一种氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，特别是涉及一种氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.氨苄西林钠是一种β-内酰胺类抗生素，属于广谱半合成青霉素类，可抑制细菌细胞壁的合成，具广谱抗菌作用，适用敏感肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属所致的败血症、上尿路及复杂性尿路感染、呼吸道感染、胆道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮肤、软组织感染等，临床应用广泛。
3.在临床中发现，细菌产生的β-内酰胺酶可使氨苄西林钠的β-内酰胺环破裂，使得氨苄西林钠使用过程在使用过程中不稳定，易水解失活，抗菌作用不能充分发挥，影响药效。为了解决该问题，目前的手段是将舒巴坦钠与氨苄西林钠联用。
4.舒巴坦钠是一种不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂，其可与金黄色葡萄球菌和多数革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶不可逆地结合，从而阻止β-内酰胺酶水解β-内酰胺类抗生素，对β-内酰胺类抗生素的抗菌活性起到有效的保护作用。此外，其本身还具有淋球菌和不动杆菌抗菌活性。舒巴坦钠与氨苄西林钠联合使用后，可保护氨苄西林钠的β-内酰胺环不受β-内酰胺酶水解，增强抗菌活性，同时，还扩大了抗菌谱。
5.然而，舒巴坦钠的联用虽然解决了氨苄西林钠在使用过程中的水解失活问题，但该产品在制备和贮存过程中仍存在着稳定性问题：氨苄西林钠有很强的引湿性，这也会导致氨苄西林钠的β-内酰胺酶破裂，长期储存过程中会出现氨苄西林钠舒巴坦钠含量会明显降低、活性降低、杂质增加等质量问题。同时，舒巴坦钠的β-内酰胺环也会因吸水而水解，对氨苄西林钠的保护作用也会降低，氨苄西林钠舒巴坦钠的产品质量、使用效果无法得到长期有效的保障。
6.由此可见，开发能够保证氨苄西林钠舒巴坦钠在制备和贮存中稳定性的产品尤为重要。


技术实现要素：

7.本发明主要解决的技术问题是提供一种氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物，可保证产品长期贮存的稳定性。
8.目前上市的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠产品多为两者粉末的物理混合，采用冷冻干燥或喷雾干燥工艺，未对产品的引湿性采取针对性措施。
9.由于氨苄西林钠的不稳定性易受到多种因素的干扰，水、酸、碱等因素均可造成氨苄西林钠β-内酰胺酶破裂失活，而许多辅料成分均有一定的酸性或碱性，因此添加辅料也很容易导致其受到影响、在储存和使用过程中分解失活。如目前已知的，在乳酸、果糖或葡萄糖的存在下，氨苄西林钠均易分解，尤其是在水溶液中，不稳定情况更为明显，而现有的氨苄西林钠舒巴坦钠产品多是溶解在注射液中使用，则通常认为添加辅料增加其稳定性的
方法可行性较低。
10.基于这种情况，现在报道的对氨苄西林钠舒巴坦钠产品稳定性的方法多是从提高原料的纯度、开发稳定性好的氨苄西林钠晶型结构、改进制备工艺等方向改进。如cn104644629a中采用新的制备工艺制备得到纯度高、稳定好的氨苄西林钠晶体，用于制备氨苄西林钠舒巴坦钠产品可以保证产品的稳定性；cn105520942b中制备得到具有特定比旋度的氨苄西林钠晶体，制备的氨苄西林钠舒巴坦钠产品稳定性好。这些方法虽然能够改善氨苄西林钠的稳定性问题，但工艺较复杂，且工艺技术要求较高，过程控制难度大，同时还会导致成本的增加，不利于工业化大规模生产。
11.为了得到更适合实际生产应用的可改善氨苄西林钠舒巴坦钠产品稳定性的方法，本发明发明人经过不断地探究，尝试了多种处方方案，意外地发现，将蔗糖、透明质酸、甘露醇三种组分混合作为吸湿剂时，与缓冲盐配合，在特定的含量下，可提升氨苄西林钠舒巴坦钠产品的稳定性，保证产品长期贮存不分解。
12.为了解决上述问题，本发明提供一种氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物，包括氨苄西林钠、舒巴坦钠、吸湿剂和缓冲盐；所述吸湿剂由蔗糖、透明质酸、甘露醇组成，所述缓冲盐由磷酸氢二盐和磷酸二氢盐组成。
