一种中药解酒护肝泡腾片及其制备方法与流程

1.本发明属于保健制剂制备技术领域，具体涉及一种中药解酒护肝泡腾片及其制备方法。


背景技术：

2.酒精滥用已经严重影响人的身体健康，是当今社会亟待解的问题之一。饮入过量的酒精或酒精饮料后会引起中枢神经兴奋以及随后会出现抑制状态，醉酒容易造成脑器质性损害，如人格改变、出现暴力行为、严重脑功能障碍等；酒精急性中毒会导致胃穿孔，严重的甚至会使人丧命。
3.藤茶学名为显齿蛇葡萄，亦称莓茶、长寿藤、灵芝草、观音草、藤婆茶、龙须茶等。其主要成分是二氢黄酮醇类黄酮化合物二氢杨梅素(dihydromyricetin,dmy或dim)。研究表明藤茶茎叶中dmy含量可以高达30％以上,易于提取，具有解除酒精中毒、预防酒精肝、脂肪肝的发生、抑制肝细胞恶化、降低肝癌的发病率等作用。除此以外，还能增加海马和神经元gabaarsa4亚基的表达，发挥抵抗酒精中毒和酒精依赖性作用，有望成为治疗酒精应用障碍(aud)的新药物。目前，酒精滥用和依赖仍然缺乏治疗手段，fda仅仅只批准了三种口服药物和一种注射药物[2]。因此，快速、有效解酒剂的开发具有良好的市场前景。近年来二氢杨梅素新制剂的研究越来越多，主要体现在改善二氢杨梅素的稳定性、溶解度以及生物利用率方面，如脂质体、微囊、微乳、固体分散体、包合物、胃漂浮制剂等。
[0004]
申请号为cn201810501709.8的专利文件公开了一种解酒组合物，其中包括二氢杨梅素和柴胡提取物，可以无水枸橼酸、碳酸氢钠、聚乙二醇6000、聚维酮k30、山梨醇、淀粉、阿司帕坦、桔味香料、糖精钠、核黄素磷酸钠、硬脂酸镁、二氧化硅、玉米淀粉、碳酸钙(低铁)、胶体二氧化硅作为辅料制备为泡腾片剂型。但所述的解酒组合物中还可包括二十余种中药提取物，不同的中药材其有效物质含量不同，在进行药剂制备时不同种药材的用量自然是不同的，制备方法较为繁琐，且从泡腾片剂型的辅料组成来看，所添加的辅料、香精较多，成分复杂。
[0005]
申请号为cn201510060453.8的专利文件公开了一种二氢杨梅素与环糊精的包合物，其是采用喷雾干燥法进行包合，在包接后进行喷雾干燥时，喷雾塔的进风温度为180
‑
200℃，在如此高温之下很可能导致二氢杨梅素失活或活性降低。
[0006]
因此，要制备一种制备方法简单、原料易得、辅料添加少、具有解酒护肝功效的泡腾片。


技术实现要素：

[0007]
本发明为解决上述问题，提供了一种中药解酒护肝泡腾片及其制备方法。
[0008]
具体是通过以下技术方案来实现的：
[0009]
一种中药解酒护肝泡腾片，是由药物混合物、泡腾剂、填充剂按1：3：1的质量比组成。
[0010]
进一步，所述的药物混合物，是由包合材料包合二氢杨梅素作为主药，再与柴胡提取物以2
‑
3g：1
‑
1.5g的比例混合而成。
[0011]
进一步，所述的包合材料，是由羟丙基
‑
β
‑
环糊精制成；所述的泡腾剂，由润滑剂、粘合剂和崩解剂组成；填充剂包括但不限于甘露醇和乳糖。
[0012]
进一步，所述的润滑剂为1％的peg6000；粘合剂为无水乙醇；崩解剂由碳酸氢钠及混合酸以1：1的质量比组成。
[0013]
进一步，所述的混合酸是由柠檬酸和酒石酸以1：1的质量比混合而成。
[0014]
所述的中药解酒护肝泡腾片，具体制备方法如下：
[0015]
1、提取二氢杨梅素：以水煮法获取藤茶初提物，将藤茶粗提取物溶解于60倍的热水中，趁热过滤，放冷后置于0～4℃冰箱中冷藏过夜，析出结晶，反复操作5次，得到二氢杨梅素纯品(含量≥95％)，备用。
