治疗具有心血管不良事件风险的个体的铁缺乏以及用于治疗心房颤动的铁的制作方法

治疗具有心血管不良事件风险的个体的铁缺乏以及用于治疗心房颤动的铁
1.相关申请公开
2.本技术要求获得2019年2月9日提交的美国临时专利申请第62/803,455号以及2019年6月12日提交的ep专利申请第ep19179820.6号的优先权，其内容整体援引加入本文。
技术领域
3.本发明涉及使用静脉内铁碳水化合物络合物治疗具有心血管不良事件风险的个体的铁缺乏的领域。在另一个方面，本发明涉及一种预防和治疗心房颤动(af)的方法。


背景技术：

4.铁缺乏(id)会损害身体产生血红蛋白(关键的氧气转运体)的能力，并损害产生关键能量(atp)的酶的功能。因此其症状包括疲劳和其他缺乏能量的体征，例如心跳加速、呼吸短促和胸痛。
5.在铁储备耗尽时，发生缺铁性贫血(ida)。其为广泛存在的。根据who，全球大约10亿人患有ida。每日口服铁是大多数ida病人的一线治疗，但往往因缺乏依从性、缺乏疗效和副作用而失败。
6.高剂量静脉内(iv)铁是一种有吸引力的治疗方案。病人一般每年需要1-3克铁，高剂量静脉内铁有效且快速地改善症状，并提高血红蛋白水平。高剂量静脉内铁可以在一次或几次访视中实现治疗，并且静脉内铁是不能口服铁的病人的唯一选择。
7.异麦芽糖苷铁1000(inn:ferric derisomaltose)属于新一代高剂量的注射铁产品。旧的低剂量产品(葡萄糖酸铁和蔗糖铁)需要5-20次访视，而通过快速输注产品，这些新一代的产品可以在一次或两次的访视中进行铁校正。
8.异麦芽糖苷铁是一种常用的铁碳水化合物络合物，用于治疗以下ida病人：(i)对口服铁不耐受或对口服铁的响应不满意，或临床需要快速补充铁储备。或(ii)患有非透析依赖性慢性肾病(ndd ckd)的病人；或治疗id并接受透析的慢性肾病病人。在欧盟和许多其他国家以和的商品名进行商业销售。典型的异麦芽糖苷铁治疗方案包括单次输注1000mg的铁，以静脉内输注的方式提供至多20mg的铁/kg体重的元素铁，或以静脉内推注的方式提供至多500mg的铁，每周至多3次，累积的铁需求量通过ganzoni公式或下表确定：
[0009][0010]
id具有严重的后果。在慢性心力衰竭(chf)病人中，相对于铁状态正常的病人，患有id的病人的死亡和住院的风险提高。铁储备严重影响生活质量(qol)，但随着铁储备的恢
复，生活质量迅速改善。例如，在一个开放标记的非对照设计和20名脆弱的老年chf病人的相当小的样本量中，异麦芽糖苷铁1000的单次快速静脉内输注在相对高的剂量和没有初始测试剂量的情况下耐受性非常好，并改善了qol指标(hildebrandt等人，2010.)。
[0011]
收集到的实验和临床证据为考虑将id作为慢性心力衰竭(慢性hf)病人的潜在治疗目标提供了基础。事实上，近年来，一些研究已经调查了静脉内铁治疗对慢性hf铁缺乏病人的影响，包括fair-hf试验(羧基麦芽糖铁对铁缺乏和慢性心力衰竭病人的评估；也见anker等人，2009)以及confirm-hf试验(羧基麦芽糖对铁缺乏和慢性心力衰竭病人的表现评估；也见ponikowski等人，2015)，分别涵盖了》450和》300名病人。基于对评估收缩期hf(hfref)铁缺乏病人静脉内铁(使用蔗糖铁或羧基麦芽糖)效果的五项随机对照试验的汇总数据元分析(jankowska等人，2016年)指出，有证据表明，对收缩期hf的铁缺乏病人进行静脉内铁治疗可以改善疗效，缓解hf症状，提高运动能力及生活质量，并降低hf住院治疗的风险。然而，五个研究的元分析中死亡人数和不良事件(ae)的发生率是相似的。
[0012]
也有人试图从机理的角度探讨铁的补充如何使chf获益，特别是在hb变化最小的情况下。例如，在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中显示，单次总剂量输注的异麦芽糖苷铁1000可重新补充铁储备，并在输注后2周增强骨骼肌能量(charles-edwards等人，2019年)。根据同一随机双盲试验的数据，在左心室射血分数(lvef)≤45％的铁缺乏chf病人中，用单次总剂量输注异麦芽糖苷铁1000进行补铁，观察到p波离散度的情况有所缓解(jaumdally等人，2019)。
[0013]
然而，没有一项静脉内注射铁剂的试验是为了测试对主要心血管事件的影响。因此，2016年esc急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗指南认为，治疗hfpef/hfmref中的铁缺乏的效果不明。基于fair-hf和confirm-hf的研究结果，欧洲心脏病学会(esc)指南建议，对于铁缺乏(血清铁蛋白《100μg/l，或铁蛋白在100-299μg/l之间且转铁蛋白饱和度《20％)的病人，应考虑静脉内羧基麦芽糖铁，以缓解hf症状，并改善运动能力和生活质量(ponikowski等人.，2016)。同样，美国心脏病学院(acc)、美国心脏协会(aha)临床实践指南工作组和美国心力衰竭协会(hsfa)建议，对于纽约心脏协会(nyha)ii级和iii级hf和铁缺乏(铁蛋白《100ng/ml或100至300ng/ml，如果转铁蛋白饱和度《20％)的病人，静脉内铁的替换可能是合理的，以改善功能状态和qol(yancy等人.，2017)。
[0014]
基于这种理解，显然需要提供治疗铁缺乏的方法，这些方法不仅能补充铁储备，而且还能为病人提供慢性心力衰竭的管理方面的好处。
[0015]
本发明一方面涉及一种预防和治疗心房颤动(af)的方法。
[0016]
尽管最近在心脏治疗方面有所进展，心房颤动与相当高的发病率和死亡率有关。全世界有3350万成年人受其影响。55岁时，终生患af的风险约为1/5，在老年人和有易感染性疾病(心脏瓣膜疾病、高血压、心脏衰竭、冠心病、肥胖和糖尿病)的病人中的发病率更高。由于对无声af检测的改进、人口老龄化和易感条件的增加，全球af的负担正在增加。这具有广泛的健康影响，因为af是导致中风、心力衰竭、突然死亡、住院治疗和生活质量低下的主要原因。虽然对af的机制和亚型(阵发性[持续时间《7天]、持续性[持续时间7天-1年]、长期性[》1年，用于控制心律]和慢性[》1年，用于控制心率])有了更好的认识，并产生了例如导管消融的新的治疗方法，但许多病人拒绝这种侵入性手术，同意手术者的治疗效果也不理想。因此，需要有针对驱动af的既定特征的新疗法。
[0017]
体表心电图上的p波离散度/持续时间的延长反映了电脉冲在心房中传导所需的时间的延长，这是af的一个标志特征。正常情况下，电活动从右心房顶部(心脏的顶部)自动开始，经左心房扩散到房室交界处，然后传到心室(心脏的底部)。p波离散度的延长反映了心房电传导的延迟，是预测个人自发地或在心脏电复律或心脏手术后发生af的有力指标。心房电传导阻滞的增加可能是由于炎症细胞的纤维化物质沉积造成的心房瘢痕增加，但也可能是由于心肌的代谢变化影响了协调心脏电运动的离子通道的功能而引起的。这些代谢变化是由易导致af的疾病状况引发的，但也是由af本身引发的，并导致心房内细胞能量的减少。这种心房能量衰竭现已被证实存在于af病人中，它导致离子通道功能异常，延长了心房电传导的时间，容易导致af的发生和持续。能够改善心房电传导的治疗药物，表现为降低p波离散度/时限，可以防止af的发生和/或诱导af向正常窦性心律转化。
[0018]
铁补充物，也被称为铁药丸、注射铁或输注铁，用于治疗和预防铁缺乏。由于铁存在于许多参与产生细胞能量的酶中，所以铁的补充(不管个人是否是铁缺乏的)可以增强心房能量，以减少p波离散度/时限，从而预防或治疗af。
[0019]
本发明的一个方面公开了铁用于减少p波离散度/时限以预防和治疗af，其中af是阵发性的、持续性的、长期性的或慢性的。


技术实现要素：

[0020]
在本发明的一个方面，治疗具有心血管不良事件风险的个体的铁缺乏。因此，不仅基于通常用于定义肠外铁可行性的标准(即id或ida和/或可能缺乏耐受或吸收口服铁能力的诊断)，而且还基于其经历心血管不良事件的风险，选择个体使用异麦芽糖苷铁进行治疗。
[0021]
在本发明的第二个方面，铁缺乏的治疗降低个体的心血管不良事件的发生率或风险。因此，基于通常用于定义肠外铁资格的标准(即id或ida和/或可能缺乏耐受或吸收口服铁的能力的诊断)，并基于其经历心血管不良事件的风险，由个体的心血管不良事件的发生率或风险降低而获得的好处，选择个体使用异麦芽糖苷铁进行治疗。
[0022]
本发明的第三个方面涉及对本文所述的特定群体的个体的治疗，以降低本文所述的心血管不良事件的发生率或风险。
[0023]
与这些方面相一致的是，本发明特别涉及治疗铁缺乏的治疗方法，其包括向选定的亚群的个体给药异麦芽糖苷铁；以及异麦芽糖苷铁1000与其他药物的组合，所述药物用于治疗具有心血管不良事件风险的个体，或增加此类心血管不良事件的风险。
[0024]
在所述第一方面的一个实施方案中，本发明涉及一种治疗具有心血管不良事件风险的个体的铁缺乏的方法，其包括给药有效量的异麦芽糖苷铁。
[0025]
在所述第一方面的一些实施方案中，具有心血管不良事件风险的个体是具有以下一个或多个风险因素的个体：
[0026]
(i)具有心肌梗死(mi)病史的个体，特别是stemi或非stemi；
[0027]
(ii)具有中风病史的个体；
[0028]
(iii)具有心房颤动(af)病史的个体，特别是首次诊断的af、阵发性af或持续性af；
[0029]
(iv)具有充血性心力衰竭病史的个体，特别是射血分数降低的心力衰竭(hfref)；
[0030]
(v)具有心脏瓣膜疾病病史的个体；
[0031]
(vi)具有高血压病史的个体；
[0032]
(vii)患有糖尿病的个体；
[0033]
(viii)具有肥胖史的个体；
[0034]
(ix)老年个体，特别是60岁或以上、65岁或以上、70岁或以上、75岁或以上、80岁或以上的个体；
[0035]
(x)吸烟者；
[0036]
(xi)饮酒者；
[0037]
(xii)患有甲状腺机能亢进和/或关联性甲状腺毒症的个体；
[0038]
(xiii)患有慢性阻塞性肺部疾病的个体；
[0039]
(xiv)患有心肌病变的个体，特别是遗传性心肌病变或获得性心肌病变；
[0040]
(xv)在没有感染的情况下具有全身性炎症的个体，其中，特别地，全身性炎症是
[0041]
与增加的c-反应蛋白(crp)(约2-3mg/l以上)相关的炎症；
[0042]
(xvi)进行透析的个体，其中，特别地，透析是血液透析或腹膜透析；
[0043]
(xvii)接受以下一项或多项治疗的个体：
[0044]
a)缺氧诱导因子(hif)信号通路的调节剂，其包括脯氨酰-羟化酶抑制剂，例如达普司他(daprodustat)、伐度司他(vadadustat)、罗沙司他(roxadustat)、莫立司他(molidustat)和德度司他(desidusta)；
[0045]
b)红细胞生成刺激剂(esa)，例如促红细胞生成素(epo)、依伯汀α(epoetin alfa)(procrit/epogen)、依伯汀β(epoetin beta)(neorecormon)、达贝泊汀α(darbepoetin alfa)(aranesp)以及甲氧基聚乙二醇-依伯汀β(methoxy polyethylene glycol-epoetin beta)(mircera)；以及
[0046]
c)铁调素(hepcidin)调节剂，例如铁调素激动剂或铁调素拮抗剂；
[0047]
(xviii)接受抗凝剂和/或nsaid治疗的个体；
[0048]
(xix)患有遗传性出血性毛细血管扩张症的个体；或
[0049]
(xx)患有难治性缺铁性贫血的个体。
[0050]
在所述第一方面的一个特别的实施方案中，本发明涉及一种治疗具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体的铁缺乏的方法，其包括给药有效量的异麦芽糖苷铁。根据一个实施方案，个体具有心肌梗死(mi)的病史和/或中风的病史。根据一个优选的实施方案，chf是射血分数降低的心力衰竭(hfref)。
[0051]
在所述第一方面的更特别的实施方案中，所述具有心血管不良事件风险或具有充血性心力衰竭病史的个体具有慢性肾病(ckd)。在所述第一方面的另一个特别的实施方案中，所述具有心血管不良事件风险或具有充血性心力衰竭病史的个体不具有慢性肾病(ckd)。在所述第一方面的另一个特别的实施方案中，具有不良心血管事件风险的个体是具有慢性肾病(ckd)和充血性心力衰竭(chf)病史的个体。
[0052]
根据一个实施方案，具有充血性心力衰竭病史的个体具有hfref。根据另一个实施方案，具有充血性心力衰竭病史的个体具有纽约心脏协会(nyha)ii-iv级的充血性心力衰竭，特别是纽约心脏协会(nyha)ii-iv级的hfref型充血性心力衰竭。根据另一个实施方案，所述个体具有nyha i级充血性心力衰竭。
[0053]
在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及一种治疗个体铁缺乏的方法，所述个体具有心血管不良事件的风险，其中铁缺乏的治疗降低所述个体的心血管不良事件的发生率或风险，所述方法包括给药有效量的异麦芽糖苷铁。
[0054]
在所述第二方面的一个实施方案中，所述发生率或风险降低的心血管不良事件选自影响心脏的事件(心脏不良事件)；影响外周血管的事件(外周血管不良事件)；影响脑血管的事件(脑血管不良事件)；呼吸、胸部和纵膈不良事件；一般不良事件；以及感染和侵袭。根据一个实施方案，心脏不良事件选自充血性心力衰竭、心房颤动、心脏骤停、房室传导阻滞、心力衰竭、窦房结功能紊乱、急性心肌梗死、心动过缓、心绞痛、心肌缺血和室性早搏；外周血管不良事件选自高血压、收缩压升高、血压升高、肌钙蛋白升高和低血压；脑血管不良事件选自脑血管意外、脑梗死以及短暂性脑缺血发作；呼吸、胸部和纵膈不良事件选自呼吸困难和肺水肿；一般不良事件选自胸痛和死亡；而感染和侵袭是感染性休克。
[0055]
在本发明第二方面的一个优选实施方案中，所述发生率或风险降低的心血管不良事件选自影响心脏的事件(心脏不良事件)；影响外周血管的事件(外周血管不良事件)；影响脑血管的事件(脑血管不良事件)；以及死亡。根据一个优选的实施方案，影响心脏的事件(心脏不良事件)是充血性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛以及心律失常；影响外周血管的事件(外周血管不良事件)是高血压；以及影响脑血管的事件(脑血管不良事件)是中风。
[0056]
在本发明第二方面的一个特别优选的实施方案中，发生率或风险降低的心血管不良事件选自充血性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、心律失常、高血压、低血压、中风以及死亡。
[0057]
在本发明第二方面的另一个特别优选的实施方案中，发生率或风险降低的心血管不良事件是充血性心力衰竭、心房颤动、高血压和/或心脏骤停。
[0058]
根据一个实施方案，与充血性心力衰竭有关的特定的心血管不良事件是指因充血性心力衰竭而住院或死亡。在一个实施方案中，与充血性心力衰竭有关的特定的心血管不良事件是因充血性心力衰竭恶化而住院。本发明特别针对那些cv不良事件，其中的cv不良事件是chf。
[0059]
在所述第三方面的一个实施方案中，本发明涉及一种治疗个体的铁缺乏的方法，其中铁缺乏的治疗降低所述个体的心血管不良事件的发生率或风险，所述方法包括给药有效量的异麦芽糖苷铁，
[0060]
其中所述个体是：
[0061]
(a)具有心血管不良事件风险的个体；
[0062]
(b)具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体；或
[0063]
(c)具有充血性心力衰竭(chf)病史以及心血管不良事件风险的个体，以及
[0064]
其中所述发生率或风险降低的心血管不良事件是：
[0065]
(a)选自充血性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、心律失常、高血压、低血压、中风以及死亡；
[0066]
(b)充血性心力衰竭；
[0067]
(c)心房颤动；
[0068]
(d)高血压；或
[0069]
(e)心脏骤停。
[0070]
在本发明第三方面的一个优选实施方案中，所述个体是具有心血管不良事件风险的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是充血性心力衰竭。
[0071]
在本发明第三方面的一个进一步优选实施方案中，所述个体是具有心血管不良事件风险的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心房颤动。
[0072]
在本发明第三方面的一个进一步优选实施方案中，所述个体是具有心血管不良事件风险的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心脏骤停。
[0073]
在本发明第三方面的一个进一步优选实施方案中，所述个体是具有充血性心力衰竭病史的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心脏骤停或充血性心力衰竭或两者都有。
