钩吻素子用于治疗脓毒症的用途

1.本发明涉及钩吻生物碱单体钩吻素子(koumine)或其药学可接受的盐的新用途，特别是涉及钩吻素子或其药学可接受的盐在制备用于治疗脓毒症的药物组合物中的用途。


背景技术：

2.脓毒症(sepsis)是指由感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,sirs)。近年来全球范围内脓毒症发病率不断上升，每年增幅9％。脓毒症疾病的发展并不依赖所感染的病原微生物，一旦发生后，其发生发展遵循其自身的病理过程和规律，因此从本质上讲脓毒症是机体对感染性因素的反应，后期炎症风暴可导致严重的病情，使得脓毒症临床治疗十分棘手，尽管近年来抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，脓毒症的病死率高达30％～70％。亦有报道病死率高达28％-50％(肖为，杨明施，医学综述，第20卷第8期，第1425-1429页，2014年4月)。
3.按脓毒症严重程度可分为脓毒症、严重脓毒症(severe sepsis)和脓毒性休克(septic shock)。严重脓毒症，是指脓毒症伴有器官功能障碍、组织灌注不良或低血压。脓毒性休克，是指严重脓毒症给予足量的液体复苏后仍然伴有无法纠正的持续性低血压，也被认为是严重脓毒症的一种特殊类型。
4.脓毒症的根本发病机制尚未明了，涉及到复杂的全身炎症网络效应、基因多态性、免疫功能障碍、凝血功能异常、组织损伤以及宿主对不同感染病原微生物及其毒素的异常反应等多个方面，与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关。研究表明细菌内毒素可以诱发脓毒症，脓毒症病理生理过程中出现的失控的炎性反应、免疫功能紊乱、高代谢状态及多器官功能损害均可由内毒素直接或间接触发。脓毒症中感染因素激活机体单核巨噬细胞系统及其他炎症反应细胞，产生并释放大量炎性介质。脓毒症时，内源性炎性介质相互作用形成网络效应并引起全身各系统、器官的广泛损伤。同时某些细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(tnf-α)等可能在脓毒症的发生、发展中起到重要作用。
5.脓毒症的并发症实质是脓毒症病理生理各阶段过程中的临床表现，常见的并发症包括休克、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症等。
6.目前临床对脓毒症及相关性疾病的治疗主要通过控制感染或以糖皮质激素等非特异性治疗以及防治器官功能衰竭和休克等对症治疗为主，虽能缓解部分患者脓毒症症状，延长生命，但取得的效果有限。因此，亟待寻找新的治疗药物。
7.钩吻素子(koumine)是中国钩吻(gelsemium elegans benth.)中含量最高的一种生物碱单体。中国专利cn 101323618 b公开了从钩吻植物中提取分离钩吻素子的方法。本技术的发明人在进行钩吻素子药效学的研究中发现了其在脓毒症治疗方面的新用途。


技术实现要素：

8.在本发明的一方面，提供钩吻素子或其药学可接受的盐在制备用于治疗有此需要的个体的脓毒症的药物组合物中的用途。
9.在本发明的另一方面，提供钩吻素子或其药学可接受的盐，其用于治疗有此需要的个体的脓毒症。
10.在本发明的另一方面，提供治疗有此需要的个体的脓毒症的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的钩吻素子或其药学可接受的盐或者治疗有效量的包含钩吻素子或其药学可接受的盐的药物组合物。
附图说明
11.图1显示钩吻素子对盲肠结扎穿孔术(clp)诱导脓毒症小鼠生存率的影响。
12.图2显示钩吻素子对lps诱导脓毒症小鼠生存率的影响。
13.图3显示钩吻素子对脓毒症小鼠肝、肺和肾组织病理学表现的改善作用。