[0016]
2、制备柴胡提取物：将柴胡洗净后加入其重量1.5
‑
2倍的纯净水，打碎成浆，加入浆液重量3
‑
5％的纤维素酶进行酶解处理20
‑
40min，以乙醇为溶剂进行回流提取1
‑
2h，超滤后取滤液，蒸发浓缩后得到柴胡提取物，经检测，柴胡皂苷的含量达到75％以上。
[0017]
3、制备药物混合物：称取羟丙基
‑
β
‑
环糊精6
‑
8g，加入纯化水，超声使其成为饱和溶液，得到包合材料；再称取二氢杨梅素1.5
‑
2.0g，用95％的乙醇溶解，缓缓将其滴入包合材料中，并采用频率为35
‑
40khz的超声波处理15
‑
20min。室温冷却后放入冰箱存放12h，抽滤，固相物经醇洗、水洗、抽干后得到包合物，再将包合物与柴胡提取物混合，冷冻干燥10h，得到药物混合物。
[0018]
4、制备泡腾片：
[0019]
采用酸碱混合后制粒压片:取泡腾剂和填充剂分别粉碎，过100目筛，与药物混合物混合均匀，用90％乙醇溶液为润湿剂制软材，过24目筛湿法制粒，于50～55℃干燥2～3h得干颗粒，24目整粒后压片即得。
[0020]
综上所述,本发明的有益效果在于：本发明通过将二氢杨梅素与柴胡提取物进行配伍，并采用羟丙基
‑
β
‑
环糊精对其进行包合处理制成包合物，提高二氢杨梅素在水中的溶解度；再与泡腾剂、填充剂一同制成泡腾片剂型，使用较少的辅料便将二氢杨梅素的苦味掩盖住，并改善了泡腾片的口感，且泡腾片的平均硬度达3.5，崩解时限为1.5
‑
1.8min，充分起到了解酒保肝的作用。
[0021]
其中，药理作用如下：柴胡，归肝、胆、肺经，具有和解表里，疏肝解郁，升阳举陷，退热截疟的功效，主治：用于感冒发热，寒热往来，胸胁胀痛，月经不调，子宫脱垂，脱肛。二氢杨梅素，是一种黄酮类化合物，其具备一定的抗菌、抗氧化作用，对血糖和血脂具备调节作用，还能加速乙醛分解，达到护肝保肝的作用。
[0022]
以二氢杨梅素作为主药，与柴胡提取物配伍制成解酒护肝泡腾片，可以在短时间内令饮酒者清醒，同时保护肝功能，减少酒精对肝脏的损害。柴胡能够引导二氢杨梅素归肝经，使二氢杨梅素在肝脏中的浓度升高，提高解酒保肝的效果。采用羟丙基
‑
β
‑
环糊精对二氢杨梅素进行包合，可有效提高二氢杨梅素在水中的溶解度，利于吸收，生物利用度高。对制备泡腾片的辅料进行了筛选研究，使辅料的种类最大限度的减少，并且所添加的原料均无香精香料等添加剂，在起到解酒作用的同时不会由于辅料添加而对器官造成额外的负担。采用酸碱混合后制粒压片的工艺制得的泡腾片硬度合格、崩解完全、外观整洁，制备方
法简单，可大规模工厂化生产。
具体实施方式
[0023]
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，但本发明并不局限于这些实施方式，任何在本实施例基本精神上的改进或代替，仍属于本发明权利要求所要求保护的范围。
[0024]
实施例1
[0025]
一种中药解酒护肝泡腾片，是由药物混合物、泡腾剂、填充剂按1：3：1的质量比组成。
[0026]
进一步，所述的药物混合物，是由包合材料包合二氢杨梅素作为主药，再与柴胡提取物以2：1.2g的比例混合而成。
[0027]
进一步，所述的包合材料，是由羟丙基
‑
β
‑
环糊精制成；所述的泡腾剂，由润滑剂、粘合剂和崩解剂组成；填充剂为甘露醇。
[0028]
进一步，所述的润滑剂为1％的peg6000；粘合剂为无水乙醇；崩解剂由碳酸氢钠及混合酸以1：1的质量比组成。
[0029]
进一步，所述的混合酸是由柠檬酸和酒石酸以1：1的质量比混合而成。
