奥利司他及其组合物的抗流感用途的制作方法

[0001]
本发明属于医药技术领域，具体涉及奥利司他及其组合物的抗流感用途。


背景技术：

[0002]
奥利司他是一种脂肪酶抑制剂类抗肥胖药物，近年来越来越多的研究披露了奥利司他在肥胖症以外的潜在用途。kengo kitadokoro等人在crystal structure of pathogenic staphylococcus aureus lipase complex with the anti-obesity drug orlistat.一文(出处：sci rep.2020mar 25；10(1):5469.doi:10.1038/s41598-020-62427-8.)中指出，金黄色葡萄球菌脂肪酶(sal)是该菌的重要毒力因子，因此是抗菌药物的靶点之一，而且奥利司他对sal有一定的抑制作用(ic
50
为2.4μm)，所以奥利司他具有一定的抗菌作用。mariya i goncheva等人在staphylococcus aureus lipase 1enhances influenza a virus replication一文(出处：mbio.2020jul 7；11(4):e00975-20.doi:10.1128/mbio.00975-20.)中指出，由金黄色葡萄球菌分泌的脂肪酶1可促进甲型流感病毒的复制。然而，由于现有技术中既未披露金黄色葡萄球菌所分泌的脂肪酶ⅰ是否会促进乙型流感病毒的复制，也未披露该脂肪酶在流感病毒中是否有表达，因此本领域普通技术人员无法根据现有技术想到将奥利司他用于未合并有金黄色葡萄球菌感染的流感病毒的治疗。而且由于奥利司他对sal的ic
50
相对较高，根据该ic
50
值预测而的可能抑制流感病毒复制的ic
50
值会更高。
[0003]
ting-chao chou等人在theoretical basis,experimental design,and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies一文(出处：pharmacol rev.2006sep；58(3):621-81)中指出，针对多靶点与单一靶点的联合用药的协同作用能带来诸多治疗效益，而联合用药是否产生协同或拮抗作用具有高度的不可预测性。而现有技术中暂无奥利司他联合其他药物产生协同的抗流感病毒作用的技术启示。


