采用P2X3调节剂的治疗的制作方法

采用p2x3调节剂的治疗
交叉引用
1.本技术要求2019年2月25日提交的第62/810,163号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。


背景技术：

2.子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，其中子宫内膜组织在子宫外，通常在盆腔区域生长。子宫内膜异位症缺乏有效的治疗选择，因为目前的疗法往往会导致子宫内膜异位症疼痛复发和副作用。因此，需要新的治疗剂来治疗子宫内膜异位症。


技术实现要素：

3.本公开提供了，例如，用p2x3调节剂治疗哺乳动物的子宫内膜异位症的方法。本公开还提供了p2x3调节剂作为药物和/或在制备用于治疗哺乳动物如人的子宫内膜异位症的药物中的用途。在一些实施方案中，所述p2x3调节剂是p2x3拮抗剂。
4.在一方面是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症相关疼痛的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症相关症状的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症相关症状的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂，其中所述症状选自痛经、性交困难、排尿困难和排便困难。
5.在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂，其中所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐：其中：r1选自氰基、卤素、甲基和乙基；
r2选自氢、卤素、甲基和乙基；r3选自卤素、甲基和乙基；r4选自氢、卤素、甲基、乙基和甲氧基；r5和r6独立地选自氢、c1‑
c6‑
烷基和羟基
‑
c1‑
c6‑
烷基；或者r5和r6与它们均连接至的氮一起形成5或6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和c1‑
c4‑
烷基的取代基所取代；r7和r8独立地选自氢和c1‑
c4‑
烷基；r9选自c1‑
c6‑
烷基、c3‑
c6‑
环烷基、c1‑
c6‑
烷基
‑
c3‑
c6‑
环烷基、卤代
‑
c1‑
c6‑
烷基、c1‑
c6‑
烷氧基、卤代
‑
c1‑
c6‑
烷氧基和c1‑
c6‑
烷氧基
‑
c1‑
c6‑
烷基；且x选自键、ch2和o。
6.在一些实施方案中，r1为甲基。在一些实施方案中，r2为氢。在一些实施方案中，r3为氟代。在一些实施方案中，x为o。在一些实施方案中，式(i)化合物在结构上对应于且r4选自卤素、甲基和乙基。在一些实施方案中，r5为氢。在一些实施方案中，r6为c1‑
c6‑
烷基。在一些实施方案中，r6为甲基。在一些实施方案中，r7为氢。在一些实施方案中，r8为氢。在一些实施方案中，r9为c1‑
c6‑
烷氧基。在一些实施方案中，r9为甲氧基。在一些实施方案中，式(i)化合物在结构上对应于在一些实施方案中，式(i)化合物在结构上对应于：
7.在一些实施方案中，式(i)化合物在结构上对应于：
8.在一些实施方案中，式(i)化合物在结构上对应于：
9.在一些实施方案中，式(i)化合物在结构上对应于：
10.在一些实施方案中，式(i)化合物在结构上对应于
11.在一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂在结构上对应于：
12.在一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂在结构上对应于：
13.在一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂在结构上对应于：
14.在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂，其中所述哺乳动物是人。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的式(i)的p2x3拮抗剂。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症相关疼痛的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的式(i)的p2x3拮抗剂。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症相关
症状的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的式(i)的p2x3拮抗剂。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症相关症状的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的式(i)的p2x3拮抗剂，其中所述子宫内膜异位症相关症状选自痛经、性交困难、排尿困难和排便困难。在一些实施方案中是一种用本文所述的式(i)的p2x3拮抗剂在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状的方法，其中所述p2x3拮抗剂被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、局部给药或眼部给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中是一种用本文所述的式(i)的p2x3拮抗剂在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状的方法，其中所述p2x3拮抗剂被配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的式(i)的p2x3拮抗剂，其进一步包括施用第二治疗剂。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的式(i)的p2x3拮抗剂，其进一步包括施用选自激素避孕药、非甾体抗炎剂(nsaid)、前列腺素e合酶(ptges)抑制剂、白介素
‑
1受体相关激酶4(irak4)抑制剂、前列腺素ep4受体拮抗剂、醛酮还原酶1c3(akr1c3)抑制剂和催乳素受体(prlr)拮抗剂的第二治疗剂。援引并入
15.本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
16.图1a描绘了在给予化合物1(30mg/kg，腹膜内(i.p.))的同基因c57bl/6小鼠中的von frey纤维丝结果。
17.图1b描绘了在给予美洛昔康(5mg/kg，腹膜内(i.p.))的同基因c57bl/6小鼠中的von frey纤维丝结果。
具体实施方式
18.与子宫内膜异位症相关的疼痛归因于子宫腔外侧的、内嵌神经纤维的功能性子宫内膜异位病变。传入感觉纤维和促炎性介质与子宫内膜异位症相关疼痛有关。尤其是，患有子宫内膜异位症的女性在腹膜液和子宫内膜异位病变中的促炎性细胞因子如白介素(il)
‑
1β、il
‑
6、前列腺素(pg)、肿瘤坏死因子(tnf)
‑
α和神经生长因子(ngf)的水平升高。子宫内膜异位症腹膜炎性微环境中的炎性介质通过刺激子宫内膜异位病变内受神经支配的感觉神经纤维(包括c或aδ纤维)激活传入神经元上的伤害感受器，从而提供感觉神经元的敏化，并最终触发疼痛信号级联。在一些情况下，抗炎剂引起疼痛缓解。然而，这些药剂通常对疼痛症状的缓解作用极小，并且可能会出现复发和严重的副作用(ding等人,plos one,2017,12(9),1
‑
17；yuan等人,int.j.nanomed.,2017,8171
‑
8183)。
19.在子宫腔外侧的子宫内膜异位病变中发现的传入神经元由背根神经节的c或aδ纤
维组成，并与脊髓形成突触。c和aδ纤维末端表达对促炎性介质作出反应的受体，以启动传递到cns的动作电位。由这些神经元表达的这一信号通路的重要传感器是p2x3阳离子通道。值得注意的是，p2x3通道在中小直径感觉神经元的细胞膜上共表达，它们是伤害性刺激的关键疼痛传感器。另外，子宫内膜异位症子宫内膜和子宫内膜异位病变中的p2x3表达显著高于正常子宫内膜组织，并且两者都与子宫内膜异位症相关疼痛呈正相关。(han等人,nat.neurosci.,2013,174
‑
182；vilotti等人,plos one,2013,8(11):e81138；ding等人,plos one,2017,12(9),1
‑
17)。
20.p2x3通道是神经元兴奋性的调节物，其通过局部释放atp(一种神经递质)和促炎细胞因子来激活。atp已被公认为重要的化学信使，在多种病理状况下由神经元细胞类型和非神经元细胞类型过量释放(burnstock,front.pharmacol.,2017,661；burnstock,biochem.pharmacol.,2017,doi:10.1016/j.bcp.2017.07.016)。因此，在病理生理条件下，由炎性介质调节的atp释放的增加可导致p2x3的激活，从而导致位于子宫腔外侧的子宫内膜中的传入神经元过度兴奋，以及对子宫内膜异位症相关疼痛的敏感性升高。总之，通过病理性atp释放起作用的p2x3通道可能是调节与子宫内膜异位症相关疼痛相关的传入神经元的敏感性的潜在相关靶标。它们的抑制提供了一种减轻由子宫内膜异位症和子宫内膜异位症样症状引起的疼痛的方法(yuan等人,int.j.nanomed.,2017,8171
‑
8183)。定义
