用于中枢神经系统肿瘤治疗的放射性微球的制作方法

用于中枢神经系统肿瘤治疗的放射性微球
1.相关申请
2.本技术要求2019年3月11日提交的美国临时专利申请序列号62/816,833和2019年3月26日提交的美国临时专利申请序列号62/823,954的权益，这些临时专利申请的全部公开内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
3.本公开涉及使用β
‑
辐射发射放射性核素(β
‑
发射放射性核素)的中枢神经系统癌症的治疗，尤其是当经过脑血管被输送时。具体地，本公开涉及包含含有放射性核素的物质的可注射组合物在中枢神经系统癌症治疗中的应用，更具体地高级别轴性脑肿瘤，包括富血管化肿瘤(如胶质瘤)。


背景技术：

4.中枢神经系统(cns)癌症是非常难治疗的，其中高级别胶质瘤难以通过手术而清除并且常常对放射治疗和化学治疗有抵抗性。多形性胶质母细胞瘤(gbm)是中枢神经系统的最常见且最具侵袭性的恶性癌症。目前治疗的标准方法是外射束放射治疗(ebrt)连同化学治疗，其中结果相对较差。


技术实现要素：

5.本公开涉及使用β
‑
辐射发射放射性核素(β
‑
发射放射性核素)的中枢神经系统癌症的治疗，尤其是当经过脑血管被输送时。
6.在各种方面，本公开提供了对需要中枢神经系统肿瘤治疗的患者进行治疗的方法，包括将β
‑
辐射发射组合物选择性地施用至脑血管。在一些实施方案中，中枢神经系统肿瘤可以是胶质瘤。在一些实施方案中，中枢神经系统肿瘤可以是轴内脑肿瘤。在一些实施方案中，中枢神经系统肿瘤可以是脑膜瘤。在一些实施方案中，中枢神经系统肿瘤可以是脑转移瘤。
7.在可连同任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，β
‑
辐射发射组合物进一步被定位于脑的t2高信号区。就此而言，除了肿瘤靶向本身外，还有定位到在肿瘤附近的t2高信号区。该额外的覆盖会是有利的，例如在其中肿瘤延伸进入t2高信号区中的情况下，在成像时仍然不出现。
8.在可连同任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，该β
‑
辐射组合物含有选自3h、
14
c、
32
p、
59
fe、
47
ca、
89
sr、
90
y、
131
i、
153
sm、
177
lu7、
166
ho和
169
er的一种或多种放射性核素。
9.在可连同任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，该β
‑
辐射发射组合物包含含有β
‑
辐射发射放射性核素的颗粒，这些颗粒可具有1至100μm及其他值的平均直径。在某些实施方案中，这些颗粒是含有β
‑
辐射发射放射性核素且具有1至100μm平均直径的油、玻璃或聚合物颗粒。在这些实施方案的部分实施方式中，平均直径为10至50μm，更具
体地15至35μm。在这些实施方案的部分实施方案中，这些颗粒的直径为15至35μm，更具体20至30μm。
10.在可连同任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，β
‑
辐射发射颗粒含有选自3h、
14
c、
32
p、
59
fe、
47
ca、
89
sr、
90
y、
131
i、
153
sm、
177
lu7、
166
ho和
169
er的一种或多种放射性核素。
11.在可连同任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，β
‑
辐射发射颗粒是玻璃颗粒或聚合物颗粒。
12.在可连同任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，β
‑
辐射发射颗粒是含有钇的铝硅酸盐玻璃颗粒，例如，这些玻璃颗粒可由从35
‑
45％y2o3、15
‑
25％al2o3和35
‑
45％sio2的混合物得到的玻璃所构成，如由从大约40％y2o3、大约20％al2o3和大约40％sio2的混合物得到的玻璃所构成的玻璃颗粒，以及其他可能性。在一些情况下，玻璃中的钇的至少一部分通过暴露于辐射而转变成