技术实现要素：

[0004]
本发明的目的之一在于提供一种奥利司他在制备用于治疗流感病毒感染的药物中的用途。
[0005]
为了实现这一目的，本发明提供了一种奥利司他在制备用于治疗流感病毒感染的药物中的作用，其特征在于，所述感染未合并金黄色葡萄球菌感染。
[0006]
一方面优选的，本发明所述的流感病毒是选自甲型流感病毒与乙型流感病毒中的一种。
[0007]
另一方面优选的，本发明所述的流感病毒是对奥司他韦敏感的或对奥司他韦耐药的。
[0008]
本发明的另一个目的是提供一种含有奥利司他与第二治疗剂组合物及其用途，所述组合物能对流感病毒复制产生协同的抑制作用。
[0009]
为了实现这一目的，本发明一方面提供了一种含有奥利司他与第二治疗剂的组合物，其特征在于，所述的第二治疗剂是选自奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦(laninamivir)、巴洛沙韦(baloxavir)中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂合物中的一种。
[0010]
一方面优选的，本发明所述的第二治疗剂是选自磷酸奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦三水合物、拉尼米韦(laninamivir)一水合物与巴洛沙韦酯(baloxavir marboxil)中的一种。
[0011]
另一方面优选的，本发明所述的组合物中奥利司他与第二治疗剂的摩尔比在(0.01～100):1之间。
[0012]
另一方面优选的，本发明所述的组合物可制成口服固体制剂；进一步优选的，本发明所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
[0013]
本发明另一方面提供了一种含有奥利司他与如前所述的第二治疗剂的组合物在制备用于治疗流感病毒感染的药物中的用途。
[0014]
一方面优选的，本发明所述的流感病毒是选自甲型流感病毒与乙型流感病毒中的一种。
[0015]
另一方面优选的，本发明所述的流感病毒是对奥司他韦敏感的或对奥司他韦耐药的。
[0016]
体外试验显示，奥利司他对受试的流感病毒株均具有一定的抑制作用，ic
fa
在30～85μm之间(fa>80％)，而且与所述的第二治疗剂合用时对受试的流感病毒株具有协同的抑制作用(联合用药指数ci<1)。
具体实施方式
[0017]
试验例1奥利司他及其与第二治疗剂合用时对流感病毒株的抑制作用
[0018]
采用上海应用技术大学的2017届硕士学位论文《新型奥司他韦类似物的分子模型、合成与生物活性研究》中披露的方法考察以下受试物对不同流感病毒株的抑制作用。
[0019]
受试物
①
：奥利司他(ost)；
[0020]
受试物
②
：表1所示的各种第二治疗剂，记为化合物x。
[0021]
受试物
③
：奥利司他与受试物
②
以特定的摩尔比(r)形成的混合物，记为mix(ost-x)，x的定义见表1。
[0022]
表1化合物x的编号与定义
[0023][0024][0025]
采用下式计算不同浓度下的受试物
①
～
③
(其中，受试物
③
的浓度均依其中的奥
利司他计)对流感病毒株的抑制率(r)。
[0026]
ir＝1-试验孔luminescence值/细胞对照孔luminescence值
[0027]
采用ir值对各受试物浓度(nm)的对数(log(c))进行线性回归，根据线性回归方程(r2≥0.96)的斜率与截距计算产生fa抑制率时的各受试物的浓度(ic
fa
)。
[0028]
采用下式计算混合物的联合用药指数(ci)
[0029]
ci＝a/a+a/(r
×
b)
[0030]
其中，a为受试物
③
依奥利司他计的ic
fa
，a、b分别为奥利司他与化合物x的ic
fa
。
[0031]
ci<1时，提示有协同作用，ci值越小，协同作用越强。
[0032]
结果如表2～表7所示。
[0033]
表2.受试物对a/california/12/2012的抑制作用
[0034]
受试物log(r)c
max
ir
max
斜率截距faa、a或bcimix(ost-1)0.8400084.42％0.2240.04881.41％2637.5620.516mix(ost-1)0.140097.39％0.443-0.18681.41％180.3460.167mix(ost-2)1.52400092.43％0.394-0.80181.41％12484.0500.301mix(ost-2)1.12400097.01％0.618-1.73781.41％13474.6670.547mix(ost-3)-0.66087.23％0.3360.27681.41％39.8910.143mix(ost-3)-1.21081.48％0.796-0.05081.41％12.1810.173mix(ost-4)1.6800087.00％0.494-1.05281.41％6015.3980.136mix(ost-4)-1.54097.42％0.3720.39081.41％13.8360.163mix(ost-5)1.8300081.41％0.559-1.12781.41％2948.2950.302mix(ost-5)0.120095.64％0.766-0.71481.41％98.8600.443化合物1 200095.12％0.541-0.77581.41％867.904 化合物2 400088.05％0.405-0.58881.41％2892.173 化合物3 100082.67％0.721-1.38381.41％1113.725 化合物4 400094.08％0.661-1.45181.41％2679.278 化合物5 50096.94％0.3580.00881.41％177.800 奥利司他 8300083.60％0.576-1.99981.41％75995.550 [0035]
表3.受试物对a/北京海淀/1942/2014的抑制作用
[0036]
[0037][0038]
表4.受试物对a/texas/23/2012的抑制作用
[0039]
受试物log(r)c
max
ir
max
