一种银翘解毒片及其制备方法与流程

1.本发明涉及中医药技术领域，特别涉及一种银翘解毒片及其制备方法。


背景技术：

2.中医认为，风热感冒是感受风热之邪所致的表征，多见于夏秋季。而如温病条辨记载的银翘散方-即“银翘散主上焦疴，竹叶荆牛豉薄荷，甘桔芦根辛凉法，轻宣风热煮勿过。”是针对风热感冒的主方，具有辛凉透表，清热解毒的功效。其在制法上也强调“香气大出，即取服，勿过煮”，怕“香气”流失就是对挥发油有效成分保留，挥发油在解表功效上发挥着重要的作用。
3.在此基础上，也进一步研出了银翘解毒片、银翘解毒颗粒等制剂。如中国药典公布了银翘解毒片的组方和制备方法：金银花200g、连翘200g、薄荷120g、荆芥80g、淡豆豉100g、牛蒡子(炒)120g、桔梗120g、淡竹叶80g、甘草100g。以上九味，金银花、桔梗分别粉碎成细粉，过筛；薄荷、荆芥提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与连翘、牛蒡子、淡竹叶、甘草加水煎煮两次，每次2小时，滤过，合并滤液；淡豆豉加水煮沸后，于80℃温浸二次，每次2小时，合并浸出液，滤过。合并以上个药液，浓缩成稠膏，加入金银花、桔梗细粉及硬脂酸镁3g、加淀粉或滑石粉适量，混匀，制成颗粒，干燥，放冷，喷加薄荷、荆芥挥发油，混匀，压制成片，或包薄膜衣，即得。
4.这种方式的提取收率较低；此外，提取的挥发油通过喷雾方式添加，易损失，影响药物的临床疗效。为此，申请号201510586387.8的中国专利，通过超临界co2萃取提取挥发油，并对挥发油用β-环糊精进行包含，以提高含量及稳定性，但该工艺仍存在由于粉碎后的颗粒较大，提取不完全；若超微粉碎至小粒径，某些易热解的物质或化学不稳定性成分也易被氧化、破坏，药材的有效成分损失巨大，严重影响了药物的疗效；同时片剂中挥发油稳定性差、崩解效果不佳等问题。
5.因此，迫切需要寻找一种有效成分提取更完全、挥发性成分不易逸散的制备工艺，以更好地发挥银翘解毒片这一经典方剂的药用价值。


技术实现要素：

6.有鉴于此，针对现有技术中存在的不足，本发明旨在提出一种银翘解毒片及其制备方法，从而使有效成分提取更完全、存储稳定性优、生物利用度高，以更好地发挥该方的药用功效。
7.为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
8.一种银翘解毒片，包括下述组方：金银花160-220份、连翘180-210份、薄荷100-140份、荆芥75-90份、淡豆豉90-115份、牛蒡子(炒)110-125份、桔梗110-120份、淡竹叶70-90份、甘草90-110份，麦芽糖醇40-80份、羟丙甲基纤维素钠40-70份。
9.进一步的，所述银翘解毒片包括下述组方：金银花200份、连翘200份、薄荷120份、荆芥80份、淡豆豉100份、牛蒡子(炒)120份、桔梗120份、淡竹叶80份、甘草100份，麦芽糖醇
50份、羟丙甲基纤维素钠40份。
10.进一步的，所述银翘解毒片的规格为1.02g/片。本发明所述的银翘解毒片的片重适宜，便于服用，患者的依从性好。
11.本发明还提供了一种银翘解毒片的制备方法，包括下述步骤：
12.(1)预处理将牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草，预粉碎至8-12μm，加1-2倍水(v/w)过夜浸泡、冻干，再超微粉碎至200-400nm；将金银花、连翘、薄荷、荆芥粉碎至8-12μm后混匀；将淡豆豉、桔梗粉碎芽超微粉碎至100-500nm后混匀；优选的，所述超微粉碎的操作温度为4-10℃。
13.(2)提取将金银花、连翘、薄荷、荆芥进行超临界co2萃取，收集的挥发油进行再处理，得物料a；同时，药渣加入3-5倍(v/w)70％乙醇溶液提取、收集，得提取液ⅰ；
14.向牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草中加入提取液ⅰ，浸渍5-10h，分离、收集渗漉液；同时，药渣加入2-4倍水(v/w)煎煮1-3h，滤过，与渗漉液合并后浓缩，得提取物b；
