评估和治疗肝性脑病的方法与流程

1.本公开内容涉及药物化学、生物化学和医学领域。特别地，涉及评估和治疗患者的肝性脑病的各个分期的方法。


背景技术：

2.高氨血症(hyperammonemia)是肝脏疾病的标志，其特征是血流中过多的氨。肝性脑病(he)是一种复杂的神经精神病症，可在多种临床情况下发生，例如急性或慢性肝脏疾病和自发性门-体分流(spontaneous portosystemic venous shunting)。
3.肝性脑病(he)是肝硬化最常见的并发症，有时被视为进行性高氨血症的主要临床后果，其可并发急性或慢性肝衰竭。其特征是精神状态的变化，包括宽范围的神经精神症状，从大脑功能改变的轻微迹象到明显的精神和/或神经症状。he可能导致睡眠-觉醒异常、认知改变，损害运动功能，并可导致昏迷。
4.肝性脑病进一步分为显性和隐匿性肝性脑病，在术语、诊断标准和严重程度分类方面一直是颇有争议的问题(bajaj et al.，aliment pharmacol ther.2011；33(7)：739-747、hassanein et al.，am j gastroenterol.2009；104(6)：1392-1400)。隐匿性肝性脑病(che)被认为是肝性脑病的临床前阶段，而显性肝性脑病(ohe)是一种严重的事件，需要医疗护理并可能改变治疗方法。关于he评估的一些方面以及应如何在临床试验中衡量治疗效果已经达成共识。
5.west haven标准一直是用于基于意识、智力功能和行为的损害来诊断和分级he的标准量表。主要的诟病是区分1级和2级存在相当大的困难，这是因为神经症状可能不太精确，因此需要观察者解释，并且非特异性迹象和症状经常用于区分分期，从而可能导致再现性的缺乏和不一致性。目前可供医师使用的用于评估he严重程度的工具，包括west haven(wh)分级系统，均没有达到监管部门批准所需的精度水平。因此，仍然需要开发一种用于临床环境的有效he分级衡量工具。