14.图4显示钩吻素子对脓毒症小鼠脑组织中炎症因子水平的调节作用。
15.图5显示钩吻素子对脓毒症小鼠nf-κb通路相关蛋白的表达水平的调节作用。
具体实施方式
16.现在详细地参照本发明的代表性实施方案描述本发明。这些实施方案仅仅是例示性的，不应理解为以任何方式限制本发明的范围。相反地，本发明意图涵盖权利要求书所限定的在本发明范围内的所有替代、修改和等同。
17.除非另外指明，本文所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解相同的含义。
18.本文中所用术语“钩吻素子”具有以下结构式，分子式为c
20h22
n2o，其是得自钩吻的生物碱单体，也可以通过合成得到：
[0019][0020]
如本文所用的，钩吻素子的药学可接受的盐包括钩吻素子与有机酸或无机酸形成的盐。示例性的药学可接受的盐包括、但不限于：盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。优选地，所述药学可接受的盐是钩吻素子盐酸盐。
[0021]
本文所用的术语“药学可接受的”表示化合物、组合物或载体适于向个体给药以实现本文所述的用途或方法而没有不当的有害副作用。
[0022]
本文所用的术语“个体”是指哺乳动物或人，包括但不限于灵长类动物(猴、黑猩
猩、大猩猩等)、啮齿动物(如大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、白鼬和类似啮齿动物)、兔形目动物、猪科动物(如猪、小型猪)、马科动物、犬科动物、猫科动物等。在优选的实施方案中，所述个体是哺乳动物。在进一步优选的实施方案中，所述个体是人。
[0023]
本文所用的术语“治疗”是指疾病、病症或病理状态的完全或部分治愈或消除，包括但不限于选自下列中的一种、或者两种或更多种的组合：减轻或消除引起疾病、病症或病理状态的病因；改善或消除其病理学改变；减轻或消除其一种或多种症状和/或体征；延缓或停滞其进展；减轻其严重性；降低其发病率；减少其复发；以及改善其预后。
[0024]
本技术的发明人通过实验发现，钩吻素子或其药学可接受的盐(例如盐酸盐)对患有脓毒症的动物个体(例如小鼠)具有显著的治疗效力，能够提高所述动物个体的生存率，改善一个或多个器官(包括但不限于支气管、肺、肝和肾)的病理学改变/损伤，降低所述动物个体(特别是脑组织和血)中炎症因子的水平，以及抑制nf-κb信号通路的激活。
[0025]
因此，在一个方面，本技术提供钩吻素子或其药学可接受的盐在制备用于治疗有此需要的个体的脓毒症的药物组合物中的用途。
[0026]
在一些实施方案中，所述钩吻素子或其药学可接受的盐的给药可预防、减轻或消除所述脓毒症的一种或多种症状和/或体征。
[0027]
在一些实施方案中，所述症状和体征包括，但不限于：
[0028]
1)脓毒症的典型症状和体征，包括：
[0029]
寒战，发热(体温＞38.3℃)或低体温(体温＜36℃)，心慌(心率》90次/min)，气促(呼吸＞20次/分或动脉血二氧化碳分压(paco2)＜32mmhg)，精神状态的改变，明显水肿或液体正平衡(24小时超过20ml/kg)；
[0030]
2)严重脓毒症的症状和体征，包括：
[0031]
与一个或多个器官功能障碍及组织灌注不足有关的低血压、乳酸酸中毒、少尿、急性意识状态改变等；
[0032]
3)脓毒性休克的症状和体征，包括：
[0033]
液体治疗无法逆转的低血压，意识障碍(如焦虑不安、反应迟钝或神志不清)，脉搏细速，四肢湿冷，少尿或无尿等。
[0034]
在一些实施方案中，所述钩吻素子或其药学可接受的盐的给药可提高所述个体的生存率。例如，所述生存率提高超过约1倍至约6倍，优选约1.5至5倍，更优选约2至4倍，例如约2.5至3倍。
[0035]
在一些实施方案中，所述钩吻素子或其药学可接受的盐的给药可延缓或停滞所述脓毒症的进展；在另一些实施方案中，减轻所述脓毒症的严重性；和/或在一些实施方案中，改善所述脓毒症的预后。