[0074]
在本发明第三方面的一个进一步优选实施方案中，所述个体是具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心房颤动。
[0075]
在本发明第三方面的一个进一步优选实施方案中，所述个体是具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心脏骤停。
[0076]
在本发明第三方面的特别的实施方案中，本文定义的个体是具有心血管不良事件风险和/或具有充血性心力衰竭病史的个体，其中所述个体具有慢性肾病(ckd)。
[0077]
在本发明第三方面的另一个特别的实施方案中，本文定义的个体是具有心血管不良事件风险和/或具有充血性心力衰竭病史的个体，其中所述个体没有慢性肾病(ckd)。
[0078]
在这些实施方案中，慢性肾病(ckd)优选是非透析依赖性慢性肾病(ndd-ckd)。
[0079]
在本发明第三方面的进一步优选的实施方案中，具有充血性心力衰竭病史的个体具有hfref、nyha ii-iv级的充血性心力衰竭，或两者都有。
[0080]
根据另一个实施方案，所述个体具有nyha i级的充血性心力衰竭。
[0081]
在本发明第三方面的一个特别优选的实施方案中，发生率或风险降低的心血管不良事件是心血管死亡和/或充血性心力衰竭恶化引起的住院。
[0082]
根据本发明，铁缺乏优选定义为tsat《20％和/或铁蛋白《100μg/l。在本发明的一个实施方案中，铁缺乏是缺铁性贫血。
[0083]
在本发明的一个进一步的实施方案中，需要治疗的个体具有慢性失铁或吸收障碍。在所述第一方面的一个进一步的实施方案中，个体不耐受口服铁，或口服铁对其无效。
[0084]
用于本发明的优选的铁碳水化合物络合物是异麦芽糖苷铁，特别是ferric derisomaltose。
[0085]
在另一个方面，本发明涉及一种减少p波离散度/时限以用于预防或治疗af或者预防或治疗易导致患有此类疾病状况的动物罹患af(例如脏瓣膜病、高血压、心力衰竭、冠心病、肥胖和糖尿病)的病症的方法，所述方法包括向此类动物给药治疗有效量的铁剂。所述动物优选哺乳动物，最优选是人。
[0086]
进行治疗的af可以是阵发性的、持续性的、长期性的或慢性的。
[0087]
根据一个实施方案，所述铁剂可以通过口服、肌内或静脉内途径给药。
[0088]
根据其他实施方案，所述动物，优选是人，可以是或者不是铁缺乏的。
附图说明
[0089]
图1是一个随机双盲安慰剂对照试验的流程图，对该试验进行分析，以评估静脉内铁对心力衰竭病人的p波离散度的影响。
[0090]
图2是一个表面心电图的示例，其中在每个导联中测量p波时限。然后，p波离散度被计算为最长和最短记录的p波时限之差。
[0091]
图3表示静脉内铁病人相比生理盐水对照病人的基线数据。
[0092]
图4代表了所有终点的结果，显示p波离散度因铁剂而明显降低。
[0093]
图5表示在给定的各个病人中，p波离散度变化的结果。盐水安慰剂组的p波离散度保持不变，但铁组的p波离散度缩短，协方差分析(ancova)的p值为0.007，差别显著。
[0094]
图6是一个表格，其总结了对于研究ckd-04、研究ida-03和联合研究ckd-04/ida-03，被评判及确认为治疗-紧急复合心血管(cv)不良事件发生率的分析，发生率≥0.25％为所述复合心血管不良事件的优选项目。
[0095]
图7是一张表格，其总结了对于研究ckd-04、研究ida-04和联合研究ckd-04/ida-03中的所有病人、具有或没有chf的病人、或具有cv风险的病人中，治疗-紧急充血性心力衰竭不良事件的分析。
[0096]
图8是一张表格，其总结了对于研究ckd-04和联合研究ckd-04/ida-03中的病人，治疗-紧急充血性心力衰竭不良事件(logistic回归)的分析，在具有cv风险、病例中具有或没有chf的病人中，比较使用异麦芽糖苷铁的治疗和使用蔗糖铁的治疗。
[0097]
图9显示了出现特定治疗-紧急复合cv不良事件的病人百分比(异麦芽糖苷铁1000：左侧的条，蔗糖铁：右侧的条)。
[0098]
图10显示出现治疗中chf不良事件的病人百分比(ckd-04和ida-03合并；异麦芽糖苷铁1000：左侧的条，蔗糖铁：右侧的条)。
[0099]
图11显示了评判为复合不良心血管事件(ckd-04)的概率的kaplan-meier图。
[0100]
图12显示了对于联合研究ckd-04/ida-03，具有chf病史的病人的血红蛋白(g/dl)相对基线的变化(异麦芽糖苷铁1000：虚线，蔗糖铁：完全的线)。
[0101]
图13显示了对于联合研究ckd-04/ida-03，具有chf病史的病人的铁蛋白(ng/ml)相对基线的变化(异麦芽糖苷铁1000：虚线，蔗糖铁：完全的线)。
[0102]
图14显示了对于联合研究ckd-04/ida-03，具有chf病史的病人的tsat(％)相对基线的变化(异麦芽糖苷铁1000：虚线，蔗糖铁：完全的线)。
[0103]
图15显示了使用iim 1000、venofer和fcm进行治疗后出现治疗-紧急复合cv不良事件的病人的百分比(对于iim 1000的联合研究ckd-04/ida-03(ferwon研究)；使用venofer和fcm的研究基于injectafer fda cder报告)。
[0104]
图16是一张表格，总结了使用iim 1000的研究ckd-04、研究ida-03和联合研究ckd-04/ida-03(ferwon研究)相比使用venofer和fcm的研究的不良事件分析(injectafer fda cder报告)。
具体实施方式
[0105]
为了本发明可以更容易理解，首先对某些术语进行定义。具体实施方式中还列出了其他定义。
[0106]
个体的“治疗”和“疗法”是指对个体进行的任何类型的干预或过程，或对个体给药活性试剂，其目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防与疾病相关的症状、并发症、病症或生化指标的发生、进展、发展、恶化或复发。
[0107]
个体”包括任何人类或非人类动物。术语“非人类动物”包括但不限于脊椎动物例如非人类灵长类、羊、狗和啮齿类，例如小鼠、大鼠和豚鼠。在优选的实施方案中，所述个体是人。术语“个体”和“病人”在此可以互换使用。
[0108]
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指任何剂量的药，当单独使用或与另一个治疗剂联合使用时，保护个体抵御疾病的发生，或通过疾病症状严重程度的降低、疾病无症状期的频率和持续时间的增加或预防由于疾病痛苦产生的损伤或残疾证实，促进疾病的退化。治疗剂促进疾病退化的能力可以使用本领域技术人员熟知的多种的方法评估，例如在临床试验期的人类个体、在动物模型系统中预测对人的有效性或在体外试验中测定试剂的活性。
[0109]
在本文中，当以mg或g指定铁碳水化合物的剂量时，与文献中的做法一致，该值是指以mg或g为单位的提供的元素铁的量。
[0110]
a.铁碳水化合物络合物
[0111]
本文描述的是治疗铁缺乏的治疗方法，其包括给药一种铁碳水化合物络合物，以及铁碳水化合物络合物与额外的药物的组合。其中，铁碳水化合物络合物具有特定的特性，因此在接受治疗的个体中发挥特定的作用。因此，本发明的方法适用于共享作用机理的复合物。例如，铁碳水化合物络合物不应诱发ifgf23(完整的fgf23)的显著增加。特别是羧基麦芽糖铁(fcm)显著增加ifgf23(例如参见wo 2013/134273 a1)，临床试验结果提供证据，使用异麦芽糖苷铁增加ifgf23从而引发ifgf23介导的效应的风险很低。例如参见wolf et al.，2019。
[0112]
因此，本发明的优选的铁碳水化合物络合物是异麦芽糖苷铁(iim)。本文所使用的术语“异麦芽糖苷铁”是指包含铁(例如，作为铁氧化物氢氧化物)和异麦芽糖苷的胶体络合物，其结构类似于基质。本文所用的术语“异麦芽糖苷”是指氢化的低聚异麦芽糖(低聚异麦芽糖苷)。
[0113]
在特别的实施方案中，异麦芽糖苷是氢化多糖/寡糖的混合物，其重均分子量mw为500至7,000da，例如500至3,000da、700至1,400da，并且特别地，约1,000da。这样的氢化多糖/寡糖的数平均分子量(mn)优选在400至1,400da的范围内，并且这些分子的90重量％的分子量为3,500da以下、特别是2,700da以下，而且剩余10重量％的分子的分子量低于4,500da，特别地，低于3,200da。例如，所述氢化多糖/寡糖是氢化聚葡萄糖、低聚葡萄糖或其混合物，例如氢化葡聚糖、氢化糊精或氢化低聚异麦芽糖(低聚异麦芽糖苷)或其混合物，其中优选为氢化低聚异麦芽糖，特别是大部分(如至少60％，如70至80％)的分子具有3-6个单糖单元的氢化低聚异麦芽糖。因此，在本发明的优选实施方案中，铁碳水化合物络合物是氢化低聚异麦芽糖铁，特别是氢化低聚异麦芽糖铁(iii)，其中大部分(如至少60％，例如70至80％)的低聚异麦芽糖分子具有3-6个单糖单元，例如异麦芽糖1000铁(iii)(inn名称：ferric derisomaltose)。异麦芽糖苷铁的典型特征是铁氧化物-氢氧化物与氢化异麦芽糖(异麦芽糖苷)链的牢固的胶体络合物，使得铁逐渐释放。
[0114]
在上述具体的实施方案中，基于氢化多糖/寡糖的总重量，氢化多糖/寡糖的二聚
糖含量优选为2.9重量％或更低、2.5重量％或更低或2.3重量％或更少，特别地为2.1重量％或更低或1.5重量％或更低，最优选为1.0重量％或更低。优选地，用于制备本发明的铁碳水化合物络合物的氢化多糖/寡糖的制剂中的单体糖的含量为0.5重量％或更低。由这样的氢化多糖/寡糖制剂制备的氢化葡聚糖铁络合物的表观分子量(mp)通常在120,000至180,000da的范围内，特别是130,000至160,000da。在氢化多糖/寡糖制剂与铁制品接触之前，所述制剂可以通过膜处理进行纯化，以去除高分子量氢化多糖和/或低分子量氢化寡糖。在具体的实施方案中，氢化多糖/寡糖制剂已通过一次或多次具有340至800da截断值的膜处理纯化。在甚至更具体的实施方案中，氢化多糖/寡糖制剂已经通过一次或多次膜处理进行纯化，其中所使用的膜的截断值可以截留分子量2,700da以上的多糖，任选地，随后进一步水解，然后使用截断值为340至800da的膜进行一次或多次膜处理。或者，通过所述膜处理进行的净化在氢化之前进行。
[0115]
在一个特别优选的实施方案中，本发明的异麦芽糖苷铁为具有如下分子式的化合物
[0116]
{feo
(1-3x)(
oh)
(1+3x)
(c6h5o
73-)
x
},(c6h
10
o6)r(-c6h
10o5-)z(c6h
13
o5)r,(mecl)y[0117]
其包含h2o，其中
[0118]
x是0.0311
±
0.0062，特别是0.0311
±
0.0031；
[0119]
r是0.1400
±
0.0420，特别是0.1400
±
0.0210；
[0120]
z是0.4900
±
0.1470，特别是0.4900
±
0.0735；
[0121]
y是0.1400
±
0.0130，特别是0.1400
±
0.0065；和
[0122]
me是单价金属离子，例如钠离子或钾离子，并且优选为钠离子。
[0123]
在又一个特别优选的实施方案中，本发明的铁络合物是一种具有以下分子式的化合物
[0124]
{feo
(1-3x)(
oh)
(1+3x)
(c6h5o
73-)
x
},(h2o)
t
,(c6h
10
o6)r(-c6h
10o5-)z(c6h
13
o5)r,(mecl)y，其中
[0125]
x是0.0311
±
0.0062，特别是0.0311
±
0.0031；
[0126]
t是0.2500
±
0.1250，特别是0.2500
±
0.24750；
[0127]
r是0.1400
±
0.0420，特别是0.1400
±
0.0210；
[0128]
z是0.4900
±
0.1470，特别是0.4900
±
0.0735；
[0129]
y是0.1400
±
0.0130，特别是0.1400
±
0.0065；并且
[0130]
me是一种单价金属离子，如钠离子或钾离子，并且优选为钠离子。
[0131]
在具体的实施方案中，所述铁络合物的铁含量(以干物质计算)为23至39重量％，并任选地，以注射溶液的形式存在，注射溶液中的铁含量为约100mg/ml。
[0132]
异麦芽糖苷铁例如可以如wo 2010/108493a1和wo2019/048674a1所描述的获得。异麦芽糖苷铁的优选的示例为在许多国家销售的名为或的商品。
[0133]
另一个用于本发明的具体的铁碳水化合物络合物是ferric bepectate(fbp)。本文所使用的术语“ferric bepectate”是指由包含铁芯的胶体络合物，例如，铁氧化物氢氧化物，其涂有羟乙基淀粉衍生物。ferric bepectate也指polyglucoferron。ferric bepectate及其制造例如在wo 2012175608 a1中公开。简而言之，羟乙基淀粉溶于水。然后，
将ph值调整到8.0至10.0。随后，向羟乙基淀粉溶液中加入氰化物化合物。然后将溶液加热到80至99℃的温度，并在此温度下保持一段时间。最后，将ph值调整到2.0至4.0，并使溶液的温度为50至90℃，并在此温度下保持另一段时间。用这种方法制造的淀粉，其特征在于，在其至少一个端部上带有庚糖酸残基。因此，在每个分子中，这样的淀粉可以带有一些庚糖酸残基，这取决于淀粉分子中存在的末端葡萄糖残基的数量。这种庚糖酸残基提高了羟乙基淀粉的亲水性，并提高了这样的羟乙基淀粉与配体(例如金属离子，如铁离子)形成的络合物的稳定性。更通常而言，羟乙基淀粉(hes)是一种淀粉，其中单个葡萄糖残基的一些羟基被羟乙基残基取代。庚糖酸残基的修饰是通过将羟乙基淀粉的末端葡萄糖残基转化为庚糖酸残基来进行的。优选地，所述方法中使用的羟乙基淀粉的重均分子量(mw)为200,000g/mol以下，特别地为130,000g/mol以下，特别地为100,000g/mol以下，特别地为90,000g/mol以下，特别地为80,000g/mol以下，非常特别地为75,000g/mol以下。非常合适的分子量为55,000g/mol至85,000g/mol。相比医学领域以前使用的(非改性)羟乙基淀粉，这样的羟乙基淀粉的分子量相对较低。确定羟乙基淀粉分子量的合适方法是排阻色谱法(sec)。在一个优选的实施方案中，羟乙基淀粉的平均摩尔取代度为0.4至0.6，特别地为0.45至0.55。特别优选地，平均摩尔取代度为约0.50。平均摩尔取代度是衡量每个葡萄糖基残基的羟基基团被羟乙基残基所取代的数量的量度。由于每个葡萄糖单元(或葡萄糖残基)具有三个羟基，所以平均摩尔取代度最大可以达到3。平均摩尔取代度为0.5表示(在平均或统计的基础上)在每个第二葡萄糖基残基中，一个羟基被一个羟乙基残基所取代。在一个优选的实施方案中，所述羟乙基淀粉的重均分子量为55,000至85,000g/mol，优选为约70,000g/mol，平均摩尔取代度为0.45至0.55，特别地为约0.50。这种分子量为70,000g/mol
±
15,000g/mol，平均摩尔取代度为0.5
±
0.05的羟乙基淀粉也可称为hes 70/0.5。wo 2019/048674 a1中的实施例1描述了制造这种庚糖酸改性羟乙基淀粉hes 70/0.5的过程，实施例2描述了铁络合物的形成，所有这些内容都通过参考文献并入本文。
[0134]
异麦芽糖苷铁是根据本发明使用的优选的铁碳水化合物络合物。
[0135]
b.治疗方法
[0136]
本文描述的是治疗铁缺乏的方法，其包括根据确定的给药方案和/或向选定的亚组的个体给药异麦芽糖苷铁。因此，本发明还涉及用于所述方法的异麦芽糖苷铁、异麦芽糖苷铁用于治疗铁缺乏的用途和或异麦芽糖苷铁用于制备治疗铁缺乏的药物的用途。
[0137]
i.接受治疗的个体
[0138]
本发明的方法通常在有需要的个体上进行。需要本发明方法的个体是具有、被诊断具有、怀疑具有铁缺乏或有患铁缺乏的风险的个体。当铁储备被消耗时，就会出现缺铁性贫血(ida)。患有id的个体可能患有ida；患有ida的个体必然患有id。在本领域已很好地建立了诊断id和ida的方法，并在临床实践中普遍使用。
[0139]
如果个体对口服铁不耐受或口服铁在个体(即个体对口服铁不耐受或对口服铁具有不令人满意的响应)中没有效果，具有、诊断具有、怀疑具有铁缺乏或有患铁缺乏的风险的个体将被给予铁碳水化合物络合物形式的肠外铁，特别是静脉内铁，即本发明的异麦芽糖苷铁另一种适用于静脉内铁的情形是需要快速输送铁，即临床上需要快速补充铁储备。
[0140]
铁缺乏和贫血
[0141]
铁储备参数
[0142]
患有铁缺乏的个体可表现出低系统性铁状态标记物或不足的系统性铁状态标记物。这意味着在这类个体内，可能没有足够的铁储备以维持适当的铁水平。在工业化国家中，大多数营养良好的健康人在体内储存了大约4至5g的铁。其中约2.5g的铁包含在血红蛋白中，血红蛋白通过血液携带氧气。其余的大部分约1.5至2.5g的铁包含在所有细胞中的铁结合络合物中，但在骨髓和器官(例如肝脏和脾脏)中浓度更高。肝脏储存的铁是健康人体的主要生理性铁储备。在人体的总铁含量中，约400mg用在将铁用于细胞过程(例如氧的储备(肌红蛋白))或进行能量产生的氧化还原反应(细胞色素蛋白)的蛋白质中。除了储存的铁之外，还有少量的铁，通常为约3至4mg，通过与称作转铁蛋白的蛋白质结合的血浆进行循环。
