本发明涉及一种西药制剂技术，尤其涉及一种帕立骨化醇缓释胶囊，属医药技术领域。
背景技术：
继发性甲状旁腺功能亢进症（shpt）是由于体内存在刺激甲状旁腺的因素，特别是血钙、镁过低和血磷过高，腺体受刺激后增生、肥大，分泌过多的甲状旁腺激素，代偿性维持血钙、磷正常。本症多见于维生素d缺乏症、严重肾功能不全、骨软化症、妊娠或哺乳妇女。
维生素d的生物活性形式骨化三醇在体内钙平衡、激素分泌和细胞增殖分化等一系列生理功能中起到关键作用。补充骨化三醇成为临床治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的一个重要途径。然而在临床应用中，骨化三醇有血钙显著升高的毒副作用。鉴于骨化三醇在临床治疗中的局限，许多副作用低、选择性高的维生素d类似物陆续被开发出来。
帕立骨化醇是雅培公司研发的一种维生素d类似物，同骨化三醇一样通过结合维生素d受体（vdr)而发挥相应的生理效应。它能够更快更持久的抑制甲状旁腺激素，对钙、磷及钙磷沉积影响小，因此较少发生持续性高血钙，并且该药在降低主动脉钙化、改善骨质方面的疗效亦优于骨化三醇，能够减少患者病死率、住院频率和住院时间，因而是一种优异治疗骨质疏松药物。1998年，帕立骨化醇的注射制剂（zemplar)在美国上市，用于预防和治疗shpt，对接受透析和移植手术前的ⅲ及ⅳ期慢性肾脏疾病（ckd）患者的shpt预防及治疗疗效显著。
帕立骨化醇是一种人工合成的具有生物活性的维生素d类似物，对骨化三醇侧链（d2）和a环（19－nor）进行修饰，分子式是c27h44o3，其结构如下：
帕立骨化醇不溶于水，溶于有机溶剂，化学性质非常不稳定，对氧气较为敏感。目前市场上帕立骨化醇只有软胶囊和注射液两种剂型，剂型比较单一，患者没有选择余地。而且注射剂给药不方便，使用受限制；软胶囊剂稳定性不好，长期贮存易吸潮影响崩解和含量，进而影响生物利用度及疗效。
技术实现要素：
为了研发一种质量稳定、药物释放均匀，制备工艺简单的缓释胶囊，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种帕立骨化醇缓释胶囊。该缓释胶囊质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种帕立骨化醇缓释胶囊，由帕立骨化醇缓释微丸填装在胶囊壳中而成，所述帕立骨化醇缓释微丸由空白丸芯、包裹在空白丸芯外的含药层和包裹在含药层外的包衣层组成，其特征在于按重量百分比计，空白丸芯为40-50%，含药层为20-40%，包衣层为20-30%。
其中，所述含药层包括对帕立骨化醇、填充剂、抗氧剂和粘合剂，按占缓释微丸总重量百分比计，帕立骨化醇为0.000025%，填充剂为20-30%，抗氧剂为0.01-0.05%，粘合剂为3-10%。
其中，所述包衣层包括缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂，按占缓释微丸总重量百分比计，增塑剂为3-10%，抗粘剂为1-5%，余量为剩余成分；其中，缓释材料与致孔剂的重量比为4-6：1；优选地，缓释材料与致孔剂的重量比为5：1。
其中，所述空白丸芯由蔗糖制成；所述填充剂为微晶纤维素或糊精；所述抗氧剂为叔丁基对羟基茴香醚；所述粘合剂为聚维酮；所述缓释材料为聚醋酸乙烯酯或巴西棕榈蜡；所述增塑剂为甘油三醋酸酯；所述致孔剂为十二烷基硫酸钠或羟甲基纤维素；所述抗粘剂为硬脂酸镁。
其中，所述填充剂优选为微晶纤维素；所述缓释材料优选为巴西棕榈蜡；所述致孔剂优选为羟甲基纤维素。
本发明的帕立骨化醇缓释胶囊可以按下述方法制备：
(1)取一定量的蔗糖置离心造粒机中，以水为黏合剂，制得40-60目粒径的空白丸芯；
(2)按重量百分比称取帕立骨化醇、填充剂、抗氧剂和粘合剂，将粘合剂制成4-8%的水溶液，将帕立骨化醇和填充剂、抗氧剂置离心造粒机的供粉室中，取步骤(1)制得的空白丸芯适量于造粒锅中，以粘合剂的水溶液为黏合剂，制备含药微丸，微丸出锅后在50-60℃烘干，筛分15-25目进行下一步包衣；
(3)用80%的乙醇溶液溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液；
(4)将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤(2)制备好的含药微丸表面，干燥后得到帕立骨化醇缓释微丸；
(5)将步骤(4)制得的帕立骨化醇缓释微丸装入胶囊壳中，得到帕立骨化醇缓释胶囊。
本发明涉及的帕立骨化醇缓释胶囊具有以下有益效果：
(1)药物释放均匀，可达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用；
(2)所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
一种帕立骨化醇缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)取一定量的蔗糖置离心造粒机中，以水为黏合剂，制得40-60目粒径的空白丸芯；
(2)按重量百分比称取帕立骨化醇、填充剂、抗氧剂和粘合剂，将粘合剂制成4-8%的水溶液，将帕立骨化醇和填充剂、抗氧剂置离心造粒机的供粉室中，取步骤(1)制得的空白丸芯适量于造粒锅中，以粘合剂的水溶液为黏合剂，制备含药微丸，微丸出锅后在50-60℃烘干，筛分15-25目进行下一步包衣；
(3)用80%的乙醇溶液溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液；
(4)将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤(2)制备好的含药微丸表面，干燥后得到帕立骨化醇缓释微丸；
