抗体的cdr中。第二主链氮原子可以与序列中紧邻第二asp残基的残基有关。所述方法可以包括从第一目标函数电子定量第一指标。第一目标函数可以包括与第一生理化学参数集合相对应的第一换算系数集合。第一指标可以对应于第一候选抗体。第一指标可以对应于第一候选抗体的第一asp不稳定性。第一asp不稳定性可以对应于第一天冬氨酸异构化。所述方法可以包括从第二目标函数电子定量第二指标。第二目标函数可以包括与第二组生理化学参数集合相对应的第二换算系数集合。第二指标可以对应于第二候选抗体。第二指标可以对应于第二候选抗体的第二asp不稳定性。第二asp不稳定性可以对应于第二天冬氨酸异构化。每个换算系数集合可以包括与α-碳波动相对应的α-碳波动换算系数、与aspsasa相对应的aspsasa换算系数和与主链氮sasa相对应的主链氮sasa换算系数。第一目标函数和第二目标函数可以分别包括针对第一候选抗体和第二候选抗体的换算系数。在与确定asp不稳定性适合度的方法适用的抗体相同的模拟溶液条件下，候选抗体的目标函数可以与确定相同类别或亚类候选抗体的asp不稳定性适合度的方法中利用的目标函数相同。如果第一候选抗体的亚类是第二候选抗体的类别或亚类，则第一换算系数集合可以与第二换算系数集合相同。如果第一候选抗体的溶液条件是第二候选抗体的溶液条件，则第一换算系数集合可以与第二换算系数集合相同。如果第一候选抗体和第二候选抗体的水溶剂化值是相同的，则第一换算系数集合可以与第二换算系数集合相同。第一指标可以满足设计标准asp不稳定性限值。第二指标可以满足设计标准asp不稳定性限值。所述方法可以包括基于第一指标和第二指标的相对值，选择第一候选抗体或第二候选抗体为用于治疗剂中的抗体。如果第一指标低于第二指标，则所述方法可以包括选择第一候选抗体。如果第二指标低于第一指标，则所述方法可以包括选择第二候选抗体。所述方法还可以包括测量选定抗体的asp不稳定性的步骤。所述方法还可以包括产生选定抗体的步骤。asp不稳定性：制造治疗剂的方法制造方法可以包括基于例如抗体的货架期设定抗体的asp不稳定性限值。制造抗体的方法可以包括用于确定asp不稳定性适合度的方法的一个或多个步骤。抗体可以是治疗剂或可以纳入治疗剂。制造方法可以包括确定货架期。货架期可以取决于可以纳入治疗剂的抗体的asp不稳定性。天冬氨酸不稳定性可以对应于天冬氨酸异构化。设计标准可以是不稳定性限值。不稳定性限值可以基于货架期。不稳定性限值可以是约2.5％/周天冬氨酸异构化。所述方法可以包括只有指标不超过限值才制造抗体。其中抗体互补决定区(cdr)的氨基酸序列包含天冬氨酸残基。所述方法可以包括：设定抗体的天冬氨酸不稳定性限值，所述天冬氨酸不稳定性限值满足设计标准；跨网络传输抗体的结构信息；跨网络接收对应于抗体的天冬氨酸不稳定性的指标，所述指标是从结构信息计算的；确定抗体是否具有满足设计标准的天冬氨酸不稳定性；并且只有指标不超过粘度限值，才产生抗体。所述方法可以包括：设定抗体的天冬氨酸不稳定性限值，所述天冬氨酸不稳定性限值满足设计标准；从抗体的结构信息计算对应于抗体的天冬氨酸不稳定性的指标；确定抗体是否具有满足设计标准的天冬氨酸不稳定性；并且只有指标不超过天冬氨酸不稳定性限值，才产生抗体。制造方法可以包括从抗体的结构信息电子定量与抗体asp不稳定性相对应的指标。定量过程可以遵循确定抗体的asp不稳定性适合度的方法。该指标可以通过包括下述步骤的方法计算：从cdr的氨基酸序列计算(i)与天冬氨酸残基有关的α碳的均方根波动，(ii)天冬氨酸残基的时间平均溶剂可及表面积，和(iii)与紧邻天冬氨酸残基的氨基酸残基有关的主链氮原子的时间平均溶剂可及表面积；选择抗体的(i)波动换算系数，(ii)天冬氨酸残基表面积换算系数，和(iii)主链氮原子表面积换算系数；并且从包含换算系数的目标函数计算指标，所述指标对应于天冬氨酸不稳定性。紧邻天冬氨酸残基的氨基酸残基相对n位置处的天冬氨酸残基可以在n+1位置处。换算系数可以从至少一种检验抗体的至少一次天冬氨酸不稳定性测量的数据导出。至少一种检验抗体的天冬氨酸不稳定性测量包括在某个温度温育至少一种检验抗体，随后应用质谱技术和基于hplc的技术。选择换算系数可以包括从换算系数集合选择，所述换算系数集合对于一种或多种水溶液条件中的每一条件而言包含(i)波动换算系数、(ii)天冬氨酸残基表面积换算系数；和(iii)主链氮原子表面积换算系数。目标函数，指标包含升至(波动x波动换算系数)加(天冬氨酸残基的时间平均溶剂可及表面积x天冬氨酸残基表面积换算系数)加(主链氮原子的时间平均溶剂可及表面积x主链氮原子表面积换算系数)总和的欧拉数。水溶液条件可以包括温度、ph、缓冲剂类型和离子强度。水溶液条件可以包含20mm组氨酸-乙酸盐缓冲液。水溶液条件可以包含约313k温度。该指标是第一指标并且第一指标可以四舍五入至一位有效数字以产生第二指标，第二指标为零对应于第一指标不超过粘度限值并且第二指标为1对应于第一指标超过粘度限值。紧邻天冬氨酸残基的氨基酸残基可以选自甘氨酸、苏氨酸、天冬氨酸和丙氨酸。所述方法可以包括构建目标抗体，从而治疗剂的asp不稳定性不超过asp不稳定性限值。对于本文所述的每个实施方案，所述方法可以包括步骤：诱变预先存在抗体的一个或多个氨基酸残基以产生目标抗体，从而目标抗体的指标满足设计标准。所述方法还可以包括测量目标抗体的asp不稳定性的步骤。所述方法还可以包括产生目标抗体的步骤。所述方法可以包括确定目标抗体的氨基酸序列。氨基酸序列可以对应于低于asp不稳定性限值的asp不稳定性指标。在额外的实施方案中，本发明提供通过本文所述的方法和装置选择、产生和/或确定的、以满足天冬氨酸不稳定性设计标准的抗体。色氨酸不稳定性生理化学特征可以是抗体的色氨酸(trp)不稳定性。trp不稳定性可以对应于trp残基氧化。trp残基可以在抗体的cdr中。设计标准可以是trp不稳定性限值。如果抗体的trp不稳定性等于trp不稳定性限值，则可以视为满足设计标准。如果抗体的trp不稳定性小于trp不稳定性限值，则可以视为满足设计标准。trp不稳定性限值可以是45、40、35、30、25、20、15或10％氧化。trp不稳定性限值可以在一组限定的条件下对抗体定义。下文讨论确定抗体纳入治疗剂的适合度、从几种候选抗体选择抗体、制造抗体、修饰预先存在抗体和产生目标抗体的基于trp不稳定性的方法。应当理解来自所述方法之一的一个或多个步骤可以与其他方法的一个或多个步骤组合进行。trp不稳定性：用于确定抗体纳入治疗剂的适合度的方法所述方法可以包括基于trp不稳定性，确定抗体纳入治疗剂的适合度。所述方法可以包括从抗体结构信息计算cdr中trp残基的时间平均sasa。计算可以使用md模拟。md模拟可以利用一组模拟溶液条件并且可以利用明确的水溶剂化。所述方法可以包括步骤：(a)从抗体的互补决定区(cdr)的氨基酸序列计算色氨酸残基的时间平均sasa；(b)将时间平均sasa与截止值比较；和(c)当时间平均sasa小于截止值时，确定抗体具有满足设计标准的色氨酸不稳定性。截止值可以是色氨酸侧链sasa。重链可变结构域(vh)的氨基酸序列和轻链可变结构域(vl)的氨基酸序列可以仅含有一个色氨酸残基。备选地，所述方法可以包括电子定量指标。该指标可以从目标函数定量。该指标可以对应于trp不稳定性。所述方法可以包括将指标与设计标准trp不稳定性限值比较以确定抗体是否具有满足设计标准trp不稳定性限值trp不稳定性。在目标函数中，指标可以取决于时间平均trpsasa.所述方法还可以包括步骤：产生具有满足设计标准的trp不稳定性抗体。trp不稳定性：在候选抗体当中选择以纳入治疗剂的方法所述方法可以包括基于trp不稳定性度，从两种或更多种候选抗体当中选择抗体，并且可以不包括用于确定trp不稳定性适合度的方法的步骤、包括该方法的一些或全部步骤。选择方法可以包括提供第一候选抗体的第一结构信息。第一结构信息可以包括第一候选抗体的第一可变结构域氨基酸序列。选择方法可以包括提供第二候选抗体的第二结构信息。第二结构信息可以包括第二候选抗体的第二可变结构域氨基酸序列。所述方法可以包括从第一结构信息计算第一trp残基的第一时间平均sasa。第一trp残基可以在第一候选抗体的cdr中。所述方法可以包括从第二结构信息计算第二trp残基的第二时间平均sasa。第二trp残基可以在第二候选抗体的cdr中。所述方法可以包括如果第一或第二抗体具有小于截止值的trp残基时间平均sasa，则选择第一或第二抗体。所述方法可以包括从第一目标函数电子定量第一指标。第一指标可以对应于第一候选抗体。第一指标可以对应于第一候选抗体的第一trp不稳定性。第一trp不稳定性可以对应于第一色氨酸氧化。所述方法可以包括从第二目标函数电子定量第二指标。第二指标可以对应于第二候选抗体。第二指标可以对应于第二候选抗体的第二trp不稳定性。第二trp不稳定性可以对应于第二色氨酸氧化。第一指标可以满足设计标准trp不稳定性限值。第二指标可以满足设计标准trp不稳定性限值。所述方法可以包括基于第一指标和第二指标的相对值，选择第一候选抗体或第二候选抗体为用于治疗剂中的抗体。如果第一指标低于第二指标，则所述方法可以包括选择第一候选抗体。如果第二指标低于第一指标，则所述方法可以包括选择第二候选抗体。trp不稳定性：制造治疗剂的方法制造方法可以包括设定抗体的trp不稳定性限值。制造治疗剂的方法可以包括用于确定trp不稳定性适合度的方法的一个或多个步骤。trp不稳定性限值可以基于抗体的货架期。色氨酸不稳定性可以对应于色氨酸氧化。抗体可以是治疗剂。制造方法可以包括确定货架期。货架期可以取决于可以纳入治疗剂的抗体的trp不稳定性。本发明也提供用于产生具有满足设计标准的色氨酸不稳定性的抗体的方法，所述方法包括：跨网络传输抗体的结构信息；跨网络接收抗体互补决定区(cdr)的色氨酸残基的时间平均溶剂可及表面积，所述时间平均溶剂可及表面积是从结构信息、从cdr的氨基酸序列计算的；将时间平均溶剂可及表面积与截止值比较；并且当时间平均溶剂可及表面积小于截止值时，确定抗体具有满足设计标准的色氨酸不稳定性；并且只有确定抗体具有满足设计标准的色氨酸不稳定性，才产生抗体。所述方法可以包括步骤：计算色氨酸残基的时间平均sasa；将时间平均sasa与截止值比较；并且当时间平均sasa小于截止值时，确定抗体具有满足设计标准的色氨酸不稳定性。方法还可以包括产生满足设计标准的抗体。对于本文所述的每个实施方案，水溶剂化值可以是计算时间平均溶剂可及表面积的基础。水溶剂化可以是计算机建模分子动力学模拟中的参数。