[0036]
在一些实施方案中，所述钩吻素子或其药学可接受的盐的给药可预防、改善或消除所述个体中一个或多个器官的病理学改变和/或功能障碍。
[0037]
在一些进一步的实施方案中，所述器官选自胸腺、肺、气管、支气管、脑、心、肝、脾、骨髓、肾和肠，更优选肺、支气管、脑、肝和肾，特别优选肺、支气管、肝和肾。
[0038]
在一些进一步的实施方案中，所述病理学改变选自(例如肺)间质炎症细胞浸润，支气管及肺泡扩张，以及肺泡融合。所述炎症细胞可以为例如淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞、粒细胞(嗜酸、嗜碱性粒细胞，特别是中性粒细胞)。
[0039]
在一些实施方案中，所述钩吻素子或其药学可接受的盐的给药可降低所述个体，特别是脑组织和血中炎症因子的水平。
[0040]
在一些进一步的实施方案中，所述炎症因子是选自肿瘤坏死因子、白细胞介素、干扰素和no的一种或多种，优选是选自tnf-α、il-1β、il-6、il-8、il-18、inf-γ和no中的一种或多种，更优选是选自tnf-α、il-1β和il-6中的一种或多种。
[0041]
在一些更进一步的实施方案中，所述炎症因子是血和/或脑组织中的tnf-α、il-6和il-1β中的一种或多种。
[0042]
在一些实施方案中，所述钩吻素子或其药学可接受的盐的给药可抑制所述个体中ikk磷酸化的激活；在一些实施方案中，抑制所述个体中iκbα磷酸化的激活和/或iκbα的降解；在一些实施方案中，抑制所述个体中p65的磷酸化；和/或在一些实施方案中，抑制所述个体中nf-κb信号通路的激活。
[0043]
在另一方面，本技术还提供钩吻素子或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗脓毒症的并发症的药物组合物中的用途。
[0044]
在一些实施方案中，所述并发症为选自休克、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、深静脉血栓形成、应激性溃疡、代谢性酸中毒、弥漫性血管内凝血(dic)、急性肾衰竭、急性呼吸衰竭和多器官功能障碍/衰竭的一种或多种。
[0045]
在又一方面，本技术提供钩吻素子或其药学可接受的盐，或者包含钩吻素子或其药学可接受的盐的药物组合物，其用于：治疗有此需要个体的脓毒症；预防、减轻或消除所述脓毒症的一种或多种症状和/或体征；提高所述个体的生存率；延缓或停滞所述脓毒症的进展；减轻所述脓毒症的严重性；改善所述脓毒症的预后；预防、改善或消除患有脓毒症的个体中一个或多个器官的病理学改变和/或功能障碍；降低所述个体中炎症因子的水平；抑制所述个体中ikk磷酸化的激活；抑制所述个体中iκbα磷酸化的激活和/或iκbα的降解；抑制所述个体中p65的磷酸化；抑制所述个体中nf-κb信号通路的激活；和/或预防或治疗脓毒症的并发症。
[0046]
在又一方面，本技术提供用于治疗有此需要的个体的脓毒症；预防、减轻或消除所述脓毒症的一种或多种症状和/或体征；提高所述个体的生存率；延缓或停滞所述脓毒症的进展；减轻所述脓毒症的严重性；改善所述脓毒症的预后；预防、改善或消除患有脓毒症的个体中一个或多个器官的病理学改变和/或功能障碍；降低所述个体中炎症因子的水平；抑制所述个体中ikk磷酸化的激活；抑制所述个体中iκbα磷酸化的激活和/或iκbα的降解；抑制所述个体中p65的磷酸化；抑制所述个体中nf-κb信号通路的激活；和/或预防或治疗脓毒症的并发症的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的具有以下结构的钩吻素子或其药学可接受的盐，或者治疗有效量的包含钩吻素子或其药学可接受的盐的药物组合物。
[0047]
在上文所述的各个方面中，所述脓毒症包括严重脓毒症和脓毒性休克。
