技术领域：
本发明涉及中成药加工技术领域，具体涉及一种治疗喉瘖的中成药及其制备方法。
背景技术：
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喉瘖，是因外感风邪或脏腑失调所致的以声音嘶哑为主要临床表现的喉病。临床上常伴有喉痒、干涩微痛等症状。教师、播音员、售货员等用嗓较多者容易罹患本病。
西医常采用局部雾化吸入抗炎治疗或口服抗生素治疗，但不良反应多，复发频率高，并且雾化吸入抗炎治疗还受设备和时间的限制。目前，临床上用于治疗喉瘖的中成药不少，如黄氏响声丸等，但存在服药周期长的问题。并且由于中药提取物的有效成分含量较低，因此还存在服药量大的问题。
此外，由于患者在服药期间仍需工作，因此不可避免地会用嗓，这就对药效时间提出了要求。如果药效时间短，那么为了维持一定的血药浓度就需要增加服药次数。为了延长药效时间和提高药物的生物利用度，本发明提供了一种具有缓释效果的用于治疗喉瘖的中成药，不仅服用方便和减少了服药次数，还能保证治疗效果，提高喉瘖患者的康复率。
技术实现要素：
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本发明所要解决的技术问题在于提供一种治疗喉瘖的中成药，以多种中药提取物作为有效成分，并通过辅料的添加制得具有缓释效果的片剂，从而延长药效时间和提高有效成分的生物利用度。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种治疗喉瘖的中成药，包括中药有效成分和制剂辅料，所述中药有效成分由木蝴蝶提取物、桔梗提取物、板蓝根提取物、芦根提取物、半夏提取物组成，所述制剂辅料由缓释剂、填充剂、粘合剂和润滑剂组成。
所述治疗喉瘖的中成药的制备方法，先将木蝴蝶提取物、桔梗提取物、板蓝根提取物、芦根提取物和半夏提取物混合后粉碎得到中药有效成分，再将缓释剂、填充剂、粘合剂和润滑剂混合后粉碎得到制剂辅料，然后将中药有效成分和制剂辅料混合，过筛，最后采用干粉直接成型法压制成片剂。
所述中药有效成分、制剂辅料的质量比为5-20:80-95。
所述木蝴蝶提取物、桔梗提取物、板蓝根提取物、芦根提取物、半夏提取物的质量比为5-20:1-10:1-10:0.5-5:0.5-5。
木蝴蝶，味苦、甘、性凉，入肺肝、胃经，有清肺利咽止咳、舒肝牙口胃之功效，主治肺热咳嗽、喉痹、音哑、肝胃气痛、疮口不敛。
桔梗，味苦、辛，性平，归肺经，有宣肺、利咽、祛痰、排脓之功效，主治咳嗽痰多、胸闷不畅、咽痛、音哑、肺痈吐脓、疮疡脓成不溃。
板蓝根，味苦，性寒，归心、胃经，有清热解毒、凉血、利咽之功效，主治外感发热、温病初起、咽喉肿痛、温毒发斑、痄腮、丹毒、痈肿疮毒。
芦根，味甘，性寒，归肺经、胃经，有清热生津、除烦、止呕、利尿之效，主治热病烦渴、胃热呕吐、肺热咳嗽、肺痈吐脓、热淋涩痛。
半夏，味辛，性温，归脾、胃、肺经，有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结之效，主治湿痰寒痰、咳喘痰多、痰饮眩悸、风痰眩晕、痰厥头痛、呕吐反胃、胸脘痞闷。
按照君臣佐使的原则，采用一君一臣一佐二使的简要方剂，以木蝴蝶作为君药，以桔梗作为臣药，以板蓝根作为佐药，以芦根和半夏作为使药，科学配伍，协同作用，相辅相成，从根本上治疗喉瘖。
所述缓释剂、填充剂、粘合剂、润滑剂的质量比为20-50:10-30:1-15:0.5-2。
所述填充剂选自可压性淀粉、微晶纤维素、乳糖中的一种或几种。
所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚维酮中的一种或几种。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
所述缓释剂选自壳聚糖、β-环糊精中的一种。
壳聚糖和β-环糊精属于本领域已知的常用缓释剂。其中，壳聚糖的吸湿性较强，形成凝胶后会阻碍片剂中药效成分的释放，虽然能起到缓释效果，但因为药物释放速度过慢而无法及时缓解病症。β-环糊精的吸湿性差，难溶于水，同样也会阻碍片剂中药效成分的释放，无法很好地控制药效成分的释放速度。