技术实现要素：

6.本公开内容涉及使用一种或多种新的肝性脑病分期工具(hest)治疗或改善肝性脑病(he)的方法。
7.本公开内容的一些实施方案涉及治疗或改善患者的肝性脑病的方法，包括：通过使用肝性脑病分期工具评估肝性脑病严重程度，所述分期工具包括第一标准、第二标准、第三标准和第四标准；以及向所述患者给予有效量的药物以治疗或改善肝性脑病；其中第一标准包括第一组事实性问题，并且当患者正确地口头回答所有第一组事实性问题并且患者没有扑翼样震颤(asterixis)时，满足第一标准；其中第二标准包括第二组事实性问题，并且当患者不能正确地口头回答所有第二组事实性问题并且患者具有扑翼样震颤时，满足第二标准；其中当在患者中观察到或已经观察到至少一种症状时，满足第三标准，所述症状选自木僵(stupor)、严重困倦(severe drowsiness)、明显意识错乱(obvious confusion)和
严重定向障碍(gross disorientation)；并且其中当患者处于昏迷时，满足第四标准。在一些实施方案中，给予有效量的用于治疗或改善肝性脑病的药物由评估的肝性脑病严重程度确定。
8.本公开内容的一些其他实施方案涉及治疗或改善患者的肝性脑病的方法，包括：接收关于患者的肝性脑病严重程度的信息，其中肝性脑病严重程度通过肝性脑病分期工具进行评估，所述分期工具包括第一标准、第二标准、第三标准和第四标准；以及向所述患者给予有效量的药物以治疗或改善肝性脑病；其中第一标准包括第一组事实性问题，并且当患者正确地口头回答所有第一组事实性问题并且患者没有扑翼样震颤时，满足第一标准；其中第二标准包括第二组事实性问题，并且当患者不能正确地口头回答所有第二组事实性问题并且患者具有扑翼样震颤时，满足第二标准；其中当在患者中观察到或已经观察到至少一种症状时，满足第三标准，所述症状选自木僵、严重困倦、明显意识错乱和严重定向障碍；并且其中当患者处于昏迷时，满足第四标准。在一些实施方案中，给予有效量的药物由评估的肝性脑病严重程度确定。
9.本公开内容的一些其他实施方案涉及治疗患者的肝性脑病的方法，包括：向所述患者给予有效量的药物以治疗肝性脑病；以及通过使用肝性脑病分期工具来评估肝性脑病严重程度，所述分期工具包括第一标准、第二标准、第三标准和第四标准；其中第一标准包括第一组事实性问题，并且当患者正确地口头回答所有第一组事实性问题并且患者没有扑翼样震颤时，满足第一标准；其中第二标准包括第二组事实性问题，并且当患者不能正确地口头回答所有第二组事实性问题并且患者具有扑翼样震颤时，满足第二标准；其中当在患者中观察到或已经观察到至少一种症状时，满足第三标准，所述症状选自木僵、严重困倦、明显意识错乱和严重定向障碍；并且其中当患者处于昏迷时，满足第四标准。在一些实施方案中，对给予药物之后肝性脑病分期的评估可评价肝性脑病治疗的有效性。在一些其他实施方案中，该方法还包括基于肝性脑病治疗的有效性，调整药物的量。
10.本公开内容的一些实施方案涉及治疗或改善患者的肝性脑病的方法，包括：通过使用肝性脑病分期工具评估肝性脑病严重程度，所述分期工具包括第一标准、第二标准、第三标准和第四个标准；以及向所述患者给予有效量的药物以治疗或改善肝性脑病；其中第一标准包括第一组事实性问题，并且当患者正确地口头回答所有第一组事实性问题时，或当患者错误地口头回答仅一个事实性问题时，满足第一标准；其中第二标准包括第二组事实性问题，并且当患者错误地回答两个或更多个事实性问题时，满足第二标准；其中当在患者中观察到或已经观察到至少一种症状时，满足第三标准，所述症状选自木僵、严重困倦、明显意识错乱和严重定向障碍；并且其中当患者处于昏迷时，满足第四标准。在一些实施方案中，给予有效量的用于治疗或改善肝性脑病的药物由评估的肝性脑病严重程度确定。
11.本公开内容的一些其他实施方案涉及治疗或改善患者的肝性脑病的方法，包括：接收关于患者的肝性脑病严重程度的信息，其中肝性脑病严重程度通过肝性脑病分期工具进行评估，所述分期工具包括第一标准、第二标准、第三标准和第四个标准；以及向所述患者给予有效量的药物以治疗或改善肝性脑病；其中第一标准包括第一组事实性问题，并且当患者正确地口头回答所有第一组事实性问题时，或当患者错误地口头回答仅一个事实性问题时，满足第一标准；其中第二标准包括第二组事实性问题，并且当患者错误地回答两个或更多个事实性问题时，满足第二标准；其中当在患者中观察到或已经观察到至少一种症
状时，满足第三标准，所述症状选自木僵、严重困倦、明显意识错乱和严重定向障碍；并且其中当患者处于昏迷时，满足第四标准。在一些实施方案中，给予有效量的药物由评估的肝性脑病严重程度确定。
12.本公开内容的一些其他实施方案涉及治疗患者的肝性脑病的方法，包括：向所述患者给予有效量的药物以治疗肝性脑病；以及使用肝性脑病分期工具评估肝性脑病严重程度，所述分期工具包括第一标准、第二标准、第三标准和第四标准；其中第一标准包括第一组事实性问题，并且当患者正确地口头回答所有第一组事实性问题时，或当患者错误地口头回答仅一个事实性问题时，满足第一标准；其中第二标准包括第二组事实性问题，并且当患者错误地回答两个或更多个事实性问题时，满足第二标准；其中当在患者中观察到至少一种症状时，满足第三标准，所述症状选自木僵、严重困倦、明显意识错乱和严重定向障碍；并且其中当患者处于昏迷时，满足第四标准。在一些实施方案中，对给予药物之后肝性脑病分期的评估可评价肝性脑病治疗的有效性。在一些其他实施方案中，该方法还包括基于肝性脑病治疗的有效性，调整药物的量。