13.本发明尝试了多种吸湿剂与氨苄西林钠舒巴坦钠复配，如蔗糖、透明质酸、果糖、甘露醇等，但均无法使产品满足稳定性的要求，只有将蔗糖、透明质酸、甘露醇混合共同做吸湿剂时，氨苄西林钠舒巴坦钠的稳定性最佳，再添加缓冲盐后，产品的稳定性优异。
14.进一步地，所述吸湿剂包括如下重量份组分：蔗糖1.5～2.5份、透明质酸1.5～2.5份、甘露醇1份。
15.在本发明具体的实施方式中，蔗糖2份、透明质酸2份、甘露醇1份。
16.进一步地，药物组合物中吸湿剂的质量分数为0.5％～60％，优选0.6％～50％，优选3％～25％，更优选3％～3.5％。
17.进一步地，所述缓冲盐中，磷酸氢二盐：磷酸二氢盐的摩尔比为5～6：1，优选5.5：1；
18.进一步地，所述磷酸氢二盐选自磷酸氢二钠和/或磷酸氢二钾，优选磷酸氢二钠；所述磷酸二氢盐选自磷酸二氢钠和/或磷酸二氢钾，优选磷酸二氢钾。
19.进一步地，所述氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物包括如下重量份组分：氨苄西林钠80～120份、舒巴坦钠40～60份、吸湿剂0.8～180份和缓冲盐5～15份。
20.进一步地，所述氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物包括如下重量份组分：100份、舒巴坦钠50份、吸湿剂2～50份和缓冲盐6～8.5份。
21.进一步地，所述氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物包括如下重量份组分：氨苄西林钠100份、舒巴坦钠50份、吸湿剂2～10份和缓冲盐6.6～8.2份。
22.在本发明的最佳实施方式中，所述氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物包括如下重量份组分：氨苄西林钠100份、舒巴坦钠50份、吸湿剂5份和缓冲盐6.75份。
23.在本发明的具体实施方式中，所述药物组合物为粉针剂。
24.本发明还提供了上述药物组合物的制备方法：将药物组合物的各原料混合，进行无菌分装。
25.将原料混合的混合形式不限，可以是直接将所有原料一起混合，也可以是将各组
分依次混合，也可以是将部分原料混合，另一部分原料也混合后，再将两部分混合的原料混合，等等。
26.在本发明的具体实施方式中，粉针剂中原料的混合方式为：
27.(1)称量处方量的氨苄西林钠，等量递加舒巴坦钠与其稀释混匀得到混粉。
28.(2)称量处方量的吸湿剂，再与上述混粉等量递加混匀得到混粉；
29.(3)称量处方量的缓冲盐，再与上述混粉等量递加混匀得到混粉
30.混合后将无菌粉末直接分装，粉末填充前后冲入无菌惰性气体和/或氮气，避免氨苄西林钠舒巴坦钠与水直接接触。
31.进一步地，制备过程的环境湿度为0％～50％，优选0％～40％，更优选0％～20％。
32.现有的氨苄西林钠舒巴坦钠粉针剂的生产过程中，需要严格控制生产环境湿度，以避免制备氨苄西林钠吸水，要求较为苛刻，不易控制，且生产成本增加。
33.本发明氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物在制备时，由于本发明特定的吸湿剂和缓冲盐的共同稳定作用，即使在环境湿度为50％时制得的产品稳定性仍然符合要求，则本发明产品的制备过程中，无需过分严格地控制环境湿度，方便生产操作，易于控制。
34.本发明还提供了一种氨苄西林钠舒巴坦钠液体制剂，包括本发明前述的氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物和溶剂，所述溶剂为葡萄糖注射液或氯化钠注射液。
35.进一步地，所述溶剂的用量为，每750mg药物组合物使用溶剂10ml～300ml。
36.在本发明的具体实施方式中，所述溶剂的用量为每750mg药物组合物使用溶剂16ml～250ml；优选每750mg药物组合物使用溶剂25ml～250ml。
37.在本发明的具体实施方式中，所述溶剂为葡萄糖注射液。
38.进一步地，所述溶剂为5％葡萄糖注射液。
39.氨苄西林钠在溶液中的稳定性易受温度、浓度和糖类的影响，导致溶液变色、疗效下降，其水解产物增加了不良反应发生率，因此临床较少用弱酸性的葡萄糖作为氨苄西林钠的输液载体，而常用0.9％氯化钠注射液，但心、肾功能严重不全的患者忌用含盐输液，使得氨苄西林钠相关产品在用药时受到了一定的限制。