因此本发明为了更好地控制药物的缓释效果，还制备了新型化合物作为缓释剂。
所述缓释剂为聚羟基环丙基甲基丁烯酸酯，其聚合度为1000-2000，其聚合单体的结构式为：
所述聚合单体由2-甲基-3-丁烯酸和1,1-二羟基环丙烷制成，2-甲基-3-丁烯酸、1,1-二羟基环丙烷的摩尔比为1:1。
虽然本领域公开过以聚丙烯酸树脂作为制剂辅料的应用，但上述聚羟基环丙基甲基丁烯酸酯从化学结构上来说，是完全区别于本领域常规的聚丙烯酸树脂，并且本发明是将上述聚羟基环丙基甲基丁烯酸酯作为缓释剂，因此本领域的现有技术无法给出制备上述聚羟基环丙基甲基丁烯酸酯并作为缓释剂以控制药物释放速度的技术启示。
此外，聚丙烯酸树脂由于吸水性强，吸水膨胀后会形成水凝胶，并且保水性好，即使加压也很难把水分离出来，更何况是药物的析出，因此将聚丙烯酸树脂作为缓释剂将会严重阻碍药物的释放。
本发明采用聚羟基环丙基甲基丁烯酸酯作为缓释剂，制备的片剂吸水后膨胀，但吸水量有限，因此不会使片剂崩裂也不会形成凝胶。而膨胀后的片剂表面会形成微孔，中药有效成分通过这些微孔缓慢析出，发挥缓释作用，从而提高中药有效成分的生物利用度，减少服药次数。
本发明的有益效果是：本发明直接以中药提取物作为加工原料，减去了中药提取物的制备过程，并遵循君臣佐使的科学配伍原则来选择中药提取物，从而取得简化中药配方和保证疗效的技术效果；并通过缓释剂的添加来赋予片剂可控的缓释效果，延长药效时间，提高药物的生物利用度，优化疗效。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
木蝴蝶提取物、桔梗提取物、板蓝根提取物、芦根提取物、半夏提取物购自陕西新天域生物科技有限公司，产品规格10:1。
实施例1
先将12g木蝴蝶提取物、5g桔梗提取物、3g板蓝根提取物、2g芦根提取物和1g半夏提取物混合后粉碎得到中药有效成分，再将25g壳聚糖、15g微晶纤维素、8g羧甲基纤维素钠和1g硬脂酸镁混合后粉碎得到制剂辅料，然后将15g中药有效成分和85g制剂辅料混合，过100目筛，最后采用干粉直接成型法压制成规格0.15g/片的片剂。
实施例2
实施例2与实施例1的片剂制备方法相同，不同之处是将微晶纤维素替换为可压性淀粉。
先将12g木蝴蝶提取物、5g桔梗提取物、3g板蓝根提取物、2g芦根提取物和1g半夏提取物混合后粉碎得到中药有效成分，再将25g壳聚糖、15g可压性淀粉、8g羧甲基纤维素钠和1g硬脂酸镁混合后粉碎得到制剂辅料，然后将15g中药有效成分和85g制剂辅料混合，过100目筛，最后采用干粉直接成型法压制成规格0.15g/片的片剂。
实施例3
实施例3与实施例1的片剂制备方法相同，不同之处是将壳聚糖替换为β-环糊精。
先将12g木蝴蝶提取物、5g桔梗提取物、3g板蓝根提取物、2g芦根提取物和1g半夏提取物混合后粉碎得到中药有效成分，再将25gβ-环糊精、15g微晶纤维素、8g羧甲基纤维素钠和1g硬脂酸镁混合后粉碎得到制剂辅料，然后将15g中药有效成分和85g制剂辅料混合，过100目筛，最后采用干粉直接成型法压制成规格0.15g/片的片剂。
实施例4
实施例4与实施例1的片剂制备方法相同，不同之处是将壳聚糖替换为聚羟基环丙基甲基丁烯酸酯。
向250ml乙醇中加入0.1mol2-甲基-3-丁烯酸和0.1mol1,1-二羟基环丙烷，搅拌15min后滴加2.5g浓硫酸作为催化剂，加热至沸腾状态后回流反应5h，反应结束后自然冷却至室温，向反应液中加入250ml水搅拌15min，静置30min，抽滤，滤渣水洗2次，置于80℃烘箱中烘干，得到聚合单体。1hnmr(cdcl3,400mhz),δ:5.93(m,1h),5.25-5.21(m,2h),4.61(s,1h),3.10(m,1h),0.82(m,2h),0.72(d,3h),0.56(m,2h)；esi-ms:m/z＝157.08[m+1]+.