21.如在本文中和在所附权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，并且提及“该细胞”包括提及一种或多种细胞(或多个细胞)及其等效物。当本文针对物理性质如分子量或化学性质如化学式使用范围时，旨在包括本文中范围和具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时使用的术语“约”是指所提及的数字或数值范围为在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因而该数字或数值范围在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，例如“包括”或“具有”或“含有”)并非旨在排除，在其他某些实施方案中，例如，本文描述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案可以“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。
22.如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。
23.如本文所用的，c1‑
c
x
包括c1‑
c2、c1‑
c3...c1‑
c
x
。c1‑
c
x
是指构成其所指部分的碳原子的数目(不包括可选的取代基)。
[0024]“氨基”是指
‑
nh2基团。
[0025]“氰基”是指
‑
cn基团。
[0026]“硝基”是指
‑
no2基团。
[0027]“氧杂”是指
‑
o
‑
基团。
[0028]“氧代”是指＝o基团。
[0029]“硫代”是指＝s基团。
[0030]“亚氨基”是指＝n
‑
h基团。
[0031]“肟基”是指＝n
‑
oh基团。
[0032]“烷基”或“亚烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1至15个碳
原子(例如，c1‑
c
15
烷基)的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含1
‑
13个碳原子(例如，c1‑
c
13
烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至8个碳原子(例如，c1‑
c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至6个碳原子(例如，c1‑
c6烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(例如，c1‑
c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(例如，c1‑
c4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(例如，c1‑
c3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(例如，c1‑
c2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，c1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(例如，c5‑
c
15
烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(例如，c5‑
c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2至5碳原子(例如，c2‑
c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3至5个碳原子(例如，c3‑
c5烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1
‑
丙基(正丙基)、1
‑
甲基乙基(异丙基)、1
‑
丁基(正丁基)、1
‑
甲基丙基(仲丁基)、2
‑
甲基丙基(异丁基)、1,1
‑
二甲基乙基(叔丁基)和1
‑
戊基(正戊基)。该烷基通过单键与该分子的其余部分连接。除非在本说明书中另有特别说明，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基甲硅烷基、
‑
or
a
、
‑
sr
a
、
‑
oc(o)r
a
、
‑
n(r
a
)2、
‑
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a
、
‑
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、
‑
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)2、
‑
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a
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f
、
‑
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‑
nr
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、
‑
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a
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、
‑
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a
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t
r
f
(其中t为1或2)、
‑
s(o)
t
or
a
(其中t为1或2)、
‑
s(o)
t
r
f
(其中t为1或2)和
‑
s(o)
t
n(r
a
)2(其中t为1或2)，其中每个r
a
独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个r
f
独立地为烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
[0033]“烷氧基”是指式
‑
o
‑
烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如上定义的烷基链。
[0034]“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2
‑
12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至4个碳原子。该烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙
‑1‑
烯基(即烯丙基)、丁
‑1‑
烯基、戊
‑1‑
烯基、戊
‑
1,4
‑
二烯基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基甲硅烷基、
‑
or
a
、
‑
sr
a
、
‑
oc(o)r
a
、
‑
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a
)2、
‑
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、
‑
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、
‑
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)2、
‑
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‑
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‑
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、
‑
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‑
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or
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(其中t为1或2)、
‑
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t
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f
(其中t为1或2)和
‑
s(o)
t
n(r
a
)2(其中t为1或2)，其中每个r
a
独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个r
f
独立地为烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
[0035]“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2
‑
12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有2至4个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基甲硅烷基、
‑
or
a
、
‑
sr
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、
‑
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、
‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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a