90
y。
13.在可连同任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，这些颗粒是发出大致100％β
‑
辐射的纯β
‑
辐射发射颗粒。
14.在可连同任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，这些颗粒当被施用时具有在0.05至0.005gbq/mg范围内的比活度，更具体地当被施用时具有在0.0231至0.03894贝克勒尔/mg范围内的比活度。
15.在其他方面，本公开提供了可注射组合物，这些可注射组合物包括β
‑
辐射发射物质在水性液体中的悬浮液，该悬浮液是用于中枢神经系统癌症的治疗。在一些实施方案中，该物质含有选自3h、
14
c、
32
p、
59
fe、
47
ca、
89
sr、
90
y、
131
i、
153
sm、
177
lu7、
166
ho和
169
er的一种或多种放射性核素。
16.在一些实施方案中，该物质可包括平均直径为例如1至100μm及其他可能值的颗粒，如油、玻璃或聚合物颗粒。
17.在一些实施方案中，这些颗粒是含有选自3h、
14
c、
32
p、
59
fe、
47
ca、
89
sr、
90
y、
131
i、
153
sm、
177
lu7、
166
ho和
169
er的一种或多种放射性核素的β
‑
辐射发射颗粒。
18.在一些实施方案中，这些颗粒包括具有作为玻璃的整体组分的钇
‑
90(
90
y)的不溶性玻璃微球，这些玻璃微球可例如具有在20至30μm范围内以及其他可能值的直径。在某些实施方案中，每毫克的玻璃微球可含有在22,000和73,000之间数量的微球。
19.在可连同任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，β
‑
辐射发射颗粒是在无菌无热原的水中而提供。
20.在阅读了接下来的详细说明后，其他的方面和实施方案对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
附图说明
21.图1示出了描绘被注射入健康研究犬左侧大脑中动脉中的造影剂的血管造影照片。
22.图2示出了(a)术前磁共振成像及(b)与术前磁共振成像融合的术后y
‑
90pet/ct(正电子发射计算机断层显像)。融合图像显示了在磁共振成像t2增强外缘与经治疗第一犬类脑肿瘤患者中的y
‑
90正电子发射沉积之间的相关性。
23.图3示出了(a)治疗前1个月的t2液体衰减反转恢复磁共振成像；(b)治疗前1个月的t2液体衰减反转恢复磁共振成像；(c)在治疗前1个月的t1对比后磁共振成像；(d)治疗后1个月的t1对比后磁共振成像。在治疗后的1个月，存在病灶尺寸的减小以及病灶周围水肿的消除及缺乏对比度增强。也注意到中线移位的消除并且没有皮质萎缩的证据。
具体实施方式
24.如前所述，本公开涉及使用β
‑
辐射发射放射性核素(β
‑
发射放射性核素)对中枢神经系统癌症的治疗，尤其是当经过脑血管被输送时。具体地，本公开涉及包含含有放射性核素物质的可注射组合物在中枢神经系统癌症(更具体地高级别轴性脑瘤，包括富血管化肿瘤(如胶质瘤))的治疗中的应用。
25.在一个优选的实施方案中，本公开还涉及包括含放射性核素的物质的可注射组合物在枢神经系统癌症的治疗中的应用，更具体地(1)轴内脑肿瘤，包括但不限于原发性轴性脑肿瘤(如星形细胞瘤)、原发性中枢神经系统淋巴瘤、胶质母细胞瘤、和胶质瘤(如神经节胶质瘤或少枝胶质瘤)；(2)轴外肿瘤，如脑膜瘤；以及(3)在身体中其他位置出现的继发性脑肿瘤(即，脑转移瘤)。
26.中枢神经系统癌症会是非常难治疗的，其中高等级胶质瘤难以通过手术而清除并且经常对放射治疗和化学治疗有抗性。多形性胶质母细胞瘤(gbm)是中枢神经系统最常见且最具侵袭性的恶性癌症。目前的治疗标准是与化学治疗相结合的外射束放射治疗(ebrt)，其结果较差。在约翰霍普金斯综合脑肿瘤中心的研究人员已开发出了gliasite辐射治疗系统(rts)，该系统从因恶性脑肿瘤手术切除所形成的孔中传递辐射。使用手动插入的包封γ发射体的内辐射“近距放射治疗”是用于组织癌症(如前列腺)的确立疗法，并且已进行了用于胶质母细胞瘤(gbm)的试验。