40.本发明处方添加了特定的吸湿剂和缓冲盐，可抑制氨苄西林钠的分解，提高了氨苄西林钠舒巴坦钠在输液等呈液体状态的使用过程中的稳定性，保障了药物的用药安全。
41.本发明还提供了上述氨苄西林钠舒巴坦钠液体制剂的制备方法，包括如下内容：将原料混合。
42.将原料混合的混合形式不限，可以是直接将所有原料一起混合，也可以是将各组分单独用部分溶剂溶解后再混合，也可以是将部分原料用部分溶剂溶解，另一部分原料也用部分溶剂溶解后，再合并，等等。
43.本发明的有益效果是：
44.(1)本发明氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物，采用蔗糖、透明质酸、甘露醇的混合物为吸湿剂，在本发明的处方条件下，可与氨苄西林钠和舒巴坦钠竞争性吸水，与缓冲盐配合发挥稳定作用，使本发明粉针剂产品在制备和长期贮存过程中能够稳定不分解，澄清度、颜色、有关物质和含量等各项质量指标均符合《中国药典》2020版要求。
45.(2)本发明药物组合物配制成注射液后也能保持较长时间的稳定，能够达到使用要求，且可适用于葡萄糖注射液，拓宽了氨苄西林钠舒巴坦钠的应用范围。
46.(3)本发明药物组合物制备方法简单，工艺条件易控制，可保证氨苄西林钠舒巴坦钠的长期稳定，操作易控制，适合大规模化工业生产应用。
具体实施方式
47.下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
48.实施例1不同吸湿剂对产品质量的影响
49.实验1：
50.表1处方1
51.氨苄西林钠100.00g舒巴坦钠50.00g
52.具体操作步骤为：
53.(a)准确称量100g氨苄西林钠，50g舒巴坦钠，等量递加稀释混匀得药粉a；
54.(b)手套箱内控制10％rh，向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a按750mg/瓶(氨苄西林钠500mg+舒巴坦钠250mg)无菌分装干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用氨苄西林钠舒巴坦钠。
55.实验2：
56.表2处方2
57.氨苄西林钠100.00g舒巴坦钠50.00g甘露醇5.00g
58.具体操作步骤为：
59.(a)准确称量100g氨苄西林钠，50g舒巴坦钠，5.00g甘露醇等量递加稀释混匀得药粉a；
60.(b)手套箱内控制10％rh，向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a按775mg/瓶(氨苄西林钠500mg+舒巴坦钠250mg+甘露醇25mg)无菌分装干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用氨苄西林钠舒巴坦钠。
61.实验3：
62.表3处方3
63.氨苄西林钠100.00g舒巴坦钠50.00g透明质酸5.00g
64.具体操作步骤为：
65.(a)准确称量100g氨苄西林钠，50g舒巴坦钠，5.00g透明质酸等量递加稀释混匀得药粉a；
66.(b)手套箱内控制10％rh，向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a按775mg/瓶(氨苄西林钠500mg+舒巴坦钠250mg+透明质酸25mg)无菌分装干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用氨苄西林钠舒巴坦钠。
67.实验4：
68.表4处方4
69.氨苄西林钠100.00g舒巴坦钠50.00g蔗糖5.00g
70.具体操作步骤为：
71.(a)准确称量100g氨苄西林钠，50g舒巴坦钠，5.00g蔗糖等量递加稀释混匀得药粉a；
72.(b)手套箱内控制10％rh，向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a按775mg/瓶(氨苄西林钠500mg+舒巴坦钠250mg+蔗糖25mg)无菌分装干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用氨苄西林钠舒巴坦钠。