[0143]
游离的可溶性亚铁(铁(ii)或fe
2+
)是有毒的，通常在体内只以非常低的浓度存在。
[0144]
患有铁缺乏的人首先会耗尽体内储存的铁。由于人体利用的大部分铁是血红蛋白所需的，因此缺铁性贫血是铁缺乏的主要临床表现。氧气运输到包括器官在内的组织是至关重要的，并且由于全身缺氧，严重的贫血是有害的，且可能是致命的。铁缺乏的个体在细胞耗尽细胞内过程所需的铁之前，会患有因氧消耗引起的器官损伤，并且在某些情况下可能会因氧消耗引起的器官损伤而死亡。
[0145]
有一些系统性铁状态的标记物可以进行测量，以确定个体是否有足够的铁储备来维持足够的健康。这些标记物可以是循环中的铁储备，储存在铁结合络合物中的铁，或两者都有，通常也被称为铁储备参数。铁储备参数可以包括，例如，血细胞比容、血红蛋白浓度(hb)、总铁结合能力(tibc)、转铁蛋白饱和度(tsat)、血清铁水平、肝脏铁水平、脾脏铁水平和血清铁蛋白水平。其中，血细胞比容、血红蛋白浓度(hb)、总铁结合能力(tibc)、转铁蛋白饱和度(tsat)和血清铁水平通常被称为循环铁储备。肝脏铁水平、脾脏铁水平和血清铁蛋白水平通常被称为储存铁或在铁结合络合物中储存的铁。
[0146]
需要注意的是，虽然上述血液参数是在血清中测定的，但它们同样也可以在血浆中测定。血清和血浆水平是相关的，可以相互转换。
[0147]
本公开提供了在有需要的个体中改善一项或多项铁储备参数的方法。所述至少一项铁储备参数可以选自血清铁蛋白水平、转铁蛋白饱和度(tsat)、血红蛋白浓度、血细胞比容、总铁结合能力、铁吸收水平、血清铁水平、肝脏铁水平、脾脏铁水平及其组合。
[0148]
在一个实施方案中，所述至少一项铁储备参数是血红蛋白浓度，而改善包括提高个体的血红蛋白浓度。在其他实施方案中，所述至少一项铁储备参数是转铁蛋白饱和度，而改善包括提高个体的转铁蛋白饱和度。在另一些实施方案中，所述至少一项铁储备参数是血清铁蛋白水平，而改善包括提高个体的血清铁蛋白水平。
[0149]
血清铁蛋白
[0150]
肝脏储存的铁蛋白是机体中储存的铁的主要来源。铁蛋白是一种细胞内蛋白质，其储存铁并以受控制的方式释放铁。在医学上，血液样本和/或肝脏组织样本中的铁蛋白含量反映了储存在肝脏中的铁的量(尽管铁蛋白是普遍存在的并可以在机体内除肝脏以外的许多其他组织中发现)。铁蛋白以无毒的形式将铁储存在肝脏中，并将其运送到有需要的地方。在健康个体中，正常的铁蛋白血清水平，有时被称为参比区间(reference interval)，对于男性通常在30-300ng/ml之间，对于女性通常在15-200ng/ml之间。在具有心血管不良事件风险的病人中，正常的铁蛋白血清水平通常为100ng/ml以上。然而，在铁缺乏的个体
中，由于可被铁蛋白结合并储存在肝脏中的铁的量减少，血清铁蛋白水平通常会明显降低，这发生在机体失去吸收和储存铁的能力时。
[0151]
本文所用的术语“血清铁蛋白”(s-铁蛋白)是指血液血清中铁蛋白的水平，其使用双位免疫酶法(“夹心”试验)测定。铁蛋白是人体的主要储铁蛋白。铁蛋白的浓度直接与人体铁总储量成正比，因此血清铁蛋白水平成为评估铁状态的常用诊断工具。缺铁性贫血的个体的血清铁蛋白水平约为正常个体的十分之一，而铁过载(血色病、含铁血黄素沉着症)个体的血清铁蛋白水平远高于正常个体。铁蛋白水平还提供了一种早期检测铁缺乏的灵敏手段。无论是成人还是儿童，慢性炎症导致与铁储备相关的铁蛋白水平的不成比例的增加。急性和慢性肝病、慢性肾衰竭和某些类型的肿瘤病都会观察到铁蛋白水平提升。
[0152]
在一些实施方案中，根据本文发明的方法治疗的个体经历了血清铁蛋白水平的提高。在一些实施方案中，本发明提供了在有需要的个体中提高血清铁蛋白的方法，这些方法包括向个体给药异麦芽糖苷铁，其中异麦芽糖苷铁提供血清铁蛋白的提高。
[0153]
在一些实施方案中，在治疗后4或8周，所述异麦芽糖苷铁提供100ng/ml以上、110ng/ml以上、120ng/ml以上、130ng/m以上l、140ng/ml以上、150ng/ml以上、160ng/ml以上、170ng/ml以上、180ng/ml以上、190ng/ml以上、200ng/ml以上的血清铁蛋白的平均。
[0154]
在一些实施方案中，在治疗后4或8周，异麦芽糖苷铁提供选自如下的血清铁蛋白的平均提高：400ng/ml以下、390ng/ml以下、380ng/ml以下、370ng/ml以下、360ng/ml以下、350ng/ml以下、340ng/ml以下、330ng/ml以下、320ng/ml以下、310ng/ml以下、300ng/ml以下、290ng/ml以下、280ng/ml以下、270ng/ml以下、260ng/ml以下或250ng/ml以下。
[0155]
在一些实施方案中，在治疗后4或8周，异麦芽糖苷铁提供100-400ng/ml、100-375ng/ml、100-350ng/ml、100-325ng/ml、100-300ng/ml、100-275ng/ml或150-300ng/ml的血清铁蛋白的平均提高。
[0156]
在一些实施方案中、在治疗后1周，异麦芽糖苷铁提供200ng/ml以上、230ng/ml以上、260ng/ml以上、290ng/ml以上。320ng/ml以上、350ng/ml以上、380ng/ml以上、410ng/ml以上或440ng/ml以上的血清铁蛋白的平均提高。
[0157]
在一些实施方案中，在治疗后1周，异麦芽糖苷铁提供选自如下的血清铁蛋白的平均提高：600ng/ml以下、590ng/ml以下、580ng/ml以下、570ng/ml以下、560ng/ml以下、550ng/ml以下、540ng/ml以下、530ng/ml以下、520ng/ml以下、510ng/ml以下、500ng/ml以下、490ng/ml以下、480ng/ml以下、470ng/ml以下、460ng/ml以下或450ng/ml以下。
[0158]
在一些实施方案中，在治疗后1周，异麦芽糖苷铁提供200-600ng/ml、250-600ng/ml、300-600ng/ml、350-600ng/ml或400-600ng/ml的血清铁蛋白的平均提高。
[0159]
转铁蛋白饱和度(tsat)
[0160]
除了储存的铁之外，少量的铁，通常约3至4mg，通过与称为转铁蛋白的蛋白质结合的血浆循环。因此，血清铁(s-铁)水平可以由与转铁蛋白结合并在血液中循环的的铁的量来表示。转铁蛋白是一种由肝脏产生的糖蛋白，其可以结合一个或两个铁(铁(iii)或fe3+)离子。它是血液中最普遍和最动态的铁载体，因此是机体运输储存的铁以供全身使用的能力的必需组分。转铁蛋白饱和度(或tsat)测量为百分比，并计算为血清铁和总铁结合能力的比率，乘以100。这个数值告诉临床医生有多少血清铁实际上与可用于结合铁的转铁蛋白总量相结合。例如，tsat值为35％意味着在血液样本中，转铁蛋白可利用的铁结合位点的
35％被铁占据。在健康的个体中，通常的tsat值对于男性为约15-50％，对于女性为约12-45％。在具有心血管不良事件风险的病人中，正常的tsat值通常为20％以上。然而，在铁缺乏的个体中，由于可被转铁蛋白结合的铁的量减少，tsat值通常会明显降低，这发生在机体失去吸收和储存铁的能力时。在一些实施方案中，tsat值为20％以下和/或铁蛋白浓度《100μg/l。
[0161]
在一些实施方案中，根据本文公开的方法治疗的个体经历了tsat值提高。在一些实施方案中，本发明提供了在有需要的个体中提高tsat的方法，所述方法包括向个体给药异麦芽糖苷铁，其中异麦芽糖苷铁使个体的tsat提高。
[0162]
在一些实施方案中，在治疗后4或8周，异麦芽糖苷铁提供1％以上、1.5％以上、2％以上或2.5％以上的tsat的平均提高。
[0163]
在一些实施方案中，在治疗后4或8周，异麦芽糖苷铁提供5％以下、4％以下或3％以下的tsat的平均提高。
[0164]
在一些实施方案中，在治疗后4或8周，异麦芽糖苷铁提供1-5％、1.5-4％或2-3％的tsat的平均提高。
[0165]
在一些实施方案中，在治疗后1周，异麦芽糖苷铁提供5％以上、6％以上或7％以上的tsat的平均提高。
[0166]
在一些实施方案中，在治疗后1周，异麦芽糖苷铁提供20％以下、19％以下、18％以下、17％以下、16％以下或15％以下的tsat的平均提高。
[0167]
在一些实施方案中，在治疗后1周，异麦芽糖苷铁提供5-20％或5-15％的tsat平均提高。
[0168]
血细胞比容
[0169]
血细胞比容，也称为红细胞压积(packed cell volume)或红细胞体积分数(erythrocyte volume fraction)，是指血液中红细胞的体积百分比。对于健康的个体，对于男性，血细胞比容通常为血液容量的约45％，对于女性，为血液容量的约40％。然而，在铁缺乏的个体中，由于铁的吸收和/或铁的储存能力差，血细胞比容通常被显著地消耗。
[0170]
可以向个体给药本文发明的异麦芽糖苷铁以提高血细胞比容。给药的确切时间必将因人而异，例如取决于个体经历的铁缺乏的严重程度，个体正在经历或没有经历的铁吸收的水平，以及治疗保健专家的判断。在一些实施方案中，本发明提供在有需要的个体中提高血细胞比容的方法。所述方法包括向个体给药异麦芽糖苷铁，其中异麦芽糖苷铁可提高个体的血细胞比容。在一些实施方案中，其提高1％至30％、1％至15％、1％至12％、1％至10％、1％至9％、1％至8％、1％至7％、1％至6％、1％至5％、1％至4％、1％至3％或1％至2％。
[0171]
血红蛋白浓度
[0172]
血红蛋白浓度，也称为平均红细胞血红蛋白浓度或mchc，是血红蛋白在给定的红细胞压积中的浓度一种度量。通常将血红蛋白的总量除以血细胞比容计算得到血红蛋白浓度。血红蛋白浓度也可以测量为量或重量分数，并以百分比(％)表示。然而，从数字上看，血红蛋白浓度的质量或摩尔度量以及质量或重量分数(％)是相同的，假设红细胞密度为l g/ml，血浆中的血红蛋白损失可以忽略不计。对于健康的个体，通常的血红蛋白浓度的质量或摩尔度量范围分别为32g/dl至36g/dl，或4.9mmol/l至5.5mmol/l。然而，在铁缺乏的个体
中，由于机体失去了吸收和储存铁的能力，血红蛋白浓度会大大降低。
[0173]
在一些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的个体经历了血红蛋白浓度的提高。在一些实施方案中，本发明提供了在有需要的个体中提高血红蛋白浓度的方法，所述方法包括向个体给药异麦芽糖苷铁，其中异麦芽糖苷铁可使所述个体的血红蛋白浓度提高。
[0174]
在一些实施方案中，在治疗后1周，异麦芽糖苷铁提供0.1至5.0g/dl、0.1至4.0g/dl、0.1至3.0g/dl或0.1至2.0g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。
[0175]
在一些实施方案中，在治疗后1周，异麦芽糖苷铁提供0.1g/dl以上、0.2g/dl以上、0.3g/dl以上、0.4g/dl以上、0.5g/dl以上、0.6g/dl以上、0.7g/dl以上、0.8g/dl以上或0.9g/dl以上的血红蛋白浓度的平均提高。
[0176]
在一些实施方案中，异麦芽糖苷铁提供1.0g/dl以下、0.9g/dl以下、0.8g/dl以下的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，在治疗后1周，0.7g/dl以下、0.6g/dl以下、0.5g/dl以下、0.4g/dl以下或0.3g/dl以下。
[0177]
在一些实施方案中，在治疗后4或8周，异麦芽糖苷铁提供0.5至5.0g/dl、0.5至4.0g/dl、0.5至3.0g/dl或0.5至2.0g/dl的血红蛋白浓度平均提高。
[0178]
在一些实施方案中，在治疗后4或8周，异麦芽糖苷铁提供0.5g/dl以上、0.7g/dl以上、0.9g/dl以上、1.1g/dl以上、1.3g/dl以上或1.5g/dl以上的血红蛋白浓度的平均提高。
[0179]
在一些实施方案中，异麦芽糖苷铁提供2.0g/dl以下，1.9g/dl以下，1.8g/dl以下的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，在治疗后4或8周，1.7g/dl以下、1.6g/dl以下、1.5g/dl以下、1.4g/dl以下、或1.3g/dl以下。
[0180]
总铁结合能力(tibc)
[0181]
总铁结合能力(tibc)是血液将铁与转铁蛋白结合的能力的度量。通常通过抽取血液样品并测量所述血液样品所能携带的最大铁量来测量tibc。因此，tibc间接测量转铁蛋白，转铁蛋白是一种在血液中运输铁的蛋白。对于健康个体，通常tibc的典型质量或摩尔测量值分别在250-370μg/dl或45-66μmοι/l的范围内。然而，由于为了将铁输送到红细胞前体细胞以产生血红蛋白，机体必须产生更多的转铁蛋白，因此在铁缺乏的个体中，tibc通常提高至这些水平以上。
[0182]
在一些实施方案中，根据本文公开的方法治疗的个体经历了tibc的降低。在一些实施方案中，本发明提供了在有需要的个体中降低tibc的方法，所述方法包括向个体给药异麦芽糖苷铁，其中异麦芽糖苷铁提供个体的tibc的降低。
[0183]
在一些实施方案中，降低0.1％至30％、0.1％至28％、0.1％至26％、0.1％至25％、0.1％至24％、0.1％至23％、0.1％至22％、0.1％至21％、0.1％至20％、0.1％至15％、0.1％至10％或0.1％至5％。
[0184]
有心血管不良事件风险的个体通常会面临或具有全身性炎症的风险，这可能会使铁参数的评估变得复杂。如本文公开的，在具有心血管不良事件风险的个体中，通常会认为tsat》20％和/或血清铁蛋白》100μg/l是正常的铁参数。根据本发明的一个实施方案，如果tsat为20％以下和/或血清铁蛋白为100μg/l以下，或者在一个相关的实施方案中，如果tsat为20％以下并且血清铁蛋白为300μg/l以下，则治疗是合适的。在一个优选的实施方案中，tsat为20％以下和/或血清铁蛋白为100μg/l以下。治疗标准还可以包括血清铁蛋白的
上限，超过这个上限就不建议再服药，例如血清铁蛋白不超过300μg/l，不超过400μg/l，不超过500μg/l，或不超过600μg/l。再治疗的标准也可以包括比治疗标准更高的对铁蛋白和tsat的限制。例如，在一个优选的实施方案中，在给药最初的有效剂量之后，如果tsat为25％以下和/或血清铁蛋白为100μg/l以下，并且血清铁蛋白不高于400μg/l，个体将再接受一次剂量。
[0185]
症状
[0186]
铁缺乏的症状可以在病症发展为缺铁性贫血之前出现。铁缺乏的症状可以包括，例如，疲劳、头晕、苍白、脱发、易怒、虚弱、异食癖、指甲变脆或有凹槽、plummer-vinson综合征(覆盖舌头、咽部和食道的黏膜的疼痛性萎缩)、免疫功能受损、食冰癖和不安腿综合症等。
[0187]
根据本文公开的方法治疗的个体将经历铁缺乏的改善。在一些实施方案中，根据本文公开的方法处理的个体经历了铁缺乏的减轻。这种减轻可随着本文公开的异麦芽糖苷铁的给药，使所述个体体内的铁总量增加而发生。在一些实施方案中，根据本文公开的方法治疗的个体经历了一个或多个铁缺乏症状的减轻或消除，其中所述症状选自疲劳、头晕、苍白、脱发、易怒、虚弱、异食癖、指甲变脆或有凹槽、plummer-vinson综合征(覆盖舌头、咽和食道的黏膜的疼痛性萎缩)、免疫功能受损、食冰癖、不安腿综合以及上述症状的组合。
[0188]
在一些实施方案中，铁缺乏是缺铁性贫血。缺铁性贫血的特征是循环红细胞水平低，可铁的膳食摄入、吸收和/或储存不足引起。红细胞含有血红蛋白中结合的铁，当体内的铁量不足时，通常不会形成红细胞。
[0189]
缺铁性贫血的典型特征是苍白(由于皮肤和黏膜中的氧合血红蛋白减少而引起的颜色苍白)、疲劳、头晕和虚弱。然而，缺铁性贫血的体征在不同的个体之间可能有所不同。由于铁缺乏倾向于缓慢发展，可能发生对该病的适应，而且可能在一段时间内没有被发现。在一些情况下，个体可能会出现呼吸困难(难以呼吸)、异食癖(不正常的强迫性食物渴求)、往往导致ocd类型的强迫和痴迷的焦虑、易怒或悲伤、心绞痛、便秘、嗜睡、耳鸣、口腔溃疡、心悸、脱发、晕倒或感觉昏厥、抑郁、用力时呼吸急促、抽搐的肌肉、皮肤苍黄、刺痛(麻木)或烧灼感、错过月经周期、经量多的月经周期，社交发育缓慢、舌炎(舌头的炎症或感染)、口角唇炎(嘴角的炎症病变)、凹甲(匙状甲)或指甲脆弱或易碎、食欲不振、瘙痒症(全身瘙痒)、plummer-vinson综合征(覆盖舌头、咽和食道的黏膜疼痛性萎缩)以及不安腿综合征等。
[0190]