[0030]
所述的中药解酒护肝泡腾片，具体制备方法如下：
[0031]
1、提取二氢杨梅素：以水煮法获取藤茶初提物，将藤茶粗提取物溶解于60倍的热水中，趁热过滤，放冷后置于4℃冰箱中冷藏过夜，析出结晶，反复操作5次，得到二氢杨梅素纯品(含量≥95％)，备用。
[0032]
2、制备柴胡提取物：将柴胡洗净后加入其重量2倍的纯净水，打碎成浆，加入浆液重量4％的纤维素酶进行酶解处理30min，以乙醇为溶剂进行回流提取1h，超滤后取滤液，蒸发浓缩后得到柴胡提取物，经检测，柴胡皂苷的含量达到79％。
[0033]
3、制备药物混合物：称取羟丙基
‑
β
‑
环糊精7g，加入纯化水，超声使其成为饱和溶液，得到包合材料；再称取二氢杨梅素1.6g，用95％的乙醇溶解，缓缓将其滴入包合材料中，并采用频率为35khz的超声波处理20min。室温冷却后放入冰箱存放12h，抽滤，固相物经醇洗、水洗、抽干后得到包合物，再将包合物与柴胡提取物混合，冷冻干燥10h，得到药物混合物。
[0034]
4、制备泡腾片：
[0035]
采用酸碱混合后制粒压片:取泡腾剂和填充剂分别粉碎，过100目筛，与药物混合物混合均匀，用90％乙醇溶液为润湿剂制软材，过24目筛湿法制粒，于50℃干燥3h得干颗粒，24目整粒后压片即得。该工艺制得的泡腾片硬度合格、崩解完全、外观整洁，故可采用。
[0036]
实施例2
[0037]
一种中药解酒护肝泡腾片，是由药物混合物、泡腾剂、填充剂按1：3：1的质量比组成。
[0038]
进一步，所述的药物混合物，是由包合材料包合二氢杨梅素作为主药，再与柴胡提取物以2：1的质量比混合而成。
[0039]
进一步，所述的包合材料，是由羟丙基
‑
β
‑
环糊精制成；所述的泡腾剂，由润滑剂、粘合剂和崩解剂组成；填充剂为乳糖。
[0040]
进一步，所述的润滑剂为1％的peg6000；粘合剂为无水乙醇；崩解剂由碳酸氢钠及混合酸以1：1的质量比组成。
[0041]
进一步，所述的混合酸是由柠檬酸和酒石酸以1：1的质量比混合而成。
[0042]
所述的中药解酒护肝泡腾片，具体制备方法如下：
[0043]
1、提取二氢杨梅素：以水煮法获取藤茶初提物，将藤茶粗提取物溶解于60倍的热水中，趁热过滤，放冷后置于2℃冰箱中冷藏过夜，析出结晶，反复操作5次，得到二氢杨梅素纯品(含量≥95％)，备用。
[0044]
2、制备柴胡提取物：将柴胡洗净后加入其重量1.5倍的纯净水，打碎成浆，加入浆液重量3％的纤维素酶进行酶解处理40min，以乙醇为溶剂进行回流提取1h，超滤后取滤液，蒸发浓缩后得到柴胡提取物，经检测，柴胡皂苷的含量达到76％。
[0045]
3、制备药物混合物：称取羟丙基
‑
β
‑
环糊精6g，加入纯化水，超声使其成为饱和溶液，得到包合材料；再称取二氢杨梅素2.0g，用95％的乙醇溶解，缓缓将其滴入包合材料中，并采用频率为40khz的超声波处理15min。室温冷却后放入冰箱存放12h，抽滤，固相物经醇洗、水洗、抽干后得到包合物，再将包合物与柴胡提取物混合，冷冻干燥10h，得到药物混合物。
[0046]
4、制备泡腾片：
[0047]
采用酸碱混合后制粒压片:取泡腾剂和填充剂分别粉碎，过100目筛，与药物混合物混合均匀，用90％乙醇溶液为润湿剂制软材，过24目筛湿法制粒，于53℃干燥2.5h得干颗粒，24目整粒后压片即得。
[0048]
实施例3
[0049]
一种中药解酒护肝泡腾片，是由药物混合物、泡腾剂、填充剂按1：3：1的质量比组成。
[0050]