73.实验5
74.表5处方5
75.氨苄西林钠100.00g舒巴坦钠50.00g蔗糖2.50g透明质酸2.50g
76.具体操作步骤为：
77.(a)准确称量100g氨苄西林钠，50g舒巴坦钠，2.5g蔗糖，2.5g透明质酸等量递加稀释混匀得药粉a；
78.(b)手套箱内控制10％rh，向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a按775mg/瓶(氨苄西林钠500mg+舒巴坦钠250mg+蔗糖12.5mg+透明质酸12.5mg)无菌分装干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用氨苄西林钠舒巴坦钠。
79.实验6：
80.表6处方6
81.氨苄西林钠100.00g舒巴坦钠50.00g蔗糖2.00g透明质酸2.00g甘露醇1.00g
82.具体操作步骤为：
83.(a)准确称量100g氨苄西林钠，50g舒巴坦钠，2.00g蔗糖，2.00g透明质酸1.00g甘
露醇等量递加稀释混匀得药粉a；
84.(b)手套箱内控制10％rh，向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a按775mg/瓶(氨苄西林钠500mg+舒巴坦钠250mg+蔗糖10mg+透明质酸10mg+甘露醇5mg)无菌分装干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用氨苄西林钠舒巴坦钠。
85.将实验1～6得到的成品样品至于60℃，75％rh的药品稳定性箱内放置，分别于0、10、30天取样，通过表征样品的性状、不溶性微粒、溶液澄清度与颜色、有关物质、含量来判断不同吸湿剂对产品质量的影响。实验结果如表7所示：
86.表7不同吸湿剂对产品质量的影响(rh：10％)
87.[0088][0089]
注：y-1表示溶液颜色为黄色，1表示浊度等级为1号标准浊度液。
[0090]
y-2表示溶液颜色为黄色，2表示浊度等级为2号标准浊度液。
[0091]
y-3表示溶液颜色为黄色，3表示浊度等级为3号标准浊度液。
[0092]
以上数据表明，测试过程中处方1单个杂质与二聚物增加明显，且30d的氨苄西林钠含量下降至87.6％，明显劣于处方3～处方6，加入吸湿剂有助于改善有关物质情况；但在处方2中加入甘露醇后，不溶性微粒得到有效改善；蔗糖的加入改善了杂质情况，但溶液澄清度与颜色及不溶性微粒方面未得到改善；透明质酸的加入改善了制剂的性状、溶液的澄清度与颜色、杂质情况，杂质情况仍不符合要求。因此处方5将蔗糖、透明质酸和甘露醇混合作为吸湿剂，使得制剂的理化性质和有关物质情况都得到了较大的改善。
[0093]
实施例2吸湿剂的用量对产品质量的影响
[0094]
实验7：
[0095]
表8处方7
[0096]
氨苄西林钠100.00g舒巴坦钠50.00g蔗糖0.40g透明质酸0.40g甘露醇0.20g
[0097]
具体操作步骤为：
[0098]
(a)准确称量100g氨苄西林钠，50g舒巴坦钠，0.40g蔗糖，0.40g透明质酸0.20g甘露醇等量递加稀释混匀得药粉a；
[0099]
(b)手套箱内控制10％rh，向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a按755mg/瓶(氨苄西林钠500mg+舒巴坦钠250mg+蔗糖2mg+透明质酸2mg+甘露醇1mg)无菌分装干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用氨苄西林钠舒巴坦钠。
[0100]
实验8：
[0101]
表9处方8
[0102]
氨苄西林钠100.00g舒巴坦钠50.00g蔗糖6.00g透明质酸6.00g甘露醇3.00g
[0103]
具体操作步骤为：
[0104]
(a)准确称量100g氨苄西林钠，50g舒巴坦钠，6.00g蔗糖，6.00g透明质酸,3.00g甘露醇等量递加稀释混匀得药粉a；
[0105]
(b)手套箱内控制10％rh，向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a按840mg/瓶(氨苄西林钠500mg+舒巴坦钠250mg+蔗糖36mg+透明质酸36mg+甘露醇18mg)无菌分装干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用氨苄西林钠舒巴坦钠200瓶。