27.胶质母细胞瘤(gbm)是始终具有浸润性肿瘤成分的富血管肿瘤。这排除了在几乎所有情况下的手术治疗，使得胶质母细胞瘤(gbm)的治疗非常有挑战性。不良的手术结果也使胶质母细胞瘤(gbm)有别于腹部器官实体肿瘤(肝细胞癌(hcc)、肾细胞癌(rcc))，亦即手术切除的作用非常有限。在考虑用于胶质母细胞瘤(gbm)的手术治疗选项之后，治疗的标准方法是分级的构象外射束辐射治疗(ebrt)。
28.通常，外射束辐射治疗包括1.8gy的35个每日分数，这些分数被传递达总共63gy从而包括肿瘤并外加距离增强边界为1
‑
2cm的边缘。辐射治疗自从1940年代起已被应用于胶质母细胞瘤(gbm)的治疗，其中在1970年代所确定的初步放射生物学阈值证明了在60gy剂量下2.3倍的适度存活率提高。采用立体定向技术的现代外射束辐射治疗(ebrt)连同剂量递增方案尚未可重复地有效提高存活率(参见gzell,c.,back,m.,wheeler,h.，bailey,d.和foote,m；胶质母细胞瘤中的放射治疗：过去、现在和将来；临床肿瘤学《clinical oncology》29,15
‑
25(2017年)。然而，根据来自stupp等人的显示16个月中位生存期的数据(参见stupp,r.等人；用于患有用合并辐射外加替莫唑胺接着使用辅助剂替莫唑胺进行治疗的新诊断的多形性胶质母细胞瘤的患者的有前途存活《临床肿瘤学杂志(j.clin.oncol.)》20,1375
‑
1382(2002年))，与化学治疗(例如，替莫唑胺，一种烷化剂)的联合外射束放射治疗(ebrt)自从2002年起就已经是治疗的标准。
29.除了外射束放射治疗(ebrt)外，已在胶质母细胞瘤(gbm)的治疗中对手动低剂量
率近距放射治疗进行了探索。
125
i和更近的
131
cs近距放射治疗已被应用于复发后补救并结合标准外射束辐射治疗应用。已在用于胶质母细胞瘤(gbm)的新诊断的一些系列中报道了高达28.5个月的总生存期(参见barbarite,e.等人；近距放射治疗在多形性胶质母细胞瘤治疗中的作用《神经外科综述(neurosurgical review)》(2016年)。数字对象标识(doi)：10.1007/s10143
‑
016
‑
0727
‑
6和schwartz,c.等人。补救低剂量率碘
‑
125立体定位近距放射治疗在复发性高级别胶质瘤中的结果和毒性特性《神经外科学报(acta neurochirurgica)》157,1757
‑
64
‑
讨论1764(2015年)。
30.然而，使用低能量γ发射体的外射束放射治疗(ebrt)和手动近距放射治疗两者均是与针对健康脑实质的高辐射剂量相关，从而导致高频率的神经毒性。为了防止神经毒性，先进技术(如质子或x射线微通道，其中将微束场照射肿瘤)已证明保护不相关实质的潜力(参见girst,s.等人；与均匀场红外辐射相比改善的质子和x
‑
射线微通道的正常组织保护《医学物理学(phys med)》31,615
‑
620(2015年))。
31.根据定义，在磁共振(mr)中，高等级胶质瘤是富血管化增强，其可将低等级(who i级和ii级)与高等级胶质瘤(who iii级和iv级)加以区分。已发现了许多血管生成因子与不同类别的高等级胶质瘤相关(参见hanif,f.,muzaffar,k.,perveen,k.,malhi,s.m.和simjee,s.u.多形性胶质母细胞瘤：经过临床表现和治疗对其流行病学和发病机制的综述《亚洲太平洋癌症预防杂志(asian pacific journal of cancer prevention)》apjcp 18,3
‑
9(2017年)。
32.胶质母细胞瘤(gbm)通常表现为细胞过多的增加质量。实际上，与正常脑实质相比(图1)，在肿瘤中计算机断层扫描(ct)的对比度增强可高出超过20倍。胶质母细胞瘤(gbm)治疗的挑战性方面是始终存在的相对性细胞减少的浸润性疾病。尽管浸润性成分造成治疗挑战，但外射束放射治疗(ebrt)后的复发通常是在肿瘤增强的初始边界的1