15.将淡豆豉、桔梗加入6-10倍水(v/w)煎煮1-3h，滤过；将淡豆豉、桔梗的滤渣及牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草豆的滤渣合并，再加入6-10倍水(v/w)煎煮1-3h；滤过，合并滤液并浓缩，得提取物c；
16.(3)制粒
17.将提取物b、c用高速搅拌机进行搅拌均匀，加入麦芽糖醇、50％羟丙基纤维素后制粒；
18.(4)压片
19.湿颗粒干燥，再加入50％的羟丙基纤维素及物料a，混匀、压片、包衣。
20.由于超微粉碎至小粒径后，药材微粉不易压片，常需要加入大量的辅料来赋型，这样会造成主药含量低，服用量大，患者依从性差的问题。而申请人通过麦芽糖醇乙醇溶液代替上述辅料，从而无需过多添加辅料也可保证压片成型效果；同时，本发明通过乙醇溶液作为制软材的润湿剂，解决了水溶性杂质含量高的提取物b、c遇水易结块的问题。同时，通过将羟丙甲基纤维素分成两份添加，使制粒的物料性质接近于羟丙基纤维素，更易混合均匀，崩解时间短，溶出度高。
21.进一步的，步骤(1)的冻干条件为：在5-15min内降温至-4℃，保温5-10min；然后5-10min降温至-20℃，保温20-35min，最后5-8min升温至30-35℃，保温5-10min后40-55℃真空干燥。研究发现，传统的制备工艺中，药物粉碎后颗粒较大，导致水煎、醇提时间长，活性成分提取不充分且存在降解，收率不高；而当将药物直接粉碎至小粒径时，需要对药材长时间粉碎，不仅会造成重金属污染，同时粉碎使物料长时间处于高温、强烈的机械碰撞环境，也容易成破坏活性物质，导致提取收率不理想。申请人根据药材性质，针对性的采用不同提取工艺，同时创造性的将冻干处理与粉碎相结合，通过短时间内将浸泡后的预粉颗粒降至冰点以下，使植物细胞内的细胞液形成冰晶，从而破坏细胞壁、细胞膜成分，进而降低超微粉碎的处理难度，避免长时间的超微粉碎造成活性成分的降解，提高收率。
22.进一步的，所述超临界co2萃取条件为：对萃取釜及分离釜a、b加热，当萃取釜温度为40～45℃，通入co2至萃取釜，使分离釜a、b压力分别为10
±
1mpa、8.0
±
1mpa，调co2的流量为16-18kg/h，进行恒温恒压循环萃取，2.5-3h后收集挥发油ⅰ；升高温度，当萃取釜温度为65～70℃，调co2的流量为12-15kg/h，恒温恒压萃取2-2.5h，收集挥发油ⅱ，挥发油ⅰ合并。
23.更进一步的，所述步骤(2)的再处理还包括：吸油后的多孔淀粉按照1:4-15(w/w海藻酸钠)加至0.8～2wt％的海藻酸钠水溶液，搅拌、升温至30℃～35℃，得预混液；向上述预混液中缓慢滴入含0.1％(v/v)tween80的1.0～2.0％(w/v)的氯化钙溶液，温度为20～50℃，静置20～100min、干燥，形成物料a。为了进一步改善片剂的稳定性，申请人利用海藻酸钠具有生物相容性、安全性高的特点，对挥发油进行包覆，能够耐光、耐热，确保银翘解毒片的药效稳定及存储期限。
24.进一步的，所述牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草豆加水过滤的方法为：将水煎液降至25-30℃，静置5-8h后分层，上层清液进行离心；下层沉淀中加入10％金银花、连翘、薄荷、荆芥的药渣，搅匀、过滤，与离心液合并。当超微粉碎至小粒径后，小颗粒杂质的释放进一步增加了固液分离的难度；单纯离心则需要高转速、长时间，不利于规模化生产；而常规的过滤操作需要加入助剂，而这无形加大后续水煎液体积，增加后续操作难度；申请人创造性的利用金银花、连翘、薄荷、荆芥的药渣作为助剂，既能提高过滤速度，实现对其分别进行超临界萃取、醇提、水煎，充分提取活性成分，如连翘中的挥发油类、连翘苷、连翘苷等木脂素、齐墩果酸、熊果酸和三萜酸类等，提高药效。
附图说明
25.构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
26.图1为本发明实施例所述的提取浓缩罐的结构示意图；
27.图2为本发明实施例所述的回流设备的整体示意图；
28.图3为本发明实施例所述的回流设备的剖面示意图；
29.图4为本发明实施例所述的传动结构的结构示意图；
30.图5为本发明实施例所述反转件的结构示意图。
31.附图标记说明：