可以使用amber模拟软件进行分子动力学模拟。截止值可以是约色氨酸侧链溶剂可及表面积。色氨酸侧链溶剂可及表面积可以使用areaimol软件确定。抗体的全部六个cdr的氨基酸序列可以仅含有一个色氨酸残基。所述方法还可以包括步骤：当确定抗体具有满足设计标准的trp不稳定性时，测量trp不稳定性。制造方法可以包括从抗体的结构信息电子定量与抗体trp不稳定性相对应的指标。定量过程可以遵循确定抗体的trp不稳定性适合度的方法。所述方法可以包括只有指标不超过限值才制造抗体。所述方法可以包括在预先存在抗体中将trp残基置换为另一个非trp残基以产生目标抗体。所述方法还可以包括产生目标抗体的步骤。在额外的实施方案中，本发明提供通过本文所述的方法和装置选择、产生和/或确定满足色氨酸不稳定性设计标准的抗体。实施例示例性方法应当理解检验抗体可以纳入下文讨论的抗体训练集合。应当理解换算系数可以称作下文讨论的“系数”。应当理解联系示例性方法或示意性结果所描述的特征均不意在限于与所述特征相关的示例性方法或示意性结果。mab所用的mab是通过在中国仓鼠卵巢细胞中表达获得并通过一系列色谱方法纯化的示例性igg1单克隆抗体，所述色谱方法包括借助蛋白a色谱的亲和纯化和离子交换色谱。基于序列的结构参数电荷使用侧链的已知pka(参见，例如，berg,j.m.,tymoczko,j.l.&stryer,l.biochemistry(w.h.freeman,basingstoke))和hendersonhasselbalch方程，通过相加来自全部带电荷氨基酸的贡献计算给定序列在给定ph的净电荷。假定全部cys均参与二硫键形成，不考虑cyspka。fv电荷不对称性参数(fvcap)形成fvcap以捕获vh结构域和vl结构域之间的电荷不对称性。通过获得vh结构域和vl结构域上净电荷之间的乘积，简单地算得fvcap。负乘积因此将代表两个结构域之间的电荷不对称性，而正乘积将代表两个结构域上相似的电荷迹象。疏水性指标(hi)形成hi以代表疏水性氨基酸对亲水性氨基酸的相对比率。在这些计算中使用艾森伯格疏水性标度，加权每个氨基酸的相对疏水强度(参见，例如，eisenberg,d.,weiss,r.m.,terwilliger,t.c.和wilcox,w.hydrophobicmomentsandproteinstructure.faradaysymposiaofthechemicalsociety17,109-120(1982))。具有正标度值的全部氨基酸划归为疏水性，而具有负标度值的那些氨基酸划归为亲水性。hi定义为：hi＝(niei/njej)，其中i代表疏水性氨基酸，即，a、f、i、l、v、w、y，并且j代表亲水性氨基酸，即，d、e、g、h、k、m、n、q、r、s、t；n是每种氨基酸的数目并且e是每种氨基酸的艾森伯格标度值。可以在蛋白质的3-d结构上进行计算，其中，在这种计算中，参数n由s替代，其中s定义为每种氨基酸的sasa(图16)。生理化学特征粘度使用antonpaarphysicamcr501同心圆筒锥板流变仪(antonpaar，graz，奥地利)进行粘度测量。将抗体溶液调节至目标浓度，随后将70μl每份样品蛋白质溶液分配到样品板上并降低锥体。保护样品免于蒸发并且将温度控制在25+/-5℃。通过使用恒定剪切速率1000s-1每秒测量扭矩60秒，测定样品粘度。将粘度量值报告为使用三个样品重复时稳定的粘度量值的平均数。使用antonpaarrheoplus软件进行样品分析和数据报告。清除率从先前公开的数据获得这项研究中使用的食蟹猴清除率值(参见，例如i.等人,astrategyforriskmitigationofantibodieswithfastclearance.mabs4,753-760)。md模拟md起始结构fab的结构(如果可获得的话)从3-d晶体结构或从使用modeller的局部修改形式生成的同源性模型获得(参见，例如sali,a.和blundell,t.l.comparativeproteinmodelingbysatisfactionofspatialrestraints.jmolbiol234,779-815(1993))。使用fab结构域作为md的起始结构，之后添加离子(在需要的情况下)和明确的溶剂分子。使用gromacs进行md以分析天冬氨酸异构化用gromacs4.0模拟软件包实施fab的md模拟(参见，例如hess,b.,kutzner,c.,vanderspoel,d.和lindahl,e.gromacs4:algorithmsforhighlyefficient,load-balanced,andscalablemolecularsimulation.journalofchemicaltheoryandcomputation4,435-447(2008))。oplsaa力场(参见，例如jorgensen,w.l.,maxwell,d.s.和tiradorives,j.developmentandtestingoftheoplsall-atomforcefieldonconformationalenergeticsandpropertiesoforganicliquids.jamchemsoc118,11225-11236(1996)；xu,z.t.,luo,h.h.和tieleman,d.p.modifyingtheopls-aaforcefieldtoimprovehydrationfreeenergiesforseveralaminoacidsidechainsusingnewatomicchargesandanoff-planechargemodelforaromaticresidues.jcomputchem28,689-697(2007))用来计算原子运动。使用经验方法propka，评价可滴定残基的电荷状态(参见，例如li,h.,robertson,a.d.和jensen,j.h.veryfastempiricalpredictionandrationalizationofproteinpkavalues.proteins61,704-721(2005)；bas,d.c.,rogers,d.m.和jensen,j.h.veryfastpredictionandrationalizationofpkavaluesforprotein-ligandcomplexes.proteins73,765-783(2008))。将全部残基设定至它们的规范质子化状态。fab片段和fv片段用tip3p(参见，例如jorgensen,w.l.,chandrasekhar,j.,madura,j.d.,impey,r.w.和klein,m.l.comparisonofsimplepotentialfunctionsforsimulatingliquidwater.jchemphys79,926-935(1983))水分子充分溶剂化。大约10000个水分子用来溶剂化fv，并且25500个水分子用来溶剂化fab。在需要时，添加氯原子或钠原子以中和体系的总电荷。每次模拟中使用八面体周期边界条件。使用pme计算静电相互作用(参见，例如darden,t.,york,d.和pedersen,l.particlemeshewald-ann.log(n)methodforewaldsumsinlargesystems.jchemphys98,10089-10092(1993))，真实空间静电截止值为1.0nm。描述范德瓦尔斯相互作用的lennard–jones电势的截止值为1.0nm。settle算法(参见，例如miyamoto,s.和kollman,p.a.settle-ananalyticalversionoftheshakeandrattlealgorithmforrigidwatermodels.jcomputchem13,952-962(1992))用来约束水分子的键长和键角，lincs用来约束全部其他键长(参见，例如hess,b.,bekker,h.,berendsen,h.j.c.和fraaije,j.g.e.m.lincs:alinearconstraintsolverformolecularsimulations.jcomputchem18,1463-1472(1997))，并且gromacs4.0中的vsite算法用来移除烷基运动和酰胺氢运动，允许4飞秒(fs)时间步长。在这些模拟期间，使用v-重标定算法，通过将体系与300k温浴偶联，保持温度恒定(参见，例如bussi,g.,donadio,d.和parrinello,m.canonicalsamplingthroughvelocityrescaling.jchemphys126,(2007))。在允许体系密度趋于相同的200皮秒(ps)平衡期间，通过将体系与1.0atm压力浴偶联，保持压力恒定(参见，例如berendsen,h.j.c.,postma,j.p.m.,vangunsteren,w.f.,dinola,a..和haak,j.r.molecular-dynamicswithcouplingtoanexternalbath.jchemphys81,3684-3690(1984))。在平衡后，将模拟体系以恒定体积保持。来自这些模拟的轨迹用gromacs程序套装中可获得的各种工具分析。使用gromacs的g_sas，计算全部sasa(参见，例如eisenhaber,f.,lijnzaad,p.,argos,p.,sander,c.和scharf,m.thedoublecubelatticemethod:efficientapproachestonumericalintegrationofsurfaceareaandvolumeandtodotsurfacecontouringofmolecularassemblies.j.comp.chem.16，273-284(1995))；类似于lange和grubmüller，局部实施相互信息计算(参见，例如kortkhonjia，e.等人,solutiondynamicsofmonoclonalantibodies:experimentalandcomputationalapproach.mab，印刷中(2013)；lange,o.f.