[0048]
在根据上文所述的每个方面的一些实施方案中，所述药物组合物包含所述钩吻素子或其药学可接受的盐作为唯一活性成分。
[0049]
在另一些实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种其他活性成分。在这样的实施方案中，所述钩吻素子或其药学可接受的盐和所述一种或多种其他活性成分可以分开配制从而分别包含在多个单独的药物组合物中，或者一起配制成包含它们的单一药物组
合物。
[0050]
在本发明的方法的一些实施方案中，所述钩吻素子或其药学可接受的盐作为唯一活性成分，或者与一种或多种其他活性成分组合在一起，给药于所述个体。在组合给药的情况下，所述钩吻素子或其药学可接受的盐与所述一种或多种其他活性成分可以同时或依次给药于所述个体。组合给药包括使用分别包含所述钩吻素子或其药学可接受的盐和所述一种或多种其他活性成分的分开的药物组合物同时地或以任意顺序相继地给药，或者给药包含所述钩吻素子或其药学可接受的盐和所述一种或多种其他活性成分的单一药物组合物。
[0051]
所述一种或多种其他活性成分是本领域已知的对于脓毒症或脓毒症的并发症具有治疗效力的一种或多种化学治疗剂、生物治疗剂或其组合。
[0052]
所述药物组合物任选地包含一种或多种药学可接受的载体，例如赋形剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、ph调节剂、防腐剂、分散剂、助悬剂、软膏基质、乳化剂、润肤剂、促渗剂、表面活性剂、抛射剂、调味剂、甜味剂、药物释放调节剂，等等。本领域技术人员可以根据所述药物组合物的期望的制剂形式、给药方式和药物组合物释放特征等选择合适的载体。
[0053]
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，其不排除其它未列举的元素或方法步骤，尽管其它未列举的元素或方法步骤不一定存在(即，这些术语也涵盖术语“基本上由
……
组成”和“由
……
组成”)。
[0054]
所述药物组合物可以配制成适于通过本领域可用的任何公认的给药方式给药的固体、半固体或者液体形式的剂型，包括但不限于：(1)适于口服给药的：例如片剂、胶囊、散剂、颗粒、含片、含水或无水溶液或混悬剂、糖浆，等等；(2)适于肠胃外给药的：例如皮下、肌肉或者静脉注射的注射剂，比如无菌溶液剂或混悬剂；(3)适于局部给药的：例如用于皮肤或者粘膜的硬膏剂、软膏剂、乳膏剂、喷雾剂或凝胶剂等；(4)适于经皮给药的：例如贴剂、凝胶膏剂等；(5)适于经阴道或直肠给药的：例如栓剂、乳剂、凝胶剂或者泡腾片等。
[0055]
如本文中所使用，术语“治疗有效量”指被给药后会实现所述用途或方法所期望的治疗效力的活性成分的量。
[0056]
在本文所述的用途或方法中，所述钩吻素子或其药学可接受的盐和/或所述一种或多种其他活性成分的剂量一般取决于多种因素，包括所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.0005至约25mg/kg/日或约0.001至约5mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.035mg/日至约1750mg/日或约0.07mg/日至约350mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其他情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，必要时，可以将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
[0057]
所述钩吻素子或其药学可接受的盐和/或所述一种或多种其他活性成分在所述药物组合物中的含量或在所述方法中的用量可以是约0.001mg至约500mg，例如约0.01-200mg、约0.1-20mg或约0.5-10mg，优选约0.1-20mg。
