粉末型止血剂组合物及其制备方法与流程

本发明涉及一种粉末型止血剂组合物及其制备方法，更详细地，涉及一种通过将生物相容性止血材料的粉末用粘合剂结合而获得并具有多孔性的粉末聚集体及其制备方法、以及粉末型止血剂组合物，与简单的粉末止血剂相比，所述粉末型止血剂组合物通过包含所述粉末聚集体来提高止血性能，并且可以用于需要大表面积止血的部分或者为了止血而难以接近的窄且细的部分等。

背景技术：

减少出血的目的在于最小化失血，以降低输血的可能性，缩短手术时间，减少因输血引发的术后并发症等，最终缩短住院时间以提高患者的安全和便利性。在外科手术或手术治疗过程中，由于大的血管或小的血管，可能会发生各种大量出血或少量出血等，并且根据出血量有各种止血方法。

目前市售的止血剂使用如氧化纤维素(oxidizedcellulose，oc)、氧化再生纤维素(oxidizedregeneratedcellulose，orc)、甲基纤维素、乙基纤维素、葡聚糖等的多糖类，如胶原蛋白(collagen)、明胶(gelatin)、纤维蛋白(fibrin)、凝血酶(thrombin)等的源自动物和人体的天然聚合物或者源自非生物体的天然聚合物，并制成织物、无纺布、海绵、薄膜等片(sheet)状、胶体形式、凝胶形式。

但是，上述形式的止血剂难以快速且精确地涂布到出血部位，而且难以应用于需要大表面积止血的部分或者为了止血而难以接近的窄且细的部分等。

因此，提出了多种替代性的止血剂。例如，美国专利us8709463号中将氧化再生纤维素(orc)纤维切成小块(切块(chopping)，切碎(shredding))，然后通过利用液氮的冷冻粉碎等的方法，制成尺寸为约35-4350μm的棒状的orc纤维，并与水溶性多糖类、水溶胀性多糖类(羧基纤维素钠等)的溶液混合，以制成海绵(sponge)状、贴剂(patch)形式、珠(bead)状的止血剂。此外，美国专利us6060461号中通过使作为多糖类的葡聚糖交联来制备颗粒并用作止血物质。但是，所述替代性的止血剂的情况下，与血液接触时血液的渗透速率低，并且在手术或治疗过程中还可能会被洗掉，因此存在止血效果降低等缺点。

因此，目前为止，医护人员和患者仍然需要一种易于用于大表面积或难以接近的窄且细的伤口部分等且医护人员易于使用，并同时满足快的吸收速率和优异的血液凝固效果的粉末型止血剂。

技术实现要素：

要解决的技术问题

本发明的目的在于提供一种用于止血的粉末聚集体及其制备方法、以及包含该粉末聚集体的粉末型止血剂组合物，与简单的粉末止血剂相比，所述用于止血的粉末聚集体的止血性能提高，并且可以用于需要大表面积止血的部分或者为了止血而难以接近的窄且细的部分等。

技术方案

为了解决上述技术问题，本发明提供一种用于止血的粉末聚集体，所述粉末聚集体通过将生物相容性止血材料的粉末用粘合剂结合而获得，并且所述粉末聚集体具有1-50％的孔隙率。

根据本发明的另一个方面，提供一种制备用于止血的粉末聚集体的方法，所述方法包括将粘合剂溶液喷射到生物相容性止血材料的粉末以形成具有1-50％的孔隙率的粉末聚集体。

根据本发明的另一个方面，提供一种包含本发明的所述用于止血的粉末聚集体的粉末型止血剂组合物。

有益效果

本发明的用于止血的粉末聚集体由于高孔隙率而具有大的表面积，因此与血液接触时，通过快速吸收血液来提高止血效果，并且通过吸收体液而快速凝胶化，因此在伤口部位起到充分的物理屏障的作用，并且通过稳定地形成血凝块来完成止血功能后，分解并被吸收，因此可以减少异物反应，特别是可以非常合适地用于需要大表面积止血的部分或者为了止血而难以接近的窄且细的部分等。

附图说明

图1是用扫描电子显微镜(sem)观察根据本发明的一个具体实施方案制备的多孔性orc粉末聚集体的照片。

图2是示出根据本发明的一个具体实施方案的使用流化床造粒机制备多孔性粉末聚集体的过程的示意图。

具体实施方式

以下，对本发明进行详细的说明。

在本发明中，所述生物相容性止血材料可以使用纤维素基材料、天然聚合物或它们的组合，更具体地，可以使用选自氧化纤维素及其中和产物、氧化再生纤维素及其中和产物、多糖类(例如，甲基纤维素、乙基纤维素、葡聚糖等)、源自生物体的天然聚合物(例如，胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、凝血酶、壳聚糖类聚合物、几丁质类聚合物等)、源自非生物体的天然聚合物和它们的组合中的物质。