和grubmuller,h.fullcorrelationanalysisofconformationalproteindynamics.proteins-structurefunctionandgenetics70,1294-1312(2008))；分布的香农熵计算为其中p(i,j)是在库中找到的概率，库由30个格子定义并且分布来自g_rama；分别使用gromacs的g_rsmf、g_hbond和dssp计算均方根波动、氢键和二级结构状态。先前已经公开香农熵和相互信息分析方法的细节(参见，例如kortkhonjia,e.等人,solutiondynamicsofmonoclonalantibodies:experimentalandcomputationalapproach.mab，印刷中(2013))。使用amber进行md以分析色氨酸氧化用amber11模拟软件包实施fab片段的md模拟(参见，例如d.a.case,t.a.d.,t.e.cheatham,iii,c.l.simmerling,j.wang,r.e.duke,r.luo,r.c.walker,w.zhang,k.m.merz,b.roberts,b.wang,s.hayik,a.roitberg,,g.seabra,i.k.,k.f.wong,f.paesani,j.vanicek,x.wu,s.r.brozell,t.steinbrecher,h.gohlke,q.cai,x.ye,j.wang,m.-j.hsieh,g.cui,d.r.roe,d.h.&mathews,m.g.s.,c.sagui,v.babin,t.luchko,s.gusarov,a.kovalenko和p.a.kollmanuniversityofcalifornia,sanfrancisco；2011))。使用ff99sb固定电荷力场。将全部残基基于其热动力pka设定至它们的规范质子化状态。用tip3p水分子充分溶剂化fab片段。大约35000个水分子用来溶剂化fab。添加氯原子或钠原子以中和体系的总电荷。每次模拟中使用八面体周期边界条件。使用pme计算静电相互作用，静电截止值为0.8nm。shake算法用来移除烷基运动和酰胺氢运动，从而允许使用3飞秒时间步长。在这些模拟期间，使用碰撞频率为3/皮秒的langevin动力学，通过将体系与300k温浴偶联，保持温度恒定。在能量最小化、平衡和后续生产运行期间，通过将体系与1.0atm压力浴偶联，保持压力恒定。来自md模拟的轨迹用公开可获得的工具分析。使用作为ccp4程序组成部分的程序areaimol，计算全部sasa(参见，例如bailey,s.theccp4suite-programsforproteincrystallography.actacrystallogrd50,760-763(1994))。测定每个色氨酸侧链(不包括肽主链原子)的sasa。2,2′-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸(aaph)诱导的trp氧化通过将mab溶液与终浓度为1mg/ml和1mm的aaph分别混合实施aaph诱导的氧化(参见，例如ji,j.a.,zhang,b.,cheng,w.和wang,y.j.methionine,tryptophan,andhistidineoxidationinamodelprotein,pth:mechanismsandstabilization.journalofpharmaceuticalsciences98,4485-4500(2009))。将溶液在40℃温育16小时。通过添加20mmmet使反应猝灭，随后使用pd-10脱盐柱，将缓冲液交换成ph5.5的20mm缓冲液。随后使用胰蛋白酶消化分析溶液，接着使用lc-ms/ms分析位点特异的trp氧化。使用xcaliburqual浏览器，手工积分相应肽的提取离子色谱图。随后通过氧化肽离子的峰面积除以氧化肽和相应非氧化肽的峰面积总和，计算相对氧化百分数。实验性确定asp降解率使用centricon超滤管将mab溶液交换缓冲液，最终组成为ph5.5，240mm蔗糖的20mm缓冲溶液中5mg/ml蛋白质。将样品置于40℃处并且在t＝0、14天和28天抽取。lc-ms/ms胰蛋白酶肽绘图使用胰蛋白酶肽消化，随后lc-ms/ms，分析热应力的样品。遵循公开的方案加以轻微调整，消化蛋白质样品(参见，例如yu,x.c.等人,accuratedeterminationofsuccinimidedegradationproductsusinghighfidelitytrypsindigestionpeptidemapanalysis.analyticalchemistry83,5912-5919(2011))。在配备有jupiterc18柱(phenomenex，2.0x250mm，5μm粒度)并且偶联于thermofisherltqorbitrap质谱仪的agilent1200hplc系统上进行肽绘图。溶剂a由水中的0.1％tfa组成并且溶剂b由90％乙腈中的0.09％tfa组成。使用二阶梯度；20分钟内0–10％b，随后137分钟内10％至40％b。流速是0.25ml/分钟，柱温度是55℃并且蛋白质上样量是22μg。使用xcalibur软件，通过抽取的离子色谱(eic)确定每个位点处的降解水平(参见，例如yu,x.c.等人,accuratedeterminationofsuccinimidedegradationproductsusinghighfidelitytrypsindigestionpeptidemapanalysis.analyticalchemistry83,5912-5919(2011))。回归分析使用(addinsoft，newyork，ny)，实施主成分回归和逻辑回归分析。示意性结果粘度粘度可能对制造和递送高浓度mab溶液重要(参见，例如shire,s.j.,shahrokh,z.和liu,j.challengesinthedevelopmentofhighproteinconcentrationformulations.journalofpharmaceuticalsciences93,1390-1402(2004))。观察到差异主要仅在于互补决定区(cdr)序列的mab可以在相似的剪切应力条件下显示出多种粘度-浓度特征(图7)。对于相似的同种型igg，可变结构域fv(和其内部cdr)可以在定义的导致粘度差异的分子间相互作用方面发挥重要作用(参见，例如kanai,s.,liu,j.,patapoff,t.和shire,s.j.reversibleself-associationofaconcentratedmonoclonalantibodysolutionmediatedbyfab-fabinteractionthatimpactssolutionviscosity.journalofpharmaceuticalsciences(2008)；liu,j.,nguyen,m.d.h.,andya,j.d.和shire,s.j.reversibleself-associationincreasestheviscosityofaconcentratedmonoclonalantibodyinaqueoussolution.journalofpharmaceuticalsciences94,1928-1940(2005))。本发明的目的之一是确定什么参数可以从cdr和fv提取以捕获作出贡献的疏水性元件和静电元件(参见，例如du,w.和klibanov,a.m.hydrophobicsaltsmarkedlydiminishviscosityofconcentratedproteinsolutions.biotechnologyandbioengineering108,632-636；yadav,s.,liu,j.,shire,s.j.和kalonia,d.s.specificinteractionsinhighconcentrationantibodysolutionsresultinginhighviscosity.journalofpharmaceuticalsciences99,1152-1168)。关注点仅在于序列上，因为这提供了最简单的数据生成和分析手段。但是，应当指出，如下文讨论的从序列算出的任何参数也可以轻易地从结构计算出(图15和图16)。计算的参数是：a)fv在给定ph(例如ph5.5)的净电荷，b)fv电荷不对称性参数(fvcap)，和c)cdr或fv的疏水性指标(hi)。净电荷可能潜在地有助于排斥性相互作用，而fvcap和hi能有助于吸引性相互作用。fvcap参数代表vh结构域和vl结构域之间的电荷不对称性。假设vh结构域和vl结构域之间相反的净电荷(负fvcap)为fv结构域提供通过偶极样相互作用与另一个fv结构域发生相互作用或与mab上的另一个电荷区域相互作用的机会(参见，例如yadav,s.,liu,j.,shire,s.j.和kalonia,d.s.specificinteractionsinhighconcentrationantibodysolutionsresultinginhighviscosity.journalofpharmaceuticalsciences99,1152-1168；yadav,s.etal.establishingalinkbetweenaminoacidsequencesandself-associatingandviscoelasticbehavioroftwocloselyrelatedmonoclonalantibodies.pharmaceuticalresearch28,1750-1764)。预期与更小的负值或正值相比，更大的负fvcap值导致更强的吸引相互作用。应当指出，实际结构构象可能按照可以不被序列如上文定义那样捕获的方式分布电荷不对称性，然而，在计算中，基于序列的方案作为首次逼近提供了至少在一个维度捕获电荷对称性缺乏的更简单手段。对众多mab进行比较时(图8a-8c)，观察这些参数的宽范围，即便序列的主要差异位于cdr区内(igg1同种型的全部mab)。从cdr计算的hi值与从fv计算的那些趋同(图17)，因此前者用于进一步分析。接着，检验在两种不同溶液条件下使用一个含10种mab的训练集合时这些参数和实验粘度值之间的相关性。两个不同溶液条件是ph5.5的低离子强度20mm缓冲溶液(组氨酸乙酸盐)(图9a-9c)和ph5.5的高离子强度20mm缓冲溶液(+200mm精氨酸hcl)(图10a-10c)。