贫血通常是根据来自个体的血液样品中测得的完全血细胞计数来诊断。通常，利用自动计数器，通过流式细胞仪报告样品中红细胞的总数、血红蛋白水平和红细胞的大小。然而，可以用显微镜检查显微镜载玻片上的染色血涂片，以统计样本中红细胞的总数并诊断贫血。在许多国家，测量四个参数(红细胞计数、血红蛋白浓度、平均红细胞体积和红细胞分布宽度)来确定是否存在贫血。世界卫生组织已为血红蛋白水平(hb)设定了一定的阈值，因此，当个体的血红蛋白水平低于这些数值时，就可以诊断为贫血。这些值是：对于0.5-5.0岁的儿童，hb＝11.0g/dl或6.8mmol/l；对于5-12岁的儿童，hb＝11.5g/dl或7.1mmol/l；对于12-15岁的青少年，hb＝12.0g/dl或7.4mmol/l；对于15岁及以上的未怀孕妇女，hb＝12.0g/dl或7.4mmol/l；对于怀孕妇女，hb＝11.0g/dl或6.8mmol/l；以及对于15岁以上的男性，hb＝13.0g/dl或8.1mmol/l。
[0191]
根据本文公开的方法进行治疗的个体可经历贫血的改善。根据本文公开的方法进
行治疗的个体可经历缺铁性贫血的改善。在一些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的个体，其贫血或缺铁性贫血的一种或多种症状有所减轻。在一些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的个体经历贫血或缺铁性贫血的一种或多种症状的消除。在一些实施方案中，贫血或缺铁性贫血的一＝种或多种症状选自苍白、疲劳、头晕、虚弱、呼吸困难、异食癖、焦虑、易怒或悲伤、心绞痛、便秘、嗜睡、耳鸣、口腔溃疡、心悸、脱发、晕倒或感觉昏暗、抑郁、用力时呼吸急促、肉抽搐的肌、皮肤苍黄、刺痛(麻木)或烧灼感、错过月经周期、经量多的月经周期、社交发育缓慢、舌炎、口角唇炎、凹甲、食欲不振、瘙痒症、plummer-vinson综合征、不安腿综合症和上述症状的组合。
[0192]
在一些实施方案中，由于血红蛋白水平被提高和/或保持在阈值水平以上，根据本文公开的方法进行治疗的个体可经历贫血和/或缺铁性贫血的改善。在一些实施方案中，公开了一种治疗贫血的方法，所述方法包括向个体给药异麦芽糖苷铁，其中异麦芽糖苷铁使个体的血红蛋白水平达到或超过11.0g/dl至13.0g/dl的水平，包括选自如下的水平：11.0g/dl、11.5g/dl、12.0g/dl和13.0g/dl。在一些实施方案中，公开了一种治疗贫血的方法，所述方法包括向个体给药异麦芽糖苷铁，其中异麦芽糖苷铁使个体的血红蛋白水平达到或超过选自如下的水平：6.8mmol/l、7.1mmol/l、7.4mmol/l和8.1mmol/l。在一些实施方案中，公开了一种治疗男性个体贫血的方法，所述方法包括向男性个体给药异麦芽糖苷铁，其中异麦芽糖苷铁使男性个体的血红蛋白水平达到或超过选自如下的水平：13.0g/dl和8.1mmol/l。在一些实施方案中，公开了一种治疗女性个体贫血的方法，所述方法包括向女性个体给药异麦芽糖苷铁，其中异麦芽糖苷铁使女性个体的血红蛋白水平达到或超过选自如下的水平：12.0g/dl和7.4mmol/l。
[0193]
心血管不良事件的风险因素
[0194]
具有本文公开的铁缺乏的特定群体的个体，其可根据本发明进行治疗，其特征为具有心血管不良事件的风险。
[0195]
根据本发明，具有心血管不良事件的风险的个体是个体具有一种或多种选自如下的事件的风险：影响心脏的事件(心脏不良事件)，例如充血性心力衰竭(chf)，特别是需要住院或医疗干预的chf，心肌梗死，不稳定型心绞痛，特别是需要住院的心绞痛，或者心律失常；影响外周血管的事件(外周血管不良事件)，例如高血压和低血压；影响脑血管的事件(脑血管不良事件)，例如中风；和/或一般不良事件，例如死亡。
[0196]
更具体地，本发明的具有心血管不良事件的风险的个体是指个体具有以下一种或多种心血管事件的风险因素，特别是本文定义的心血管事件：
[0197]
慢性肾病(ckd)
[0198]
连续3个月肾小球滤过率(gfr)《60ml/min/1.73m2的个体被归类为患有ckd，不考虑是否存在肾脏损害。那些需要透析或肾脏移植的ckd个体通常被称为终末期肾病(esrd)个体。因此，传统地，当个体达到非透析依赖性慢性肾病(ckd的早期阶段)的结论时，他或她被归类为esrd对象。在此之前，这些个体被称为非透析依赖性慢性肾病ckd个体。非透析依赖性慢性肾病(ndd-ckd)个体是指那些被诊断为慢性肾病早期阶段的人，他们还没有被医学上指导接收透析。美国国家肾脏基金会已经定义了慢性肾病的5个分期。通常，患有ckd的个体在医学上有必要进行透析之前，会经历1期至4期。然而，尚未开始透析或未被建议进行移植的ckd晚期个体，如第5期，通常也被称为非透析依赖性慢性肾病个体。
[0199]
如本文所用，ndd-ckd旨在涵盖所有已诊断为慢性肾病但在给药异麦芽糖苷铁期间没有接受透析的个体。这样的个体可以包括，例如，从未接受过透析的个体，以及在一些实施方案中，已经接受过透析但在异麦芽糖苷铁给药期间没有接受透析的个体。
[0200]
心血管疾病是慢性肾病(ckd)个体死亡的一个常见原因。尽管ckd病人中传统的动脉粥样硬化危险因素的发生率很高，但与冠心病(cad)相比，在ckd个体中，心力衰竭、心律失常和心脏猝死构成了不成比例的较大的心血管相关死亡的负担。左心室肥大(lvh)和左心室功能障碍可能是患有动脉粥样硬化的后果，但也是ckd中常见的非动脉粥样硬化的心血管损伤机制。心脏病，包括冠心病、左心室肥大(lvh)和心力衰竭(hf)，在慢性肾病(ckd)病人中很常见。随着肾小球滤过率(gfr)的下降和透析使用的增加，lvh似乎越来越普遍。
[0201]
lvh是ckd病人死亡的一个重要预测因素，而对于ckd中的lvh和hf的发展和进展，以及包括死亡在内的不良心血管事件，贫血已经成为在一个重要的独立危险因素。
[0202]
lvh的存在在临床上很重要，因为其与心力衰竭、室性心律失常、心肌梗死后的死亡、lv射血分数降低、心脏猝死、主动脉根部扩张和脑血管事件发生的增加有关。一般来说，心力衰竭与lvh的发展是由左心室收缩功能和/或舒张功能低下导致的。左心室重塑的有害影响可能是发展为明显心力衰竭的重要决定因素。
[0203]
不意图受理论所限制，可以解释贫血与lvh发展之间关系的可能的机制包括：心肌供氧减少的影响，可能会导致增加的心肌细胞坏死和凋亡；贫血相关的提高的心量输出和全身血管阻力降低；氧化应激增加；氧化磷酸化的有效性降低；以及交感神经系统的激活。
[0204]
在ckd中，越来越严重的贫血与以下相关，更频繁和更严重的lvh、lv扩张、hf以及ckd和心脏病病人更差的全因和心脏预后。鉴于ckd中贫血的增加与越来越严重的lvh和心力衰竭有关，根据本公开的内容，纠正与贫血有关的缺陷对hf和lvh的临床特征有着有益的影响。这包括hf的临床表现和lvh的后续发展和进展。
[0205]
有几项主要是未经控制的短期研究表明，在hf和ckd个体中使用促红细胞生成素改善贫血至hb水平为约10至12g/dl，可改善hf的临床表现并降低住院率，但未能改善chf个体的硬终点。然而，鉴于与使用促红细胞生成素有关的相当意外的不良结果，以达到正常或接近正常hb水平为目的的促红细胞生成素治疗有可能增加个体的发病和/或死亡风险。
[0206]
lvh本身是ckd个体不良心血管事件的一个强有力的预后标志，在一些个体中，随着hb水平的改善，从10g/dl以下至10g/dl以上的水平，lvh似乎会减退。同样地，不意图被限制，进一步提高hb至更正常的水平似乎不会导致lvh的进一步消退或临床改善。lvh的基线几何学可以是决定lvh病人随后对贫血纠正的临床反应的一个重要因素。
[0207]
充血性心力衰竭(chf)
[0208]“充血性心力衰竭”和“充血性的心脏衰竭”是一个标准化的meddra术语，在此可互换使用。
[0209]
心力衰竭是一种临床综合征，其特征在于典型的症状(例如呼吸困难、脚踝肿胀和疲劳)，可能伴有体征(例如颈静脉压升高、肺部裂纹和外周水肿)，其由结构和/或功能上的心脏异常引起，导致在静息或应激时心量输出的降低和/或心内压的提高。因此，目前hf的定义局限于临床症状明显的阶段。在临床症状明显之前，个体可以出现无症状的心脏结构或功能异常，如左心室(lv)收缩或张期功能障碍，这是hf的先兆。识别这些前兆是很重要的，因为它们与不良事件有关，在前兆阶段开始治疗可能会降低无症状左心室收缩功能障
碍病人的死亡率。
[0210]“充血性hf”是一个用来描述慢性心力衰竭的术语，特别是当有证据表明容量过载时，最常见的表现为外周或肺水肿。充血性心力衰竭(chf)可以是射血分数降低的心力衰竭、lvef《40％(hfref)、射血分数保留的心力衰竭、lvef≥50％(hfpef)或射血分数中间范围的心力衰竭、lvef40-49％(hfmref)。在本发明的一个特定实施方案中，所述充血性心力衰竭(chf)是射血分数降低的心力衰竭、lvef《40％(hfref)。
[0211]
充血性心力衰竭(chf)也可以按照纽约心脏协会(nyha)的分类进行分类，根据其机体活动的受限程度，该分类将病人分为四类。普通的机体活动(例如走路、爬楼梯等)没有任何症状和限制的病人(例如过度疲劳、心悸或呼吸困难(呼吸短促)的病人)被归类为nyha i级。症状轻微(轻度气短和/或心绞痛)和机体活动轻微受限的病人被归类为nyha ii级。由于症状导致活动明显受限(即使比普通活动轻的活动，如行走20至100米的短距离)，而且只有在休息时才感到舒适的病人，则被归类为nyha iii级。即使在休息时也出现症状，并且即使在没有不适的情况下也不能进行任何机体活动的病人被归类为nyha iv级。在本发明的一个特定实施方案中，充血性心力衰竭(chf)是nyha ii-iv级的充血性心力衰竭。根据另一个实施方案，所述个体具有nyha i级的充血性心力衰竭。
[0212]
心房颤动(af)
[0213]
心房颤动(af)可以是首次诊断的心房颤动(以前未被诊断的心房颤动，无论心律失常的持续时间或心房颤动相关症状的存在及严重程度)，阵发性af(大多数情况下在48小时内自行终止。有些af的发作可能会持续7天之久。在7天内复律的af发作应被视为阵发性)，以及持续性af(持续7天以上的af，包括在7天或更长时间后通过药物或直接电流进行复律而终止的发作)，长时间的持续af(决定采取心律控制策略时，持续af时间≥1年)，或永久的af(被病人(和医生)接受的af)。根据本发明的一个特别的实施方案，af是首次诊断的af，阵发性af或持续性af。
[0214]
af与死亡、心血管不良事件以及肾脏疾病的风险增加有关，其包括更高的缺血性心脏病、慢性肾病、心脏猝死、中风或伴随发生的充血性心力衰竭风险。
[0215]
高血压
[0216]
高血压定义为收缩压提高》20mm汞柱，其导致》180mm汞柱的数值，或舒张压提高》15mm汞柱，导致》105mm汞柱的数值。
[0217]
高血压是心脏疾病的主要风险因素之一，特别是中风的风险因素。其导致约50％的缺血性中风，并提高出血性中风的风险。
[0218]
几种与高血压相关的机制使其成为心血管不良事件的高风险因素。例如，由于血管变窄或堵塞，高血压压迫血管。这可以导致动脉粥样硬化或在血管中产生薄弱点，容易破裂或将动脉壁胀破而导致动脉瘤
[0219]
心肌梗死(mi)
[0220]
心肌梗死(mi)定义为由于长期缺血导致的心肌细胞死亡。心肌缺血发病后，组织学上的细胞死亡不会立即发生，而是需要一段有限的时间来发展。几小时后，可以确认心肌细胞完全坏死。mi可以是冠心病(cad)的第一个表现。
[0221]
在急性冠状动脉综合征的时间相关症状或心电图(ecg)出现符合缺血或梗死变化的情况下，术语mi用于描述心肌酶标记物的特征性变化的出现。心脏肌钙蛋白ctn(i或t)具
有较高的心肌组织特异性和较高的临床敏感性，用作优选的生物标记物。另外，如果不能测试ctn，可以使用质量测试法测定肌酸激酶的mb部分(ckmb)。在这两种测试方法中，ctn或ckmb浓度的提高定义为超过正常参考人群的第99百分点的数值(参考上限(url))。这个鉴别性的第99百分点被指定为诊断mi的决定水平。
[0222]
具有胸部不适或其他缺血症状的病人，在两个相邻导联出现st段抬高的mi，其被指定为“st段抬高的mi”(stemi)。在发病时没有st段抬高的病人通常被指定为具有“非st段抬高的mi(非stemi)”。在一个优选的实施方案中，心肌梗死(mi)是st段抬高心肌梗死(stemi)或非stemi。
[0223]
具有mi病史的个体是进一步心血管不良事件的最高风险群体之一。特别地，具有心肌梗死的幸存者(即具有心肌梗死的病史)的复发心肌梗死的风险提高，相比不具有冠心病的同龄人，其年死亡率高六倍。
[0224]
中风
[0225]
中风的典型特征是神经功能缺损，所述神经功能缺损由血管原因造成的中枢神经系统急性灶性损伤引起，其包括脑梗死、脑出血以及蛛网膜下腔出血。
[0226]
具有中风病史的个体，即患有中风的个体，仍具有进一步发生心血管不良事件的高风险，特别是进一步发生中风。
[0227]
心脏瓣膜疾病
[0228]
在欧洲和北美，主动脉瓣狭窄是最常见的原发性瓣膜疾病，其导致手术或导管介入由于人口老龄化，其发病率越来越高。
[0229]
在欧洲，二尖瓣反流(mr)是第二最常见的瓣膜手术指征。可以区分原发性和继发性mr，特别是对于手术和经导管介入治疗。在原发性mr中，二尖瓣装置的一个或几个部件直接受到影响。最常见的病因是退行性(脱垂、连枷瓣叶)。心内膜炎是原发性mr的病因之一。继发性mr(也称为功能性mr)定义为原发性左心室(lv)功能障碍导致的mr，其二尖瓣瓣叶和瓣弦正常。左心室功能障碍可能是由于冠心病(chd)或(非缺血性)心肌病变引起的。
[0230]
有心脏瓣膜缺陷病史的个体(例如从出生开始)发生瓣膜问题的可能性就会增加。心脏瓣膜疾病可引起许多并发症，包括心血管不良事件，例如hf、中风、血栓、心律失常或死亡。
[0231]
糖尿病
[0232]
明显的高血糖与包括尿频、口渴、视力模糊、疲劳和反复感染在内的症状有关。除了缓解症状，降低血糖的目的是为了减少糖尿病的长期并发症。糖尿病2型(也称为2型糖尿病)是一种长期的代谢紊乱，其特征在于高血糖、胰岛素抵抗和相对缺乏胰岛素。常见的症状包括口渴、尿频和不明原因的体重下降。1型糖尿病，曾被称为青少年糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病，是一种慢性病症，其中胰腺产生很少的胰岛素或不产生胰岛素。不同的因素，包括遗传及一些病毒，可能导致1型糖尿病。虽然1型糖尿病通常在儿童或青少年时期出现，但它也可能在成年人中发病。尽管进行了积极的研究，但1型糖尿病仍未能得到治愈。治疗的重点是用胰岛素、饮食和生活方式控制血糖水平，以防止并发症。
[0233]
与不具有糖尿病的人相比，患有糖尿病会使心血管不良事件的风险提高2至4倍。特别地，由于在患有糖尿病的个体中普遍分布的高血压、血脂异常和肥胖，即所有心血管不良事件的风险因素，心血管不良事件是导致糖尿病病人死亡的主要原因。
[0234]
例如，不受控制的糖尿病会对血管造成损害，从而导致动脉粥样硬化和高血压。高血糖水平增加了脂肪沉积(动脉粥样硬化)的可能性，如果发生在冠状动脉，就会导致冠心病和心脏病发作。患有糖尿病的个体比没有糖尿病的个体更有可能发生心脏病或中风，而且与没有患糖尿病的个体相比，心力衰竭的风险也增加。糖尿病抑制雌激素的保护作用，而雌激素会增加患有糖尿病的绝经前妇女的心血管不良事件的风险。
[0235]
肥胖
[0236]“肥胖”是一种疾病其特征在于，体重过重，体重指数(bmi)超过30kg/m2，体重指数为一种度量，其通过一个人的体重除以身高的平方获得。bmi大于30kg/m2，即肥胖，有严重的风险发展为高血压(例如，由于腹内脂肪)、糖尿病和动脉粥样硬化，这些是心脏血管不良事件的风险因素。术语“肥胖史”是指根据上述标准目前被确定为肥胖的病人，和/或以前被确定为肥胖的病人。
[0237]
例如，超重、高盐的摄入会提高心血管不良事件的风险，特别地，由于饮食中的盐是提高血压的一个重要因素，这可能导致高血压和相关风险。
[0238]
年龄、吸烟和饮酒
[0239]
老年人、吸烟者和/或饮酒者患心血管不良事件的风险提高。
[0240]
根据本发明的一个特别的实施方案，老年人个体是60岁或以上、65岁或以上、70岁或以上、75岁或以上、或者80岁或以上。55岁以后，中风的风险每十年增加一倍。收缩压是预测随年龄增长而发生心血管事件风险的一个重要指标。
[0241]
饮酒者是指酒精含量较高的个体，尤其是每周饮酒超过7次的个体。
[0242]
饮酒者饮用过多的酒精会导致血压升高、急性心肌梗死或心肌病变等问题的发生或发展。此外，已显示滥用酒精会损害心肌并增加中风和心脏心律失常的风险。
[0243]
吸烟者是指过去经常吸食烟草的人和/或目前经常吸食烟草的人。
[0244]
自20世纪40年代以来，已知吸烟与心血管疾病有关。这是由许多机制造成的：例如，吸烟损害内皮(血管内壁)、增加动脉中的脂肪沉积、增加凝血、增加低密度脂蛋白胆固醇、减少高密度脂蛋白以及促进冠状动脉痉挛。此外，尼古丁是烟草中的成瘾成分，其加速了心率并提高了血压。
[0245]
甲状腺机能亢进和关联性甲状腺毒症
[0246]
甲状腺机能亢进的特征是甲状腺素的水平过高。甲状腺机能亢进会加速机体的代谢，导致无意中的体重减轻，以及心跳加快或不规律。
[0247]
甲状腺毒症是一种以体内甲状腺激素过多为特征的病症。
[0248]
慢性阻塞性肺部疾病(copd)
[0249]“慢性阻塞性肺部疾病(copd)”是一种以持续的呼吸道症状和气流受阻为特征的疾病，这些症状是由于气道和/或肺泡异常造成的，通常是由大量接触有害颗粒或气体引起的。主要的风险因素是吸烟，但其他环境暴露也可能有影响。