所述生物相容性止血材料的形式不受特别限制，例如，可以是纤维形式或片状，但并不限定于此。

所述生物相容性止血材料可以通过机械粉碎进行粉末化，粉碎方法或设备不受特别限制，可以使用气流粉碎机、冷冻粉碎机、切碎机等公知的手段，并且粉碎次数可以为一次至数次。

一个具体实施方案中，本发明的通过将生物相容性止血材料和粘合剂进行结合而获得的用于止血的粉末聚集体是具有多个微通道的多孔结构，通过水银法计算的孔隙率可以为1-50％。更具体地，所述粉末聚集体的孔隙率可以为5％以上、7％以上或10％以上，并且可以为45％以下、40％以下或35％以下，但并不限定于此。当粉末聚集体的孔隙率小于1％时，吸收率显著降低，当粉末聚集体的孔隙率超过50％时，聚集体的尺寸过度增加，并且流动性(flowability)降低，因此可能会降低使用便利性。

根据本发明的一个实例，所述用于止血的粉末聚集体具有d50为80-300μm且d90为200-700μm的粒度。

d50可以定义为通过激光衍射散射法测量粒度分布的基于体积的累积50％的粒径，d90表示基于体积的累积90％的粒径。

一个具体实施方案中，本发明的用于止血的粉末聚集体可以具有d50为100-300μm且d90为220-690μm的粒度，更具体地可以具有d50为120-290μm且d90为220-690μm的粒度，或者可以具有d50为150-280μm且d90为240-670μm的粒度。

本发明的用于止血的粉末聚集体的d90与d50之比(＝d90/d50)可以为1.2至3.0的范围。d90/d50小于1.2的粉末聚集体是实际上难以获得的，d90/d50大于3.0的粉末聚集体是难以获得目标粒径的粉末聚集体，并且存在难以去除粗大颗粒的问题。

根据本发明的一个实例，本发明的用于止血的粉末聚集体的d90与d50之比可以为1.3-3.0、1.3-2.7、1.3-2.5、1.4-3.0、1.4-2.7、1.4-2.5、1.5-3.0、1.5-2.7、1.5-2.5、1.6-3.0、1.6-2.7、1.6-2.5、1.7-3.0、1.7-2.7、1.7-2.5、1.8-3.0、1.8-2.7、1.8-2.5、1.9-3.0、1.9-2.7、1.9-2.5、2.0-3.0、2.0-2.7、2.0-2.5、2.0-2.4或者2.0-2.3。

在本发明中，所述粘合剂可以使用具有吸附性和粘性的生物相容性物质，更具体地，可以使用选自纤维素类粘合剂物质、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、淀粉(starch)和聚环氧乙烷(peo)中的一种以上。根据本发明的一个具体实施方案，所述纤维素类粘合剂物质可以选自羧甲基纤维素的盐、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和它们的组合。

所述粘合剂可以以溶解或分散在溶剂中的形式应用于生物相容性止血材料的粉末，所述溶剂例如为蒸馏水、醇类等。粘合剂溶液的浓度例如可以为0.1-10重量％，但并不限定于此。

一个具体实施方案中，可以通过将所述粘合剂溶液喷射到生物相容性止血材料的粉末来形成包含这些成分的粉末聚集体。根据一个具体实施方案，可以通过使用流化床造粒技术使生物相容性止血材料的粉末流态化的同时喷射粘合剂溶液。一个具体实施方案中，喷射粘合剂溶液时的喷射压力可以为0.1-5巴(bar)，喷射速度可以为1-30ml/分钟，但并不限定于此。

如上所述形成的粉末聚集体中的粘合剂含量例如可以为0.1-5重量％、0.1-4重量％、0.1-3重量％、0.1-2.5重量％、0.5-4重量％、0.5-3重量％、0.5-2.5重量％或者0.5-2.0重量％，但并不限定于此。当粉末聚集体中的粘合剂含量小于0.1重量％时，无法很好地形成粉末聚集体，当粉末聚集体中的粘合剂含量超过5重量％时，存在所期望的尺寸的粉末聚集体的生产率显著降低的问题。

根据尺寸对如上所述形成的粉末聚集体进行筛分的方法或设备不受特别限制，可以使用振动筛等公知的手段。

根据尺寸筛分的粉末聚集体可以经过后续的干燥步骤和选择性的灭菌步骤。

一个具体实施方案中，本发明的粉末聚集体可以具有500μm以下的平均粒度，更具体地可以具有400μm以下的平均粒度，进一步具体地可以具有300μm以下的平均粒度，但并不限定于此。所述平均粒度的下限不受特别限制，例如可以为20μm、30μm或50μm。