[0058]
下面通过实施例更详细地说明本发明，但这些实施例并不对本发明构成任何限制，本发明的范围仅由权利要求书定义。
[0059]
实施例
[0060]
实施例1：钩吻素子对clp诱导脓毒症小鼠生存率的影响
[0061]
健康雄性6-8周龄c57bl/6小鼠(体重20-23g)，spf级，购自上海斯莱克动物实验有限公司，许可证：scxk(沪)2017-0005。实验前适应性喂养5～7天，自由饮食饮水，光暗周期12/12h(光照时间8:00—20:00)下恒温(20～26℃)、恒湿度(40-70％)饲养。实验操作遵守国际和本地实验动物使用和保护委员会颁发的条例(下同)。钩吻素子盐酸盐(c
20h22
n2o
·
hcl，分子量342.1499)粉剂由福建医科大学药学院制备，批号：km201610(高效液相测定纯度99.99％)，4℃避光储存。
[0062]
将动物随机分成5组，包括空白组、模型组及实验组(低剂量组、中剂量组和高剂量组)，每组10只。实验组以腹腔注射给予不同剂量的钩吻素子(0.8、2.4和7.2mg/kg)，空白组及模型组给予相同剂量的生理盐水。注射10％氯胺酮腹腔麻醉动物后，腹部用酒精擦拭消毒，沿中下腹正中线切口2cm，逐层打开肌层、筋膜、腹膜层，暴露腹腔脏器。用镊子将盲肠小心取出，于盲肠末端1/2处用4号肠线行结扎术，用22号针穿孔，用镊子轻轻将内容物挤出少部分，保证孔的通畅性，将肠内容物推至盲肠末端。回纳盲肠至腹腔，关腹缝合切口。空白组只将盲肠提出后再放回腹腔，不结扎不穿孔。观察小鼠的生存率，每12小时记录一次。以生存率为指标，观察钩吻素子对脓毒症小鼠的生存率的影响。
[0063]
小鼠盲肠结扎手术4小时后逐渐苏醒，随后可发现小鼠的进食和活动均减少以及四肢无力、反应迟钝等症状。如图1所示，模型组小鼠在观察期间(96小时内)存活率低至12.5％；各钩吻素子治疗组小鼠存活率高于模型组，且在不同剂量的实验组之间小鼠存活率存在显著差异(***p＜0.01)，其中高剂量组(7.2mg/kg)小鼠组存活率最高，达到72％。结果表明，钩吻素子对小鼠体内的脓毒症有调控作用，且呈现剂量依赖性。
[0064]
实施例2：钩吻素子对lps诱导脓毒症小鼠生存率的影响
[0065]
健康雄性6-8周龄c57bl/6小鼠(体重20-23g)，spf级，购自上海斯莱克动物实验有限公司，许可证：scxk(沪)2017-0005。实验前适应性喂养5～7天，自由饮食饮水，光暗周期12/12h(光照时间8:00—20:00)下恒温(20～26℃)、恒湿度(40-70％)饲养。钩吻素子盐酸盐(c
20h22
n2o
·
hcl，分子量342.1499)粉剂由福建医科大学药学院制备，批号：km201610(高效液相测定纯度99.99％)，4℃避光储存。
[0066]
将动物随机分成5组，包括空白组、模型组及实验组(低剂量组、中剂量组和高剂量组)，每组10只。实验组以腹腔注射给予不同剂量的钩吻素子(0.8、2.4和7.2mg/kg)，空白组给予相同剂量的生理盐水。30分钟后，模型组及实验组动物腹腔注射lps(15mg/kg)。观察小鼠7天内的生存率，每12小时记录一次。以生存率为指标，观察钩吻素子对脓毒症小鼠的生存率的影响。
[0067]
如图2所示，模型组和实验组小鼠给予lps后陆续出现死亡，其中模型组(lps组)小鼠于48小时内全部死亡，给予不同剂量的钩吻素子的小鼠生存率显著提高(***p＜0.01)，其中高剂量组小鼠生存率可达到77.8％。结果表明，钩吻素子对小鼠脓毒症有治疗作用。
[0068]
实施例3：钩吻素子对脓毒症小鼠肝、肺和肾组织病理学表现的改善作用
[0069]
根据实施例1所述的实验方案，建立clp诱导脓毒症小鼠模型。clp手术后24h，腹腔麻醉小鼠，沿腹中线正中切口4cm，剪下部分肝右叶、肾和右肺上叶，迅速放入10％福尔马林溶液中，然后常规乙醇脱水，石蜡包埋、切片，苏木精-伊红(haematoxylin-eosin，he)染色，