(5)将步骤(4)制得的帕立骨化醇缓释微丸装入胶囊壳中，得到帕立骨化醇缓释胶囊。
实施例1-8帕立骨化醇缓释胶囊的制备
按下表处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释胶囊。其中，“\”代表未使用。
试验例1实施例1-8所得帕立骨化醇缓释胶囊的释放度测定
根据《中国药典》2015年版四部通则9013“缓释、控释和迟释制剂指导原则”，以0.25%十二烷基硫酸钠为释放介质，分别精密称取实施例1-8所制得的帕立骨化醇缓释微丸适量（约100mg），按照《中国药典》2015年版四部通则0931第一法测定，用hplc法测定峰面积，计算药物浓度及累积释放百分率。测定结果见表1。
表1实施例1-8所得帕立骨化醇缓释胶囊释放度考察表
从表1可以看出，实施例1-8所制得的缓释胶囊释放速度合适，释药平稳，可维持较长时间的药物有效血药浓度，减少服药次数；其中实施例4的缓释胶囊在20小时内缓慢释放，说明使用微晶纤维素为填充剂，使用巴西棕榈蜡为缓释材料，使用羟甲基纤维素为致孔剂所制成的帕立骨化醇缓释胶囊效果最佳。
实施例9-11帕立骨化醇缓释胶囊的制备
按下表处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释胶囊。
试验例2实施例9-11所得的帕立骨化醇缓释胶囊释放度测定
测定方法同试验例1，测定结果见表2。
表2实施例9-11所得帕立骨化醇缓释胶囊释放度考察表
从表2可知，实施例10的帕立骨化醇缓释胶囊在24小时内缓慢释放，说明当使用巴西棕榈蜡为缓释材料，使用羟甲基纤维素为致孔剂，缓释材料与致孔剂的重量之比为5：1时，所制得的帕立骨化醇缓释胶囊的缓释效果最好。
试验例3加速稳定性试验
按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行加速稳定性试验。取实施例7-11所得的帕立骨化醇缓释胶囊和对比制剂帕立骨化醇软胶囊（商品名：zemplar）作为供试品，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按帕立骨化醇含量检测方法测定帕立骨化醇制剂含量。
帕立骨化醇含量检测方法：
谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：乙腈-水（75：25）；检测波长：265nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按帕立骨化醇峰计应不低于5000。
测定法：避光操作。精密称取适量供试品（约相当于帕立骨化醇5μg），置10ml离心管中，精密加入甲醇5ml振摇2分钟，置-18℃冰箱中冷冻30分钟，取出，离心（4000r/min）5分钟，取上层甲醇清液作为供试品溶液，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取帕立骨化醇对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中约含1.0μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。帕立骨化醇加速稳定性试验含量测定结果见表3。
表3帕立骨化醇加速稳定性试验含量测定结果
试验例4长期稳定性试验
按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行长期稳定性试验。取实施例1-6所得的帕立骨化醇缓释胶囊和对比制剂帕立骨化醇软胶囊（商品名：zemplar）作为供试品，按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置24个月。在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末分别取样一次，按帕立骨化醇含量检测方法测定帕立骨化醇制剂含量。
帕立骨化醇含量检测方法：
谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：乙腈-水（75：25）；检测波长：265nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按帕立骨化醇峰计应不低于5000。
测定法：避光操作。精密称取适量供试品（约相当于帕立骨化醇5μg），置10ml离心管中，精密加入甲醇5ml振摇2分钟，置-18℃冰箱中冷冻30分钟，取出，离心（4000r/min）5分钟，取上层甲醇清液作为供试品溶液，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取帕立骨化醇对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中约含1.0μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。帕立骨化醇长期稳定性试验含量测定结果见表4。
表4帕立骨化醇长期稳定性试验含量测定结果
由表3和表4帕立骨化醇加速、长期稳定性试验含量测定结果可知，实施例10的帕立骨化醇缓释胶囊在加速6个月、长期24个月时的含量测定结果明显优于对照制剂帕立骨化醇软胶囊以及其他实施例，说明当使用巴西棕榈蜡为缓释材料，使用羟甲基纤维素为致孔剂，缓释材料与致孔剂的重量之比为5：1时，所制成的帕立骨化醇缓释胶囊效果最佳，且优于已上市的帕立骨化醇软胶囊。
综上所述，当使用巴西棕榈蜡为缓释材料，使用羟甲基纤维素为致孔剂，缓释材料与致孔剂的重量之比为5：1时，所制成的帕立骨化醇缓释胶囊可恒速、缓慢释放，稳定性好，且优于已上市的帕立骨化醇软胶囊。