‑
2cm内在中心部位发生。
33.胶质母细胞瘤(gbm)具有详细描述的与辐射治疗的剂量
‑
响应关系。近距放射治疗(将密封的辐射源置于肿瘤中)已在若干报告中显示疗效，但不均一的总生存期反映了接近50％的神经毒性发生率。手动近距离放射治疗中的高神经毒性有可能是由于宽剂量范围，该宽剂量范围则起因于低能量γ发射体的使用。该毒性可以通过避免临界神经结构而在立体定向外射束放射治疗(ebrt)中部分地得到减轻。参见corwin,d.等人。关于患者特异性的用于胶质母细胞瘤治疗的生物学优化辐射治疗计划。plos one 8,e79115(2013)。
34.本发明人推测经动脉放射性栓塞(tare，一种用于治疗肝肿瘤的已确立治疗)可以是一种用于脑中枢神经系统癌症的潜在地可行的改善治疗。胶质母细胞瘤(gbm)具有详细描述的辐射治疗的剂量
‑
响应关系，并且同时脑不具有如同肝脏的双重供血，根据定义胶质母细胞瘤(gbm)是富血管化的(对于gmb而言，10:1对比度增强是可能的)。这应当限制动脉施用物质在正常脑实质中的浓度，因为现代射束放射治(ebrt)用较高的剂量特异性地靶向富血管化区域从而以某些程度上成功地改善反应，在采用tare的情况下可能会预计获得类似的效果。
35.虽然已知使用低能量γ
‑
发射体(
125
i、
131
cs)的手动近距放射治疗是用于胶质母细胞瘤(gbm)，但它与源于高剂量的对附近神经结构的高神经毒性相关。为了减轻这种作用，本发明人推测置于有限确定范围的肿瘤血管中的放射性核素中所发出的辐射将限制对正
常组织的剂量和损伤。尤其是，本发明人已确定β
‑
辐射发射放射性核素，尤其是当采用适合于tare的形式时，可能具有正确的轮廓以限制对周围正常组织的剂量。
36.胶质母细胞瘤(gbm)的超选择性血管造影在将近20年前就有人进行了描述并且自从那以后已被报告了很多次。参见tomura,n.等人；脑肿瘤的超选择性血管造影计算机断层扫描《美国神经放射学杂志(ajnr am j neuroradiol)》17,1073
‑
1080(1996年)。超选择性动脉内脑输注(siaci)已以某些适度的成功使用于药物联合输送(参见riina ha,knopman j,greenfield jp等人。用于恶性脑干胶质瘤的贝伐珠单抗的球囊辅助超选择性动脉内脑输注。技术说明。《介入神经放射学(interventional neuroradiology)》2010；16:71
‑
76)。
37.本发明人已推测，凭籍与手动近距放射治疗中所使用的伽马发射体(如
125
i和
131
cs)相比，β
‑
辐射的剂量沉积边缘窄得多，可以使不相关的实质免受影响。
90
y是通常使用于放射性核素治疗的最高能量纯β
‑
发射体。虽然具有较低能量β
‑
发射(如
131
i或
177
lu)的
90
y的替代物可保护在环形强化胶质母细胞瘤(gbm)周围的更多组织，但下边缘也会无法有效地对细胞和/或经常存在的非细胞浸润性肿瘤成分进行治疗。因此虽然本发明人认为任何β
‑
发射放射性核素的使用是落在本公开的范围内，但本发明人具体地设想出含有高能量放射性核素的物质，以及尤其是这些物质在tare(如
90
y和
166
ho)中的使用。
38.最近，专门定制的外射束放射治疗(ebrt)算法已显示有希望。该技术是基于给增强的肿瘤成分提供较高的剂量，假设具有最高血管形成的区域代表较高细胞性的区域。将较低剂量施用至t2/flair(液体衰减反转恢复)高信号的区域，假设这表示具有较低细胞性的浸润性肿瘤或水肿。专门定制的外射束放射治疗(ebrt)规程用高剂量(100
‑
130gy)对增强区域进行治疗以改善响应，并且没有对与整块的高剂量治疗相关的正常实质的吸收剂量的急剧增加。本发明人假定较高能量β
‑
辐射发射体(比如来自
90
y放射性核素)可能与此匹配或改善。在肝癌治疗后的活检标本中已显示
90
y用以将大的(～1000gy)吸收剂量输送至富血管肿瘤周边，并且就此而言在进行外射束放射治疗(ebrt)时将会潜在地改善。
39.用以保护不相关脑实质的外射束放射治疗(ebrt)中的其他技术(如x
‑
射线或质子微通道)已被证明可降低神经毒性，这类似于当对玻璃
90