本发明的粉末聚集体可以通过各种方法涂布于患部，其方法不受特别限制。根据一个实例，可以装在喷射型敷抹器(applicator)并进行喷射涂布。在这种情况下，考虑到喷射性能，本发明的粉末聚集体的平均尺寸可以为500μm以下。当所述粉末聚集体的平均尺寸超过500μm时，聚集体的尺寸大于敷抹器(applicator)的喷嘴口径，可能无法进行喷射，并且由于流动性问题，喷射性能可能会降低。

一个具体实施方案中，本发明的粉末聚集体可以具有0.1-1.0的圆形度(circularity)，更具体地可以具有0.2-0.9、0.3-0.9、0.3-0.8、0.3-0.7、0.4-0.9、0.4-0.8或0.4-0.7的圆形度，但并不限定于此。

本发明的一个实例提供一种使用湿法聚集(wetaggregation)技术制备具有多孔结构的生物相容性止血材料粉末聚集体的方法。湿法聚集(wetaggregation)方法的种类不受特别限制，但根据本发明的一个具体实施方案，可以提供一种制备用于止血的粉末聚集体的方法，所述方法通过使用流化床造粒技术使生物相容性止血材料粉末流态化的同时喷射粘合剂溶液来形成粉末聚集体。

此外，本发明的一个实例可以提供一种包含所述用于止血的粉末聚集体的粉末型止血剂组合物。

以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明。但是，本发明的范围并不受限于此。

[实施例1至实施例7]

1.生物相容性止血材料粉末的制备

使用切碎机(cuttingmill)对织物(fabric)形式的orc止血材料进行一次粉碎，然后将一次粉碎产物加入到冷冻粉碎机或气流粉碎机(jetmill)中制备微细尺寸的orc粉末。用动态光散射(dls)测量所制备的orc微细粉末的粒度分布为d50≤50μm且d90≤100μm。

2.粉末聚集体的制备和d50尺寸分布、d90尺寸分布的测量

将如上所述制备的orc微细粉末加入到流化床造粒机内部，并形成流化层。然后，将粘合剂溶液喷射到流态化的orc粉末，以制备orc粉末聚集体。将在制备实施例1至实施例7的各个粉末聚集体时使用的粘合剂溶液示于表1中。

orc粉末聚集体中包含的粘合剂的含量影响orc粉末聚集体的尺寸分布，制备实施例1至实施例7的粉末聚集体，以使最终制备的orc粉末聚集体中的粘合剂含量为平均0.5重量％、2重量％或3重量％，测量所形成的粉末聚集体的d50尺寸分布、d90尺寸分布，并示于下表1中。

比较例使用市售的surgicel粉末(surgicelpowder；爱惜康(ethicon)，j&j公司)，测量比较例的粉末聚集体的d50尺寸分布、d90尺寸分布，并示于下表1中。

3.孔隙率和吸收速率的测量

测量实施例1至实施例7的粉末聚集体的多孔性(％)和液体吸收速率(m²/t)，并示于下表1中。比较例的surgicel粉末没有多孔性，测量surgicel粉末的吸收速率并示于表1中。

吸收速率使用参考文献[journalofcolloidandinterfacescience346(2010)470-475,laurencegaletetal.]中记载的washburn吸收法(washburnabsorptionmethod)(m²/t∝θ)进行测量。测量粉末聚集体的液体吸收量和吸收速率，并在此基础上可以间接确认血液渗透速率、血液凝固量的重量。

[表1]

如所述表1所示，确认了与比较例不同，实施例1至实施例7的粉末聚集体具有5-45％左右的孔隙率，并且具有显著优异的液体吸收速率。随着粘合剂的含量的增加，orc聚集体的尺寸d50、d90的数值增加，孔隙率也增加，由此可以确认吸收速率增加。考虑到将粉末止血聚集体装在喷射敷抹器(applicator)并进行喷射的情况，实施例2、实施例5、实施例7具有适当的orc聚集体尺寸分布，以下进一步测量所述三种orc聚集体的血液凝固量。

4.血液凝固量的测量

通过动物实验测量比较例的surgicel粉末和实施例2、实施例5、实施例7的orc聚集体的血液凝固量，并将其结果记载于下表2中。

具体地，血液凝固量是参照参考文献[acsbiomater.sci.eng.,2017,3(12),pp3675-3686,absorbablehemostaticaggregates,alleny.wangetal.]中记载的止血功效实验方法进行测量。试管中加入1ml的大鼠(rat)的全血(wholeblood)，各加入100mg的样品，经过2分钟后测量形成的血液凝固量的重量。

[表2]

如表2所示，可以确认与比较例的surgicel粉末相比，本发明的实施例2、实施例5和实施例7的血液凝固量显著增加，并且止血功效优异。