32.1-罐体；2-搅拌系统；3-回流设备；31-传动结构；311-第一齿轮；312-第一双联齿轮；313-第一齿轮轴；314-第二齿轮；315-第二齿轮轴；316-第二双联齿轮；317-第三齿轮；318-第一驱动轴；319-第二驱动轴；32-混合组件；321-下筒体；3211-凸起；3212-第一下料口；322-盖设件；3221-第一上料口；323-反转件；3231-杆体；3232-密封轴承；3233-容纳腔；3234-固定座；3235-第一混合段；3236-第二混合段；3237-第三混合段；3238-叶片；33-主动轴；4-驱动电机；5-投料口；6-加热层；7-输送泵；8-回流管。
33.本发明人通过以下试验考察不同工艺步骤及参数对本发明中药片剂的影响。需要说明的是：以下试验只是本发明研制过程中众多试验中的举例性试验，并未涵盖和穷尽了发明人为本发明所做的所有实验，目的仅仅在于用数据来阐述本发明制备方法筛选优化的部分过程及结果。
34.实验例1
35.1.1预处理工艺的选择
36.以100g甘草为例，分别按照表1的方法进行预处理，其中粉碎采用20xdw-15a型超微粉碎机，冻干条件为：用2倍水(v/w)过夜浸泡，离心分离；5min内将湿粉降温至-4℃，保温10min；然后10min降温至-20℃，保温35min，然后5min升温至30℃，保温10min后真空干燥；
之后粉末用6倍60％乙醇溶液渗漉提取10h，滤渣用5倍水煎煮提取2h，按照2010版药典规定的hplc方法测定甘草酸的含量，计算单步得率及提取总得率。
37.表1预处理操作对甘草酸的提取得率的影响
[0038][0039]
对一步醇提的提取溶剂进行了考察，并按照上述检测方法进行了检测，其实验结果如表2所示。
[0040]
表2不同提取溶剂对甘草酸含量的影响
[0041]
编号一步醇提溶剂总得率，％1水4.86255％乙醇5.22360％乙醇5.23465％乙醇5.17560％乙醇+0.04％nahco35.31660％乙醇+0.04％nahco3+0.01％吐温-805.42
[0042]
由表1、表2可知，相较于醇提操作，通过醇提、水煎两步操作可有效提高甘草中活性成分的提取得率；相比于直接超微粉碎，将预粉碎的物料进行冻干处理，利用植物细胞内产生冰晶破坏细胞壁，有效缩短超微粉碎的时间，提高提取总得率；相对于常温下超微粉碎，在低温下超微粉碎能够有效避免活性成分降解，提高最终甘草酸的总得率；采用60％乙醇+0.04％nahco3+0.01％吐温-80作溶剂，甘草酸的含量明显高于其他溶剂，效果最优。
[0043]
1.2挥发油的处理
[0044]
参照实施例4的制备方法及相关条件参数，取等量挥发油分别按照表2的条件进行处理，制备片剂；其中序号4、5的区别在于：进行包覆的海藻酸钠水溶液中是否含有多孔淀粉；将制备的片剂在温度45
±
2℃、湿度75％
±
5％条件下放置30天，以α-松油醇、松油醇为例，在第0天、15天、30天取样，测定片剂中挥发油的损失率；所述α-松油醇、松油醇的hplc检测为现有技术。
[0045]
表3不同操作对片剂中挥发油的影响
[0046][0047]
由表3可知，随着对挥发油的处理工艺的增加，最终片剂中挥发油的含量有所降低；通过对挥发油进行吸附以及二次包覆，片剂中挥发油的损失率更低，存储时间产，药效稳定。与海藻酸钠包覆相比，采用海藻酸钠包覆+壳聚糖二次包覆在相同条件下α-松油醇、松油醇的含量基本相同；但当采用海藻酸钠、多孔淀粉包覆+壳聚糖进行二次包覆时，壁材中中多孔淀粉能够对散溢的挥发油进行再次吸附，从而保留时间更短，存储稳定性也优于海藻酸钠包覆。
[0048]
1.3压片工艺优化
[0049]
参照实施例1的制备方法，取制备的物料a、b、c分别按照下述表4的方法进行制粒、压片，观察压片效果，检测的崩解度、硬度和脆碎度，采用fda推荐的相似因子法评价其溶出度。
[0050]
表4不同操作方式对压片、溶出的影响
[0051][0052]
由表3可知，本发明采用乙醇溶液作为制软材的润湿剂，解决了提取物b、c遇水易结块的问题；本发明中将麦芽糖醇溶于乙醇溶液中，制粒工艺中用麦芽糖醇乙醇溶液将提取物b、c粘合起来制成软材用于后续制粒，其中麦芽糖醇不仅起到粘合作用，还能提高片剂具备一定的硬度。而相对于羟丙甲基纤维素的一次添加，分成两份在制粒时、压片时添加，能够有效改善片剂的溶出度。