)2(其中t为1或2)，其中每个r
a
独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个r
f
独立地为烷基、氟烷基、环烷
基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
[0036]“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和来自6至18个碳原子的碳，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(h
ü
ckel)理论包含环状、离域的(4n+2)π
‑
电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在本说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳
‑”
(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个取代基所取代的芳基基团，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、
‑
r
b
‑
or
a
、
‑
r
b
‑
oc(o)
‑
r
a
、
‑
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‑
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‑
or
a
、
‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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a
、
‑
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‑
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a
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‑
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‑
o
‑
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‑
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a
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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b
‑
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t
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a
(其中t为1或2)和
‑
r
b
‑
s(o)
t
n(r
a
)2(其中t为1或2)，其中每个r
a
独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团所取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个r
b
独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且r
c
为直链或支链亚烷基或亚烯基链。
[0037]“芳基氧基”是指式
–
o
‑
芳基的通过氧原子键合的基团，其中芳基如上文所定义。
[0038]“芳烷基”是指式
‑
r
c
‑
芳基的基团，其中r
c
为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
[0039]“芳烷基氧基”是指式
–
o
‑
芳烷基的通过氧原子键合的基团，其中芳烷基如上文所定义。
[0040]“芳烯基”是指式
‑
r
d
‑
芳基的基团，其中r
d
为如上文所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如上文针对亚烯基所述任选地被取代。
[0041]“芳炔基”是指式
‑
r
e
‑
芳基的基团，其中r
e
为如上文所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所述任选地被取代。
[0042]“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，环烷基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含5至7个碳原子。环烷基通过单键与分子的其余部分连接。环烷基是饱和的(即仅包含单一c
‑
c键)或部分不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施方案中，环烷基包含3至8个碳原子(例如，c3‑
c8环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至7个碳原子(例如，c3‑
c7环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至6个碳原子(例如，c3‑
c6环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至5个碳原子(例如，c3‑
c5环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至4个碳原子(例如，c3‑
c4环烷基)。部分不饱和的环烷基还被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环环烷基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7
‑
二甲基
‑
双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另有具体说明，否则术语“环烷基”意在包括任选地被一个或多个取代基所取代的环烷基基团，所述取代基独立地选自烷基、烯基、
炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、
‑
r
b
‑
or
a
、
‑
r
b
‑
oc(o)
‑
r
a
、
‑
r
b
‑
oc(o)
‑
or
a
、
‑
r
b
‑
oc(o)
‑
n(r
a
)2、
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‑
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a
)2(其中t为1或2)，其中每个r
a
独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团所取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个r
b
独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且r
c
为直链或支链亚烷基或亚烯基链。
[0043]“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。
[0044]“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基基团。
[0045]“氟烷基”是指被一个或多个如上定义的氟代基团取代的如上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2
‑
三氟乙基、1
‑
氟甲基
‑2‑
氟乙基等。氟烷基基团的烷基部分如以上针对烷基所述任选地被取代。
[0046]“卤代烷氧基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷氧基基团。
[0047]“杂环烷基”是指稳定的3至18元非芳族环基团，其包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确说明，否则杂环烷基基团是单环、双环、三环或四环的环系，其包括稠环、螺环或桥环体系。杂环烷基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季铵化。杂环烷基基团是部分或完全饱和的。在一些实施方案中，杂环烷基通过环中的任何原子与该分子的其余部分连接。这类杂环烷基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2
‑
氧代哌嗪基、2
‑
氧代哌啶基、2
‑
氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4
‑
哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1
‑
氧代
‑
硫代吗啉基和1,1
‑
二氧代
‑
硫代吗啉基。除非在本说明书中另有具体说明，否则术语“杂环烷基”意在包括任选地被一个或多个取代基所取代的如上定义的杂环烷基基团，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、
‑
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)2(其中t为1或2)，其中每个r
a
独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个r
b
独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且r
c
为直链或支链亚烷基或亚烯基链。