对于低离子强度缓冲液，在fv电荷和粘度之间(皮尔森r＝-0.8)并在fvcap和粘度之间(皮尔森r＝-0.9)观察到合理的相关性。但是，仅在hi和粘度之间观察到弱相关性。因此，静电相互作用似乎在调节粘度方面发挥主导作用，而疏水性对这些mab总粘度的贡献程度较小。fvcap和粘度之间更强的相关性指出以下事实：vh结构域和vl结构域之间的电荷不对称性潜在地也在调节粘度方面发挥作用。对于高离子强度缓冲液(图10a-10c)，在fv电荷和粘度之间(皮尔森r＝-0.9)并在fvcap和粘度之间(皮尔森r＝-0.8)存在相关性。在hi和粘度之间观察到更弱的相关性，这提示在这些条件下，全部参数均有助于调节粘度。接着，使用pcr分析作为多元(多变量)回归工具以评估其能够开发粘度预测模型的实用性。使用高离子强度缓冲液条件下的粘度数据连同理论上获得的参数作为示例案例(图1a)。使用25℃150mg/ml和180mg/ml时的粘度数据作为自变量，使用在ph5.5的fv电荷(也可以表示为q)、在ph5.5的fvcap(也可以表示为qcap)和hi(也可以表示为φ)作为因变量。图1b显示含10种mab的训练集合(部分重叠含10种mab的高离子强度训练集合)在25℃150mg/ml的低离子强度条件的粘度数据和计算的参数(不包括hi)。图11a和图11b分别显示使用高离子强度训练集合对150mg/ml和180mg/ml进行pcr分析的结果，其中将观察的实验粘度值对通过最佳拟合等式在90％置信区间范围内获得的预测粘度值作图。下文描述最佳拟合等式η(180mg/ml，25℃)＝10^(1.19+0.42φ-0.05*q-0.017*qcap)等式1η(150mg/ml，25℃)＝10^(0.90+0.34φ-0.036*q-0.012*qcap)等式2在额外的实验中，检验一个含14种mab的训练集合。在这些实验中，计算fv的hi，替代计算cdr的hi。使用pcr分析作为多变量回归工具以评估其能够开发粘度预测模型的实用性。图11c显示pcr分析的结果，其中在180mg/ml对多种mab观察的实验粘度值对通过最佳拟合等式在90％置信区间范围内获得的预测粘度值作图。下文描述最佳拟合等式：η(180mg/ml,25℃)＝10^(0.15+1.26φ-0.043*q-0.020*qcap)等式1-1η(150mg/ml,25℃)＝10^(0.06+1.13φ-0.034*q-0.014*qcap)等式2-1应当指出，系数可以专用于这种缓冲体系和相应的蛋白质浓度。总体上，观察值和预测值之间在180mg/ml时的强相关性(皮尔森r＝0.9)和平均绝对误差7±9表明，该模型在使用从抗体序列计算的理论参数获得粘度值方面发挥良好作用。为了进一步检验模型的有效性，使用留一交叉验证(loocv)法，其中使用每种mab的粘度值作为验证数据点，而使用其余mab的粘度值作为训练集合。对训练集合进行pcr分析并且将使用这些参数的模型输出用来预测“留下的”mab的粘度；随后对每种mab重复各步骤。图11d显示对loocv预测值作图的在180mg/ml观察的实验粘度值的线图。在预测粘度值和观察粘度值之间观察到强相关性(皮尔森r＝0.8)，平均绝对误差为9±10。类似地，使用pcr分析作为多变量回归工具以开发低离子强度缓冲液条件下粘度的预测模型。训练集合以150mg/ml的浓度在低离子强度缓冲液(20mm组氨酸缓冲液)中含有10种mab。图11e显示使用含10种mab的训练集合对150mg/ml进行pcr分析的结果，其中将观察的实验粘度值对通过最佳拟合等式在90％置信区间范围内获得的预测粘度值作图。下文描述了最佳拟合等式η(150mg/ml,25℃)＝10^(0.81+0.21*q-0.15*qcap)等式3应当指出，系数专用于这种缓冲体系和相应的蛋白质浓度。总体上，观察值和预测值之间的强相关性(r2＝0.8)表明，该模型在使用从抗体序列计算的理论参数获得粘度值方面发挥良好作用。为了检验模型的有效性，对训练集合外部的4种不同抗体执行该模型。使用理论参数和等式1和2，分别在180mg/ml和150mg/ml计算粘度，并且假定粘度在25mg/ml时为1.2cp和在0mg/ml时为0.8，则生成四点理论粘度-浓度曲线并且与实验粘度数据比较。图12a-12d显示四种mab的这种比较。与实验数据比较时，理论模型良好预测粘度-浓度。因此，使用序列导出的理论参数，通过部分最小二乘回归分析获得的模型等式有效预测了涉及igg1同种型抗体的这种蛋白质-缓冲体系的粘度-浓度曲线。清除率相同同种型的不同抗体可以在人类中以及在食蟹猴中显示出明显的血浆清除率不同。(食蟹猴中的血浆清除率(cyno清除率)是mab药代动力学特征的既定临床前模型评估(参见，例如i.等人,astrategyforriskmitigationofantibodieswithfastclearance.mabs4,753-760)。一些研究已经显示，这类不同与pi或序列中的特定突变相关(参见，例如igawa,t.等人,reducedeliminationofiggantibodiesbyengineeringthevariableregion.proteinengineeringdesignandselection23,385-392；wu,h.等人,developmentofmotavizumab,anultra-potentantibodyforthepreventionofrespiratorysyncytialvirusinfectionintheupperandlowerrespiratorytract.journalofmolecularbiology368,652-665(2007))。基于如下假设：mab的任何可观察特性的不同应当优选地与(相同构架内部)fv或cdr的不同相关，探索它用来确定任何序列特性是否将预测cyno清除率差异。基础的假设是更快的清除率归因于mab在体内由于性质上为疏水和/或静电性的蛋白质-蛋白质相互作用增加而对表面/或蛋白质的结合脱靶。因此，推测可变结构域中这类特性如pi、电荷或疏水性的任何极端值将转换成显示更快cyno清除率的抗体。基于公开的数据，将食蟹猴中>/＝10ml/kg/日的清除率值称作更快的清除率并且将<10ml/kg/日的值称为正常清除率(参见，例如i.等人,astrategyforriskmitigationofantibodieswithfastclearance.mabs4,753-760)。评价了一个igg1类别mab大型集合(45种mab)并且与最大施用剂量(范围从10mg/kg至100mg/kg)时的cyno清除率连同计算的mabpi和cdr序列的hi值比较(图13a和图13b)。如文献中报道(参见，例如i.等人,astrategyforriskmitigationofantibodieswithfastclearance.mabs4,753-760)，在计算的mabpi和清除率之间或在hi(从cdr或fv计算)和清除率之间未观察到明显相关性(数据未显示)。尽管在pi和清除率之间或hi和清除率之间未观察到明显相关性，然而注意到在高pi值(约8.7–9.5)和低pi值(约6.4–7.1)，以及在高hi值(>1.2)，更多mab具有高清除率值。在ph7.4(生理ph)的fv结构域计算电荷和清除率值(数据未显示)之间未见相关性。接着，检验以确定pi(和/或电荷)和疏水性是否在定义更快的清除率与正常清除率方面彼此互补。还探索了在某个ph的电荷是否将相对于清除率值更有区分作用(抗体清除率涉及通过具有低ph(ph5–6)的内体环境拯救新生fc受体(其中fc是含有至少一部分恒定区的抗体重链c端区域))(参见，例如wang,w.,wang,e.q.和balthasar,j.p.monoclonalantibodypharmacokineticsandpharmacodynamics.clinpharmacolther84,548-558(2008))。因此，探索了是否跨越5.0–7.4的ph范围存在fv电荷与清除率的相关性。还检验某些cdr的疏水性是否将与清除率而非cdr序列总体疏水性更好地相关。借助诸多这些变量，确定这些变量的某种组合将相对于清除率具有更大区分作用。为了简化分析，生成一个含13种mab的训练集合以覆盖清除率值的完整范围(图2)。训练集合中的mab按清除率值的递减顺序排列。评价了允许分开两组mab(即，清除率值>/＝10ml/kg/日的mab组和清除率值<10ml/kg/日的mab组)的标准。如所提到的那样，全部cdr的总体疏水性不足以区分。另外，lccdr2、hccdr1和hccdr2的疏水性也未提供这种区分作用，这一点由相对于清除正常的mab，对清除更快的mab计算的平均hi值所示。在另一方面，注意到一个总体趋势：在剩余的3种cdr(lccdr1、lccdr3和hccdr3)当中，清除更快的mab倾向于具有更高疏水性。与清除正常的mab相比，清除快速的mab的平均hi值通常更高。使用这三个cdr的hi值的计算总和时，这变得进一步明显。清除更快的组中mab的平均hi总和(lccdr1、lccdr3、和hccdr3)显著地高于清除正常的mab(分别是3.9+/-1.4与2.5+/-0.7，p＝0.005)。至于电荷，注意到在ph5.5，清除率值正常的mab倾向于具有0.4–6.1之间的电荷值，而清除更快的7种mab中4种具有这个范围之外的电荷值。另外，似乎cdr的电荷和选择的hi在区分清除更快的mab方面彼此互补，即快速清除组中电荷值在0.4和6.1之间的那些mab具有相对较高的hi总和。该数据分析显示，某些cdr的疏水性极限值以及电荷值的极限值(负值或高正值)可以用来预测清除更快的mab。以上分析导致形成区分清除更快的mab与清除正常的mab的标准(图3)。如果hi总和值>4.0和/或fv电荷值</＝-2.0或>/＝6.2的mab(图2，左向反斜阴影背景)与疏水性总和值</＝4.0及fv电荷值在-2.0至6.2范围内的那些mab(图2，右向正斜阴影背景)区别，则与清除正常的mab相比，清除更快的mab变得明显可见。理论标准扩展至含45种mab的完整集合以检验其有效性。为了促进这类分析的可视化，使用上述的背景加阴影编码方案。将>4.0的全部hi总和值赋予左向反斜阴影背景并且将其余赋予右向正斜阴影背景。