斜率截距faa、a或bcimix(ost-1)0.41000084.20％0.443-0.92184.20％9619.0700.254mix(ost-1)-1.910089.46％0.592-0.37484.20％113.2340.335mix(ost-2)0.72200086.16％0.201-0.01084.20％17260.4400.240mix(ost-2)-1.4300094.81％0.543-0.94184.20％1925.5410.573mix(ost-3)-0.5400091.72％0.680-1.49784.20％2761.8830.298mix(ost-3)-1.4100094.77％0.2630.13484.20％490.4050.380mix(ost-4)-0.51800097.39％0.240-0.05184.20％5207.5330.325mix(ost-4)-1.1300090.57％0.785-1.87084.20％2862.6410.612mix(ost-5)-1.210095.87％0.3930.15884.20％54.9410.609mix(ost-5)-1.53086.91％0.3220.40284.20％23.2510.514化合物1 3100088.53％0.669-2.12084.20％26964.210 化合物2 9500085.00％0.249-0.38784.20％87926.761 化合物3 4300088.37％0.369-0.82684.20％32883.913 化合物4 8400091.67％0.583-1.95284.20％62236.556 化合物5 300092.62％0.283-0.05284.20％1431.601 奥利司他 8900085.11％0.663-2.43184.20％85858.596 [0040]
表5.受试物对a/texas/12/2007的抑制作用
[0041]
[0042][0043]
表6.受试物对奥司他韦敏感型b/rochester/02/2001的抑制作用
[0044]
受试物log(r)c
max
ir
max
斜率截距faa、a或bcimix(ost-1)0.360087.39％0.748-1.17583.86％494.1660.256mix(ost-1)-1.16091.94％0.627-0.17483.86％41.2980.519mix(ost-2)0.91400097.06％0.772-2.24083.86％9746.4150.619mix(ost-2)-0.470095.18％0.431-0.28683.86％408.8170.368mix(ost-3)-0.150085.28％0.468-0.39283.86％427.4250.484mix(ost-3)-1.8684.87％0.6670.31983.86％6.0220.336mix(ost-4)-1.13083.86％0.602-0.07183.86％32.4360.204mix(ost-4)-1.29091.07％0.3830.15683.86％60.6400.480mix(ost-5)1.6200092.19％0.280-0.01883.86％1138.6640.191mix(ost-5)0.840088.99％0.714-0.97583.86％347.5900.333化合物1 200092.81％0.358-0.23783.86％1004.192 化合物2 400090.59％0.739-1.71383.86％2852.301 化合物3 100092.03％0.741-1.42483.86％1131.565 化合物4 400097.32％0.409-0.51383.86％2008.613 化合物5 30088.85％0.2110.36983.86％169.084 奥利司他 9600091.13％0.269-0.42983.86％51636.753 [0045]
表7.受试物对奥司他韦耐药型b/rochester/02/2001的抑制作用
[0046]
受试物log(r)c
max
ir
max
斜率截距faa、a或bcimix(ost-1)-1100086.84％0.2700.05280.22％597.3060.165mix(ost-1)-1.460084.72％0.655-0.96080.22％488.8330.324mix(ost-2)1.14000086.04％0.798-2.81280.22％33949.7250.680mix(ost-2)0.13200093.64％0.384-0.79580.22％14513.1580.368mix(ost-3)0.91400091.45％0.552-1.37580.22％8848.3290.192mix(ost-3)-0.9300091.14％0.399-0.46480.22％1503.2030.247mix(ost-4)12700084.03％0.334-0.64080.22％20508.5570.428mix(ost-4)0.74900095.77％0.645-2.07080.22％28396.0010.632mix(ost-5)0.8200089.20％0.772-1.72680.22％1876.2670.148mix(ost-5)-1.32092.24％0.5550.15580.22％14.6440.110化合物1 10500096.35％0.375-0.91880.22％39051.379 化合物2 22200097.36％0.781-3.20480.22％134222.373 化合物3 7100083.87％0.320-0.71680.22％54827.050 化合物4 10700084.40％0.230-0.31480.22％70682.790 化合物5 300083.11％0.777-1.85780.22％2654.855 奥利司他 5100080.22％0.750-2.73380.22％51418.562 [0047]
实施例1含有奥利司他或奥利司他与第二治疗剂的口服固体制剂的制备
[0048]
处方
[0049][0050]
片剂制备方法
[0051]
取处方量的mix(ost-x)与1/3量的淀粉混匀，加15％淀粉浆(内含酒石酸)制软材10～15min，或14目筛制湿颗粒，于70℃下干燥，干颗粒制过12目筛，然后将此颗粒与剩余淀粉(预先在100～105℃干燥)及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后再过12目筛，颗粒经含量测定合格后，压片成每片重约200mg的片剂。
[0052]
胶囊剂制备方法
[0053]
取处方量的mix(ost-x)与1/3量的淀粉混匀，加15％淀粉浆(内含酒石酸)制软材10～15min，或14目筛制湿颗粒，于70℃下干燥，干颗粒制过12目筛，然后将此颗粒与剩余淀粉(预先在100～105℃干燥)及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后再过12目筛，颗粒经含量测定合格后，灌装成成每粒重约200mg的胶囊剂。
[0054]
颗粒剂制备方法
[0055]
取处方量的mix(ost-x)与1/3量的淀粉混匀，加15％淀粉浆(内含酒石酸)制软材10～15min，或14目筛制湿颗粒，于70℃下干燥，干颗粒制过12目筛，然后将此颗粒与剩余淀粉(预先在100～105℃干燥)及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后再过12目筛，颗粒经含量测定合格后，分装成每袋重约5g的颗粒剂。