[0053]
实验例2
[0054]
申请人研究发现，牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草进行水提时易粘结，提取设备的混合性能也能影响提取收率，为此通常需要进行高转速、长时间搅拌。为了确保提取完全并降低能耗，申请人对现有设备进行了如下改进：
[0055]
如图1所述，一种提取搅拌罐，包括罐体1、搅拌系统2、投料口5、加热层6，所述罐体1的顶部设有投料口5，所述搅拌系统2包括贯穿所述罐体1且设在所述罐体1的中轴线上的搅拌轴以及设在所述搅拌轴下端部的搅拌桨叶。所述加热层6位于所述罐体1的中下部，环绕的设在所述罐体1的外周侧。所述罐体1内还设有回流设备3，所述回流设备3通过回流管8与输送泵7的出口端相连，所述输送泵7的进口端与所述罐体1的底部相连，用于将罐体1内的物料输送至回流设备3内。优选的，所述回流设备3的上方依次设有驱动电机4，用于驱动所述回流设备3转动。
[0056]
如图2、图3所示，所述回流设备3包括由上自下依次相连的主动轴33、传动结构31、混合组件32，所述主动轴33通过传动结构31驱动混合组件32转动。作为优选，所述主动轴33通过传动结构31同时驱动所述反转件323、下筒体321互为反向转动。也就是说：所述反转件323为顺时针转动，同时所述下筒体321为逆时针转动；或者所述反转件323为逆时针转动，同时所述下筒体321为顺时针转动。具体的，如图4所示，所述传动结构31包括依次啮合相连的第一齿轮311、第一双联齿轮312、第二齿轮314，所述第一齿轮311位于主动轴33的下部，所述第一齿轮311与所述主动轴33驱动相连，所述第一双联齿轮312套设在所述第一齿轮轴
313的外周侧，所述第二齿轮314的下方设有第一驱动轴318，所述第一驱动轴318用于驱动所述反转件323的转动；所述传动结构31还包括依次啮合相连第二双联齿轮316、第三齿轮317，所述第二双联齿轮316套设在所述第二齿轮轴315的外周侧，所述第二双联齿轮316与第一双联齿轮312传动相连，所述第三齿轮317位于所述第二齿轮314的下部的，所述第二驱动轴319的内部中空，所述第一驱动轴318设在所述第二驱动轴319内，所述第二驱动轴319用于驱动所述下筒体321的转动。所述第一双联齿轮312、第一齿轮轴313、第二双联齿轮316、第二齿轮轴315均为二个，分别对称的设在所述主动轴33的两侧。所述传动结构31还包括外壳，所述第一齿轮轴313、第二齿轮轴315插装在所述外壳体相应位置的轴孔内。
[0057]
第一驱动轴318与第二驱动轴319的转向关系为：
[0058]
主动轴33正转
→
第一齿轮311正转
→
第一双联齿轮312反转
→
第二齿轮314正转
→
第一驱动轴318正转；同样的，当主动轴33反转时，也会使第一驱动轴318反转。
[0059]
主动轴33正转
→
第一齿轮311正转
→
第一双联齿轮312反转
→
第二双联齿轮316正转
→
第三齿轮317反转
→
第二驱动轴319反转；同样的，当主动轴33反转时，也会使第一驱动轴318正转。
[0060]
当料液进入混合组件32后，在反转件323的作用下向周侧旋转运动以分散牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草微粉颗粒及提取液ⅰ组成的料液，当与反向运动的下筒体321接触，尤其是下筒体321上的凸起3211接触后，料液中的颗粒物由于瞬间受到极大的差速而被进一步撕裂、分散，从而促进提取液进入植物细胞间隙，最终在回流设备3及搅拌系统2在相对低转速下实现快速提取的效果，更加节能、安全。
[0061]