进一步，所述的药物混合物，是由包合材料包合二氢杨梅素作为主药，再与柴胡提取物以3：1.5g的比例混合而成。
[0051]
进一步，所述的包合材料，是由羟丙基
‑
β
‑
环糊精制成；所述的泡腾剂，由润滑剂、粘合剂和崩解剂组成；填充剂为木糖醇。
[0052]
进一步，所述的润滑剂为1％的peg6000；粘合剂为无水乙醇；崩解剂由碳酸氢钠及混合酸以1：1的质量比组成。
[0053]
进一步，所述的混合酸是由柠檬酸和酒石酸以1：1的质量比混合而成。
[0054]
所述的中药解酒护肝泡腾片，具体制备方法如下：
[0055]
1、提取二氢杨梅素：以水煮法获取藤茶初提物，将藤茶粗提取物溶解于60倍的热水中，趁热过滤，放冷后置于0℃冰箱中冷藏过夜，析出结晶，反复操作5次，得到二氢杨梅素纯品(含量≥95％)，备用。
[0056]
2、制备柴胡提取物：将柴胡洗净后加入其重量2倍的纯净水，打碎成浆，加入浆液重量5％的纤维素酶进行酶解处理20min，以乙醇为溶剂进行回流提取2h，超滤后取滤液，蒸发浓缩后得到柴胡提取物，经检测，柴胡皂苷的含量达到75％。
[0057]
3、制备药物混合物：称取羟丙基
‑
β
‑
环糊精8g，加入纯化水，超声使其成为饱和溶液，得到包合材料；再称取二氢杨梅素1.5g，用95％的乙醇溶解，缓缓将其滴入包合材料中，并采用频率为37khz的超声波处理16min。室温冷却后放入冰箱存放12h，抽滤，固相物经醇
洗、水洗、抽干后得到包合物，再将包合物与柴胡提取物混合，冷冻干燥10h，得到药物混合物。
[0058]
4、制备泡腾片：
[0059]
采用酸碱混合后制粒压片:取泡腾剂和填充剂分别粉碎，过100目筛，与药物混合物混合均匀，用90％乙醇溶液为润湿剂制软材，过24目筛湿法制粒，于55℃干燥2h得干颗粒，24目整粒后压片即得。
[0060]
一、辅料筛选实验
[0061]
1.1崩解剂的筛选
[0062]
将混合酸分别更换为柠檬酸和酒石酸，并更改用量，对泡腾片的外观、硬度、崩解时间、溶液澄明度及ph值进行测试。具体处方比例及实验结果如表1所示。
[0063]
1.1.1崩解剂筛选结果
[0064]
表1
[0065][0066]
从实验结果可以看出，酸源采用柠檬酸，使片子的光洁度不佳，可能与柠檬酸易吸潮有关；而使用酒石酸时泡腾片的光洁度较好，但澄清度较差。此外，柠檬酸有温和爽快的酸味，故综合考虑，选用酒石酸和柠檬酸的混合酸(柠檬酸：酒石酸＝1：1)作为酸源。
[0067]
1.2填充剂的筛选
[0068]
分别以甘露醇、木糖醇、乳糖和蔗糖作为填充剂，对泡腾片的外观、制粒难度、ph、崩解时间和溶液的澄明度进行测试。具体处方比例及实验结果如表2所示。
[0069]
1.2.1填充剂筛选结果
[0070]
表2
[0071][0072]
由实验结果可知，综合泡腾片的外观、制粒难度、可压性、ph、崩解时间、澄明度的结果。其中甘露醇不仅可以作为填充剂，同时也可作为泡腾片的矫味剂。
[0073]
1.3润滑剂的筛选
[0074]
分别以水溶性润滑剂1％peg(聚乙二醇)和1％sds(十二烷基硫酸钠)作为润滑剂，对泡腾片的外观、制粒难度、ph、崩解时间和溶液的澄明度进行测试。具体处方比例及实验结果如表3所示。
[0075]
1.3.1润滑剂筛选结果
[0076]
表3
[0077][0078]
由实验结果可知，sds与peg6000均能起到良好的润滑效果，但是sds是一种表面活性剂，能减小水的表面活性，有助泡作用，泡腾片在崩解后残留大量气泡，影响了溶液的可观性。因此我们选用的peg 6000作为润滑剂。
[0079]
1.4泡腾片处方优化