[0048]“杂芳基”是指由包含1至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5至18元芳环基团衍生的基团。如本文所用的，杂芳基基团是单环、双环、三环或四环环系，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(h
ü
ckel)理论包含环状、离域的(4n+2)π
–
电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的
其余部分连接。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、
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(其中t为1或2)、
‑
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a
(其中t为1或2)和
‑
r
b
‑
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t
n(r
a
)2(其中t为1或2)，其中每个r
a
独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个r
b
独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，且r
c
为直链或支链亚烷基或亚烯基链。
[0049]“n
‑
杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基基团，并且其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的氮原子。n
‑
杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。
[0050]“c
‑
杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的碳原子。c
‑
杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。
[0051]“杂芳基氧基”是指式
‑
o
‑
杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中杂芳基如上文所定义。
[0052]“杂芳基烷基”是指式
–
r
c
‑
杂芳基的基团，其中r
c
为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在该氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。
[0053]“杂芳基烷氧基”是指式
‑
o
‑
r
c
‑
杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中r
c
为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在该氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。
[0054]
在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，并因此产生对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(r)
‑
或(s)
‑
的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本公开意在涉及本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本发明意在同时包括e和z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的e或z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
[0055]“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构的情形下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和ph。互变异构平衡的一些实例包括：
[0056]“可选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并意指该描述包括该事件或情形发生的情况和其没有发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团可能被取代或可能未被取代，并意指该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。
[0057]“前药”包括在施用后被代谢成药理学活性药物的化合物(r.b.silverman,1992,“the organic chemistry of drug design and drug action,”academic press,第8章)。前药可用来改善化合物的吸收、分布、代谢和排泄方式。
[0058]“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述化合物的药学上可接受的盐意在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
[0059]“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。还包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，berge s.m等人,"pharmaceutical salts,"journal of pharmaceutical science,66:1
‑
19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。
[0060]“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其
在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)，环胺和碱性离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2
‑
二甲基氨基乙醇、2
‑
二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、n,n
‑
二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、n
‑
甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、n
‑
乙基哌啶、聚胺树脂等。参见berge等人，同上。
[0061]
术语“哺乳动物”是指人、非人灵长类动物、犬、猫、牛、羊、猪、鼠或其他兽医或实验室哺乳动物。本领域技术人员认识到，降低一个哺乳动物物种的病理学严重程度的疗法可预示该疗法对另一哺乳动物物种的作用。
[0062]
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。另外，治疗益处也可以如下实现：一种或多种与该潜在病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在患者中观察到起色，虽然该患者仍受该潜在病症的折磨。对于预防益处，将所述组合物施用于处于发生特定疾病的风险中的患者，或报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便尚未作出该疾病的诊断。方法
[0063]
在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂，其中所述p2x3拮抗剂是具有以下结构的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐：其中：r1选自氰基、卤素、甲基和乙基；r2选自氢、卤素、甲基和乙基；r3选自卤素、甲基和乙基；r4选自氢、卤素、甲基、乙基和甲氧基；r5和r6独立地选自氢、c1‑
c6‑
烷基和羟基
‑
c1‑
c6‑
烷基；或者
r5和r6与它们均连接至的氮一起形成5或6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和c1‑
c4‑
烷基的取代基所取代；r7和r8独立地选自氢和c1‑
c4‑
烷基；r9选自c1‑
c6‑
烷基、c3‑
c6‑
环烷基、c1‑
c6‑
烷基
‑
c3‑
c6‑
环烷基、卤代
‑
c1‑
c6‑
烷基、c1‑
c6‑
烷氧基、卤代
‑
c1‑
c6‑
烷氧基和c1‑
c6‑
烷氧基
‑
c1‑
c6‑
烷基；且x选自键、ch2和o。
[0064]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为键。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为ch2。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o。
[0065]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r1为氰基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r1为卤素。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r1为甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r1为乙基。