y微球与外射束放射治疗(ebrt)进行比较时关于肝脏治疗中的毒性差异(其可以是3
‑
5倍)所进行的比较。尤其是，玻璃
90
y微球在正常脑实质中的稀疏分布可以使该组织免受影响，并且机理上可以类似于在外射束放射治疗(ebrt)中重要研究的x
‑
射线和质子微通道的方式工作。
40.用于本公开方法的尤其优选的组合物包含采用微栓塞形式(如油类、聚合物或玻璃微球)的含有放射性核素的物质，含有β
‑
辐射发射放射性核素的微栓塞颗粒可包含选自3h、
14
c、
32
p、
59
fe、
47
ca、
89
sr、
90
y、
131
i、
153
sm、
177
lu7、
166
ho和
169
er的放射性核素。更优选的是选自
89
sr、
166
ho、
153
sm、
177
lu、
169
er和
90
y的相对较纯的β
‑
发射体。最优选的是采用玻璃或聚合物微球形式的
90
y放射性核素。在一些情况下，也可使用碘化的
131
i油(如碘油)。
41.在一个实施方案中，非放射性核素能以微球中施用并输送至肿瘤，然后在原位将非放射性核素活化从而导致该核素变为放射性核素。在一个优选的实施方案中，利用电子束进行活化。在一个更优选的实施方案中，通过将电子束引导至经灌注的靶体积或治疗部位而进行活化。
42.在一个实施方案中，可以对放射性核素进行外部辐照(即原地辐照)，而不是在输送前进行辐照。。在一个优选的实施方案中，可以利用电子束在原位执行红外辐照。在一个
更优选的实施方案中，通过将电子束引导至经灌注的靶体积或治疗部位而执行红外辐照。
43.采用超选择性方式的β
‑
辐射发射物质(如微栓塞油或微球)的输送在脑中枢神经系统肿瘤(如胶质母细胞瘤(gbm))中应当是技术上可行的，尤其是因为与常规治疗的肝血管解剖学相比在脑血管供给和灌注中变化很小。超选择性输送也将具有进一步限制针对正常脑实质的吸收剂量的优点。参见tomura,n.等人；脑肿瘤的超选择性血管造影
‑
计算机断层扫描《美国美国神经放射学杂志(ajnr am j neuroradiol)17,1073
–
1080(1996)。
44.从biocompatibles英国有限公司获得的therasphere
tm
是由不溶性玻璃微球所构成，其中钇
‑
90(
90
y)是玻璃的整体成分。该玻璃是含有钇的铝硅酸盐玻璃，其是由35
‑
45％y2o3、1
‑
25％al2o3和35
‑
45％sio2的混合物所得到的，更具体地它是大约40％y2o3、大约20％al2o3和大约40％sio2。玻璃中钇的至少一部分已通过暴露于辐射而转变为
90
y。
45.平均球直径是在20至30μm的范围内。每毫克含有在22,000和73,000之间的微球。therasphere是在容纳于被固定在透明丙烯酸酯小瓶遮盖物内的1.0ml v形底小瓶中的0.6ml无菌无热原水中而提供。therasphere以以下6个剂量大小而获得：3gbq(千兆贝克勒尔)(81mci)、5gbq(135mci)、7gbq(189mci)、10gbq(270mci)、15gbq(405mci)和20gbq(540mci)而提供。定制的剂量大小也是可用的。
46.在一个实施方案中，采用较小的剂量大小，或者采用上述剂量大小的部分。在一个优选的实施方案中，施用可采用任何上述剂量大小的5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％。在一个更优选的实施方案中，施用采用任何上述剂量大小的5％、10％、15％、20％、25％、30％。在一个最优的选实施方案中，施用采用任何上述剂量大小的5％或10％。
47.therasphere
tm
具有十二天的贮存期。在一个实施方案中，在校准时参考了该组合物的比活度。在一个实施方案中，校准日被称为第0天，校准日后的第1天到第7天被称为第一周，并且第8天到第12天被称为第二周。在一个实施方案中，校准是指在第0周的时间0。在一个实施方案中，在第0天的时间0是美国东部标准时间的中午。
48.在一个优选的实施方案中，优选的治疗窗是从第一周的星期三(其也可被称为第一周星期三)到第二周的星期二(其也可被称为第二周星期二)。在一个更优选的实施方案中，优选的治疗窗是从第一周星期四到第一周星期五。