[0080]
在单因素筛选的基础上，利用正交实验法对泡腾片中崩解剂、填充剂、包合物的用量进行优化，以崩解时间和溶出度为指标进行考察。比例及实验结果如表4所示。
[0081]
其中，对泡腾片的质检方法如下：
[0082]
片剂的性状鉴定：片剂外观光洁度、色泽均匀度采用感官评价，硬度、脆度采用仪器测定法进行。
[0083]
重量差异：按照中国药典2015版三部附录片剂重量检测项下,取样品20粒，精密称取总质量，求平均质量，再分别测每粒的质量，与平均质量相比较，规定差异在上下5％左右(片重≥0.3g)，超出限度不得对于2片，超出限度1倍不得多1片。
[0084]
崩解时限的测定：取泡腾片1片，放至250ml的烧杯中，烧杯中放200ml15
‑
25℃的水，有气泡放出，开始计时，一直到片剂或碎片周围没有气泡放出则记时结束，片剂应溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留，按上述方法检查6片，各片均应在5min内崩解。
[0085]
溶液ph值的测定：分别取处方样品,加15℃水100ml使溶解，1min后用ph试纸测定，按照中国药典2015版附录中ph值测定法依法测定。
[0086]
泡腾片中二氢杨梅素含量的测定：取样品3批，每批5粒泡腾片溶解，过滤取上清，溶解于适量乙醇中，将溶液加入高效液相色谱仪中，测定二氢杨梅素含量。
[0087]
1.4.1泡腾片处方优化结果
[0088]
表4
[0089][0090]
由实验结果可知，针对崩解而言，三个因素的主次关系为包合物＞填充剂＞泡腾剂，即最佳结果为包合物：泡腾剂：填充剂＝1:3:2；而针对溶出度而言，三个因素的主次关系为填充剂＞泡腾剂＞包合物，最佳结果为包合物：泡腾剂：填充剂＝1:3:1.结合载药量、崩解时间和溶出度，确定最佳的处方为：包合物：泡腾剂：填充剂＝1:3:1，1％peg 6000为润滑剂，无水乙醇为润湿剂。经验证试验证明，崩解时间为1.6min,溶出度为93.3％，且重复性较好。
[0091]
1.5实施例1制备的泡腾片质检结果
[0092]
经检测制粒所得泡腾片外观完整光洁，呈均匀淡黄色，平均硬度达3.5；平均质量为0.5kg，无超出质量差异限度的药片；崩解时限为1.5
‑
1.8min；含量测定在标示量95％
‑
105％之间，符合药典规定。
[0093]
二、药物混合物筛选实验
[0094]
2.1实验材料
[0095]
样品1：在包合物中不添加柴胡提取物，采用实施例1的方法制备泡腾片；
[0096]
样品2：在包合物中不添加二氢杨梅素，采用实施例1的方法制备泡腾片；
[0097]
样品3：将二氢杨梅素更换为等量的葛根提取物，且不添加柴胡提取物，采用实施例1的方法制备泡腾片；
[0098]
样品4：将二氢杨梅素更换为等量的桑葚子提取物，且不添加柴胡提取物，采用实施例1的方法制备泡腾片；
[0099]
样品5：将二氢杨梅素更换为等量的枳椇子提取物，且不添加柴胡提取物，采用实施例1的方法制备泡腾片。
[0100]
2.2实验方法
[0101]
建立小鼠醉酒模型：选用体重在20
‑
22g的小鼠35只，分为7组，每组5只，编号为1
‑
7组。配制52％的乙醇水溶液进行实验，38％浓度的乙醇水溶液灌胃剂量为0.4ml，52％浓度的乙醇水溶液灌胃剂量为0.2ml，采用实施例1及样品1
‑
5制备的泡腾片泡水作为解酒药品，在小鼠出现醉酒状态10min后采用0.2ml解酒药品分别对编号2
‑
7组的小鼠进行灌胃，第1组采用0.2ml蒸馏水进行灌胃，作为对照组。记录小鼠翻正反射消失时间、翻正反射恢复时间、醉酒时间(翻正反射消失时间