[0066]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r2为氢。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r2为卤素。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r2为甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r2为乙基。
[0067]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r3为卤素。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r3为氟代。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r3为甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r3为乙基。
[0068]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r4为氢。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r4为卤素。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r4为氟代。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r4为甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r4为乙基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r4为甲氧基。
[0069]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r5和r6独立地选自氢和c1‑
c6‑
烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r5和r6各自为氢。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r5和r6各自为c1‑
c6‑
烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r5为氢且r6为c1‑
c6‑
烷基。在本文所述方法的一些实施方
案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r5为氢且r6为甲基。
[0070]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r7和r8独立地选自氢和甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r7和r8各自为氢。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r7为氢且r8为甲基。
[0071]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r9选自c1‑
c6‑
烷基和c1‑
c6‑
烷氧基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r9为c1‑
c6‑
烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r9为甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r9为乙基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r9为c1‑
c6‑
烷氧基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r9为甲氧基。
[0072]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物在结构上对应于并且r4选自卤素、甲基和乙基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物在结构上对应于
[0073]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r1为甲基，r2为氢，r3为卤素，r4为卤素，r5为氢，r6为c1‑
c6‑
烷基，r7为氢，r8为氢，且r9为c1‑
c6‑
烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r1为甲基，r2为氢，r3为氟代，r4为氟代，r5为氢，r6为甲基，r7为氢，r8为氢，且r9为甲基。
[0074]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r1为甲基，r2为氢，r3为卤素，r4为卤素，r5为氢，r6为c1‑
c6‑
烷基，r7为氢，r8为氢，且r9为c1‑
c6‑
烷氧基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r1为甲基，r2为氢，r3为氟代，r4为氟代，r5为
氢，r6为甲基，r7为氢，r8为氢，且r9为甲氧基。
[0075]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r1为甲基，r2为氢，r3为甲基，r4为氢，r5为氢，r6为c1‑
c6‑
烷基，r7为氢，r8为氢，且r9为c1‑
c6‑
烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r1为甲基，r2为氢，r3为甲基，r4为氢，r5为氢，r6为甲基，r7为氢，r8为氢，且r9为甲基。
[0076]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r1为甲基，r2为氢，r3为甲基，r4为氢，r5为氢，r6为c1‑
c6‑
烷基，r7为氢，r8为氢，且r9为c1‑
c6‑
烷氧基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r1为甲基，r2为氢，r3为甲基，r4为氢，r5为氢，r6为甲基，r7为氢，r8为氢，且r9为甲氧基。
[0077]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物在结构上对应于：
[0078]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物在结构上对应于：
[0079]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上
可接受的盐，其中式(i)化合物在结构上对应于：
[0080]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物在结构上对应于：
[0081]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物在结构上对应于：
[0082]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂在结构上对应于：
[0083]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂在结构上对应于：
[0084]
在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂在结构上对应于：
[0085]
在本文所述方法的一些实施方案中是一种治疗子宫内膜异位症的方法。在本文所述方法的一些实施方案中是一种治疗子宫内膜异位症相关疼痛的方法。在本文所述方法的一些实施方案中是一种治疗子宫内膜异位症相关症状的方法。在本文所述方法的一些实施方案中是一种治疗选自痛经、性交困难、排尿困难和排便困难的子宫内膜异位症相关症状的方法。在本文所述方法的一些实施方案中是一种治疗痛经的方法。在本文所述方法的一些实施方案中是一种治疗性交困难的方法。在本文所述方法的一些实施方案中是一种治疗排尿困难的方法。在本文所述方法的一些实施方案中是一种治疗排便困难的方法。
[0086]
在本文所述方法的一些实施方案中，子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状是急性病况。在本文所述方法的一些实施方案中，子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状是慢性病况。
[0087]
在某些实施方案中，一种或多种前述方法所使用的公开化合物是本文描述的通用、亚通用或具体化合物中的一种，如本文所述的式(i)化合物。化合物的制备
[0088]
在本文所述方法中使用的化合物按照通过引用整体并入本文的美国专利9,598,409中公开的程序来制备，或从可商购获得的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始，按照已知的有机合成技术来制备。可商购获得的化学品获自标准商业来源，包括acros organics(geel,belgium)、aldrich chemical(milwaukee,wi，包括sigma chemical和fluka)、apin chemicals ltd.(milton park,uk)、ark pharm,inc.(libertyville,il)、avocado research(lancashire,u.k.)、bdh inc.(toronto,canada)、bionet(cornwall,u.k.)、chemservice inc.(west chester,pa)、combi