将</＝-2.0或>/＝6.2的全部电荷值赋予左向反斜阴影背景并且将其余赋予右向正斜阴影背景。将>/＝10的全部cyno清除率值赋予左向反斜阴影背景并且将其余赋予右向正斜阴影背景。接着，基于增加的测量清除率值分选数据以确定加阴影样式是否匹配(并且因此标准是否将预测正确结果)(图4)。实际上，该标准良好支持含45种mab的完整集合。基于高hi总和或fv电荷极限值，正确预测出16种mab中cyno清除率更快的15种mab(94％)(包括原始训练集合中的6/6)以及29种mab中cyno清除率正常的24种mab(83％)(包括原始训练集合中的7/7)。在额外的实验中，训练集合扩展至14种mab以形成区分清除更快的mab与清除率正常的那些mab的标准。在这个训练集合中，当标准设置为hi总和值>4.0和/或fv电荷值≤0或≥6.2的mab将面临显示更快清除率的风险，而hi总和值≤4.0和fv电荷值0至6.2的那些mab将显示出正常清除率时，清除更快的mab与清除正常的mab明显分开。该标准扩展至一个含61种mab的集合以检验其有效性。基于高hi总和或fv电荷极限值，实现对13种mab中cyno清除率更快的10种mab(77％)(排除原始训练集合中的8/8，86％包括训练集合mab)以及34种mab中cyno清除率正常的24种mab(70％)(排除原始训练集合中的6/6，75％包括训练集合mab)的正确预测(数据未显示)。这些分析建立了利用基本分子特性如电荷和疏水性评估生物学特性(如本案例中的清除率)的能力。本分析支持以下假设：非特异性结合负责更快的血浆清除，因为具有疏水性或电荷极限值的可变结构域能潜在地与表面而不是靶向的抗原相互作用。trp氧化和asp异构化化学修饰如trp氧化和asp异构化和相关的效价损失可能限制水溶液中mab产品的货架期。全原子md模拟采用明确的水以能够对trp氧化和asp异构化的相对责任进行风险评定。对于trp氧化，检验了在2,2′-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸(aaph，一种已知的氧化不稳定的氨基酸侧链的化学品)存在下md生成的时间平均sasa和trp残基氧化程度之间的相关性(参见，例如ji,j.a.,zhang,b.,cheng,w.和wang,y.j.methionine,tryptophan,andhistidineoxidationinamodelprotein,pth:mechanismsandstabilization.journalofpharmaceuticalsciences98,4485-4500(2009))。aaph生成的有机自由基导致暴露的侧链氧化。因此假设sasa会提供如果制造或储存期间在溶液中引入氧化种类，则trp在溶液中氧化倾向性的直接指示。图5列出了17不同mab中的38个trp残基。全部这些trp均存在于cdr中，例外是最后9个trp，它们存在于恒定区中。定义了一项标准，其中，在aaph存在下氧化>35％的trp命名为氧化不稳定性trp，而低于这个百分数时，命名为非不稳定性trp。将trp残基加背景阴影编码，>35％氧化赋予左向反斜阴影背景和低于35％氧化的那些赋予右向正斜阴影背景，并且全部trp均基于氧化作用分选(图5)。轻易地可识别一种样式，与非不稳定性trp残基(37a2+/-41)相比，不稳定性trp残基的平均时间平均sasa显著更高(122a2+/-40)，p值0.0001。基于这项分析并且为了最小化假阴性数目，将截止值>80a2侧链sasa(对于trp侧链，>30％sasa)归属为与不稳定性trp位点相关并且能够区分反应性位点和非反应性位点。这种标准正确地鉴定13/14(93％)不稳定性trp残基和20/24(83％)非不稳定性trp残基。注意到就其中使用上文提到的标准确定了假阳性的分子而言，对于三种mab中至少两个mab，即，mab12trphc109、mab7trphc33，这些分子倾向于在单个fv结构域上具有几乎同等溶剂暴露的两个trp。引出以下问题：是否在实验上，与多个fv结构域(和因此mab)上的单个trp位点相比，氧化单个fv上两个暴露的trp的统计概率低，这将导致暴露于氧化剂时仅一个trp偏好地氧化，甚至当溶剂暴露相似时也是如此。如果它是正确的，这可能成为获得基于溶剂可及性鉴定的假阳性的潜在原因之一。总之，得出结论：trp侧链的时间平均sasa足以能够区分不稳定性和非不稳定性trp残基并且当具有足够溶剂可及性的两个trp于单个fv结构域中存在时，这种标准应当谨慎使用。对于asp异构化，从md轨迹生成与潜在不稳定性asp残基有关的多个变量。与asp异构化机制一致(参见，例如wakankar，a.a.等人,aspartateisomerizationinthecomplementaritydeterminingregionsoftwocloselyrelatedmonoclonalantibodies.biochemistry46,1534-1544(2007))(asp羰基受n+1残基的n末端肽键氮亲核攻击)，检验以下特性：(1)全部asp残基的时间平均sasa(sasa_asp)、asp残基的n+1残基的主链n原子的时间平均sasa(sasa(n+1)，n)和n+1残基的h原子的时间平均sasa(sasa(n+1)，h)；(2)asp残基的残基内相互信息(mi)；分布的香农熵；和(4)cα原子的均方根波动(rmsf)。选择含有已知的不稳定性以及稳定性asp残基的多种fab用于md计算。将关注集中于先前已经证实按影响货架期的时间尺度异构的基序(dg、ds、dt、dd、da)(参见，例如radkiewicz,j.l.,zipse,h.,clarke,s.和houk,k.n.neighboringsidechaineffectsonasparaginylandaspartyldegradation:anabinitiostudyoftherelationshipbetweenpeptideconformationandbackbonenhacidity.j.am.chem.soc.123,3499-3506(2001)；yi,l.等人,isomerizationofasp–aspmotifinmodelpeptidesandamonoclonalantibodyfabfragment.journalofpharmaceuticalsciences102,947-959)并且排除剩余的asp。汇编实验数据集合，其中全部mab均在相似条件下(ph5.5)配制、接受热应力(40℃)并进行肽绘图分析以计算asp残基的降解速率。图6显示从md模拟确定的实验结果以及特性。图6中包括全部潜在的不稳定性asp残基，例外是仅对单一蛋白列出的非cdrasp残基(构架残基)，因为重复这些非cdrasp残基将是冗余的。数据分析是双重的。首先，不稳定性残基(>/＝2.5％/wk)与稳定性残基(<2.5％/wk)分开并且在两组asp残基中比较每种特性的平均值(图14)。这个步骤能够鉴定到两个组中哪些特性显示巨大差异。如通过p值所示，在检验的六个特性中，四个特性，即sasa_asp、rmsf、sasa(n+1，n)和(n+1，h)，在两组asp残基中显示显著差异(80％ci)。由于这四个特性自身无一预测asp异构化率，接下来使用多元分析。使用主成分多元回归工具或部分最小二乘回归不能建立直接相关性。因此提出以下问题：是否可以建立双元相关性，即，是否可以区分速率≥2.5％/wk的位点与速率<2.5％/wk的位点。为此目的，将值1赋予>2.5％/wk的速率并且将值0赋予<2.5％/wk的速率(图6)。随后使用sasa_asp、rmsf、sasa(n+1，n)作为自变量并使用双元速率输出作为因变量进行逻辑回归。排除参数sasa(n+1，h)，因为它在回归分析中不提供额外益处。作为这个回归的结果，下文显示等式输出结果：y1＝1/(1+exp(-(-22.2+0.13*sasa_asp+3.3*rmsf+16.0*sasa(n+1,n))))等式4这个等式的输出结果四舍五入至一位有效数字以传递结果0(非反应性)或1(反应性)并且在图6中显示。逻辑回归正确地预测5/6个不稳定性位点和全部9/9个非反应性位点。基本上，通过逻辑建模生成的等式能够利用三个参数(sasa_asp、rmsf和sasa(n+1，n))预测asp残基在测试的实验条件下以大于2.5％/wk的速率降解的敏感性。使用loocv法检验模型的有效性。留出一种mab并且使用剩余mab作为逻辑回归分析的训练集合，预测到5/6个不稳定性位点和7/9个非反应性位点(图6)。尽管正确的预测结果略微减少，但是它仍然正确地预测出总计12/15个位点(80％)并且因此是令人满意的。使用loocv法时正确预测的位点的百分数降低指出如下可能性：原始训练集合的特定mab可能不成比例地为维持高的正确预测结果作出贡献。应当指出，尽管这个模型方法可能专用于特定的实验条件集合，但是基础性方法有希望能扩展至任何实验条件集合，只要已知某组asp残基的实验性速率。图18显示示意性装置1800。装置1800可以是计算机器。装置1800可以包括芯片模块1802，所述芯片模块1802可以包括一个或多个集成电路并且可以包括逻辑，所述逻辑基于计算的抗体生理化学特征而设置成例如确定抗体产生或纳入治疗剂的适宜性；在候选抗体当中选择纳入治疗剂的抗体；支持制造包含抗体的治疗剂；或执行与计算机化抗体选择或与其他相关活性关联的任何其他合适的逻辑操作。装置1800可以包括以下一个或多个组件：i/o电路1804，其可以包括发射器设备和接收器设备并且可以与光缆、同轴电缆、电话线、无线设备、phy层硬件、小键盘/显示控制设备或任何其他合适的介质或设备；外围设备1806，其可以包括计数定时器、实时定时器件、加电复位发生器或任何其他合适的外围设备；逻辑处理设备1808，其可以从抗体结构信息计算抗体的结构参数；选择与抗体的结构参数相对应的换算系数；定量与抗体生理化学特征相对应的指标；定量制造容器和分配容器的流阻；和可机读存储器1810。可机读存储器1810可以设置成在可机读数据-结构中存储：抗体结构信息；与抗体的结构参数相对应的换算系数；和任何其他合适的信息或数据。组件1802、1804、1806、1808和1810可以由系统总线或其他互联1812连接在一起并且可以存在于一个或多个电路基板如1820上。在一些实施方案中，组件可以集成入单个硅基芯片。