所述混合组件32包括下筒体321、盖设件322、反转件323。优选的，所述盖设件322与所述筒体1为固定连接，所述下筒体321与盖设件322之间转动相连，形成的容纳空间内设有所述反转件323；优选的，所述盖设件322上设有加强筋3221，所述回流管8通过所述加强筋3221之间的间隙向回流设备3内输入物料；所述下筒体321的内壁面上设有多个凸起3211，所述下筒体321的底部开口形成第一下料口3212，进入回流设备3内的物料通过所述凸起3211进行摩擦、混合后通过所述第一下料口3212进入所述罐体1内，随着驱动电机4的转动，带动混合组件32高速转动产生的离心作用，人参、白扁豆与醇提液在混合组件32内充分混合，大幅改善二者的混合效果，提取效率更高。优选的，如图3所述，所述反转件323包括依次相连的杆体3231、密封轴承3232、固定座3234，所述固定座3234与所述盖设件322可拆卸的连接，例如螺接、卡接、插接等。所述密封轴承3232在远离所述杆体3231的一端与所述第一驱动轴318驱动相连。如图5所示，所述杆体3231的侧壁上设有倾斜向上或向下设置的叶片3238，可以是常规的叶片，如涡轮式叶片、平桨式叶片、斜桨式叶片、螺带式叶片等等。优选的，所述叶片3238为倾斜向上设置的螺带式叶片，能够产生向上的驱动力；优选的，所述杆体3231包括从上至下依次连接的第一混合段3235、第二混合段3236、第三混合段3237，所述第一混合段3235的侧壁与下筒体321之间的距离、第二混合段3236的侧壁与下筒体321之间的距离、第三混合段3237的侧壁与下筒体321之间的距离依次增大。从第一上料口3221进入的物料在重力的作用下向下移动，当反转件323转动时，可对混合组件32内的物料产生向上的驱动力，对物料向上挤压，因此位于混合组件32上部的物料受到的压力较大，流量也较大；从所述下筒体321的上端至下端，所述叶片3238的直径逐渐减小，其产生的驱动力也越小，从而使延长物料在所述混合组件32内的停留时间。除此之外，申请人还对反转件323
的的杆体3231、固定座3234进行了进一步改进，所述杆体3231内设置容纳腔3233，所述容纳腔3233的开口方向朝向所述固定座3234的一侧，所述固定座3234上固定设置有连接管路，所述容纳腔3233用于对所述连接管路进行容纳，当需要清洗，可通过连接管路向混合组件内通入相应物质。
具体实施方式
[0062]
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
[0063]
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
[0064]
实施例1
[0065]
所述银翘解毒片，由下述组方组成：金银花160g、连翘210g、薄荷120g、荆芥90g、淡豆豉90g、牛蒡子(炒)125g、桔梗120g、淡竹叶70g、甘草110g，麦芽糖醇80g、羟丙甲基纤维素钠50g。
[0066]
制备方法为：
[0067]
(1)预处理将牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草，预粉碎至d
90
＝10-12μm，加2倍水(v/w)过夜浸泡，3000rpm离心分离，将湿粉冻干即10min内降温至-4℃，保温8min；然后8min降温至-20℃，保温35min，然后6min升温至30℃，保温10min后45℃真空干燥，再超微粉碎至d
90
＝300-400nm，备用；将金银花、连翘、薄荷、荆芥粉碎至d
90
＝8-12μm后混匀；将淡豆豉、桔梗粉碎芽超微粉碎至d
90
＝100-500nm后混匀；
[0068]
(2)提取将粉状的金银花、连翘、薄荷、荆芥进行超临界co2萃取，即对萃取釜及分离釜a、b加热，当萃取釜温度为43℃，通入co2至萃取釜，使分离釜a、b压力分别为10.5mpa、8.3mpa，调co2的流量为16kg/h，进行恒温恒压循环萃取，3h后收集挥发油ⅰ；升高温度，当萃取釜温度为67℃，调co2的流量为12kg/h，恒温恒压萃取2h，收集挥发油ⅱ，挥发油ⅰ合并；搅拌状态下，按1：2g/ml向挥发油ⅰ、ⅱ中缓慢加入多孔淀粉，搅拌至挥发油被吸收完全；吸油后的多孔淀粉按照1:4(w/w海藻酸钠)加至2wt％海藻酸钠水溶液，搅拌、升温至35℃，得预混液；向上述预混液中缓慢滴入含0.1％(v/v)tween80的2.0％(w/v)的氯化钙溶液，20℃下静置20min，干燥，形成物料a。
[0069]
向金银花、连翘、薄荷、荆芥药渣加入5倍(v/w)60％乙醇溶液45℃提取3h，收集提取液ⅰ；将提取液ⅰ加入到牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草中，浸渍5h，收集渗漉液；同时，药渣加入4倍水(v/w)煎煮3h，滤过，与渗漉液合并后50℃真空浓缩，得提取物b；