‑
blocks(san diego,ca)、crescent chemical co.(hauppauge,ny)、emolecules(san diego,ca)、fisher scientific co.(pittsburgh,pa)、fisons chemicals(leicestershire,uk)、frontier scientific(logan,ut)、icn biomedicals,inc.(costa mesa,ca)、key organics(cornwall,u.k.)、lancaster synthesis(windham,nh)、matrix scientific,(columbia,sc)、maybridge chemical co.ltd.(cornwall,u.k.)、parish chemical co.(orem,ut)、pfaltz&bauer,inc.(waterbury,cn)、polyorganix(houston,tx)、pierce chemical co.(rockford,il)、
riedel de haen ag(hanover,germany)、ryan scientific,inc.(mount pleasant,sc)、spectrum chemicals(gardena,ca)、sundia meditech,(shanghai,china)、tci america(portland,or)、trans world chemicals,inc.(rockville,md)和wuxi(shanghai,china)。
[0089]
详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的合适的参考书籍和论文包括，例如，"synthetic organic chemistry",john wiley&sons,inc.,new york；s.r.sandler等人,"organic functional group preparations,"第2版,academic press,new york,1983；h.o.house,"modern synthetic reactions",第2版,w.a.benjamin,inc.menlo park,calif.1972；t.l.gilchrist,"heterocyclic chemistry",第2版,john wiley&sons,new york,1992；j.march,"advanced organic chemistry:reactions,mechanisms and structure",第4版,wiley
‑
interscience,new york,1992。详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的其他合适的参考书籍和论文包括，例如，fuhrhop,j.和penzlin g."organic synthesis:concepts,methods,starting materials",第二次修订增补版(second,revised and enlarged edition)(1994)john wiley&sons isbn:3
‑
527
‑
29074
‑
5；hoffman,r.v."organic chemistry,an intermediate text"(1996)oxford university press,isbn 0
‑
19
‑
509618
‑
5；larock,r.c."comprehensive organic transformations:a guide to functional group preparations"第2版(1999)wiley
‑
vch,isbn:0
‑
471
‑
19031
‑
4；march,j."advanced organic chemistry:reactions,mechanisms,and structure"第4版(1992)john wiley&sons,isbn:0
‑
471
‑
60180
‑
2；otera,j.(编著)"modern carbonyl chemistry"(2000)wiley
‑
vch,isbn:3
‑
527
‑
29871
‑
1；patai,s."patai's 1992guide to the chemistry of functional groups"(1992)interscience isbn:0
‑
471
‑
93022
‑
9；solomons,t.w.g."organic chemistry"第7版(2000)john wiley&sons,isbn:0
‑
471
‑
19095
‑
0；stowell,j.c.,"intermediate organic chemistry"第2版(1993)wiley
‑
interscience,isbn:0
‑
471
‑
57456
‑
2；"industrial organic chemicals:starting materials and intermediates:an ullmann's encyclopedia"(1999)john wiley&sons,isbn:3
‑
527
‑
29645
‑
x,8卷；"organic reactions"(1942
‑
2000)john wiley&sons,超过55卷；以及"chemistry of functional groups"john wiley&sons,73卷。
[0090]
特定的和类似的反应物也通过由美国化学学会(american chemical society)的化学文摘服务(chemical abstract service)编制的已知化学品索引来确定，该索引可从大多数公共图书馆和大学图书馆以及通过在线数据库(可以联系美国化学学会,washington,d.c.以获得更多细节)获得。目录中的已知但不可商购获得的化学品任选地由定制化学合成室(houses)制备，其中许多标准化学供应室(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。针对本文所述化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是p.h.stahl和c.g.wermuth"handbook of pharmaceutical salts",verlag helvetica chimica acta,zurich,2002。本文公开的化合物的其他形式异构体
[0091]
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有的顺式、反式、
顺、反、entgegen(e)和zusammen(z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以r构型或s构型存在。本文所述的化合物包括所有的非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，从而将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，可分离的复合物是优选的(例如，结晶非对映异构体盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，随后通过将不会导致外消旋作用的任何实用手段，连同拆分剂一起回收光学纯的对映异构体。标记的化合物
[0092]
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文所公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所替代外，该同位素标记的化合物与本文所列举的那些化合物相同。掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、
13
c、
14
c、
l5
n、
16
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f和
36
cl。含有以上提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物均在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素如3h和
14
c的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚(即3h)和碳
‑
14(即
14
c)同位素由于其易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，由于更好的代谢稳定性，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求，使得用重同位素(如氘，即2h)取代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物。
[0093]
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，该手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。药学上可接受的盐
[0094]
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
[0095]
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任意碱或酸反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的
经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。前药
[0096]