[0106]
实验9：
[0107]
表10处方9
[0108]
氨苄西林钠100.00g舒巴坦钠50.00g蔗糖10.00g透明质酸10.00g甘露醇5.00g
[0109]
具体操作步骤为：
[0110]
(a)准确称量100g氨苄西林钠，50g舒巴坦钠，10.00g蔗糖，10.00g透明质酸,5.00g甘露醇等量递加稀释混匀得药粉a；
[0111]
(b)手套箱内控制10％rh，向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a按875mg/瓶(氨苄西林钠500mg+舒巴坦钠250mg+蔗糖50mg+透明质酸50mg+甘露醇25mg)无菌分装干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用氨苄西林钠舒巴坦钠200瓶。
[0112]
将上述实验得到的样品至于60℃，75％rh的药品稳定性箱内放置，分别于0、10、30天取样，通过表征样品的性状、不溶性微粒、溶液澄清度与颜色、有关物质、含量来判断不同吸湿剂对产品质量的影响。实验结果如表10：
[0113]
表11吸湿剂的量对产品质量的影响(rh：10％)
[0114][0115]
注：y-1表示溶液颜色为黄色，1表示浊度等级为1号标准浊度液。
[0116]
y-2表示溶液颜色为黄色，2表示浊度等级为2号标准浊度液。
[0117]
y-3表示溶液颜色为黄色，3表示浊度等级为3号标准浊度液。
[0118]
表11结果表明，实验7～实验9共同加入混合吸湿剂的混粉制剂最大单杂仅仅出现略微增加。各项质量指标并未随着加入混合吸湿剂量的增加使得药品稳定性呈线性提高，其中当混合吸湿剂量为5g的实验组6是使得氨苄西林钠舒巴坦钠混粉制剂稳定的最适宜比例。
[0119]
实施例3
[0120]
为了进一步提高处方的稳定性，尝试在处方中添加缓冲盐，具体处方见表11。
[0121]
实验10
[0122]
表12处方10
[0123]
氨苄西林钠100.00g舒巴坦钠50.00g蔗糖2.00g透明质酸2.00g甘露醇1.00g磷酸氢二钠5.75g磷酸二氢钾1.00g
[0124]
具体操作步骤为：
[0125]
(a)准确称量100g氨苄西林钠，50g舒巴坦钠，2.00g蔗糖，2.00g透明质酸,1.00g甘露醇，5.75g磷酸氢二钠,1.00g磷酸二氢钾等量递加稀释混匀得药粉a；
[0126]
(b)手套箱内控制10％rh，向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a按808.75mg/瓶(氨苄西林钠500mg+舒巴坦钠250mg+蔗糖10mg+透明质酸10mg+甘露醇5mg+磷酸氢二钠28.75mg+磷酸氢二钾5mg)无菌分装干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用氨苄西林钠舒巴坦钠200瓶。
[0127]
将上述实验得到的样品至于60℃，75％rh的药品稳定性箱内放置，分别于0、10、30天取样，通过表征样品的性状、不溶性微粒、溶液澄清度与颜色、有关物质、含量来判断不同吸湿剂对产品质量的影响。实验结果如表13：
[0128]
表13缓冲盐对产品质量的影响(rh：10％)
[0129]
[0130][0131]
注：y-1表示溶液颜色为黄色，1表示浊度等级为1号标准浊度液。
[0132]
y-2表示溶液颜色为黄色，2表示浊度等级为2号标准浊度液。
[0133]
y-3表示溶液颜色为黄色，3表示浊度等级为3号标准浊度液。
[0134]
根据试验结果可知，添加了缓冲盐后，处方的稳定性得到进一步地提升，各项主要质量指标均符合要求。
[0135]
实施例4不同环境湿度对产品质量的影响
[0136]
实验11：
[0137]
表14处方11
[0138]
氨苄西林钠100.00g舒巴坦钠50.00g
[0139]
具体操作步骤为：
[0140]
(a)准确称量100g氨苄西林钠，50g舒巴坦钠等量递加稀释混匀得药粉a；
[0141]