49.预先组装的一次性使用therasphere administration set(therasphere施用套件是为各剂量而提供。将therasphere施用附属套件提供至新的用户场所。该套件包括可重复使用的附件，这些附件包括丙烯酸酯盒底托、顶部防护物、可拆除的侧部保护物、袋挂钩及rados rad
‑
60r辐射剂量测量仪(或等效物)。
50.钇
‑
90(纯β发射体)衰变为稳定的锆
‑
90，其中物理半衰期为64.1小时(2.67天)。来自钇
‑
90的β
‑
发射的平均能量为0.9367mev。在肿瘤组织中的钇
‑
90玻璃微球的栓塞后，所发射的β
‑
辐射提供治疗效果。正如用于本发明方法的含有其他放射性核素的材料，一旦therasphere已被施用，它会及时地失去其放射活性并且不能被重复使用。
51.经过被置于给肿瘤提供血液的动脉中的导管，将微球输送入靶。微球(由于动脉毛细血管阻塞不能通过血管)被捕集于肿瘤中并且在对附近正常组织造成一些并发损伤的情况下发挥局部放射治疗效果。参见campbell,a.m.,bailey,i.h.&burton,m.a；在人肝钇
‑
90微球治疗后的肿瘤剂量学，《phys med biol》46,487
‑
498(2001年)。
52.therasphere
tm
用于辐射治疗或者作为可以具有适当定位肝动脉导管放置的患有不可切除肝细胞癌(hcc)的患者中手术或移植的新辅助疗法。
53.另一种β
‑
辐射发射物质包括sirspheres(携带
90
y放射性核素的离子交换树脂珠)。这些珠具有20
‑
60μm的直径并且是可从sirtex medical公司获得。可考虑将sirspheres用于本公开。在一个实施方案中，将会对sirpheres进行改性以提高它们的比活度，从而提高在它们的使用期间所发挥的治疗作用。在一个优选的实施方案中，比活度的此增加可以通过增加
90
y向该树脂的加载而完成。
54.另一种β
‑
辐射发射物质是
131
i碘化碘油，该碘油是由european association for nuclear medicine(核医学欧洲协会)专论所描述并且该碘油可从guerbet集团公司获得。
55.在其最宽广的方面，本公开的方法包括将β
‑
辐射发射物质选择性地施用至给中枢神经系统肿瘤供血的血管。具体地，该方法施用包含β
‑
辐射发射颗粒的可注射药物组合物，该组合物例如是在水性载体(如生理盐水或无菌水)中的液体、聚合物或玻璃。在一个实施方案中，该载体是任何的可注射介质。在一个实施方案中，载体是或者包含5％溶解于水的葡萄糖。在一个实施方案中，载体是乙醇。在一个实施方案中，载体是或者包含碘化造影剂。
56.更优选地，该方法将所述组合物施用至给脑中的中枢神经系统肿瘤供血的血管。虽然理论上讲β
‑
辐射发射颗粒也减少一些其他辐射，正如放射性核素(如3h、
14
c、
32
p、
59
fe、
47
ca)，但本发明人认为更加优选的是使用较高能量的纯β
‑
发射体(如
89
sr、
166
ho、
153
sm、
177
lu、
169
er和
90
y)，并且最优选地设想含有
90
y的颗粒将提供最适当的治疗。
57.优选的是含有在玻璃或聚合物中的
90
y放射性核素的组合物，最优选地采用玻璃颗粒的形式，并且更优选地具有1至100μm的平均直径。更优选地该颗粒应当具有10至50μm、更优选地15至35μm的平均直径，例如20至30μm的平均直径。
58.这些颗粒是最优选地且方便地在例如在无菌水或生理盐水中的水性悬浮液中而提供。
59.颗粒的施用优选地先用类固醇，例如最初以4mg/kg(静脉或经口)的强的松剂量进行给药，例如接着在脑动脉放射性栓塞日开始以例如2mg/kg的剂量每日经口给药并且继续以2
‑
4mg/kg的剂量进行给药并且有逐渐减小剂量直到临床医生感到停止给药是安全的可能性(基于治疗后磁共振成像)。
60.本公开的方法具体地将导管布置到给中枢神经系统癌症(例如肿瘤)供血的脑动脉。更优选地，如果肿瘤位于一个脑半球中或者定位在其子区，则将导管布置到给肿瘤供血的脑动脉的特定分支。