[0250]
心肌病变
[0251]
心肌病变是指心室心肌的结构和功能异常，而所述异常不能用限制流动性冠心病或异常负荷条件解释。历史上，这类疾病被细分为原发性疾病(其中心脏是唯一涉及的器官)以及继发性疾病(其中心肌病变是全身性疾病的表现)。esc指南采用了一种分类系统，其中通过具体的形态和功能标准来定义心肌病变，然后将其分为家族性/遗传性以及非家
族性/非遗传性亚型，而不考虑是否存在心外疾病。
[0252]
在本发明的一个特别的实施方案中，心肌病变是一种遗传性心肌病变或获得性心肌病变。
[0253]
炎症
[0254]
促炎性生物标记物与伴随发生的高血压、代谢综合征、冠心病(cad)、急性冠状动脉综合征(acs)、外周动脉疾病、中风以及复发性冠状动脉和脑血管事件之间存在关联。在一个特别的实施方案中，全身性炎症与c反应蛋白(crp)的增加有关。crp是一种非特异性的炎症标记物。约2-3mg/l的范围是极限，超过这个范围认为具有全身性炎症的迹象。在过去20年中，炎症在动脉粥样硬化的发病机制中的作用已被牢固地确立。
[0255]
透析
[0256]
透析的对象是具有增加的心血管不良事件风险的个体。
[0257]
在本发明的一个特别的实施方案中，透析是血液透析或腹膜透析。
[0258]
药物治疗
[0259]
如果个体接受以下一项或多项治疗，发生心血管不良事件的风险就会增加：
[0260]
(i)缺氧诱导因子(hif)信号通路的调节剂，其包括脯氨酰-羟化酶抑制剂，例如达普司他、伐度司他、罗沙司他、莫立司他和德度司他；
[0261]
(ii)红细胞生成刺激剂(esa)，例如促红细胞生成素(epo)、依伯汀α(procrit/epogen)、依伯汀β(neorecormon)、达贝泊汀α(aranesp)和甲氧基聚乙二醇-依伯汀β(mircera)；以及
[0262]
(iii)铁调素，例如铁调素激动剂或铁调素拮抗剂。
[0263]
个体可能服用一种或多种红细胞生成刺激剂(esa)，以努力控制贫血。esa的作用是帮助机体产生红细胞。然后这些红细胞从骨髓中释放到血流中，于其中帮助维持血液中的铁水平。红细胞生成刺激剂，通常缩写为esa，是一种在结构和/或功能上与细胞因子促红细胞生成素相似的物质，细胞因子促红细胞生成素可刺激体内血红细胞的生成(红细胞生成)。典型的esa在结构上和生物学上都与天然存在的蛋白质促红细胞生成素相似。市售esa的实例包括促红细胞生成素(epo)、依伯汀α(procrit/epogen)、依伯汀β(neorecormon)、达贝泊汀α(aranesp)以及甲氧基聚乙二醇-依伯汀β(mircera)。目前在美国获准上市的两种esa是依伯汀α(procrit，epogen)以及达贝泊汀α(aranesp)。
[0264]
esa通常是给esrd个体使用的。这些个体通常具有较低的血红蛋白水平，因为他们不能产生足够的促红细胞生成素。使用esa最常发生的副作用包括：高血压；肿胀；发烧；头晕；恶心；以及注射部位的疼痛等等。除了这些副作用外，还有一些安全问题是由使用esa导致的。esa会提高静脉血栓栓塞症(静脉中的血栓)的风险。esa还会导致血液中的血红蛋白含量过高，使个体面临更高的心脏病发作、中风、心力衰竭和死亡的风险。
[0265]
在本发明的进一步特别的实施方案中，所述个体是用抗凝剂和/或nsaid处理的。
[0266]
遗传性出血性毛细血管扩张症
[0267]
遗传性出血性毛细血管扩张症(又称osler-weber-rendu病)是一种遗传性疾病，其可由父母遗传。遗传性出血性毛细血管扩张症的严重程度可因人而异，甚至在同一个家庭中也有差异。遗传性出血性毛细血管扩张症导致动脉和静脉之间出现异常的连接，称为动静脉畸形(avms)。最常见的受影响部位是鼻子、肺部、大脑和肝脏。这些avm可随着时间的
推移而扩大，并可出血或破裂，有时会引起灾难性的并发症。
[0268]
遗传性铁难治性铁缺乏性贫血
[0269]
遗传性铁难治性铁缺乏性贫血(irida)是一种特征为吸收及利用障碍的遗传性疾病。通常认为irida与导致铁调素上调的基因突变有关。irida的特定病例与基因tmprss6的突变有关。irida通常对口服铁耐受，但对肠外铁有部分反应。
[0270]
fgf23
[0271]
成纤维细胞生长因子23(fgf23)水平的升高已被认为是心血管疾病的一个风险因素。
[0272]“成纤维细胞生长因子23(fgf23)”是一种调节磷酸盐和维生素d体内平衡的骨细胞衍生的性激素。fgf23经过蛋白水解切割，并最后得到未裂解的混合物，即完整的fgf23(ifgf23)和它的裂解片段在体内被发现。完整形式的ifgf23是与磷酸盐代谢相关的活性形式，其控制尿液中的磷酸盐排泄，ifgf23水平的升高会导致尿液中磷酸盐的消耗。目前主要存在两种抗体检测方法，一种是只捕获ifgf23，另一种是与激素的c末端结合，从而同时捕获ifgf23和c端片段。因此，后一个度量中，cfgf23是完整的fgf23和c端fgf23片段的总和的度量。因此，存在两种与fgf23相关的检测，即ifgf23和cfgf23，其具有不同的解释。
[0273]
在ckd和非ckd人群中，fgf23水平的升高与流行性和伴随发生的lvh、心血管疾病事件以及死亡率独立相关。此外，最近的一项研究表明，fgf23直接诱导lvh，表明fgf23不仅仅是心血管风险的生物标记物。ckd个体倾向于具有非常高的fgf23水平功能，这是由于机体不断尝试通过产生ifgf23以提高经肾脏的磷酸盐的尿排泄分数来抵消高血清磷酸盐水平。由于这个原因，ckd个体的ifgf23水平升高，因此，ifgf23的其他下游效应可能更加明显。
[0274]
fgf23水平的增加有助于维持ckd中血清磷酸盐的正常范围，fgf23浓度随着估计的肾小球滤过率(egfr)的降低而增加，并通过刺激更大的每肾小球磷酸盐排泄及降低1,25-二羟基维生素d水平，帮助维持正常的磷酸盐体内平衡。肠外铁抑制肾小管磷酸盐重吸收及维生素d的1-α-羟基化，导致低磷酸盐。数据表明，低磷血症是由fgf23的增加介导的。
[0275]
对透析前ckd、伴随发生的和流行性esrd以及肾移植受体人群的前瞻性研究表明，fgf23水平的升高与ckd的进展以及心血管事件和死亡率的发展独立地相关。最初认为，这些观察结果是由fgf23水平的升高驱动的，其为由磷酸盐导致的毒性的高度敏感的生物标记物。然而，fgf23本身现在已被证明可以介导心脏中的“脱靶”、直接、终末器官毒性，这表明fgf23水平的升高可能是ckd不良结果的一个新机制。
[0276]
在具体的实施方案中，按照本文所述方法进行治疗的一个或多个心血管不良事件的个体具有提高的fgf23水平。健康人血清中完整的fgf23的正常水平为约26.1pg/ml，健康人血清中c端fgf23片段的正常水平为约49.0ru/ml。在某些实施方案中，个体的fgf23水平(例如，完整的fgf23和/或c端fgf23片段)相对于健康人的正常范围有所提高。在一些实施方案中，个体血清中完整的fgf23水平在250pg/ml和350pg/ml之间、200pg/ml和300pg/ml之间、200pg/ml和350pg/ml之间、300pg/ml和350pg/ml之间、300pg/ml和400pg/ml之间或250pg/ml和500pg/ml之间。在某些实施方案中，个体血清中完整的fgf23水平为200pg/ml以上、225pg/ml以上、250pg/ml以上、275pg/ml以上、300pg/ml以上、325pg/ml以上或350pg/ml以上。在一些实施方案中，个体血清中的c端fgf23片段水平在60ru/ml和100ru/ml之间、
100ru/ml和200ru/ml之间、200ru/ml和300ru/ml之间或者250ru/ml和400ru/ml之间。在某些实施方案中，个体血清中的c端fgf23片段水平为60ru/ml以上、100ru/ml以上、125ru/ml以上、150ru/ml以上、175ru/ml以上、200ru/ml以上、225ru/ml以上、250ru/ml以上、275ru/ml以上或300ru/ml以上。
[0277]
在一些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的个体经历了血红蛋白浓度的提高和/或fgf23的降低。在具体的实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的个体的血红蛋白水平提高至10g/dl以上、11g/dl以上、12g/dl以上、13g/dl以上或15g/dl以上。在某些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的个体的血红蛋白水平提高至10g/dl至11g/dl、11g/dl至12g/dl、10g/dl至13g/dl、11g/dl至13g/dl、11g/dl至15g/dl或12g/dl至15g/dl之间。在一些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的个体经历了血清或血浆中完整的fgf23水平的降低，其降低至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。在一些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的个体经历了血清或血浆中完整的fgf23水平的降低，其降低15％至30％、20％至30％、25％至50％、30％至60％或15％至60％。在一些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的个体经历了血清或血浆中的c端fgf23片段水平的降低，其降低至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％或至少60％。在一些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的个体经历了血清或血浆中的c端fgf23片段水平的降低，其降低15％至30％、20％至30％、25％至50％、30％至60％或15％至60％。
[0278]
因此，在本发明这方面的第一个优选实施方案中，可根据本发明进行治疗的一组特定群体的个体是具有心肌梗死(mi)病史、中风病史、心房颤动(af)病史、充血性心力衰竭(chf)病史、慢性肾病(ckd)病史、高血压病史、糖尿病病史、心脏瓣膜病史、肥胖史的个体和/或吸烟者、饮酒者和/或老年个体。其中特别包括具有心肌梗死(mi)病史、中风病史、心房颤动(af)、慢性肾病(ckd)病史、有充血性心力衰竭(chf)病史和/或高血压病史的个体。具有心肌梗死(mi)病史的个体、具有中风病史和/或充血性心力衰竭(chf)病史的个体是特别优选的群体个体，其具有发生心血管不良事件的风险，因此可根据本发明进行治疗。
[0279]
个体具有特殊病症、紊乱或疾病史，例如心肌梗死、中风、心房颤动或充血性心力衰竭(chf)的历史，是指个体过去和现在的病史。医疗史是对个体所经历的所有医疗事件和问题的描述，即，个体以前的医疗疾病、诊断以及病人在整个生命期的总体健康状况。具有特殊病症、紊乱或疾病史的个体，不需要在给定时间点具有特殊病症、紊乱或疾病才能被归类为处于风险中。特殊病症、紊乱或疾病的历史即足够。例如，已经停止吸烟的个体仍有风险，因为其具有吸烟史。
[0280]
在本发明这方面的第二个优选实施方案中，可根据本发明进行治疗的一组特定群体的个体是具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体。其特别包括，也具有心肌梗死(mi)和/或中风的病史的个体。在一个优选的实施方案中，chf是射血分数降低(hfref)的心力衰竭。
[0281]
在本发明这方面的第三个优选实施方案中，可根据本发明进行治疗的一组特定群体的个体是具有心肌梗死(mi)病史的个体。在一个优选的实施方案中，mi是stemi或非stemi。在本发明这方面的第四个优选实施方案中，可根据本发明进行治疗的一组特定群体的个体是具有中风病史的个体。
[0282]
本文定义的个体(即具有心血管不良事件和/或具有充血性心力衰竭病史风险的
个体)包括也具有慢性肾病(ckd)的个体或不具有ckd的个体。具有ckd的个体是可根据本发明进行治疗的一组特定亚组的病人。特别地，包括具有慢性肾病(ckd)和充血性心力衰竭(chf)的个体，其中慢性肾病(ckd)优选为非透析依赖性慢性肾病(ndd-ckd)。
[0283]
在一个实施方案中，具有充血性心力衰竭病史的个体具有hfref。在另一个实施方案中，具有充血性心力衰竭病史的个体具有nyha ii-iv级充血性心力衰竭，特别是hfref型nyha ii-iv级充血性心力衰竭。根据另一个实施方案，所述个体具有nyha i级充血性心力衰竭。
[0284]
在本发明这方面的一些进一步的实施方案中，可根据本发明进行治疗的特定群体的个体是具有以下一个或多个风险因素的个体：
[0285]
(i)具有心房颤动(af)病史的个体，特别是首次诊断的af、阵发性af或持续性af；
[0286]
(ii)具有心脏瓣膜疾病病史的个体；
[0287]
(iii)具有高血压病史的个体；
[0288]
(iv)患有糖尿病的个体；
[0289]
(v)具有肥胖史的个体；
[0290]
(vi)老年个体，特别是60岁或以上、65岁或以上、70岁或以上、75岁或以上、80岁或以上的个体；
[0291]
(vii)吸烟者；
[0292]
(viii)饮酒者；
[0293]
(ix)患有甲状腺机能亢进和/或关联性甲状腺毒症的个体；
[0294]
(x)患有慢性阻塞性肺部疾病的个体；
[0295]
(xi)患有心肌病变的个体，特别是遗传性心肌病变或获得性心肌病变的个体；
[0296]
(xii)在没有感染的情况下具有全身性炎症的个体，其中，特别地，全身性炎症是与增加的c-反应蛋白(crp)(约2-3mg/l以上)相关的炎症；
[0297]
(xiii)进行透析的个体，其中，特别地，透析是血液透析或腹膜透析；
[0298]
(xiv)接受以下一项或多项治疗的个体：
[0299]
a)缺氧诱导因子(hif)信号通路的调节剂，其包括脯氨酰-羟化酶抑制剂，如达普司他、伐度司他、罗沙司他、莫立司他和德度司他；
[0300]
b)红细胞生成刺激剂(esa)，例如促红细胞生成素(epo)、依伯汀α(procrit/epogen)、依伯汀β(neorecormon)、达贝泊汀α(aranesp)和甲氧基聚乙二醇-依伯汀β(mircera)；以及
[0301]
c)铁调素调节剂，例如铁调素激动剂或铁调素拮抗剂；
[0302]
(xv)接受抗凝剂和/或nsaid治疗的个体；
[0303]
(xvi)患有遗传性出血性毛细血管扩张症的个体；或
[0304]
(xvii)患有难治性缺铁性贫血的个体。
[0305]
ii.治疗效果
[0306]
除了向个体传送铁以外，本发明还提供了降低本文所定义的个体的心血管不良事件的发生率或风险的方法。提及的降低“多个心血管不良事件”或“心血管不良事件”的发生率或风险，是指降低一个或多个所述事件的发生率或风险。
[0307]
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述发生率或风险降低的心血管不良事
件选自影响心脏的事件(心脏不良事件)；影响外周血管的事件(外周血管不良事件)；影响脑血管的事件(脑血管不良事件)；呼吸、胸部和纵膈不良事件；一般不良事件；以及感染和侵袭。
[0308]
在本发明第二方面的一个特别的实施方案中，所述发生率或风险降低的心脏不良事件选自充血性心力衰竭、心房颤动、心脏骤停、房室传导阻滞、心力衰竭、窦房结功能紊乱、急性心肌梗死、心动过缓、心绞痛、心肌缺血和室性早搏；外周血管不良事件选自高血压、收缩压升高、血压升高、肌钙蛋白升高和低血压；脑血管不良事件选自脑血管意外、脑梗死以及短暂性脑缺血发作；呼吸、胸部和纵膈不良事件选自呼吸困难和肺水肿；一般不良事件选自胸痛和死亡；而感染和侵袭是感染性休克。
[0309]
根据本发明第二方面的一个优选实施方案，所述发生率或风险降低的心血管不良事件选自影响心脏的事件(心脏不良事件)；影响外周血管的事件(外周血管不良事件)；影响脑血管的事件(脑血管不良事件)；以及死亡。优选地，影响心脏的事件(心脏不良事件)是充血性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛和心律失常；影响外周血管的事件(外周血管不良事件)是高血压；和影响脑血管的事件(脑血管不良事件)是中风。
[0310]
根据本发明第二方面的一个特别优选的实施方案，发生率或风险降低的心血管不良事件选自充血性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、心律失常、高血压、低血压、中风以及死亡。
[0311]
根据本发明第二方面的进一步特别优选的实施方案，发生率或风险降低的心血管不良事件是充血性心力衰竭、心房颤动、高血压和/或心脏骤停。
[0312]
与充血性心力衰竭有关的特定的心血管不良事件是住院、因充血性心力衰竭恶化而住院或因充血性心力衰竭而死亡。本发明特别针对那些cv不良事件，其中的cv不良事件是chf。