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成在体内转化为活性形式的药剂，以改变特定药剂的生物分布或药代动力学。例如，羧酸基团可以与例如甲基或乙基酯化，以产生酯。当将该酯施用于受试者时，该酯被酶促或非酶促地、还原性地、氧化性地或水解性地切割，以显露出阴离子基团。阴离子基团可以与某些部分酯化(例如酰氧基甲基酯)，所述部分被切割以显露出中间剂，该中间剂随后分解以产生活性剂。前药部分可以在体内被酯酶或通过其他机理代谢为羧酸。或者，可以将其他官能团修饰成前药形式。例如，胺基团可被转化为在体内可裂解的氨基甲酸酯或酰胺。溶剂化物
[0097]
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。本发明还提供了通过以药物组合物的形式施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。
[0098]
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，溶剂化物在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物通过采用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂，从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。另外，本文提供的化合物以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。药物组合物
[0099]
在某些实施方案中，本文所述的化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在remington:the science and practice of pharmacy(gennaro,第21版.mack pub.co.,easton,pa(2005))中描述的标准药学实践而选择的。
[0100]
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体与该组合物的其他成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
[0101]
一个实施方案提供了包含药学上可接受的载体和式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0102]
另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的载体和式(i)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。
[0103]
在某些实施方案中，如本文所述的化合物是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的掺杂中间体或副产物。
[0104]
这些制剂包括适合口服、局部、经颊、肠胃外(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)
或气雾剂给药的那些制剂。
[0105]
示例性的药物组合物以药物制品的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式使用，其中包含作为活性成分的、与适于外部、肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂混合的一种或多种公开的化合物。在一些实施方案中，该活性成分与例如通常无毒的、药学上可接受的载体复合，其用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液以及适合应用的其他任何形式。药物组合物内包含其量足以对疾病的过程或状况产生期望的效果的活性目标化合物。
[0106]
在一些实施方案中，本文所述的式(i)化合物以适合于局部给药的生物学相容形式施用于受试者，以治疗或预防皮肤疾病、病症或病况。“适合于局部给药的生物学相容形式”是指待施用的式(i)化合物的形式，其中该抑制剂的治疗效果超过任何毒性作用。如本文所述的式(i)化合物的给药可以是任何药理学形式，包括单独的或与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的式(i)化合物。
[0107]
式(i)化合物的局部给药可以以气雾剂、半固体药物组合物、粉末或溶液的形式呈现。所谓术语“半固体组合物”是指具有基本上类似的适合施加至皮肤的稠度的软膏、乳膏、药膏、胶冻或其他药物组合物。半固体组合物的实例在lea and febiger(1970)出版的lachman、lieberman和kanig的the theory and practice of industrial pharmacy的第17章以及mack publishing company出版的remington's pharmaceutical sciences,第15版(1975)的第67章中给出。
[0108]
皮肤贴剂是用于透皮递送本文所述的治疗性或药物组合物的另一种方法。贴剂可提供吸收促进剂，如dmso，以增加化合物的吸收。贴剂可包括那些控制药物向皮肤递送的速率的贴剂。贴剂可提供多种给药系统，分别包括储库系统或整体系统。例如，储库设计可以具有四层：直接接触皮肤的粘合层，控制药物分子的扩散的控制膜，药物分子的储库，和防水背衬。这样的设计在指定的时间段内递送均匀量的药物，递送速率必须小于不同类型皮肤的饱和极限。例如，整体式设计通常仅具有三层：粘合层，含有化合物的聚合物基质，和防水背衬。这种设计为皮肤带来饱和量的药物。因此，递送受皮肤控制。当贴剂中的药物量减少到饱和水平以下时，递送速率下降。
[0109]
在一个实施方案中，局部组合物可以例如采取基于聚丙烯酸或聚丙烯酰胺的水凝胶的形式；作为软膏，例如以聚乙二醇(peg)为载体，如标准软膏dab 8(50％peg 300、50％peg 1500)；或者作为乳液，特别是基于油包水或水包油的微乳液，任选地添加脂质体。合适的渗透加速剂(夹带剂)包括亚砜衍生物，如二甲基亚砜(dmso)或癸基甲基亚砜(癸基
‑
mso)和还氧二元醇(二乙二醇单乙醚)或环糊精；以及吡咯烷酮，例如2
‑
吡咯烷酮、n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、2
‑
吡咯烷酮
‑5‑
甲酸或可生物降解的n
‑
(2
‑
羟乙基)
‑2‑
吡咯烷酮及其脂肪酸酯；脲衍生物，如十二烷基脲、1,3
‑
双十二烷基脲和1,3
‑
二苯基脲；萜烯，例如d
‑
柠檬烯、薄荷酮、α
‑
萜品醇、香芹酮、氧化柠檬烯或1,8
‑
桉叶素。
[0110]
软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有赋形剂，如淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸和滑石，或其混合物。粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。可以通过常规用于制备气雾剂药物的任何已知手段将纳米晶抗微生物金属的溶液转化为气雾剂或喷雾剂。通常，这样的方法包括通常使用惰性载气对溶液的容器进行加压或提供加压手段，并且使加压的气
体通过小孔。喷雾剂可另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。
[0111]
在一些实施方案中，为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药物载体(例如常规的片剂成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成包含公开的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，意指将活性成分均匀地分散在整个组合物中，以使该组合物容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
[0112]
在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒等)中，本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何物质相混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，多库酯钠、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施方案中，该组合物包含缓冲剂。在一些实施方案中，还采用相似类型的固体组合物作为使用诸如乳糖或奶糖等赋形剂以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
[0113]
在一些实施方案中，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制制成。在一些实施方案中，压制的片剂使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。在一些实施方案中，模制的片剂通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的本组合物的混合物进行模制来制备。在一些实施方案中，片剂和其他固体剂型，如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒，被刻痕或制备有包衣和外壳，如肠溶衣和其他包衣。
[0114]
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了本发明的组合物之外，在一些实施方案中，所述液体剂型还含有惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3