61.在一个优选的实施方案中，本公开的方法经过桡动脉而布置导管。
62.通常，使导向导管在导丝上行进，例如，经由股动脉而插入主动脉并且行进进入颈动脉中，其中可能利用荧光透视。
63.优选地进行使用造影剂(例如碘化造影剂)的血管造影评价，并且以该方式鉴别和进入主要地给肿瘤供血的脑动脉分支。
64.该导管优选地是微导管，合适的微导管的一个例子是由stryker公司所提供的excelsior sl
‑
10 1.7f(直径为0.6mm)。优选地在含有β
‑
发射放射性核素的组合物的施用期间不布置导管以分离血管。在一些情况下，这种球囊(可能与球囊导管相联)可由临床医生进行优先选择。然而，本发明人认为使用含有合适尺寸颗粒的组合物时，这不是必须的。
65.优选地，在不导致对血管的物理损伤的情况下，使微导管行进至尽可能地靠近肿瘤。这允许尽可能选择性地放置β
‑
发射组合物，例如优选地提供主要定位，并且优选地利用正常脑实质有限灌注的肿瘤的部分栓塞。将抗血管痉挛药物(优选的是施用例如硝普盐(100mcg))进行动脉内注射，以防止在选择性动脉导管插管期间的血管痉挛。
66.在一个实施方案中，在治疗之前，优选地对治疗前磁共振成像进行检查以确定肿瘤体积。研究物理学家将在30
‑
200gy、优选50
‑
200gy、更优选80
‑
180gy和最优选100
‑
150gy的预计的优选肿瘤吸收剂量下执行治疗计划。将该治疗剂量经过微导管输注入肿瘤中。在微球输注完成之后，取出导丝、导管和套管。为了闭合，保持手动按压直到实现止血或者直到将使用闭合装置。
67.在一个实施方案中，靶治疗区被理解为是通过施用而进行输注的区域。在一个实施方案中，该靶治疗区包括肿瘤和正常组织两者。在一个实施方案中，医生可利用解剖成像和/或有造影剂增强的术内锥束计算机断层扫描(cbct)来确定该靶治疗区。
68.在一个实施方案中，研究物理学家将在10
‑
1,000gy、优选地50
‑
200gy、更优选地80
‑
180gy和最优选地100
‑
150gy的预计治疗体积剂量下执行治疗计划。如本领域技术人员将会理解的，预计肿瘤吸收剂量高于正常组织吸收剂量；不希望受到理论的约束，这会是由于肿瘤的富血管化。
69.在一个实施方案中，可以用类似于therasphere
tm
idoc
tm
的软件，利用治疗窗绘图者，或者利用医学内照射剂量方案并基于靶体积来计算期望的剂量(以gy作为单位)。在一个实施方案中，可以用类似于therasphere idoc
tm
的软件，利用治疗窗绘图者，或者利用医学内照射剂量方案并基于靶治疗区来计算期望的剂量(以gy作为单位)。
70.在一个实施方案中，可以利用医学内照射剂量方案并基于靶治疗区来计算期望的吸收剂量(以gy作为单位)。在一个实施方案中，可以利用类似于therasphere idoc
tm
或治疗窗绘图者的软件并基于靶治疗区来计算期望的吸收剂量(以gy作为单位)。
71.在一个实施方案中，可以利用医学内照射剂量方案并基于靶治疗区来计算期望绝对活性(以贝克勒尔(bq)或千兆贝克勒尔(gbq)作为单位)。在一个实施方案中，可以基于靶治疗区并利用类似于therasphere idoc
tm
或治疗窗绘图者的软件来计算期望的绝对活性(以bq或gbq作为单位)。在实现闭合和止血后，受试者优选地将被优选地送至正电子发射计算机断层显像进行扫描。例如通过异丙酚的静脉推注来维持麻醉。将在全身麻醉(例如用异氟烷)下在机械通气的同时执行正电子发射计算机断层扫描。正电子发射计算机断层显像将检测来自所施用颗粒的放射性发射，即，将不需要防放射活性的额外注射。在一个实施方案中，可以在无麻醉的情况下执行扫描。
72.在正电子发射计算机断层显像(pet/ct)之后，当吞咽反射已恢复时将受试者进行拔管。利用例如镇痛药的皮下/肌肉注射(例如丁丙诺啡(0.005
‑
0.02mg/kg每8
‑
12小时一次)来控制潜在的术后疼痛。在辐射安全测量后，可允许受试者在清醒和体温正常时回家。在手术和成像之后，可以在同一天让受试者出院。临床医生应当寻找行为变化或发作的体征用于随访，根据这些问题的严重性，临床医生将基于受试者行为、发作的存在、脑神经缺陷和身体外观作出关于疝形成可能性的临床决策，并且研究者可建议治疗以降低颅内压。