[0313]
iii.选定个体的治疗效果
[0314]
考虑到本文所定义的特定群体的个体以及所要降低的心血管不良事件的发生率或风险，根据本发明第三个方面，涉及一种治疗个体的铁缺乏的方法，其中铁缺乏的治疗降低所述个体的心血管不良事件的发生率或风险，所述方法包括给药有效量的异麦芽糖苷铁，
[0315]
其中所述个体是：
[0316]
(a)具有心血管不良事件风险的个体，如本文所定义；
[0317]
(b)具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体；或
[0318]
(c)具有充血性心力衰竭(chf)病史以及心血管不良事件风险的个体，
[0319]
其中所述发生率或风险降低的心血管不良事件是:
[0320]
(a)选自充血性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、心律失常、高血压、低血压、中风以及死亡；
[0321]
(b)充血性心力衰竭；
[0322]
(c)心房颤动；
[0323]
(d)高血压；或
[0324]
(e)心脏骤停。
[0325]
根据本发明第三方面的一个优选实施方案，所述个体是具有心血管不良事件风险
的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是充血性心力衰竭。
[0326]
根据本发明第三方面的一个进一步优选实施方案，所述个体是具有心血管不良事件风险的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心房颤动。
[0327]
根据本发明第三方面的一个进一步优选实施方案，所述个体是具有心血管不良事件风险的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心脏骤停。
[0328]
根据本发明第三方面的一个进一步优选实施方案，所述个体是具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心脏骤停或充血性心力衰竭或两者都有。
[0329]
根据本发明第三方面的一个进一步优选实施方案，所述个体是具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是充血性心力衰竭。
[0330]
根据本发明第三方面的一个进一步优选实施方案，所述个体是具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心房颤动。
[0331]
根据本发明第三方面的一个进一步优选实施方案，所述个体是具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心脏骤停。
[0332]
根据本发明的第三方面的另一个实施方案，所述个体是具有心血管不良的风险和/或具有充血性心力衰竭的病史的个体，其中所述个体具有慢性肾病(ckd)。根据本发明的第三方面的另一个实施方案，所述个体是具有心血管不良的风险和/或具有充血性心力衰竭的病史的个体，所述个体没有慢性肾病(ckd)。特别地，包括具有慢性肾病(ckd)和/或充血性心力衰竭(chf)的个体，其中慢性肾病(ckd)优选是非透析依赖的慢性肾病(ndd-ckd)。
[0333]
在一些实施方案中，具有充血性心力衰竭病史的个体具有hfref。在一些实施方案中，具有充血性心力衰竭病史的个体具有nyha ii-iv级充血性心力衰竭，特别是hfref型nyha ii-iv级的充血性心力衰竭。根据另一个实施方案，所述个体具有nyha i级充血性心力衰竭。
[0334]
在其他实施方案中，本发明提供降低住院的发生率或风险的方法，所述住院与本文所定义的个体的心血管不良事件有关。
[0335]
在一些实施方案中，本发明提供降低本文所定义的个体因心血管不良事件而导致的死亡率和发病率(即死亡)。
[0336]
iv.心房颤动的控制
[0337]
本发明的进一步基于铁治疗能有效地减少p波离散度的发现。由于p波离散度/时限的增加所反映的心房电传导的延长是继续发展和保持af的标志性特征，减少p波离散度/时限对于预防和治疗af至关重要。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种减少p波离散度/时限以预防或治疗患有af或与af相关的疾病(例如，心力衰竭、高血压、心脏瓣膜疾病、冠心病、肥胖和糖尿病)的动物，其中包括向所述动物给药治疗有效量的铁剂。
[0338]
优选地，治疗的个体是人。然而，治疗可能是兽医的治疗，例如马或猫。
[0339]
本发明的方法可用于预防和治疗af，包括阵发性、持续性、长期性和慢性af。
[0340]
在af的内容中，所述“预防”是指铁治疗时，在具有正常窦性心律的动物中，阻止af的首次发作或重复发生。在af的内容中，所述“治疗”是指将af转化为正常的窦性心律。预防和治疗af将最终导致af负担的减轻，其应转化为症状(例如，心悸、呼吸困难)的减轻、运动
不耐受、住院、心力衰竭、中风和死亡的减轻。
[0341]
铁剂是众所周知的，可以包括口服片剂(例如，硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、多糖铁、聚麦芽糖铁)、肌肉注射或静脉内注射/输注(例如，高分子量葡聚糖铁、低分子量葡聚糖铁、蔗糖铁、葡萄糖酸亚铁、羧基麦芽糖铁、异麦芽糖苷铁)。
[0342]
根据本发明，尽管许多病人具有相比铁缺乏来说正常的血液检测，其仍患有对补充有反应的心肌铁缺乏，因此也可以将铁剂用于动物，在血液检测中，所述动物可能是或可能不是铁缺乏的动物。
[0343]
v.剂量及给药方案
[0344]
本发明的治疗具有心血管不良事件风险的个体的铁缺乏的方法包括给药有效量的异麦芽糖苷铁。
[0345]
典型的异麦芽糖苷铁治疗方案包括单次输注1000mg的铁、以静脉内输注的方式给药至多20mg铁/kg体重的元素铁或以静脉内推注的方式给予至多500mg的铁，每周至多3次。可以使用ganzoni公式确定累积的铁需求，并且根据一个实施方案，计算出给药的剂量。或者，从下表选择将给药的累积剂量：
[0346][0347]
另外，异麦芽糖苷铁的典型治疗方案将根据下表进行选择：
[0348][0349]
因此，在一些实施方案中，异麦芽糖苷铁的有效量为约500mg至2000mg，例如在500mg、1000mg、1500mg或2000mg元素铁，可以单次剂量给药或以一次以上的剂量给药，特别地，为2次或3次剂量。或者，异麦芽糖苷铁的有效量为至多50mg的铁/kg体重，特别地，为至多30mg的铁/kg体重，或优选为至多20mg的铁/kg体重。
[0350]
在一个特别的实施方案中，所述剂量为每日单次剂量。例如，典型的异麦芽糖苷铁单次每日剂量为1000mg元素铁。
[0351]
对于重复给药，第一剂量为200至700mg，优选300至600，最优选至多500mg的元素铁，随后第二剂量为200至700mg，优选300至600，最优选至多500的元素铁。这两个剂量可以在1个月、2周或优选1周内给药。优选地，在1周内进行给药。随后还有异麦芽糖苷铁的进一步的剂量，例如第三剂量为200至700mg，优选300至600，最优选至多500mg的元素铁。所述进一步的(例如第三次的)剂量可以在相同的时间范围内给药，即1个月、2周或优选1周。这样的多剂量优选通过推注进行给药。进一步优选地，每个剂量间隔至少2天，特别是3天给药。
例如，如果在一个星期内给药3个剂量，优选在第1、4和7天给药这些剂量。
[0352]
当ferric bepectate被用作本发明的铁碳水化合物络合物时，铁元素的有效累积剂量的计算同样可以根据ganzoni公式或以上提供的表格确定。另外，1000mg或1500mg的元素铁可以为有效的累积剂量。ferric bepectate的合适的单次剂量(即一次给药的剂量)为例如500mg、1000mg或1500mg，至多15mg/kg，或者至多20mg/kg。或者，适当的单次剂量可以是15mg/kg或20mg/kg体重。
[0353]
对于接受血液透析的ckd病人，可在透析过程中重复给药异麦芽糖苷铁或ferric bepectate，例如100mg至500mg，优选100mg或200mg。
[0354]
c.药物组合
[0355]
本文进一步描述了异麦芽糖苷铁与一种或多种额外药物的组合，所述组合用于治疗本发明的铁缺乏，其中所述额外的药物选自：
[0356]
(1)血管紧张素转换酶抑制剂(acei)，例如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、利辛普利(lisinopril)、拉米普利(ramipril)或曲多普利(trandolapril)；
[0357]
(2)β-阻断剂，例如比索洛尔(bisoprolol)、卡维地洛(carvedilol)、琥珀酸美托洛尔(metoprolol succinate)或奈比洛尔(nebivolol)；
[0358]
(3)盐皮质激素受体拮抗剂(mra)，例如依普利酮(eplerenone)或螺内酯(spironolactone)；
[0359]
(4)血管紧张素受体阻断剂，例如坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)或洛沙坦(losartan)；
[0360]
(5)if通道阻断剂，例如伊伐布雷丁(ivabradine)；
[0361]
(6)血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，例如沙库必曲(sacubitril)/缬沙坦(valsartan)；以及
[0362]
(7)利尿剂，例如呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托拉塞米(torasemide)、苯氟美脲(bendroflumethoazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、美托拉松(metolazone)、吲达帕胺(indapamide)、阿米洛利(amiloride)或曲安奈德(triamterene)。
[0363]
还描述了异麦芽糖苷铁与一种或多种额外的药物的组合，其用于治疗本发明所述的铁缺乏，所述额外的药物是一种强心苷，例如地高辛或洋地黄毒甙。
[0364]
额外的药物的剂量通常指的是向成年人给药的量。向婴儿给药的剂量可相应调整。
[0365]
异麦芽糖苷铁与一种或多种额外的药物的特定的组合用于治疗本发明所述的铁缺乏，其中，额外的药物使个体具有更高的心血管不良事件风险。根据这一方面，所述额外的药物选自：
[0366]
(i)缺氧诱导因子(hif)信号通路的调节剂，包括脯氨酰-羟化酶抑制剂，例如达普司他、伐度司他、罗沙司他、莫立司他和德度司他；
[0367]
(ii)红细胞生成刺激剂(esa)，例如促红细胞生成素(epo)、依伯汀α(procrit/epogen)、依伯汀β(neorecormon)、达贝泊汀α(aranesp)和甲氧基聚乙二醇-依伯汀β(mircera)；以及
[0368]
(iii)铁调素调节剂，例如铁调素激动剂或铁调素拮抗剂。
[0369]
具体实施方案
[0370]
1.一种治疗具有心血管不良事件风险的个体中的铁缺乏的方法，所述方法包括给药有效量的异麦芽糖苷铁。
[0371]
2.实施方案1所述的方法，其中所述具有心血管不良事件风险的个体是具有心肌梗死(mi)病史、中风病史、心房颤动(af)病史、充血性心力衰竭(chf)、慢性肾病(ckd)病史、高血压病史、糖尿病、心脏瓣膜病史、肥胖病史的个体和/或吸烟者、喝酒者和/或老年人个体。
[0372]
3.实施方案2所述的方法，其中所述具有心血管不良事件风险的个体是具有心肌梗死(mi)病史、中风病史、心房颤动(af)病史、慢性肾病(ckd)、充血性心力衰竭(chf)病史和/或高血压病史的个体。
[0373]
4.实施方案3所述的方法，其中所述具有心血管不良事件风险的个体是具有心肌梗死(mi)病史，中风病史，和/或充血性心力衰竭(chf)病史的个体。
[0374]
5.一种治疗具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体的铁缺乏的方法，其包括给药有效量的异麦芽糖苷铁。
[0375]
6.实施方案5所述的方法，其中具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体具有心肌梗死(mi)病史和/或中风病史。
[0376]
7.实施方案2-6中任一项所述的方法，其中充血性心力衰竭(chf)是射血分数降低的心力衰竭(hfref)。
[0377]
8.实施方案1-4所述的方法，其中具有心血管不良事件风险的个体是具有心肌梗死(mi)病史的个体。
[0378]
9.实施方案8所述的方法，其中心肌梗死(mi)是stemi或非stemi。
[0379]
10.实施方案1-4所述的方法，其中具有心血管不良事件风险的个体是具有中风病史的个体。
[0380]
11.实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述个体是具有心血管不良事件风险和/或具有充血性心力衰竭病史的个体，并且其中所述个体具有慢性肾病(ckd)。
[0381]
12.实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述个体是具有心血管不良事件风险和/或具有充血性心力衰竭的个体，并且其中所述个体没有慢性肾病(ckd)。
[0382]
13.实施方案1-11中任一项所述的方法，其中具有有不良心血管事件风险的个体是具有慢性肾病(ckd)和充血性心力衰竭(chf)病史的个体。
[0383]
14.实施方案13所述的方法，其中具有充血性心力衰竭病史的个体具有hfref。
[0384]
15.实施方案13或14所述的方法，其中具有充血性心力衰竭病史的个体具有纽约心脏协会(nyha)ii-iv级的充血性心力衰竭。
[0385]
15a.实施方案13或14所述的方法，其中所述个体具有纽约心脏协会(nyha)i级的充血性心力衰竭。
[0386]
16.实施方案11-15或15a中任一项所述的方法，其中所述慢性肾病(ckd)是非透析依赖性慢性肾病(ndd-ckd)。
[0387]
17.实施方案1-3所述的方法，其中所述的具有心血管不良事件风险的个体是具有心房颤动(af)病史的个体。
[0388]
18.实施方案17所述的方法，其中心房颤动(af)是首次诊断的af、阵发性af或持续
性af。
[0389]
19.实施方案1或2所述的方法，其中所述具有心血管不良事件风险的个体是具有心脏瓣膜疾病病史的个体。
[0390]
20.实施方案1-3所述的方法，其中所述具有心血管不良事件风险的个体是具有高血压病史的个体。
[0391]
21.实施方案1或2所述的方法，其中所述具有心血管不良事件风险的个体是具有糖尿病的个体。
[0392]
22.实施方案1或2所述的方法，其中具有心血管不良事件风险的个体具有肥胖史。
[0393]
23.实施方案1或2所述的方法，其中具有心血管不良事件风险的个体是老年个体、吸烟者或饮酒者。
[0394]
24.实施方案23所述的方法，其中所述老年个体是60岁或以上、65岁或以上、70岁或以上、75岁或以上或者80岁或以上。
[0395]
25.实施方案1所述的方法，其中具有心血管不良事件风险的个体是具有甲状腺机能亢进和/或关联性甲状腺毒症的个体。
[0396]
26.实施方案1所述的方法，其中具有心血管不良事件风险的个体是具有慢性阻塞性肺部疾病(copd)的个体。
[0397]
27.实施方案1所述的方法，其中具有心血管不良事件风险的个体是具有心肌病变的个体。
[0398]
28.实施方案27所述的方法，其中所述心肌病变是遗传性心肌病变或者获得性心肌病变。
[0399]
29.实施方案1所述的方法，其中具有心血管不良事件风险的个体是在没有感染的情况下具有全身性炎症的个体。
[0400]
30.实施方案29所述的方法，其中所述全身性炎症与c-反应蛋白(crp)的增加有关，其超过约2-3mg/l的范围。
[0401]
31.实施方案1所述的方法，其中具有心血管不良事件风险的个体是接受透析的个体。
[0402]
32.实施方案31所述的方法，其中所述透析是血液透析或腹膜透析。
[0403]
33.实施方案1所述的方法，其中具有心血管不良事件风险的个体是通过以下一种或多种方进行治疗的个体：
[0404]
a)缺氧诱导因子(hif)信号通路的调节剂，包括脯氨酰-羟化酶抑制剂，例如达普司他、伐度司他、罗沙司他、莫立司他和德度司他；
[0405]
b)红细胞生成刺激剂(esa)，例如促红细胞生成素(epo)、依伯汀α(procrit/epogen)、依伯汀β(neorecormon)、达贝泊汀α(aranesp)和甲氧基聚乙二醇-依伯汀β(mircera)；以及
[0406]
c)铁调素调节剂，如铁调素激动剂或铁调素拮抗剂。
[0407]
34.实施方案1所述的方法，其中具有心血管不良事件风险的个体是用抗凝剂和/或nsaid治疗的个体。
[0408]
35.实施方案1所述的方法，其中具有心血管不良事件风险的个体是具有遗传性出血性毛细血管扩张症的个体。