‑
丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
[0115]
在一些实施方案中，除了本发明的组合物之外，悬浮液还含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
[0116]
在一些实施方案中，除了本发明的组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。在一些实施方案中，喷雾剂另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。
[0117]
或者，本文公开的组合物和化合物通过气雾剂来施用。这是通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制品或固体颗粒来实现的。在一些实施方案中，使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施方案中，使用声波喷雾器，因为它们使得药剂暴露于剪切力(这导致包含在本发明组合物中的化合物降解)最小化。通常，通过将本发明组合物的水性溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气雾剂。载体和稳定剂随特定目标组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、普郎尼克(pluronics)或聚乙二醇)、无毒的蛋白质如血清白蛋白、失水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液来制备。
[0118]
适合于肠胃外给药的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂或无菌粉末组合的本发明组合物，该无菌粉末在临使用前被重建成无菌可注射溶液或分散液，在一些实施方案中，其含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
[0119]
在药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯和环糊精。例如，通过使用包衣材料，如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，来保持适当的流动性。
[0120]
包含至少一种本文所述化合物的组合物的剂量根据患者(例如人)的状况，即疾病阶段、一般健康状态、年龄和其他因素而不同。
[0121]
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总体存活期，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。在一些实施方案中，最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
[0122]
口服剂量一般在约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一至四次或更多次。药物组合
[0123]
本文还涉及联合疗法，例如，共同施用所公开的化合物和附加活性剂，作为旨在从这些治疗剂的共同作用提供有益效果的具体治疗方案的一部分。该联合疗法的有益效果包括但不限于由治疗剂的组合所产生的药代动力学或药效学共同作用。这些治疗剂的联合施用通常在限定的时间段(根据选定的组合，通常为数周、数月或数年)内进行。联合疗法旨在涵盖以顺序的方式施用多种治疗剂，即，其中各种治疗剂在不同的时间施用，以及旨在涵盖以基本同时的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。
[0124]
例如，通过向受试者施用单一制剂或组合物(例如，具有固定比例的各种治疗剂的片剂或胶囊)或多个单一制剂(例如，胶囊)形式的每种治疗剂，实现基本同时给药。各种治疗剂的顺序施用或基本上同时施用通过任何适当的途径来实现，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂通过相同的途径或通过不同的途径施用。例如，选定的组合中的第一治疗剂通过静脉内注射来施用，而该组合中的其他治疗剂经口服施用。或者，例如，所有治疗剂均口服施用，或者所有治疗剂均通过静脉内注射来施用。
[0125]
在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用p2x3拮抗剂，进一步包括向所述哺乳动物施用一种或多种附加药用剂。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用式(i)化合物，进一步包括向所述哺乳动物施用一种或多种附加药用剂。在一些实施方案中，所述一种或多种附加药用剂选自激素避孕药、非甾体抗炎剂(nsaid)、前列腺素e合酶(ptges)抑制剂、白介素
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1受体相关激酶4(irak4)抑制剂、前列腺素ep4受体拮抗剂、醛酮还原酶1c3(akr1c3)抑制剂和催乳素受体(prlr)拮抗剂。在一些实施方案中，所述附加药用剂是激素避孕药。在一些实施方案中，所述附加药用剂是非甾体抗炎剂(nsaid)。在一些实施方案中，所述附加药用剂是前列腺素e合酶(ptges)抑制剂。在一些实施方案中，所述附加药用剂是白介素
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1受体相关激酶4(irak4)抑制剂。在一些实施方案中，所述附加药用剂是前列腺素ep4受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述附加药用剂是醛酮还原酶1c3(akr1c3)抑制剂。在一些实施方案中，所述附加药用剂是催乳素受体(prlr)拮抗剂。
[0126]
联合疗法还包括如上所述的治疗剂进一步与其他生物活性成分和非药物疗法联合施用。在联合疗法进一步包括非药物治疗的情况下，非药物治疗在任何合适的时间进行，只要由治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用实现有益效果即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂给药中除去可能数天甚至数周时，仍然达到有益效果。
[0127]
所述组合的组分同时或顺序施用于患者。应当理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中，因此同时施用。或者，活性成分存在于同时或顺序施用的单独的药用载体中，如常规口服剂型。实施例
[0128]
提供该实施例仅仅是为了说明性目的，而并非限制本文提供的权利要求书的范围。实施例1：子宫内膜异位症的同基因小鼠模型
[0129]
在子宫内膜异位症的同基因小鼠模型中评价本文所述的式(i)的p2x3受体拮抗剂化合物。部分1：移植同基因子宫内膜组织的手术
[0130]
将c57bl/6小鼠(8周龄)麻醉，之后在腹部切开垂直切口。收集子宫并分成5毫米的小片，然后将其手术缝合到同基因接受动物的腹膜上。接受小鼠也用雌二醇处理，并使产生的病变发展11周。部分2：测试化合物的评价
[0131]
按照以下描述的方案，通过使用von frey疼痛刺激程序测量所有移植小鼠的机械异常性疼痛，在第0天建立基线测量。在第1天，向移植的小鼠注射生理盐水(腹膜内)，并再次使用von frey纤维丝法测量机械异常性疼痛(对照)。对于第4天和第5天中的每一天，用化合物1(30mg/kg)或阳性对照(美洛昔康，5mg/kg)处理(腹膜内)移植的小鼠。使用von frey疼痛刺激程序评价机械异常性疼痛。所有异常性疼痛测量均在处理后一小时进行。在第6天对小鼠实施安乐死，并评价子宫内膜异位病变的存在。vonfrey疼痛刺激程序
[0132]
将动物置于带有网眼或可穿透的底部的小笼子中。使用简化的上下法(up
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down method)，用von frey纤维丝评价痛阈，该方法确定在动物中引发正疼痛响应所需的机械力。
[0133]
将von frey单纤维丝垂直施加到腹部直到它弯曲，以提供恒定的预定力。测试力随着按照上下顺序施加不同力的纤维丝来推进，使得对纤维丝的正响应指示要使用下一个力较小的纤维丝，而负响应指示要使用下一个力较大的纤维丝。在每只动物的腹部测量痛阈。将von frey单纤维丝施加到下腹部至中腹部1
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2秒，刺激间隔至少为10秒。小心避开外生殖器，并且不要连续两次刺激同一点。腹部急剧收缩、立即舔拭或抓挠毛发施加部位以及尝试逃跑或跳跃被认为是对腹部刺激的正响应。结果
[0134]
测定结果在图1a和图1b中示出。von frey测试是一种经过验证的在啮齿动物中评价机械异常性疼痛的方法。引发疼痛响应所需的压力增加指示疼痛敏感性降低，并且可以帮助鉴定具有镇痛作用的潜在治疗剂。在该实施例中，使用von frey测试来测量化合物1对鼠模型中由子宫内膜异位症引起的痛觉下降的影响。美洛昔康用作阳性对照，它是一种已知可减轻由子宫内膜异位症引起的疼痛并常用于临床实践的治疗剂。在von frey测试中，较高的刺激阈值指示痛觉降低。图1b中呈现的结果揭示，用美洛昔康(5mg/kg)处理的阳性对照组在第4天和第5天药物治疗后具有增加的刺激阈值(分别为p＝0.0002和p<0.05)，表明美洛昔康降低痛觉，正如预期的那样。类似地，对于化合物1(30mg/kg)，在第4天和第5天观察到更大的刺激阈值(图1a)，证实了化合物1的镇痛作用，如通过von frey试验所测量的(p<0.05)。图1a和图1b中的结果显示为引发行为反应所需的压力刺激相对于基线第0天的变化百分比(％)。