(b)手套箱内控制50％rh，向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a按750mg/瓶(氨苄西林钠500mg+舒巴坦钠250mg)无菌分装干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用氨苄西林钠舒巴坦钠200瓶。
[0142]
实验12：
[0143]
表15处方12
[0144]
[0145][0146]
具体操作步骤为：
[0147]
(a)准确称量100g氨苄西林钠，50g舒巴坦钠，2.00g蔗糖，2.00g透明质酸,1.00g甘露醇，5.75g磷酸氢二钠,1.00g磷酸二氢钾等量递加稀释混匀得药粉a；
[0148]
(b)手套箱内控制环境湿度为50％rh，向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a按808.75mg/瓶(氨苄西林钠500mg+舒巴坦钠250mg+蔗糖10mg+透明质酸10mg+甘露醇5mg+磷酸氢二钠28.75mg+磷酸氢二钾5mg)无菌分装干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用氨苄西林钠舒巴坦钠200瓶。
[0149]
实验13：
[0150]
表16处方13
[0151]
氨苄西林钠100.00g舒巴坦钠50.00g蔗糖2.00g透明质酸2.00g甘露醇1.00g磷酸氢二钠5.75g磷酸二氢钾1.00g
[0152]
具体操作步骤为：
[0153]
(a)准确称量100g氨苄西林钠，50g舒巴坦钠，2.00g蔗糖，2.00g透明质酸,1.00g甘露醇，5.75g磷酸氢二钠,1.00g磷酸二氢钾等量递加稀释混匀得药粉a；
[0154]
(b)手套箱内控制环境湿度为40％rh，向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a按808.75mg/瓶(氨苄西林钠500mg+舒巴坦钠250mg+蔗糖10mg+透明质酸10mg+甘露醇5mg+磷酸氢二钠28.75mg+磷酸氢二钾5mg)无菌分装干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用氨苄西林钠舒巴坦钠200瓶。
[0155]
实验14：
[0156]
表17处方14
[0157]
氨苄西林钠100.00g舒巴坦钠50.00g蔗糖2.00g透明质酸2.00g
甘露醇1.00g磷酸氢二钠5.75g磷酸二氢钾1.00g
[0158]
具体操作步骤为：
[0159]
(a)准确称量100g氨苄西林钠，50g舒巴坦钠，2.00g蔗糖，2.00g透明质酸,1.00g甘露醇，5.75g磷酸氢二钠,1.00g磷酸二氢钾等量递加稀释混匀得药粉a；
[0160]
(b)手套箱内控制环境湿度为20％rh，向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a按808.75mg/瓶(氨苄西林钠500mg+舒巴坦钠250mg+蔗糖10mg+透明质酸10mg+甘露醇5mg+磷酸氢二钠28.75mg+磷酸氢二钾5mg)无菌分装干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用氨苄西林钠舒巴坦钠200瓶。
[0161]
将上述实验得到的样品至于60℃，75％rh的药品稳定性箱内放置，分别于0、10、30天取样，通过表征样品的性状、不溶性微粒、溶液澄清度与颜色、有关物质、含量来判断不同吸湿剂对产品质量的影响。实验结果如表18所示：
[0162]
表18不同环境湿度对产品质量的影响
[0163]
[0164][0165]
注：y-1表示溶液颜色为黄色，1表示浊度等级为1号标准浊度液。
[0166]
y-2表示溶液颜色为黄色，2表示浊度等级为2号标准浊度液。
[0167]
y-3表示溶液颜色为黄色，3表示浊度等级为3号标准浊度液。
[0168]
表18结果表明，不加混合吸湿剂和缓冲盐的实验组11的药品性状、不溶性微粒、有关物质等质量指标均不符合要求，而加入了混合吸湿剂和缓冲盐后，即使环境湿度为50％，药品依然能维持在30d加速试验期间符合要求。在生产可控环境湿度(40％～20％rh)下，采用蔗糖、透明质酸、甘露醇的混合物做氨苄西林钠舒巴坦钠粉针剂的引湿剂可满足生产和应用的要求。
[0169]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。