[0409]
36.实施方案1所述的方法，其中具有心血管不良事件风险的个体是具有难治性缺铁性贫血的个体。
[0410]
37.实施方案1-36中任一项所述的方法，其中铁缺乏是缺铁性贫血。
[0411]
38.实施方案1-37中任一项所述的方法，其中所述个体具有慢性铁损失或吸收不良。
[0412]
39.实施方案1-38中任一项所述的方法，其中所述个体对口服铁不耐受或口服铁对其无效。
[0413]
40.实施方案1-39中任一项所述的方法，其中所述铁缺乏定义为tsat《20％和/或铁蛋白《100μg/l。
[0414]
41.实施方案1-40中任一项所述的方法，其中铁缺乏的治疗降低所述个体的心血管不良事件的发生率或风险。
[0415]
42.实施方案41所述的方法，其中所述心血管不良事件选自影响心脏的事件(心脏不良事件)；影响外周血管的事件(外周血管不良事件)；影响脑血管的事件(脑血管不良事件)；呼吸、胸部和纵膈不良事件；一般不良事件；以及感染和侵袭。
[0416]
43.实施方案42所述的方法，其中所述心脏不良事件选自充血性心力衰竭、心房颤动、心脏骤停、房室传导阻滞、心力衰竭、窦房结功能紊乱、急性心肌梗死、心动过缓、心绞痛、心肌缺血和室性早搏；外周血管不良事件选自高血压、收缩压升高、血压升高、肌钙蛋白升高和低血压；脑血管不良事件选自脑血管意外、脑梗死和短暂性脑缺血发作；呼吸、胸部和纵膈不良事件选自呼吸困难和肺水肿；一般不良事件选自胸痛和死亡；而感染和侵袭是感染性休克。
[0417]
44.实施方案41所述的方法，其中所述心血管不良事件选自影响心脏的事件(心脏不良事件)；影响外周血管的事件(外周血管不良事件)；影响脑血管的事件(脑血管不良事件)；以及死亡。
[0418]
45.实施方案44所述的方法，其中所述影响心脏的事件(心脏不良事件)是充血性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛和心律失常；影响外周血管的事件(外周血管不良事件)是高血压；以及影响脑血管的事件(脑血管不良事件)是中风。
[0419]
46.实施方案41所述的方法，其中所述心血管不良事件选自充血性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、心律失常、高血压、低血压、中风和死亡。
[0420]
47.实施方案41-42所述的方法，其中所述心血管不良事件选自充血性心力衰竭、心房颤动、高血压和心脏骤停。
[0421]
48.实施方案41-47中任一项所述的方法，其中所述心血管不良事件是充血性心力衰竭。
[0422]
49.实施方案41所述的方法，其中所述心血管不良事件是因充血性心力衰竭而住院或死亡。
[0423]
50.实施方案49所述的方法，其中所述心血管不良事件是因充血性心力衰竭而住院。
[0424]
51.实施方案49所述的方法，其中所述心血管不良事件是因充血性心力衰竭而死亡。
[0425]
52.实施方案41所述的方法，其中所述心血管不良事件是心血管死亡和/或因充血
性心力衰竭恶化而引起的住院。
[0426]
53.实施方案41-43和47中任一项所述的方法，其中所述心血管不良事件是心房颤动。
[0427]
54.实施方案41-47所述的方法，其中所述心血管不良事件是高血压。
[0428]
55.实施方案41-43和47中任一项所述的方法，其中所述的心血管不良事件是心脏骤停。
[0429]
56.实施方案41-55中任一项所述的方法，其中所述异麦芽糖苷铁是ferric derisomaltose。
[0430]
57.一种治疗个体的铁缺乏的方法，其中铁缺乏的治疗降低所述个体的心血管不良事件的发生率或风险，所述方法包括给药有效量的异麦芽糖苷铁，
[0431]
其中所述个体是:
[0432]
(a)具有心血管不良事件风险的个体；
[0433]
(b)具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体；或
[0434]
(c)具有充血性心力衰竭(chf)病史以及心血管不良事件风险的个体，
[0435]
其中所述发生率或风险降低的心血管不良事件是：
[0436]
(a)选自充血性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、心律失常、高血压、低血压、中风以及死亡；
[0437]
(b)充血性心力衰竭；
[0438]
(c)心房颤动；
[0439]
(d)高血压；或
[0440]
(e)心脏骤停。
[0441]
58.实施方案57所述的方法，其中所述个体是具有心血管不良事件风险的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是充血性心力衰竭。
[0442]
59.实施方案57所述的方法，其中所述个体是具有心血管不良事件风险的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心房颤动。
[0443]
60.实施方案57所述的方法，其中所述个体是具有心血管不良事件风险的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心脏骤停。
[0444]
61.实施方案57所述的方法，其中所述个体是具有充血性心力衰竭病史的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心脏骤停或充血性心力衰竭或两者都有。
[0445]
62.实施方案57所述的方法，其中所述个体是具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是充血性心力衰竭。
[0446]
63.实施方案57所述的方法，其中所述个体是具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心房颤动。
[0447]
64.实施方案57所述的方法，其中所述个体是具有充血性心力衰竭(chf)病史的个体，并且所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心脏骤停。
[0448]
65.实施方案57所述的方法，其中所述个体是具有心血管不良事件风险和/或具有充血性心力衰竭病史的个体，其中所述个体具有慢性肾病(ckd)。
[0449]
66.实施方案57所述的方法，其中所述个体是具有心血管不良事件风险和/或具有充血性心力衰竭的个体，其中所述个体没有慢性肾病(ckd)。
[0450]
67.实施方案65或66所述的方法，其中所述慢性肾病(ckd)是非透析依赖性慢性肾病(ndd-ckd)。
[0451]
68.实施方案57或61-67中任一项所述的方法，其中具有充血性心力衰竭病史的个体具有hfref。
[0452]
69.实施方案57或61-68中任一项所述的方法，其中具有充血性心力衰竭病史的个体具有nyha ii-iv级的充血性心力衰竭。
[0453]
69a.实施方案57或61-68中任一项所述的方法，其中所述个体具有nyha i级充血性心力衰竭。
[0454]
70.实施方案57-69或69a所述的方法，其中所述发生率或风险降低的心血管不良事件是心血管死亡和/或因充血性心力衰竭恶化而住院。
[0455]
71.实施方案57所述的方法，其中具有不良心血管事件风险的个体是具有慢性肾病(ckd)和充血性心力衰竭(chf)病史的个体。
[0456]
72.实施方案41-71中任一项所述的方法，其中所述铁缺乏是指缺铁性贫血。
[0457]
73.实施方案41-72中任一项所述的方法，其中个体具有慢性铁损失或吸收不良。
[0458]
74.实施方案41-73中任一项所述的方法，其中所述个体对口服铁不耐受或口服铁对其无效。
[0459]
75.实施方案41-74中任一项所述的方法，其中铁缺乏定义为tsat《20％和/或铁蛋白《100μg/l。
[0460]
76.实施方案57-75中任一项所述的方法，其中所述异麦芽糖苷铁是ferric derisomaltose。
[0461]
77.实施方案1-76中任一项所述的方法，进一步包括，在所给药述异麦芽糖苷铁之前，确定所述病人是否具有心血管不良事件的风险。
[0462]
78.权利要求77所述的方法，其中所述确定包括压力测试、测量一种或多种心肌酶标记物、心电图、动态心电图、成像(如胸部x光、超声心动图、断层扫描、ct、cat扫描、ebct、pet、dca、dsa、多层螺旋ct、mri或spect)、心肌灌注显像(mpi)、multigated采集(muga)扫描、放射性核素压力测试、核素压力测试或冠状动脉造影。
[0463]
79.权利要求77或78所述的方法，其中如果所述病人具有心血管不良事件的风险，则给药所述异麦芽糖苷铁。
[0464]
通过以下示例进一步说明本发明的内容，这些示例不应解释为进一步的限制。本技术中引用的所有附图和所有参考文献、genbank序列、专利以及已发表的专利申请的内容明确援引加入本文。
[0465]
实施例
[0466]
实施例1
[0467]
在患有缺铁性贫血及非透析依赖性慢性肾病的成年人类个体中，进行了两项iii期随机、开放标记、安全性和有效性对照研究，涉及使用异麦芽糖苷铁(“iim”，商品名)以及蔗糖铁(“is”，商品名)的治疗。这些研究可以对比治疗引起的心血管不良事件的发生率，特别是在具有心血管危险因素的病人中。
[0468]
研究设计
[0469]
这些研究是随机的、开放标记的、比较性的研究。患有缺铁性贫血(ida)的个体被
1:1随机分配到两种治疗中的一个疗程。异麦芽糖苷铁1000以单剂量1000mg元素铁进行给药。根据其美国标签，蔗糖铁以200mg缓慢静脉内推注的方式进行给药，并且重复至多5次，以达到1000mg的累积剂量。
[0470]
目标
[0471]
该研究可以对比使用异麦芽糖苷铁或蔗糖铁治疗ida和非透析依赖性慢性肾病个体时，协议定义的心血管不良事件的发生率。
[0472]
所述协议定义的心血管不良事件如下：
[0473]
(1)需要住院或医疗干预的充血性心力衰竭：
[0474]
需要住院或医疗干预的充血性心力衰竭定义为满足以下标准：
[0475]-需要住院的定义是入院至病房或到急诊科就诊，导致至少12小时的住院时间(如果没有入院/出院的时间，或为日期变化)；以及
[0476]-充血性心力衰竭的临床表现包括以下至少一项：新的或恶化的呼吸困难、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难、水肿、肺基底裂隙、颈静脉扩张或心力衰竭恶化的放射学证据；以及
[0477]-额外的/增加的治疗：
[0478]
·
使用利尿剂、inotrope或血管舒张药物进行静脉内治疗；或者
[0479]
·
机械或手术干预(机械循环辅助、心脏移植或心室起搏以改善心脏功能)或使用专门治疗心力衰竭的超滤、血滤或透析。
[0480]
(2)心律失常：
[0481]
心律失常定义为个体所经历的任何相对于正常窦性心律的症状性偏离，其导致保健提供者进行评估。所述评估包括在门诊就诊时的身体检查、ecg或入院。心律失常包括任何传导异常、房室心脏传导阻滞、qtc间期延长、室上性/交接区心律失常、血管迷走神经发作、心室心律失常或其他心血管心律失常。
[0482]
(3)高血压
[0483]
在紧随试验给药后的观察期间，高血压定义为收缩压升高》20mm hg导致》180mm hg的数值，或舒张压升高》15mm hg导致》105mm hg的数值。
[0484]
在个体从接受药物治疗的试验访视中获释后，高血压定义为需要不定期的门诊健康护理访视、入院或符合客观标准的医疗疗法的改变(例如给药抗高血压药物)、血压升高(收缩压升高》20mm hg导致》180mm hg的数值或舒张压升高》15mm hg导致》105mm hg的数值)。
[0485]
(4)低血压
[0486]
在紧随试验给药后的观察期间，低血压定义为收缩压下降》20mm hg导致《90mm hg的数值，或舒张压下降》15mm hg导致《50mm hg的数值。
[0487]
在个体从接受药物治疗的试验访视中获释之后，低血压定义为需要不定期的门诊健康护理访视、入院或符合客观标准的医疗疗法的改变(例如：补充液体/容量、保持抗高血压药物)、血压下降(收缩压下降》20mm hg导致《90mm hg的数值或舒张压下降》15mm hg导致《50mm hg的数值)。
[0488]
(5)心肌梗死(mi):
[0489]
心肌梗死(mi)定义为在出现急性冠状动脉综合征的时间相关症状或心电图(ecg)
出现符合缺血或梗死的变化的情况下，心肌酶标记物特征性变化的出现。
[0490]
指示mi的心肌酶标记物包括：
[0491]-血清肌钙蛋白(i或t)或肌酸激酶-mb的合适的升高和下降，其中至少有一个值≥2
×
正常上限(uln)。其中只测定了1个值，如果其值为≥2
×
uln，则根据全部临床证据判定为事件。
[0492]-其中只测定了总肌酸磷酸激酶，动态变化(即至少2个值)需要≥2
×
uln。
[0493]
指示缺血的症状需要存在≥10分钟，包括胸痛、胸部压力或胸闷。呼吸困难、出汗或恶心被认为是缺血的症状，并根据全部临床证据进行判断。
[0494]
ecg变化定义为：
[0495]-在2个或更多相邻的导联中出现新的q波；
[0496]-在2个或更多的相邻导联中出现st段向t波的演变+(例如≥0.5mm的瞬时st段压低)；
[0497]-新的左束支传导阻滞；或
[0498]
在2个或更多相邻的导联中出现1mm的st段抬高。
[0499]
(6)中风：
[0500]
中风定义为突然发病且在24小时内不可逆的局灶性神经功能缺失，其由涉及中枢神经系统的血管原因导致，而不是由其他容易识别的原因(即脑瘤或外伤)引起的。中风被细分为出血性、缺血性或未知性。
[0501]
(7)需要住院的不稳定型心绞痛：
[0502]
需要住院的不稳定型心绞痛定义为符合以下标准的缺血症状：
[0503]-持续≥10分钟，并且最终诊断认为是心肌缺血；以及
[0504]-需要不定期地到健康护理机构访视并入院过夜(不包括胸痛观察室)；以及
[0505]-以下的至少一项：
[0506]
·
新的动态ecg变化，
[0507]
·
压力测试中的缺血证据(有或没有心脏影像)，
[0508]
·
心外膜冠状动脉具有≥70％的病变和/或血栓的血管造影证据。
[0509]
(8)由于任何原因导致的死亡：
[0510]
由于任何原因造成的死亡被判定为所述个体被宣布死亡之时。
[0511]
该研究的次要疗效目标是对比异麦芽糖苷铁和羧基麦芽糖铁治疗对ida个体的血红蛋白(hb)、s-铁蛋白和转铁蛋白饱和度(tsat)的效果。
[0512]
终点
[0513]
主要安全性结果的度量是协议定义的超敏反应在8周内的发生率(发生此类事件的参与者人数)。
[0514]
主要疗效结果的度量是在8周内提高hb(g/dl)的能力。
[0515]
次要安全性结果的度量是协议定义的心血管不良事件在8周内的发生率(发生此类事件的参与者人数)。
[0516]
次要疗效结果的度量是8周内s-铁蛋白(ng/ml)的变化和8周内转铁蛋白饱和度(％)的变化。
[0517]
安全性评估
[0518]
该研究包括以下安全性评估：
[0519]
收集ae数据，并对其相关性、严重性、严格性和预期性进行评估。将其报告给当局，并根据国际和当地要求进行跟踪。
[0520]
身体检查，测量生命体征、ecg、身高、体重和安全实验室参数。
[0521]
疗效评估
[0522]
该研究包括以下疗效评估：
[0523]
hb、s-铁蛋白、tsat(s-铁和转铁蛋白)
[0524]
研究持续时间和访视次数
[0525]
就单个个体而言，研究时间为8周(包括28天的筛选期)，并且每个个体参加6-8次访问。
[0526]
个体人群
[0527]
包括符合以下资格标准的个体：
[0528]
1.男性或女性》18岁；
[0529]
2.hb≤11g/dl；以及
[0530]
3.愿意参加并签定《知情同意书》(icf)。
[0531]
对于ida-03
[0532]
ida-03研究的额外的纳入标准是：
[0533]
1.由不同病因*引起的ida，例如异常子宫出血、胃肠道疾病、癌症、减肥手术(胃旁路手术)和其他导致大量失血的情况；
[0534]
2.tsat《20％；
[0535]
3.s-铁蛋白≤100ng/ml；以及
[0536]
4.在研究入组前至少一个月***具有对于口服铁治疗**不耐受或无反应的记录。
[0537]
病人的平均年龄为44岁(范围18-91)，并且89％为女性。
[0538]
对于ckd-04
[0539]
ckd-04研究的额外的纳入标准是：
[0540]
1.慢性肾功能损害，定义为(i)筛查时egfr《60ml/min/1.73m2(根据肾病饮食调整(mdrd)计算)，或(ii)筛查时egfr《90ml/min/1.73m2，且由病例的尿液成分异常表明具有肾脏损害和/或根据framingham模型表明具有中度/高度心脑血管疾病风险；
[0541]
2.筛选s-铁蛋白≤100ng/ml，或者如果tsat≤30％，则≤300ng/ml；以及
[0542]
3.在随机化之前的4周内没有esa或esa作为稳定剂量(+/-20％)。
[0543]
病人的平均年龄为69岁(范围25-97)，63％为女性。
[0544]