[0070]
将淡豆豉、桔梗加入6倍水(v/w)煎煮3h，滤过；将淡豆豉、桔梗的滤渣及牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草豆的滤渣合并，再加入10倍水(v/w)煎煮2h；滤过，合并滤液后45℃真空浓缩，得提取物c；
[0071]
(3)制粒
[0072]
将提取物b、c用高速搅拌机进行搅拌均匀，加入麦芽糖醇乙醇溶液后再次混匀、制粒；
[0073]
(4)压片
[0074]
湿颗粒在60℃下真空干燥8h，加入羟丙基纤维素及物料a，混匀、压500片、包薄膜衣，即得，每片重1.02g。
[0075]
实施例2
[0076]
所述银翘解毒片，由下述组方组成：金银花220g、连翘180g份、薄荷140g份、荆芥75g份、淡豆豉115g、牛蒡子(炒)110g、桔梗120g、淡竹叶90g、甘草90g，麦芽糖醇40g、羟丙甲基纤维素钠70g。
[0077]
制备方法为：
[0078]
(1)预处理将牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草，预粉碎至d
90
＝10-12μm，加1.5倍水(v/w)过夜浸泡，3000rpm离心分离，将湿粉冻干即15min内降温至-4℃，保温10min；然后7min降温至-20℃，保温30min，然后6min升温至30℃，保温8min后45℃真空干燥，再超微粉碎至d
90
＝200-300nm，备用；将金银花、连翘、薄荷、荆芥粉碎至d
90
＝8-12μm后混匀；将淡豆豉、桔梗粉碎芽超微粉碎至d
90
＝100-400nm后混匀；
[0079]
(2)提取将粉状的金银花、连翘、薄荷、荆芥进行超临界co2萃取，即对萃取釜及分离釜a、b加热，当萃取釜温度为42℃，通入co2至萃取釜，使分离釜a、b压力分别为9.7mpa、7.5mpa，调co2的流量为14kg/h，进行恒温恒压循环萃取，3h后收集挥发油ⅰ；升高温度，当萃取釜温度为70℃，调co2的流量为14kg/h，恒温恒压萃取2h，收集挥发油ⅱ，挥发油ⅰ合并；搅拌状态下，按1：1.5g/ml向挥发油ⅰ、ⅱ中缓慢加入多孔淀粉，搅拌至挥发油被吸收完全；吸油后的多孔淀粉按照1:15(w/w海藻酸钠)加至2wt％海藻酸钠水溶液，搅拌、升温至35℃，得预混液；向上述预混液中缓慢滴入含0.1％(v/v)tween80的1.0％(w/v)的氯化钙溶液，40℃下静置20min，55℃真空干燥6h，形成物料a。
[0080]
向金银花、连翘、薄荷、荆芥药渣加入3倍(v/w)60％乙醇+0.04％nahco3+0.01％吐温-80溶液45℃提取3h，收集提取液ⅰ；将提取液ⅰ加入到牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草中，浸渍10h，收集渗漉液；同时，药渣加入2倍水(v/w)煎煮2h，滤过，与渗漉液合并后45℃真空浓缩，得提取物b；
[0081]
将淡豆豉、桔梗加入6倍水(v/w)煎煮2h，滤过；将淡豆豉、桔梗的滤渣及牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草豆的滤渣合并，再加入8倍水(v/w)煎煮3h；滤过，合并滤液后45℃真空浓缩，得提取物c；
[0082]
(3)制粒
[0083]
将提取物b、c用高速搅拌机进行搅拌均匀，加入麦芽糖醇乙醇溶液、50％羟丙基纤维素后混匀、制粒；
[0084]
(4)压片
[0085]
湿颗粒在60℃下真空干燥8h，加入50％羟丙基纤维素及物料a，混匀、压500片、包薄膜衣，即得，每片重1.02g。
[0086]
实施例3
[0087]
所述银翘解毒片，由下述组方组成：金银花200g、连翘200g份、薄荷120g份、荆芥80g份、淡豆豉100g、牛蒡子(炒)120g、桔梗120g、淡竹叶80g、甘草100g，麦芽糖醇50g、羟丙甲基纤维素钠40g。
[0088]
制备方法为：
[0089]
(1)预处理将牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草，预粉碎至d