73.受试者通常在麻醉下接受治疗后磁共振成像(优选地在治疗的1周后并且往往是每周一次)，以对炎症、水肿和其他神经系统变化的体征进行评估。镇静和麻醉将类似于为
以上脑动脉放射性栓塞术所描述的。在一个实施方案中，可以在无麻醉的情况下执行成像。
74.实施例
75.现在将通过参考以下的非限制性说明性实施例对本公开进行描述。根据这些实施例，本领域技术人员将想到其他的实施例。
76.实验的理论基础：
77.没有用于代表人脑肿瘤特征的多形性胶质母细胞瘤(gmb)的合适的大型研究动物模型。这些肿瘤在人类中自发地形成，但它们在若干犬品种中也是常见的。具有天然发生的高等级轴性脑肿瘤(包括胶质母细胞瘤(gbm))的犬癌症模型在临床上与人类癌症是高度相关的，并且显示典型的组织病理学特性，包括伪栅栏样坏死、新血管形成和内皮增殖和炎症细胞浸润。参见10.schffiman jd,breen m：比较肿瘤学：关于患有癌症的人类，犬类和其他物种让我们了解到了什么。philos trans r soc lond b bio sci 2015,370。
78.有利地，客户拥有的患有自发性肿瘤的动物的使用可将研究动物的使用减到最少用，同时可能有益于客户动物。
79.在位于约翰霍普金斯医学院的图像引导动物治疗中心the center for image
‑
guided animal therapy按照护理的标准将动物入组于该研究中之前，j进行了疾病评价。评价包括(i)兽医神经学检查；(ii)血液检查(全血细胞计数(cbc)、血液生化检查)及使用造影剂的磁共振成像。
80.该研究的入选取决于磁共振成像检查以及适于
90
y治疗的肿瘤特性的鉴定。这种特性包括主要地从一个血管分布区中灌注的肿瘤以及没有双半球涉及。
81.安全起见，研究犬被用作对照，并且在临床上仅有单侧大脑半球自发性犬类胶质瘤的客户犬用于主动治疗组。
82.结果：
83.有显著吸收剂量被输送至正常脑的情况下，研究犬的治疗进展顺利。总体上讲，研究犬对该治疗的耐受性良好。
84.两个胶质瘤病例已在专利申请提交日期进行了治疗，并且两个病例的经历在程序成像印象方面是相似的。该肿瘤是从颈动脉进行治疗，旨在覆盖包含肿瘤的半脑(右侧/左侧)。一些灌注穿越中线，因此它比一半稍微要多点。血管造影不显著。我们希望看到肿瘤高血管性或泛红，但我们不能容易地鉴定该肿瘤。
90
y后pet(正电子发射)证明了在肿瘤周围以及肿瘤自身的脑t2高信号(flair图像(液体衰减反转恢复图像))区中有良好的吸收。令人惊讶地，基于该血管造影实现了如此对脑的此多肿瘤区域的定位。
85.在以下的实施例中，在星期日的中午(美国东部标准时间，这被理解成是第0天)对therasphere
tm
进行了校准。在以下的实施例中，therasphere
tm
在校准时被校准为具有0.11gbq/mg(
±
10％)的比活度。
86.将第一只测试犬用第二周星期四剂量的
90
y therasphere
tm
(有较少的放射性，在输送的2周后)进行治疗，并且在治疗后经历了短暂性的脑缺血作用。将第二只犬以高约2倍的活性和少约2倍的微球用第一周星期五剂量进行治疗。具有较高活性和较低数量珠的犬在治疗后不经历明显的短暂性脑缺血作用。这些较高比活度微球有可能会限制脑中的栓塞/缺血作用。在这方面，脑血管的栓塞被广泛地视为是负面的，因为它会导致短暂性脑缺血作用或脑卒中。应当通过使用较小和较少的微球同时输送治疗水平的辐射而降低栓塞的
负面影响的危险，这可通过使用小的和高比活度(每克的活性)的微球而实现。
87.通过
90
y后pet正电子发射型计算机断层显像，第一只犬的肿瘤剂量为35gy而正常组织剂量为18.6gy。由于pet的空间分辨率限制，肿瘤剂量可能会更高。第二只犬的肿瘤剂量为115gy而正常组织的剂量为23.5gy。第2只犬的肿瘤与正常组织的此分离是非常好的，并且有可能远好于通常可以利用外射束辐射所实现的分离。外射束的目标肿瘤剂量为～60gy。β
‑
辐射的短穿透及大的肿瘤与正常组织比率应使正常组织免于高吸收剂量。第一只犬在治疗后大约1个月已显示完全响应。第二只犬是在第11天停止研究并且无症状。