观察肝、肾和肺组织病理学形态的改变。
[0070]
如图3所示，he染色显示空白组小鼠的肝、肺和肾组织无炎症损害改变；模型组小鼠的肺组织在镜下可见肺间质大量炎症细胞浸润，支气管周围淋巴细胞团分布，弥漫的支气管及肺泡扩张，出现较多的肺泡相互融合。然而，钩吻素子治疗组小鼠的肺组织在镜下可见淋巴细胞团减少，甚至局部消失，支气管及肺泡扩张较模型组明显减轻，肺泡融合也减少。与空白组比，模型组小鼠的肝、肾和肺明显受损，而治疗组相对模型组损伤症状减轻，表明钩吻素子对脓毒症小鼠肝、肾和肺损伤有治疗作用。
[0071]
实施例4：钩吻素子对clp诱导脓毒症小鼠脑组织及血清炎症因子的调节作用
[0072]
根据实施例1所述的实验方案，建立clp诱导脓毒症小鼠模型。末次给药24小时后，采用摘眼球取血法，留取血样，4℃静置30分钟，然后3000r/min离心15分钟，待血清析出后保存。同时取脑组织，elisa法测定脑组织及血清tnf-α、il-1β和il-6水平。结果示于下表1中。
[0073]
如图4所示，clp诱导脓毒症小鼠(模型组)脑组织中tnf-α和il-1β含量显著上升(###p＜0.001)，表明脓毒症小鼠脑内产生较为严重的炎症反应。与模型组相比，不同剂量的钩吻素子均可显著降低clp诱导脓毒症小鼠脑组织中tnf-α和il-1β含量(**p＜0.01)。结果表明，钩吻素子对clp诱导的脓毒症小鼠脑组织炎症具有抑制作用。
[0074]
clp诱导脓毒症模型小鼠血清中tnf-α、il-1β和il-6水平概述于下表1中。
[0075]
表1:clp诱导脓毒症模型小鼠血清中tnf-α、il-1β和il-6水平
[0076][0077]
如表1所示，模型组与空白对照组比较，血清中tnf-α、il-1β和il-6水平显著上升，差异极显著(
###
p＜0.001)，不同剂量的钩吻素子组与模型组比较，血清中tnf-α、il-1β和il-6水平均显著降低(**p＜0.05，***p＜0.001)。结果表明，钩吻素子对clp诱导的脓毒症小鼠血清炎症因子水平具有降低作用。
[0078]
实施例5：钩吻素子对clp诱导脓毒症小鼠nf-κb通路相关蛋白的表达水平的调节作用
[0079]
根据实施例1所述的实验方案，建立clp诱导脓毒症小鼠模型。clp手术后24h，立刻断头处死，取脑组织，提取蛋白，western blot检测nf-κb通路相关蛋白的表达水平，结果示于图5。如图5所示，western blot检测结果表明，模型组中p65的表达无明显改变(p＞
0.05)，但nf-κb抑制蛋白iκbα的降解有显著的增加(p＜0.01)(图5)，同时ikk、p65和iκbα的磷酸化也增强(**p＜0.01)(图5)。钩吻素子可以通过抑制ikk的磷酸化激活的发生，来抑制iκbα的磷酸化激活以及降解，抑制下游的p65的磷酸化，进而抑制nf-κb信号通路的激活。因此，钩吻素子对nf-κb信号通路的激活的抑制作用可能与其治疗脓毒症有关。
[0080]
综上所述，钩吻素子可增加lps和clp诱导脓毒症小鼠的生存率，显著改善脓毒症小鼠肝、肺和肾组织病理学表现，以及显著降低脓毒症小鼠脑组织和血清炎症因子水平。其次，钩吻素子可通过抑制脓毒症过程中ikk的磷酸化激活的发生，抑制iκbα的磷酸化激活以及降解，抑制下游的p65的磷酸化，进而抑制nf-κb信号通路的激活。
[0081]
在本技术中引用的所有出版物和专利申请指明了本公开内容所属领域的技术水平。它们都通过援引以其整体加入本文。
[0082]
根据以上描述，本领域技术人员可确定本发明的必要特征，并可在不背离本发明精神和范围下对本发明进行各种变化和修改以使其适于各种用途和条件。所有这样的修改和修改也包括在本发明的范围中。因此，本发明的范围应当由所附的权利要求和它们的法律等同方案来确定。