90
＝8-10μm，加2倍水(v/w)过夜浸泡，3000rpm离心分离，将湿粉冻干，即12min内降温至-4℃，保温10min；然后10min降温至-20℃，保温20min，然后8min升温至33℃，保温10min后45℃真空干燥，再超微粉碎至d
90
＝
200-300nm，备用；将金银花、连翘、薄荷、荆芥粉碎至d
90
＝9-12μm后混匀；将淡豆豉、桔梗粉碎芽超微粉碎至d
90
＝200-300nm后混匀；
[0090]
(2)提取将粉状的金银花、连翘、薄荷、荆芥进行超临界co2萃取，即对萃取釜及分离釜a、b加热，当萃取釜温度为40℃，通入co2至萃取釜，使分离釜a、b压力分别为9.5mpa、7.3mpa，调co2的流量为18kg/h，进行恒温恒压循环萃取，2.5h后收集挥发油ⅰ；升高温度，当萃取釜温度为66℃，调co2的流量为12kg/h，恒温恒压萃取2.5h，收集挥发油ⅱ，挥发油ⅰ合并；搅拌状态下，按1：1.8g/ml向挥发油ⅰ、ⅱ中缓慢加入多孔淀粉，搅拌至挥发油被吸收完全；吸油后的多孔淀粉按照1:8(w/w海藻酸钠)加至2wt％海藻酸钠、多孔淀粉溶液(其中海藻酸钠：多孔淀粉＝3:1)，搅拌、升温至35℃，得预混液；向上述预混液中缓慢滴入含0.1％(v/v)tween80的1.5％(w/v)的氯化钙溶液，40℃下静置20min，55℃真空干燥6h；将1g干燥的海藻酸钙微胶囊投入到50-70ml 1.5wt％壳聚糖乳液(采用1.5～2％(v/v)醋酸溶解壳聚糖制成)，振摇30min，除去上清液并用3倍(v/w)蒸馏水洗涤3次，55℃真空干燥5h，形成物料a。
[0091]
向金银花、连翘、薄荷、荆芥药渣加入5倍(v/w)60％乙醇+0.04％nahco3+0.01％吐温-80溶液45℃搅拌提取3h，收集提取液ⅰ；将提取液ⅰ加入到牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草中，浸渍5h，收集渗漉液；同时，药渣加入4倍水(v/w)煎煮2h，滤过，与渗漉液合并后45℃真空浓缩，得提取物b；
[0092]
将淡豆豉、桔梗加入6倍水(v/w)煎煮3h，滤过；将淡豆豉、桔梗的滤渣及牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草豆的滤渣合并，再加入10倍水(v/w)煎煮1h；滤过，合并滤液后45℃真空浓缩，得提取物c；
[0093]
(3)制粒
[0094]
将提取物b、c用高速搅拌机进行搅拌均匀，加入麦芽糖醇乙醇溶液、50％羟丙基纤维素后混匀、制粒；
[0095]
(4)压片
[0096]
湿颗粒在60℃下真空干燥8h，加入50％羟丙基纤维素及物料a，混匀、压500片、包薄膜衣，即得，每片重1.02g。
[0097]
实施例4
[0098]
所述银翘解毒片，由下述组方组成：金银花200g、连翘200g份、薄荷120g份、荆芥80g份、淡豆豉100g、牛蒡子(炒)120g、桔梗120g、淡竹叶80g、甘草100g，麦芽糖醇50g、羟丙甲基纤维素钠40g、微晶纤维素20g。
[0099]
制备方法为：
[0100]
(1)预处理将牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草，预粉碎至d
90
＝10-20μm，加1.8倍水(v/w)过夜浸泡，3500rpm离心分离，将湿粉冻干，即10min内降温至-4℃，保温5min；然后10min降温至-20℃，保温25min，然后8min升温至35℃，保温10min后40℃真空干燥，再超微粉碎至d
90
＝200-300nm，备用；将金银花、连翘、薄荷、荆芥粉碎至d
90
＝8-10μm后混匀；将淡豆豉、桔梗粉碎芽超微粉碎至d
90
＝100-200nm后混匀；
[0101]
(2)提取将粉状的金银花、连翘、薄荷、荆芥进行超临界co2萃取，即对萃取釜及分离釜a、b加热，当萃取釜温度为40℃，通入co2至萃取釜，使分离釜a、b压力分别为10.5mpa、8.4mpa，调co2的流量为18kg/h，进行恒温恒压循环萃取，2.7h后收集挥发油ⅰ；升高温度，当