*ida的病因(如果不详也是如此)记录在病历中，并在源文件中得到验证。
[0545]
**将对口服铁治疗的不耐受及无反应与体征和症状记录在病史中，并在源文件中得到验证。
[0546]
***根据研究者的判断，有文件记录，在过去9个月内，对至少一个月的处方口服铁治疗不耐受或无反应，并且他们不会再成为口服铁的候选人。
[0547]
如果他/她符合以下任何的标准，则个体没有资格纳入本研究：
[0548]
1.根据调查员的判断，主要是由ida以外的因素引起的贫血
[0549]
2.血色病或其他铁储备疾病
[0550]
3.曾经对任何静脉内铁化合物产生严重的超敏反应
[0551]
4.在筛查前30天内接受过静脉内铁治疗
[0552]
5.筛查前30天内接受以下治疗，促红细胞生成素或红细胞生成素刺激剂、红细胞输注、放射治疗和/或化疗
[0553]
6.计划在研究期间进行的外科手术
[0554]
7.谷丙转氨酶(alat)和/或谷草转氨酶(asat)》正常上限的3倍(例如失代偿期肝硬化或活动性肝炎)
[0555]
8.筛查前30天内接受过全身麻醉手术
[0556]
9.失代偿期肝硬化或活动性肝炎(仅适用于ckd-04)
[0557]
10.治疗ckd所需的透析
[0558]
11.过去6个月内酗酒或滥用药物
[0559]
12.孕妇或哺乳期妇女。为了避免怀孕，具有分娩可能的女性在整个研究期间和最后一次给药后的7天内必须采取适当的避孕措施(如宫内节育器、激素类避孕药或双阻隔避孕法)。
[0560]
研究治疗
[0561]
个体被给药一个疗程的异麦芽糖苷铁(a组)或一个疗程的蔗糖铁(b组)，如下所述。
[0562]
a组：异麦芽糖苷铁在基线以单次静脉内输注1000mg的方式给药，其稀释在100ml 0.9％的氯化钠中，并给药约20分钟(50mg铁/分钟，累积剂量：1000mg)。
[0563]
b组：根据标签，蔗糖铁以缓慢推注200mg的方式给药，重复至多5次，以达到1000mg的累积剂量。
[0564]
在给药研究药物之前，不允许术前用药(例如抗组胺或类固醇)。如果个体正在接受日常治疗，例如过敏或哮喘，则不被视为“术前用药”，可以继续参与研究。
[0565]
统计分析
[0566]
通过构建精确的双侧95％ci来分析共同的主要的安全性终点，其中所述双侧95％ci为异麦芽糖苷铁治疗组的治疗-紧急严重和/或严重非严重超敏性ae的发生率的双侧95％ci。如果95％ci的上限是《3％，则安全目标已经实现。
[0567]
此外，异麦芽糖苷铁与蔗糖铁之间的风险差异通过构建风险差异的95％ci来评估。将会产生未经调整的ci(伴有连续性校正)以及使用cochran-mantel-haenszel方法对层进行调整的95％newcombe ci。
[0568]
对于敏感性，以治疗和基础疾病类型为因素的logistic回归模型作为协变量，并通过fisher精确检测，对各治疗组之间进行比较。
[0569]
安全性分析组中的所有个体都包括在分析中。
[0570]
使用基于约束最大似然估计法(reml)的重复测量的混合模型(mmrm)法分析共同的主要的疗效终点。意向治疗(itt)分析组中所有具有基线后hb数据的个体都将被纳入其观察数据中。所述模型包括治疗(异麦芽糖苷铁和蔗糖铁)、周、随着周的治疗相互作用、层的固定分类效应，以及基线hb值和随着周的基线hb相互作用的连续的固定协变量。一个非结构化的(共同)方差结构用于模拟个体内误差。如果出乎意料地，这种分析不收敛，将按以下顺序应用以下结构；一阶反相关，异质复合对称，复合对称。kenward-roger近似法用于估
计分母自由度。主要的对比将是第8周时异麦芽糖苷铁和蔗糖铁之间的对比，其基于随着周的治疗相互作用效果的最小二乘法平均值。基于该模型的估计的平均差通过双侧对称的95％ci报告，如果95％ci的下限为》-0.5g/dl，则疗效目标已经实现。
[0571]
基线评估
[0572]
以下是研究人员在临床基线访视现场的评估：
[0573]
·
审查纳入和排除标准，以确认自筛选以来没有发生变化
[0574]
·
妊娠试验，如果适用
[0575]
·
记录相关病史，包括心肌梗死、中风或充血性心力衰竭的病史
[0576]
·
伴随性药物治疗的记录
[0577]
·
身体检查(不晚于基线访视进行的检查)
[0578]
·
身高的测量
[0579]
·
体重的测量
[0580]
·
生命体征的检查
[0581]
·
随机化
[0582]
·
ecg
[0583]
·
通过facit疲劳量表评估疲劳情况
[0584]
·
通过isdr问卷以及健康护理资源使用的问卷对药物经济学的评估
[0585]
·
安全性实验室测试
[0586]
·
疗效实验室测试
[0587]
·
使用异麦芽糖苷铁治疗(仅a组)
[0588]
·
使用蔗糖铁铁治疗(仅b组)
[0589]
·
ae评估和记录
[0590]
研究评估
[0591]
人口统计和基线评估
[0592]
收集出生日期、性别、种族、族裔和吸烟习惯。目前吸烟者定义为在过去6个月内吸烟的个体。
[0593]
妊娠测试
[0594]
对所有具有分娩可能的女性进行了尿液妊娠测试。该测试由现场人员处理和解释。
[0595]
相关病史
[0596]
相关病史被记录在案。在研究期间的后续访视中记录病史的变化(症状或疾病的恶化被记录为ae)。收集了以下内容：疾病和开始及停止日期。除引起ida的基础疾病外，开始日期发生在进入研究前的》12个月被设定为》12个月。
[0597]
伴随性药物治疗
[0598]
如果个体正在接受任何伴随性药物治疗，则在基线访视时记录。在研究期间的后续访视中，记录伴随性药物治疗的变化。收集了以下内容：品牌名称、适应症、途径、剂量、频率、单位，以及开始和停止日期。开始日期发生在进入研究前》12个月被设定为》12个月。
[0599]
身体检查
[0600]
身体检查是根据调查员的判断进行的，可以包括以下内容：
[0601]
·
头-眼-耳-鼻-喉
[0602]
·
心血管系统
[0603]
·
呼吸系统
[0604]
·
神经系统
[0605]
·
胃肠道系统
[0606]
·
肌肉-骨骼系统
[0607]
·
泌尿生殖系统
[0608]
·
皮肤病学系统
[0609]
·
其他，如有需要
[0610]
身高
[0611]
身高是在没有穿鞋的情况下测量的。
[0612]
体重
[0613]
测量了体重。
[0614]
生命体征
[0615]
当个体接受研究药物时，在以下时间点测量心率和血压：输注前约0-10分钟，输注期间5-15分钟，以及输注结束后20-40分钟。如果在给定的时间间隔内，生命体征被测量了一次以上，则在电子病例报告表(ecrf)中记下这段时间内最低的舒张压测量(包括伴随的收缩压和心率)。
[0616]
心电图
[0617]
记录了一份标准的12导联心电图(包括日期、时间和签名)。在基线和其他治疗访视中，记录了两份心电图；一份在给药研究药物前，一份在开始给药后约30分钟。在随后的访视中只记录了一次ecg。
[0618]
心电图不需要由心脏病专家进行评估。
[0619]
实验室评估
[0620]
需要在给药研究药物前抽取血液样品，并且如果可能的话，在所有的访视中，在一天中的同一时间抽取血液样品，以减少参数的任何昼夜波动。
[0621]
实验室评估是在一个中心实验室进行的。向每个站点提供了一份实验室手册，其中描述了所有的实验室程序。
[0622]
资格认证实验室评估
[0623]
进行了以下资格认证实验室评估：
[0624]
·
完整的血液学集合：hb、白细胞/白血球(wbc)、红细胞/红血球(rbc)、血细胞比容、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、平均红细胞血红蛋白(mch)、平均红细胞容积(mcv)、平均红细胞血红蛋白浓度(mchc)和网织红细胞计数
[0625]
·
生物化学：
[0626]
οs-铁蛋白
[0627]
ο谷丙转氨酶(alat)和谷草转氨酶(asat)
[0628]
οc-反应蛋白(crp)
[0629]
ο估计的肾小球滤过率(egfr)
[0630]
维生素e
[0631]
作为人口统计学数据的一部分，维生素e在基线访视时测量。
[0632]
安全实验室评估
[0633]
对以下安全实验室评估进行了分析：
[0634]
·
完整的血液学集合：白细胞/wbc、红细胞/rbc、血细胞比容、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、mch、mcv、mchc和网织红细胞计数
[0635]
·
生物化学：
[0636]
οs-钠、s-钾、s-钙、s-尿素、s-肌酐、s-白蛋白
[0637]
οs-胆红素、asat、alat
[0638]
οcrp
[0639]
疗效实验室评估
[0640]
对以下疗效实验室参数进行了分析：
[0641]
·
hb:血红蛋白由coulter lh 750系统进行分析。完全血液计数参数使用溶解试剂制备血液，使系统能够测量血红蛋白的量。溶解试剂迅速并同时破坏了红细胞，并且将相当比例的血红蛋白转化为稳定的色素。色素的吸光度与样品中的血红蛋白浓度成正比。这种方法的准确性等同于血红蛋白氰化物法。
[0642]
·
s-铁蛋白:access铁蛋白试验是一种双位免疫酶法(“夹心”)试验。将样品加入到反应容器中，所述反应容器装有山羊抗-铁蛋白-碱性磷酸酶结合物，以及包被山羊抗-小鼠：小鼠抗-铁蛋白复合物的顺磁性粒子。血清或血浆(肝素)铁蛋白与固相上的固定化单克隆抗-铁蛋白结合，而山羊抗-铁蛋白酶结合物与铁蛋白分子上的不同抗原位点反应。在磁场中的分离和洗涤除去了未与固相结合的物质。在反应容器中加入化学发光底物lumi-phos*530，用发光仪测量反应产生的光。
[0643]
·
tsat(收集s-铁和转铁蛋白来计算tsat；tsat＝(铁μg/dl/转铁蛋白mg/dl)x70.9)。
[0644]
·
s-铁：血清铁(s-铁)通过比色法测定，使用基于免疫浊度测定的罗氏自动临床化学分析仪。
[0645]
不良事件(ae)
[0646]
收集ae数据，并评估其与试验药物的相关性、严重性、严重程度和预期性。
[0647]
在下表中总结，根据病史，总共有n＝260名病人(iim组有n＝168名；is组有n＝92名)被诊断为chf。
[0648]
根据病史，诊断为具有cv风险的病人共n＝518人(iim组n＝345人；is组n＝173人)。根据病史，其中共有226名病人(iim组为144名；is组为82名)被诊断为具有cv风险和chf。被诊断为具有cv风险而没有chf的病人共有n＝292人(iim组有n＝144人；is组有n＝82人)。共有n＝2748名病人没有chf(iim组n＝144；is组n＝82)。
[0649][0650]
结果
[0651]
主要发现包括：具有心血管不良事件风险的病人，异麦芽糖苷铁1000对其治疗-紧急充血性心力衰竭不良事件有明显影响。
[0652]
共有1525名病人参加了ckd-04研究，并使用异麦芽糖苷铁1000或蔗糖铁进行治疗。在ckd-04研究中，使用异麦芽糖苷铁1000治疗的1019名病人中，有4.1％的病人具有复合心血管事件，而蔗糖铁治疗组(506名病人)的发生率为6.9％。
[0653]
共有1525名病人参加了ida-03试验并使用异麦芽糖苷1000或蔗糖铁进行治疗，其中在989名使用麦芽糖苷1000进行治疗的病人中，有0.8％的病人具有复合心血管事件，而在接受铁治疗的494名病人中，有1.2％的病人具有复合心血管事件。在ckd-04/ida-03联合研究中，在2008名使用异麦芽糖苷铁1000进行治疗的病人中，有2.5％观察到复合心血管事件，相比之下，蔗糖铁为4.1％(p＝0.0176)，因此，当病人使用异麦芽糖苷铁1000进行治疗时，复合心血管事件减少60％。在每项研究中，异麦芽糖苷铁1000治疗组的充血性心力衰竭、高血压、心房颤动、低血压以及心脏骤停的概率都比蔗糖铁治疗组低。参见图6。
[0654]
总的病人群体被分成不同的病人亚组：所有病人、所有具有或没有chf的病人、具有cv风险的病人和具cv风险且具有或没有chf的病人。在每个病人组中，治疗-紧急充血性心力衰竭不良事件的发生率相似，并且在大多数情况下，相比使用蔗糖铁进行治疗，使用异麦芽糖苷铁进行治疗的发生率明显较低。参见图7。例如，在ckd-04/ida-03联合研究中，在所具有chf病人中，6.5％的病人在使用蔗糖铁进行治疗时具有治疗-紧急充血性心力衰竭不良事件，而使用异麦芽糖苷铁1000进行治疗时，上述病人群体中只有1.8％出现了这种不良事件。在上述病人组的中，使用蔗糖铁的病例中有5.4％发生恶化/加重的心力衰竭，而使用异麦芽糖苷铁1000进行治疗时只有1.8％。观察到治疗-紧急充血性心力衰竭不良事件也有类似的明显减少。在具有cv风险的病人中，在iim治疗组，充血性心力衰竭的发生率为1.2％，在is治疗组为3.5％，其中iim治疗组中有1.2％，并且is治疗组中有1.7％发生了充血性心力衰竭的恶化。在具有cv风险和chf的病人中，在iim治疗组，充血性心力衰竭的发生率为1.4％，在is治疗组为4.9％，其中的iim治疗组中有1.4％，并且is治疗组中有3.7％发生了充血性心力衰竭的恶化。图10进一步说明了所述研究结果的显著性，其中以柱状图的形式示例性地展示了ckd-04/ida-03联合研究的数据。
[0655]
异麦芽糖苷1000铁与蔗糖铁治疗的优势比如图8所示。优势比《1表示使用异麦芽糖苷1000进行治疗发生治疗-紧急充血性心力衰竭不良事件的可能性低于使用蔗糖铁进行治疗。参见图9。
[0656]
8周后，相比使用蔗糖铁的治疗，(ckd-04)在使用异麦芽糖苷铁1000治疗的病人经
历判定为复合不良心血管事件的概率明显较高。参见图11。
[0657]
在ckd-04/ida-03联合研究中(所有病人)，在第1和第2周，异麦芽糖苷铁1000导致hb相对基线具有更高的增长(p《0.001)，并且在第4和第8周，hb相对基线的变化(主要疗效终点)中表现出非劣势。参见图12。
[0658]
图13显示了ckd-04/ida-03联合研究中具有chf病史的病人的铁蛋白(ng/ml)相对基线的变化(异麦芽糖苷铁1000：虚线，蔗糖铁：实线)。
[0659]
图14显示了ckd-04/ida-03联合研究中具有chf病史的病人的tsat(％)相对基线的变化(异麦芽糖苷铁1000：虚线，蔗糖铁：实线)。
[0660]
图15显示了使用iim 1000、venofer和fcm进行治疗后出现治疗-紧急复合cv不良事件的病人的比例(iim 1000的ckd-04/ida-03联合研究(ferwon研究)；研究使用venofer以及基于injectafer fda cder报告的fcm)。
[0661]
图16是一张表格，其总结了使用iim 1000的研究(ferwon研究)相比使用venofer和fcm的研究的不良事件分析(injectafer fda cder报告)，其中使用1000的研究为研究ckd-04、研究ida-03和联合研究ckd-04/ida-03。
[0662]
综上所述，研究证实，在ckd-04中，并且特别地，在ckd-04和ida-03的复合心血管终点和充血性心力衰竭的综合分析中，与使用蔗糖铁进行治疗相比，使用异麦芽糖苷铁1000进行治疗时心血管不良事件的发生率较低，。此外，在chf病人亚组中(病史/cv风险因素中的chf以及chf)，cv不良事件的发生率以及与蔗糖铁的数值差异普遍较高。与venofer和fcm(cder报告)相比，使用异麦芽糖苷铁1000进行治疗的复合终点(以及大多数子项目，包括任何原因引起的死亡)发生率较低。
[0663]
使用异麦芽糖苷铁治进行疗导致hb从基线至第1周及第2周的较高的增长，并且在第8周导致具有充血性心力衰竭病史的病人产生相似的反应。
[0664]
实施例2
[0665]
进行了一项研究以确定铁对p波离散度的影响。
[0666]
这项研究是对一项随机、双盲、安慰剂对照试验的事后(post-hoc)分析，该试验得到了伯克郡中南部伦理委员会、英国药品和保健品监管局以及国王学院医院独立研究管理委员会的批准。伦敦大学国王学院和国王学院医院nhs基金会是共同赞助者。king’s health partners临床试验办公室对该试验进行了监测，并确保符合国际协调会议的良好临床实践指南和赫尔辛基宣言。所有病人都获得了书面的知情同意书。图1表示试验的流程图。本试验共招募了25名具有正常窦性心律的慢性心力衰竭病人，其中15人随机接受静脉内盐水安慰剂，10人随机接受静脉内异麦芽糖苷铁。
[0667]
从伦敦国王学院医院的专科心力衰竭诊所招募了病情稳定、有症状的慢性心力衰竭及左心室射血分数《45％的病人。主要的排除标准是以下的病史：获得性铁超载，已知的血色病或有血色病的一级亲属；过敏性疾病(例如，哮喘、湿疹和过敏性反应)；曾对静脉内注射铁药物或其辅料过敏；活动性感染、出血、恶性肿瘤、溶血性贫血、类风湿性关节炎和骨髓增生症；以及艾滋病毒/艾滋病。
[0668]
纳入试验后，病人进行了终点评估，包括12导联表面心电图测量p波离散度(所有导联的最大和最小p波时限之差)、心率(hr)、pr间期、qrs间期、qt间期和校正qt间期(qtc)。图2是表面心电图的实例，测量了p波时限。还测量超声心动图，以测量具有或没有体表面积
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