将可以理解，如果需要，包括程序和数据的软件组件可以按rom(只读存储器)形式执行，所述rom包括cd-rom、eprom和eeprom，或可以存储在任何其他合适的计算机可读取介质中，如但不限于各种类型的磁盘、各种类型的卡和ram。如果需要，本文作为软件所述的组件可以备选和/或额外地使用常规技术，在硬件中完整或部分地执行。代表本文所述信息的多种信号可以在来源和目的地之间以经过信号传导介质如金属线、光纤和/或无线传输介质(例如空气和/或空间)穿行的电磁波形式转移。装置1800可以在支持通过局域网(lan)、广域网络(wan)或其他合适网络与一台或多台远程计算机连接的联网环境中运行。在lan联网环境中使用时，装置1800可以与lan通过i/o电路1804中的网络接口或适配器连接。在wan联网环境中使用时，装置1800可以包括经wan建立通讯的调制解调器或其他手段。将可以理解，显示的网络连接是示意性的并且可以使用在计算机之间建立通信链路的其他手段。假定存在多种熟知协议如tcp/ip、ethernet、ftp、http等中的任一种协议，并且该系统可以按客户端-服务器设置运行以允许用户操作逻辑处理设备1808，例如经互联网操作。可以在多种通用目的或专用目的的计算系统环境或设置中包括装置1800。可以适合随本发明一起使用的熟知计算系统、环境和/或结构的例子包括但不限于个人计算机、服务器计算机、手持式或笔记本设备、移动电话和/或其他个人数字助手(“pda”)、多处理器系统、基于微处理器的系统、平板电脑、可编程消费电子产品、网络个人计算机、微型计算机、大型计算机、包括前述任一系统或设备的分布式计算环境等。图19a和19b显示示意性过程1900，以根据本发明原理提供计算机化抗体选择。为了说明的目的，将所示意的过程的步骤将描述为由“系统”执行。“系统”可以包括图18中所示装置和/或任何其他合适设备，如计算机器或方案的一个或多个特征。“系统”可以由提供计算机化抗体选择的实体执行或由任何其他合适的个人、组织或方式执行。在图19a和19b中，实心箭头表示过程控制流和信息流。划虚线的箭头表示信息流动。对图19a和图19b中过程各步骤执行和/或描述的顺序仅是示意性的。每种所描述的步骤不需要按所示顺序完成或完全不需要完成。过程1900可以包括未显示的步骤。过程1900可以体现为算法。算法可以包括过程1900的一些或全部步骤。过程1900可以始于步骤1920(图19a中所示)。在步骤1920，系统可以接收数据集合。信息1922可以包括在步骤1920接收的一些或全部数据。信息1922可以包括涉及溶液条件1924下抗体(ab)1926的信息。系统可以执行过程1900以在条件1924下就满足设计标准(dc)1958分析ab1926。ab1926可以属于ab亚类/类别1948。ab亚类/类别1948可以是抗体类别如iga或ige。ab亚类/类别1948可以是抗体亚类如iga1。ab亚类/类别1948可以是抗体亚类如igg1或igg4。ab亚类/类别1948可以是任何抗体类别、亚类或变种。ab1926可以具有结构。ab1926的结构可以由ab结构1950代表。ab结构1950可以是与ab1926的结构相对应的数字代码。ab结构1950可以包括关于抗体1926的氨基酸序列的信息。序列1952可以代表序列信息。序列1952可以是与ab1926的序列相对应的数字代码。序列1952可以代表一级结构。序列1952可以包括ab1926的完整序列1954。完整序列1954可以含有ab1926的全部部分、结构域、区域和/或特征的序列信息，这包括ab1926的重链hc、轻链lc、可变结构域fv、恒定结构域fc、任何或全部互补决定区cdr1、cdr2等和任何其他结构特征。序列1952可以包括ab1926的部分序列1956。部分序列1956可以比完整序列1954的完整性低。部分序列1956可以是ab1926的部分序列。部分序列1956可以含有ab1926的一个或多个部分、结构域、区域和/或特征的序列信息，这包括ab1926的重链hc、轻链lc、可变结构域fv、恒定结构域fc、任何或全部互补决定区cdr1、cdr2等和/或任何其他结构特征。信息1922可以包括涉及条件1924的信息。条件1924可以包括涉及缓冲液+盐溶液(bss)1930的信息。bss1930可以是与含有ab1926的溶液的一些条件相对应的数字代码。溶液的条件可以包括以下一项或多项：温度(t)1932；缓冲液+盐溶液的化学组成1934，所述化学组成1934可以包括缓冲液+盐溶液的化学种类的身份鉴定，所述缓冲液+盐溶液可以含有或可以不含除缓冲液之外的盐；和可以在溶液中存在的化学种类的浓度1936。浓度1936可以包括涉及以下一项或多项的信息：缓冲液浓度1938；盐浓度1940；ab浓度1942；ph1944；和离子强度1946(is)。bss1930可以代表虚拟溶液。虚拟溶液可以与md模拟相关。bss1930可以代表真实世界溶液。ab1926可以代表虚拟抗体。虚拟抗体可以与md模拟相关。虚拟抗体可以基于真实世界抗体，与真实世界抗体的不同在于序列的假定变异。ab1926可以代表真实世界抗体。信息1922可以包括涉及生理化学特征(pc)1928的信息。pc1928可以包括一个或多个生理化学特征如粘度、清除率、稳定性、天冬氨酸不稳定性和色氨酸不稳定性。pc1928可以包括ab溶液或ab的任何其他生理化学特征，如颜色或等电点。pc1928可以在确定dc1958中发挥作用。例如如果pc1928是粘度，则dc1958可以与粘度有关；dc1958可以包括例如粘度限值。信息1922可以包括bss输出1931。bss输出1931可以包括涉及条件1924的数据。bss输出1931可以包括涉及bss1930的数据。信息1922可以包括ab输出1927。ab输出1927可以包括涉及ab1926的数据。信息1922可以包括pc输出1929。pc输出1929可以包括涉及pc1928的数据。信息1922可以包括dc输出1959。dc输出1959可以包括涉及dc1958的数据。系统可以从步骤1920推进至步骤1960。在步骤1960，系统可以选择目标函数。目标函数可以包括换算系数(sf)和参数(p)。参数p可以包括一个或多个结构相关的特性如电荷、电荷不对称性和疏水性。参数p可以包括任何其他结构相关的特性，如磁矩和偶极矩。系统可以通过换算系数sfi倍增参数pi。乘积sfipi可以是目标函数中的项。系统可以基于来自pc输出1929的信息选择目标函数。来自pc输出1929的信息可以包括涉及pc1928的信息。涉及pc1928的信息可以用于选择目标函数中。例如如果pc1928是粘度，则系统可以选择一个目标函数，所述目标函数在条件1924下对ab1926评价后，可以产生与bss1930中ab1926的粘度相对应的指标。目标函数的数学形式可以将sfipi项与pc1928相关。系统可以推进至步骤1962。在步骤1962，系统可以选择待纳入目标函数的参数。这些参数可以包括参数p1…pn，其中n可以是目标函数中纳入的参数的总数。系统可以基于来自ab输出1927的信息选择参数p1…pn。来自ab输出1927的信息可以包括涉及ab1926的信息。涉及ab1926的信息可以用于选择参数p1…pn。例如如果在步骤1962选择的目标函数将sfipi项与粘度相关，则参数p1…pn的选择可以取决于ab亚类/类别1948。如果ab亚类/类别1948是igg4，则系统可以在目标函数中纳入涉及fc特性的参数；如果ab亚类/类别1948是igg1，则系统可以从目标函数排除涉及fc特性的参数。系统可以基于来自bss输出1931的信息选择参数p1…pn。来自bss输出1931的信息可以包括涉及bss1930的信息。涉及bss1930的信息可以用于选择参数p1…pn。来自bss输出1931的信息可以包括涉及离子强度(is)1946的信息。涉及is1946的信息可以用于选择参数p1…pn。例如如果在步骤1960选择的目标函数将sfipi项与粘度相关，则参数p1…pn的选择可以取决于is1946。如果is1946是高离子强度，则系统可以在目标函数中纳入涉及疏水性的参数；如果is1946是低离子强度，则系统可以从目标函数排除涉及疏水性的参数。系统可以推进至步骤1964。在步骤1964，系统可以选择sf值。sf值的选择可以包括在步骤1966确定sf值sf1…sfn。每值sf1…sfn可以分别充当参数p1…pn之一的乘数。在步骤1966，确定值sf1…sfn可以包括在机器存储器1910中确定每种换算系数值(图19b中所示)。机器存储器1910可以包括存储器1810的一个或多个特征(图18中所示)。机器存储器1910可以存储换算系数值。机器存储器1910可以按温度存储换算系数值，如按温度(ta至tx)1911设置的存储器所代表。机器存储器1910可以按离子强度存储换算系数值，如按离子强度(isα至isω)1913设置的存储器所代表。机器存储器1910可以按亚类/类别存储换算系数值，如按igg亚类(igg1至igg4)1915设置的存储器所代表。机器存储器1910可以按缓冲液+盐溶液组成存储换算系数值，如按缓冲液+盐溶液(bss1至bssm)1916设置的存储器所代表。机器存储器1910可以按ph存储换算系数值，如按ph(phi至phx)1917设置的存储器所代表。机器存储器1910可以存储数据，如机器存储器设置1919中所示的那些数据。设置1919可以代表由数据查看工具(如受i/o电路1804控制的显示器)提供的机器存储器1910的视图(图18中所示)。基于特定的ab结构特征(例如完整序列、fv、fc)，设置1919包括特定条件(180mg/mlab在25℃，ph5.5和高is；在20mm缓冲液+200mm精氨酸hcl中，每个值为近似值)下igg1的多种换算系数值。数据库1905可以存储各种亚类/类别抗体在多种条件下测量的pc值。系统可以分析测量的pc值以导出换算系数。系统可以在机器存储器1910中存储换算系数值。在步骤1964，系统可以基于来自bss输出1931的信息选择值sf1…sfn。来自bss输出1931的信息可以包括t1932、组成1934和浓度1936。t1932、组成1934和/或浓度1936可以用于选择值sf1…sfn。例如对于在步骤1962针对步骤1960处选择的目标函数所选择的参数p1…pn的集合，值sf1…sfn可以取决于t1932；而可以对25℃的溶液选择值sf1…sfn的一个集合，可以对第二溶液选择值sf1…sfn的不同集合，所述第二溶液与第一溶液不同仅在于第二溶液在35℃。