向250ml二甲基甲酰胺中加入10g上述制备的聚合单体，搅拌15min后加入0.5g过氧化苯甲酰作为引发剂，加热至70℃保温反应4h，反应结束后自然冷却至室温，将反应液倒入250ml水中搅拌15min，静置30min，抽滤，滤渣水洗2次，置于80℃烘箱中烘干，得到聚合度1650的聚羟基环丙基甲基丁烯酸酯。
先将12g木蝴蝶提取物、5g桔梗提取物、3g板蓝根提取物、2g芦根提取物和1g半夏提取物混合后粉碎得到中药有效成分，再将25g聚羟基环丙基甲基丁烯酸酯、15g微晶纤维素、8g羧甲基纤维素钠和1g硬脂酸镁混合后粉碎得到制剂辅料，然后将15g中药有效成分和85g制剂辅料混合，过100目筛，最后采用干粉直接成型法压制成规格0.15g/片的片剂。
对照例1
对照例1与实施例1的片剂制备方法相同，不同之处是不添加壳聚糖。
先将12g木蝴蝶提取物、5g桔梗提取物、3g板蓝根提取物、2g芦根提取物和1g半夏提取物混合后粉碎得到中药有效成分，再将40g微晶纤维素、8g羧甲基纤维素钠和1g硬脂酸镁混合后粉碎得到制剂辅料，然后将15g中药有效成分和85g制剂辅料混合，过100目筛，最后采用干粉直接成型法压制成规格0.15g/片的片剂。
对照例2
对照例2与实施例1的片剂制备方法相同，不同之处是未添加木蝴蝶提取物。
先将17g桔梗提取物、3g板蓝根提取物、2g芦根提取物和1g半夏提取物混合后粉碎得到中药有效成分，再将25g壳聚糖、15g微晶纤维素、8g羧甲基纤维素钠和1g硬脂酸镁混合后粉碎得到制剂辅料，然后将15g中药有效成分和85g制剂辅料混合，过100目筛，最后采用干粉直接成型法压制成规格0.15g/片的片剂。
对照例3
对照例3与实施例1的片剂制备方法相同，不同之处是以聚丙烯酸树脂替代壳聚糖。聚丙烯酸树脂购自西安晋湘药用辅料有限公司。
先将12g木蝴蝶提取物、5g桔梗提取物、3g板蓝根提取物、2g芦根提取物和1g半夏提取物混合后粉碎得到中药有效成分，再将25g聚丙烯酸树脂、15g微晶纤维素、8g羧甲基纤维素钠和1g硬脂酸镁混合后粉碎得到制剂辅料，然后将15g中药有效成分和85g制剂辅料混合，过100目筛，最后采用干粉直接成型法压制成规格0.15g/片的片剂。
1、临床试验
(1)试验方法
根据自愿原则，受试者年龄在18-70岁之间，性别不限，经临床症状和化验确诊为喉瘖，受试者入选前7天没有用过其他药物。排除妊娠、哺乳期妇女，有严重的原发性心、肝、肺、肾疾病及肝功能异常者，酒精、药物滥用病史者，精神病患者。随机分为七组(a组、b组、c组、d组、e组、f组、g组)，每组100名受试者，a组服用实施例1制备的片剂，b组服用实施例2制备的片剂，c组服用实施例3制备的片剂，d组服用实施例4制备的片剂，e组服用对照例1制备的片剂，f组服用对照例2制备的片剂、g组服用对照例3制备的片剂。温水服用，一次两片，一天一次，两周为一个疗程，连续服用3个疗程。
(2)疗效评定标准
治愈：症状体征完全消失，随访半年未复发；
有效：症状体征较服药前减轻；
无效：症状体征较服药前无改善。
(3)疗效，见表1。
表1
由表1可知，缓释剂的改变和中药有效成分的改变都将影响最终所制片剂的疗效。
2、体外试验
体外释放度的测试：
取1片药片，按照《中国药典》2005年版二部附录xd释放度测定法中的第一法篮法装置测定体外释放度。以900mlph1.2模拟胃液作为释放介质，置于温度37℃、转速100r/min的溶出仪转篮中，定时取样5ml，并补加同温同体积释放介质。样品经0.45μm微孔滤膜过滤后用高效液相色谱仪测定木蝴蝶苷b(由于中药提取物的成分复杂，在此以木蝴蝶提取物的主要成分木蝴蝶苷b的含量为基准)的浓度，计算累积释放量，测试结果见表2。
表2
由表2可知，以壳聚糖、β-环糊精、聚丙烯酸树脂作为缓释剂虽然能够达到缓释药物的作用效果，但药物的释放速度过慢，这样会直接影响药物的起效时间，无法及时缓解病症。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。