萃取釜温度为68℃，调co2的流量为14kg/h，恒温恒压萃取2h，收集挥发油ⅱ，挥发油ⅰ合并；搅拌状态下，按1：1.5g/ml向挥发油ⅰ、ⅱ中缓慢加入多孔淀粉，搅拌至挥发油被吸收完全；吸油后的多孔淀粉按照1:8(w/w海藻酸钠)加至2wt％海藻酸钠、多孔淀粉溶液(其中海藻酸钠：多孔淀粉＝3:1)，搅拌、升温至32℃，得预混液；向上述预混液中缓慢滴入含0.1％(v/v)tween80的1.5％(w/v)的氯化钙溶液，35℃下静置20min，55℃真空干燥6h；将1g干燥的海藻酸钙微胶囊投入到50-70ml 1.5wt％壳聚糖乳液(采用1.5～2％(v/v)醋酸溶解壳聚糖制成)，振摇30min，除去上清液并用4倍(v/w)蒸馏水洗涤2次，50℃真空干燥6h，形成物料a。
[0102]
向金银花、连翘、薄荷、荆芥药渣加入5倍(v/w)60％乙醇+0.04％nahco3+0.01％吐温-80溶液45℃搅拌提取3h，收集提取液ⅰ；将提取液ⅰ加入到牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草中，浸渍5h，收集渗漉液；同时，药渣投入到实验例2所述的提取搅拌罐中，加入4倍水(v/w)后循环回流煎煮2h，降温至25-30℃，静置5-8h后分层，上层清液采用3500rpm离心，流量500l/h；下层沉淀中加入10％金银花、连翘、薄荷、荆芥的药渣，搅拌10min、过滤，合并过滤液及渗漉液，45℃真空浓缩，得提取物b；
[0103]
将淡豆豉、桔梗，加入4倍水(v/w)煎煮3h，滤过；将淡豆豉、桔梗的滤渣及牛蒡子(炒)、淡竹叶、甘草豆的滤渣合并，再加入10倍水(v/w)煎煮1h；滤过，合并滤液后45℃真空浓缩，得提取物c；
[0104]
(3)制粒
[0105]
将提取物b、c用高速搅拌机进行搅拌均匀，加入麦芽糖醇乙醇溶液、50％羟丙基纤维素后混匀、制粒；
[0106]
(4)压片
[0107]
湿颗粒在55℃下真空干燥6h，加入入微晶纤维素及50％羟丙基纤维素及物料a，混匀、压500片、包薄膜衣，即得，每片重1.02g。
[0108]
对比例1
[0109]
采用申请号201510586387.8中实施例1的方法制备银翘解毒片，共压制500片；
[0110]
为验证本发明制备银翘解毒片的治疗效果，申请人在临床上其药效学进行研究，具体方法、结果如下：
[0111]
以120名临床上风热感冒患者为研究对象，按照患病先后顺序将其分为5组，每组24例。对上述5组患者分别口服实施例1-4及对比例1制备的片剂，每日三次，2片/次，连续服用3天，观察、统计各组疗效，结果见表5。各组患者的年龄、病情等一般资料比较，差异无统计学意义(p＞0.05)，具有可比性。
[0112]
纳入与排除标准
[0113]
纳入标准：
①
患者均符合《中药新药临床研究指导原则》关于风热型感冒的相关标准——主症：咽喉赤痛、发热；次症：鼻塞流涕、喷嚏、头痛、恶寒、声嘶、舌苔薄黄、脉浮数，舌边尖红；
②
病程均＜48h；
③
体温＞38℃；
④
在进行本研究治疗前未服用其他药物；
⑤
临床资料完整，且积极配合。
[0114]
排除标准：
①
具有精神障碍疾病或意识障碍者；
②
患有重要器官疾病者；
③
存在恶性肿瘤，或合并急性感染疾病者；
④
处于妊娠期或哺乳期者。
[0115]
疗效评价治愈：患者的咽喉疼痛、咳嗽等临床症状完全消失，体温恢复至正常水平；有效：患者的咽喉疼痛、咳嗽等临床症状明显改善，体温逐渐恢复至正常水平；无效：患
者的咽喉疼痛、咳嗽等临床症状无明显改善，高热持续不消退。
[0116]
总有效率＝(完全治愈例数+有效例数)/总例数
×
100％。
[0117]
表5不同组别患者的疗效比较
[0118]
组别n治愈有效无效总有效率，％1241021250.02241121154.2324123962.5424134670.8524731441.7
[0119]
由表5可知，相对于对比例1，本技术所制备的银翘解毒片通过改进提取工艺，有效提高活性成分的含量；同时通过对挥发油的包覆、处理，能够更好的发挥金银花、连翘、薄荷的疏散风热、清热解毒之功效，同时增强荆芥的解表散邪之功效，挥发油存储稳定，服用后的效果更优。
[0120]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。