‑
给酒时间)、解酒时间(翻正反射恢复时间
‑
给酒时间)，结果如表5所示。在灌胃乙醇溶液2h后每组任选两只小鼠处死，分别取肝脏制备肝组织匀浆，离心取上清液，测定sod活性及gsh、mda、tg的含量，计算平均值，结果如表6所示。
[0102]
2.3实验结果
[0103]
表5
[0104]
项目醉酒时间/min醒酒时间/min第1组16.18
±
2.41219.23
±
18.33第2组15.30
±
1.83107.58
±
15.19第3组15.64
±
2.03119.47
±
16.58第4组16.20
±
1.46186.14
±
26.25第5组15.71
±
2.11157.82
±
22.57第6组16.22
±
2.35165.21
±
28.17第7组15.83
±
1.55168.72
±
30.34
[0105]
表6
[0106][0107]
sod和gsh都是自由基清除剂，在醉酒时机体会产生大量自由基，从而出现头晕目眩等醉酒症状。mda是体内脂质过氧化物，对身体有害。tg是脂类，乙醇会引起磷酸甘油的增多而促进tg合成，在肝脏内沉积便形成了酒精性脂肪肝。由实验结果可知，仅采用二氢杨梅素作为包合物主药，其解酒速度快，但肝脏中的mda、tg含量则较高，在饮酒后饮用泡腾片水由于能快速解酒，容易使人误以为能继续饮酒，但酒精对肝脏所造成的伤害并未得到缓解，容易引起肝脏的损伤。采用葛根、桑葚子和枳椇子提取物代替二氢杨梅素，从实验结果可以看出，这三者都具有一定的解酒效果，但所需时间较长，个体差异较大，并且仅具有解酒的效果，对于酒精对肝脏的损害并没有缓解的作用，其中，葛根的解酒效果较好，但综合各项实验结果来看，实施例1的方案为最优选。
[0108]
三、急性毒性实验
[0109]
材料与方法
[0110]
3.1动物：选取健康活泼的小鼠，雌雄各10只，分为两组，每组雌雄各5只，一组为实验组，另一组为对照组。
[0111]
受试药物：以实施例1
‑
3的方法制备的泡腾片，每片泡腾片以500ml水溶解，得到受试药液。
[0112]
3.2实验方法
[0113]
参照《中药新药研究指南》，在室温23℃的实验室中，反复预试小鼠灌服受试药液100ml/kg，观察一周小鼠毒性反应和死亡情况，未能测出半数致死量，故选用最大耐受量进行实验。
[0114]
以小鼠的体重为准，按0.1ml/g的剂量，每12h灌胃一次，连续喂服实验组的小鼠一个月；对照组不喂服药液，均自由饮水和觅食，在灌胃药液期间及停止灌胃两周后，期间观察小鼠的状态，并通过血液采集分析、脏器组织活检等项目判断小鼠的健康状况。
[0115]
3.3实验结果
[0116]
小鼠在喂服实施例1
‑
3制得的泡腾片药液一个月内无一例死亡，进食和饮水均无异常，脏器组织活检结果显示正常，小鼠精神状态良好。
[0117]
四、临床病例
[0118]
(1)小龚，男，24岁，大学生，与同学聚餐时啤酒饮酒过度，出现呕吐、头晕的症状，取一片泡腾片泡水饮用，40分钟后感觉头脑较清醒，反胃感减轻。
[0119]
(2)刘x，男，32岁，销售人员，在应酬时白酒饮用过度，出现呕吐、头疼、身体乏力的症状，双眼泛血丝，取一片泡腾片泡水饮用，一小时后感觉醉酒症状有所缓解，头疼程度减轻，双眼红血丝消失。
[0120]
(3)陈x，女，27岁，白领，少量饮酒后出现部分肌肉轻微酸痛、轻微头晕、脸红的症状，取一片泡腾片泡水饮用，30分钟后头晕及脸红症状消失，50分钟后肌肉酸痛感有所缓解。