仅因温度而不同的两种溶液的值sf1…sfn的两个集合可以位于机器存储器1910中的两个不同位置。系统可以基于来自ab输出1927的信息选择值sf1…sfn。来自ab输出1927的信息可以在步骤1964使用。来自ab输出1927的信息可以包括ab结构1950。ab结构1950可以用于选择值sf1…sfn。例如针对步骤1960处选择的目标函数而言，对于在步骤1962所选择的参数p1…pn的集合，值sf1…sfn可以取决于序列1952；而可以对具有完整序列1954的抗体选择值sf1…sfn的一个集合，可以对具有部分序列1956的相同抗体选择值sf1…sfn的不同集合。具有两个不同序列1952的相同抗体的值sf1…sfn的两个集合可以位于机器存储器1910中的两个不同位置。在步骤1966，换算系数在机器存储器1910中的位置可以根据来自bss输出1931和/或来自ab输出1927的信息确定。在步骤1968，系统可以取回值sf1…sfn。值sf1…sfn可以从步骤1966鉴定的机器存储器位置取回。系统可以推进至步骤1970。在步骤1970，系统可以分别对参数p1…pn计算值p1′…pn′。可以基于来自ab输出1927的信息计算值p1′…pn′。来自ab输出1927的信息可以在步骤1970使用。可以基于来自bss输出1931的信息计算值p1′…pn′。来自bss输出1931的信息可以在步骤1970使用。系统可以推进至步骤1972。在步骤1972，系统可以评价目标函数。目标函数的值可以基于值sf1…sfn和值p1′…pn′计算。对目标函数计算的值可以对应于条件1924下ab1926的pc1928值的预测值。系统可以推进至步骤1974。来自涉及dc1958的dc输出1959的信息可以在步骤1974使用。在步骤1974，系统可以将pc1928的值的预测值与dc1958比较以确定ab1926在条件1924下是否满足dc1958。如果满足dc1958，则系统可以推进至步骤1976。在步骤1976，可以实施ab生产。ab生产可以包括ab1926的流体转移。ab生产可以包括ab1926的储存。ab生产可以包括ab1926的制造。ab1926的制造可以包括将虚拟抗体1926工程化成真实世界的抗体。ab生产可以包括与生产抗体相关的任何步骤和活动。系统可以从步骤1976推进至步骤1978。系统可以推进至步骤1978，如果在步骤1974，则不满足dc1958。在步骤1978，系统可以询问来自bss输出1931、ab输出1927、pc输出1929和/或dc输出1959的一份或多份数据是否计划重置。例如尽管dc1958可能已经在步骤1974得到满足并且ab1926可能当前在步骤1976处于生产中，可以出现以下需求：产生抗体浓度与当前生产的ab浓度1942不同的ab1926；以在化学组成与当前生产的组成1934不同的缓冲液中产生ab1926；或以产生与当前生产的ab1926不同的抗体。如果对步骤1978的疑问回复是否定的，则系统可以推进至结束1980。系统可以默认在某个设定的时间流逝后或根据某个其他标准，在步骤1978不存在答复的情况下结束1980。如果对步骤1978的疑问回复是肯定的，则系统可以推进至步骤1982。在步骤1982，来自bss输出1931、ab输出1927、pc输出1929和dc输出1958的一份数据或多于一份数据可以重置。例如序列1950的一份数据或多于一份数据可以重置(例如通过改变单个氨基酸残基；将序列从完整转换成部分；将ab1926替换为序列上与ab1926基本上不同的抗体)；或浓度1936的一份数据或多于一份数据可以重置(例如通过改变ph或is)。类似地，可以在涉及ab亚类/类别1948、bss1930、pc1928和dc1958的数据中作出变化。系统可以从步骤1982复返至步骤1920。可以在步骤1920接受在步骤1982的数据重置。本领域普通技术人员将理解，本文显示和所述的装置、介质和代码的要素可以按所述构造之外的构造设置并且一个或多个要素可以是任选的。本领域普通技术人员将理解，本文显示和所述的过程和方法的步骤可以按所述顺序之外的顺序执行并且并且一个或多个步骤可以是任选的。因此，已经提供用于执行以下一项或多项的装置、方法和介质，包括计算机可读取代码：基于抗体的计算生理化学特征，确定抗体在治疗剂中纳入的适合度；基于抗体的计算生理化学特征，在候选抗体当中选择以纳入治疗剂；以及基于抗体的计算生理化学特征制造治疗剂。具体而言，本发明涉及以下实施方案：1.制造包含抗体的组合物的方法，所述方法包括：(a)基于制造容器中流体传导元件的流体流阻设定抗体的粘度限值，所述流体流阻取决于流经所述元件的流体的粘度；(b)跨网络传输抗体的结构信息；(c)跨网络接收从结构信息计算的抗体粘度指标；和(d)只有当指标不超过粘度限值，才经所述元件传输抗体用于制造组合物。2.产生具有满足设计标准的粘度的抗体的方法，所述方法包括：(a)设定抗体的粘度限值，所述粘度限值满足设计标准；(b)跨网络传输抗体的结构信息；(c)跨网络接收对应于抗体粘度的指标，所述指标计算自结构信息；(d)确定抗体是否具有满足设计标准的粘度；和(e)只有当指标不超过粘度限值，才产生抗体。3.制造包含抗体的组合物的方法，所述方法包括：(a)基于制造容器中流体传导元件的流体流阻设定抗体的粘度限值，所述流体流阻取决于流经所述元件的流体的粘度；(b)从抗体的结构信息计算抗体的粘度指标；和(c)只有当指标不超过粘度限值，才经所述元件传输抗体用于制造组合物。4.产生具有满足设计标准的粘度的抗体的方法，所述方法包括：(a)设定抗体的粘度限值，所述粘度限值满足设计标准；(b)从抗体的结构信息计算对应于抗体粘度的指标；(c)确定抗体是否具有满足设计标准的粘度；和(d)只有当指标不超过粘度限值，才产生抗体。5.根据实施方案1-4中任一项所述的方法，其中通过包括下述步骤的方法计算指标：(a)从抗体的结构信息计算净电荷和电荷不对称性；(b)为抗体选择对应于净电荷的第一换算系数和对应于电荷不对称性的第二换算系数；和(c)从包含换算系数的目标函数计算指标，所述指标对应于粘度。6.根据实施方案5所述的方法，其中从结构信息计算包括从一级结构信息计算。7.根据实施方案6所述的方法，其中一级结构包含轻链可变结构域(vl)氨基酸序列和重链可变结构域(vh)氨基酸序列。8.根据实施方案7所述的方法，其中净电荷包含vl氨基酸序列净电荷和vh氨基酸序列净电荷的总和。9.根据实施方案6或7所述的方法，其中电荷不对称性包含vl氨基酸序列净电荷和vh氨基酸序列净电荷的算术乘积。10.根据实施方案5所述的方法，所述方法还包括从至少一种检验抗体的至少一个粘度测量的数据导出换算系数，其中抗体和检验抗体为相同抗体类别。11.根据实施方案5所述的方法，其中选择换算系数包括从用于一种或多种水溶液条件中的每一条件的换算系数集合选择第一换算系数和第二换算系数。12.根据实施方案6或11所述的方法，其中在目标函数中，指标的log10包含(净电荷x第一换算系数)加(电荷不对称性x第二换算系数)的总和。13.根据实施方案6所述的方法，所述方法还包括以下步骤：(a’)从结构信息、从抗体的一个或多个互补决定区(cdr)的信息，计算疏水性；和(b’)选择对应于疏水性的第三换算系数，其中目标函数还包含第三换算系数。14.根据实施方案13所述的方法，其中疏水性包含一个或多个cdr的疏水性值的求和函数的总计。15.根据实施方案14所述的方法，其中每个求和函数是cdr疏水性残基各值的总和与cdr亲水性残基各值的总和的比率。16.根据实施方案14或15所述的方法，其中值是艾森伯格疏水性标度值。17.根据实施方案13或14所述的方法，其中一个或多个cdr包含一、二、三、四、五或六个cdr。18.根据实施方案13或14所述的方法，其中一个或多个cdr包含全部六个cdr。19.根据实施方案13所述的方法，其中选择换算系数还包括从用于一种或多种水溶液条件中的每一条件的换算系数集合选择第一换算系数、第二换算系数和第三换算系数。20.根据实施方案13或19所述的方法，其中在目标函数中，指标的log10包含(净电荷x第一换算系数)加(电荷不对称性x第二换算系数)加(疏水性x第三换算系数)的总和。21.根据实施方案5或20所述的方法，所述方法还包括步骤：当指标超过粘度限值时，诱变抗体轻链和/或重链的可变区氨基酸序列的一个或多个氨基酸残基以产生目标抗体。22.根据实施方案21所述的方法，其中诱变轻链和/或重链的可变区氨基酸序列的步骤减少疏水性、增加净电荷和/或减少电荷不对称性，从而与目标抗体的粘度相对应的指标不超过粘度限值。23.根据实施方案22所述的方法，其中从目标抗体的结构信息计算与目标抗体的粘度相对应的指标。24.根据实施方案22所述的方法，所述方法还包括产生目标抗体的步骤。25.根据实施方案5所述的方法，其中抗体是治疗性抗体或处于药物组合物中。26.产生抗体的方法，所述方法包括步骤：(a)根据实施方案20-22中任一项所述的方法确定抗体是否具有满足设计标准的粘度；和(b)当确定抗体具有满足设计标准的粘度时，产生抗体。27.根据实施方案26所述的方法，所述方法还包括获得抗体的步骤。28.根据实施方案27所述的方法，其中通过至少一个纯化步骤获得抗体。29.产生具有满足设计标准的清除率的抗体的方法，所述方法包括：(a)跨网络传输抗体的结构信息；(b)跨网络接收抗体的净电荷，所述净电荷是从结构信息计算的；(c)如果净电荷符合净电荷范围，则跨网络接收从结构信息、从抗体的一个或多个互补决定区(cdr)的信息计算的疏水性，并且(i)如果疏水性不超过疏水性限值，则确定抗体具有满足设计标准的清除率或(ii)如果疏水性超过疏水性限值，则确定抗体具有不满足设计标准的清除率；(d)如果净电荷不符合净电荷范围，确定抗体具有不满足设计标准的清除率；和(e)只有当确定抗体具有满足设计标准的清除率，才产生抗体。30.产生具有满足设计标准的清除率的抗体的方法，所述方法包括：(a)从抗体的结构信息计算抗体的净电荷；(b)如果净电荷符合净电荷范围，则从结构信息、从抗体的一个或多个互补决定区(cdr)的信息计算疏水性，并且(i)如果疏水性不超过疏水性限值，则确定抗体具有满足设计标准的清除率或(ii)如果疏水性超过疏水性限值，则确定抗体具有不满足设计标准的清除率；(c)如果净电荷不符合净电荷范围，确定抗体具有不满足设计标准的清除率；和(d)只有当确定抗体具有满足设计标准的清除率，才产生抗体。31.根据实施方案29或30所述的方法，所述方法还包括获得抗体的步骤。32.根据实施方案31所述的方法，其中通过至少一个纯化步骤获得抗体。33.根据实施方案29或30所述的方法，其中从结构信息计算包括从一级结构信息计算。34.根据实施方案33所述的方法，其中一级结构包含轻链可变结构域(vl)氨基酸序列和重链可变结构域(vh)氨基酸序列。35.根据实施方案34所述的方法，其中净电荷包含vl氨基酸序列净电荷和vh氨基酸序列净电荷的总和。36.根据实施方案35所述的方法，其中净电荷包含在约ph5.5的vh净电荷和vl净电荷的总和。37.根据实施方案33所述的方法，其中疏水性包含一个或多个cdr的疏水性值的求和函数的总计。38.根据实施方案37所述的方法，其中每个求和函数是cdr疏水性残基各值的总和与cdr亲水性残基各值的总和的比率。39.根据实施方案37或38所述的方法，其中值是艾森伯格疏水性标度值。40.根据实施方案29-37中任一项所述的方法，其中一个或多个cdr包含一、二、三、四、五或全部六个cdr。41.根据实施方案40所述的方法，其中一个或多个cdr是轻链(lc)cdr1、lccdr3和重链(hc)cdr3。42.根据实施方案29-41中任一项所述的方法，其中清除率是不多于在食蟹猴模型中测量的约10ml/kg/日。43.根据实施方案29-42中任一项所述的方法，其中净电荷范围是约-2.0至约6.2。44.根据实施方案29-43中任一项所述的方法，其中疏水性限值是约4。45.根据实施方案29-44中任一项所述的方法，如果确定抗体具有不满足设计标准的清除率，则所述方法还包括诱变vh中和/或vl中的一个或多个氨基酸残基以产生目标抗体的步骤。46.根据实施方案45所述的方法，其中诱变vh和/或vl氨基酸序列的步骤使得目标抗体的净电荷符合净电荷范围和/或设定目标抗体的疏水性处在或低于疏水性限值。47.根据实施方案46所述的方法，其中从目标抗体的结构信息计算目标抗体的净电荷和/或目标抗体的疏水性。48.根据实施方案29-47中任一项所述的方法，其中抗体是单克隆抗体。49.根据实施方案48所述的方法，其中抗体是igg1抗体。50.根据实施方案49所述的方法，其中抗体是治疗性抗体或处于药物组合物中。51.产生具有满足设计标准的天冬氨酸不稳定性的抗体的方法，其中抗体互补决定区(cdr)的氨基酸序列包含天冬氨酸残基，所述方法包括：(a)对所述抗体设定天冬氨酸不稳定性限值，所述天冬氨酸不稳定性限值满足设计标准；(b)跨网络传输抗体的结构信息；(c)跨网络接收对应于抗体的天冬氨酸不稳定性的指标，所述指标计算自结构信息；(d)确定抗体是否具有满足设计标准的天冬氨酸不稳定性；和(e)只有当指标不超过粘度限值，才产生抗体。52.产生具有满足设计标准的天冬氨酸不稳定性的抗体的方法，其中抗体互补决定区(cdr)的氨基酸序列包含天冬氨酸残基，所述方法包括：(a)对所述抗体设定天冬氨酸不稳定性限值，所述天冬氨酸不稳定性限值满足设计标准；(b)从抗体的结构信息计算对应于抗体的天冬氨酸不稳定性的指标；(c)确定抗体是否具有满足设计标准的天冬氨酸不稳定性；和(d)只有当指标不超过天冬氨酸不稳定性限值，才产生抗体。53.根据实施方案51或52所述的方法，其中通过包括下述步骤的方法计算指标：(a)从cdr的氨基酸序列计算(i)与天冬氨酸残基有关的α碳的均方根波动，(ii)天冬氨酸残基的时间平均溶剂可及表面积，和(iii)与紧邻天冬氨酸残基的氨基酸残基有关的主链氮原子的时间平均溶剂可及表面积；(b)为抗体选择(i)波动换算系数，(ii)天冬氨酸残基表面积换算系数，和(iii)主链氮原子表面积换算系数；和(c)从包含换算系数的目标函数计算指标，所述指标对应于天冬氨酸不稳定性。54.根据实施方案53所述的方法，其中紧邻天冬氨酸残基的氨基酸残基相对n位置处的天冬氨酸残基在n+1位置处。55.根据实施方案53所述的方法，所述方法还包括从至少一种检验抗体的至少一次天冬氨酸不稳定性测量的数据导出换算系数。56.根据实施方案55所述的方法，其中至少一种检验抗体的天冬氨酸不稳定性测量包括在某个温度温育至少一种检验抗体，随后应用质谱技术和基于hplc的技术。57.根据实施方案51或52所述的方法，其中天冬氨酸不稳定性对应于天冬氨酸异构化。58.根据实施方案51或52所述的方法，其中设计标准是不稳定性限值。59.根据实施方案58所述的方法，其中不稳定性限值基于货架期。60.根据实施方案58所述的方法，其中不稳定性限值是约2.5％/周天冬氨酸异构化。61.根据实施方案53所述的方法，其中，在目标函数中，指标包含升至(波动x波动换算系数)加(天冬氨酸残基的时间平均溶剂可及表面积x天冬氨酸残基表面积换算系数)加(主链氮原子的时间平均溶剂可及表面积x主链氮原子表面积换算系数)总和的欧拉数。62.根据实施方案61所述的方法，其中指标是第一指标并且第一指标四舍五入至一位有效数字以产生第二指标，第二指标为零对应于第一指标不超过粘度限值并且第二指标为1对应于第一指标超过粘度限值。63.根据实施方案54所述的方法，其中紧邻天冬氨酸残基的氨基酸残基选自甘氨酸、苏氨酸、天冬氨酸和丙氨酸。64.根据实施方案51或52所述的方法，其中选择换算系数包括从换算系数集合选择，所述换算系数集合对于一种或多种水溶液条件中的每一条件而言包含(i)波动换算系数、(ii)天冬氨酸残基表面积换算系数；和(iii)主链氮原子表面积换算系数。65.根据实施方案64所述的方法，其中水溶液条件包含温度、ph、缓冲剂类型和离子强度。66.根据实施方案65所述的方法，其中水溶液条件包含20mm组氨酸-乙酸盐缓冲液。67.根据实施方案65或66所述的方法，其中水溶液条件包含约313k的温度。68.根据实施方案51-67中任一项所述的方法，其中抗体是单克隆抗体。69.根据实施方案51-68中任一项所述的方法，其中抗体是igg1抗体。70.根据实施方案51-69中任一项所述的方法，其中设计标准是相对于治疗剂或药物组合物而言的。71.根据实施方案51-70中任一项所述的方法，所述方法还包括步骤：如果抗体满足设计标准，则测量抗体的asp不稳定性。72.根据实施方案51-71中任一项所述的方法，所述方法还包括步骤：当确定抗体满足设计标准时，产生抗体。73.根据实施方案72所述的方法，所述方法还包括获得抗体的步骤。74.根据实施方案73所述的方法，其中通过至少一个纯化步骤获得抗体。75.根据实施方案74所述的方法，所述方法还包括步骤：制备包含抗体的药物制剂。76.根据实施方案51或52所述的方法，其中抗体是预先存在抗体，如果预先存在抗体具有不满足设计标准的天冬氨酸不稳定性时，指标超过天冬氨酸不稳定性限值，则所述方法还包括步骤：修饰、移除或置换预先存在抗体的至少一个氨基酸残基以产生具有满足设计标准的天冬氨酸不稳定性的目标抗体；和产生目标抗体。77.根据实施方案76所述的方法，其中至少一个氨基酸残基包含天冬氨酸残基。78.根据实施方案76或77所述的方法，所述方法还包括获得所产生的目标抗体的步骤。79.根据实施方案78所述的方法，其中通过至少一个纯化步骤获得目标抗体。80.产生具有满足设计标准的色氨酸不稳定性的抗体的方法，所述方法包括：(a)跨网络传输抗体的结构信息；(b)跨网络接收抗体互补决定区(cdr)的色氨酸残基的时间平均溶剂可及表面积，所述时间平均溶剂可及表面积是从结构信息、从cdr的氨基酸序列计算的；(c)将时间平均溶剂可及表面积与截止值比较；(d)当时间平均溶剂可及表面积小于截止值时，确定抗体具有满足设计标准的色氨酸不稳定性；和(e)只有当确定抗体具有满足设计标准的色氨酸不稳定性，才产生抗体。81.产生具有满足设计标准的色氨酸不稳定性的抗体的方法，所述方法包括：(a)从抗体互补决定区(cdr)的氨基酸序列计算cdr的色氨酸残基的时间平均溶剂可及表面积；(b)将时间平均溶剂可及表面积与截止值比较；(c)当时间平均溶剂可及表面积小于截止值时，确定抗体具有满足设计标准的色氨酸不稳定性；和(d)只有当确定抗体具有满足设计标准的色氨酸不稳定性，才产生抗体。82.根据实施方案80或81所述的方法，其中色氨酸不稳定性对应于色氨酸氧化。83.根据实施方案80或81所述的方法，其中水溶剂化值是计算时间平均溶剂可及表面积的基础。84.根据实施方案83所述的方法，其中水溶剂化是计算机建模分子动力学模拟中的参数。85.根据实施方案84所述的方法，其中使用amber模拟软件，进行分子动力学模拟。86.根据实施方案80或81所述的方法，其中截止值是约色氨酸侧链溶剂可及表面积。87.根据实施方案80或81所述的方法，其中使用areaimol软件确定色氨酸侧链溶剂可及表面积。88.根据实施方案80或81所述的方法，其中抗体的全部六个cdr的氨基酸序列仅含有一个色氨酸残基。89.根据实施方案80或81所述的方法，所述方法还包括步骤：当确定抗体具有满足设计标准的trp不稳定性时测量trp不稳定性。90.根据实施方案80或81所述的方法，所述方法还包括获得所产生的抗体的步骤。91.根据实施方案90所述的方法，其中通过至少一个纯化步骤获得抗体。92.根据实施方案80-91中任一项所述的方法，所述方法还包括步骤：制备包含抗体的药物组合物。93.根据实施方案80-92中任一项所述的方法，其中抗体是单克隆抗体。94.根据实施方案80-93中任一项所述的方法，其中抗体是igg1抗体。95.根据实施方案80-94中任一项所述的方法，其中设计标准是相对于治疗剂而言的。96.根据实施方案80或81所述的方法，其中抗体是预先存在抗体，如果预先存在抗体具有不满足设计标准的色氨酸不稳定性时，则所述方法还包括步骤：修饰、移除或置换预先存在抗体的至少一个氨基酸残基以产生具有满足设计标准的色氨酸不稳定性的目标抗体；和产生目标抗体。97.根据实施方案96所述的方法，其中至少一个氨基酸残基包含色氨酸残基。98.根据实施方案96或97所述的方法，所述方法还包括获得所产生的目标抗体的步骤。99.根据实施方案98所述的方法，其中通过至少一个纯化步骤获得目标抗体。100.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中根据在适合表达所述抗体或目标抗体的条件下培养宿主细胞的方法产生所述抗体或目标抗体，所述宿主细胞包含编码所述抗体或目标抗体的核酸。本领域技术人员将理解，本发明可以按仅出于说明目的而非限制目的提出的所述实施方案之外的实施方案实施。本发明由以下权利要求限定。当前第1页12当前第1页12