13.本公开内容的一些另外的实施方案涉及在有需要的患者中治疗或改善肝性脑病的方法，包括：通过使用包括第一评估和第二评估的肝性脑病筛查工具确定明显肝性脑病事件的存在；以及当存在或已经发生显性肝性脑病事件的存在时，向所述患者给予有效量的药物以治疗或改善肝性脑病；其中第一评估包括使用一组事实性问题来确定患者是否不辨时间或地点，并且第二评估包括确定患者的意识水平；并且其中肝性脑病筛查工具不需要观察或确定扑翼样震颤。
14.本公开内容的一些其他实施方案涉及在有需要的患者中治疗或改善肝性脑病的方法，包括：接收关于患者的显性肝性脑病事件的存在的信息，其中显性肝性脑病事件的存在通过肝性脑病筛查工具确定，所述筛查工具包括第一评估和第二评估；以及当存在或已经发生显性肝性脑病事件的存在时，向所述患者给予有效量的药物以治疗或改善肝性脑病；其中第一评估包括使用一组事实性问题来确定患者是否不辨时间或地点，并且第二评估包括确定患者的意识水平；并且其中肝性脑病筛查工具不需要观察或确定扑翼样震颤。
15.在本文所述方法的任何实施方案中，用于治疗或改善肝性脑病的药物包括降氨药。在一些其他实施方案中，降氨药为l-鸟氨酸苯乙酸盐。
具体实施方式
16.本公开内容的一些方面涉及使用一种或多种新的肝性脑病分期工具——用于评估he分期的临床医生报告的结果测量——来治疗或改善肝性脑病(he)的方法。he分期工具可用于评估足以保证入院的显性肝性脑病，即he的医院级急性发作。它以标准化的方式使用基于普通医疗实践提炼的具体内容，以在这种环境下实现简单、易于应用的he评估方法。
17.本公开内容的一些其他方面涉及使用显性肝性脑病筛查工具(ohest或o-hest)治疗或改善he的方法。ohest可用于评价he预防性治疗的临床试验，其中重要的是确定患者何时从隐匿性he(che)转变为显性he(ohe)。记录ohe的发生率或复发率是了解预防性治疗的益处或效果的重要步骤。ohest可用作临床医生报告的工具来识别ohe事件的存在或不存在。
18.定义
19.本文所使用的章节标题仅用于编排目的，并不应理解为限制所述主题。
20.除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。术语“包括(including)”以及其他形式(如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括了(included)”)的使用不是限制性的。术语“具有(having)”以及其他形式(如“具有(have)”、“具有(has)”和“具有(had)”)的使用不是限制性的。如在本说明书中所使用的，无论是在过渡性短语中还是在权利要求的主体中，术语“包含(comprise(s))”和“包含(comprising)”都应解释为具有开放的含义。也就是说，上述术语应解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。例如，当在方法的上下文中使用时，术语“包含”意指所述方法至少包括所述步骤，但是还可以包括其他步骤。当在化合物、组合物、制剂或装置的上下文中使用时，术语“包含”意指所述化合物、组合物、制剂或装置至少包括所述特征或组分，但是还可以包括其他特征或组分。
21.如本文所使用的，常用缩写如下定义：
22.ct置信区间
23.gcs格拉斯哥昏迷量表(glasgowcomascale)
24.he肝性脑病
25.hest肝性脑病分期工具
26.mo-log修正定向力日志
27.ote总体治疗评价
28.本文所使用的“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指为了预防和/或治疗目的给予药物组合物/制剂。术语“预防性治疗”是指治疗尚未罹患疾病但易受特定疾病感染或处于患有特定疾病的风险的患者，由此所述治疗降低患者将发展成疾病的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经罹患疾病的患者给予治疗。
29.如本文所使用的，术语“扑翼样震颤”是指特征在于由于代谢性脑病而不能保持姿势的运动障碍。其可以在身体检查时通过要求患者将手臂伸直向前，双手尽可能向后背屈而诱发。当存在扑翼样震颤时，手会没有节奏地出现向下“扇动(flap)”，然后在短暂但明显的片刻之后恢复到背屈姿势。在一些情况下，双手会同时向下“扇动”。在患者无法向前举起手臂的情况下，另一种诱发扑翼样震颤的方法包括使患者用手臂俯卧在床上，然后让他或她将手背屈离床，再保持该姿势30秒。肌阵挛(myoclonus)的特征在于，它不是突然失去张力(tone)而向下“扇动”，而是突然获得张力而引起向上“急拉”。震颤(tremor)的特征在于或多或少的有节奏的摆动动作，其继发于主动肌和拮抗肌肌肉组织的交替收缩(mooredpandpuribk，textbookofclinicalneuropsychiatryandbehavioralneuroscience，2012，3rdedition.london：taylor&francisltd.)。在本文所述的肝性脑病分期工具(hest)的一些实施方案中，三十秒内三次或更多次扇动视为扑翼样震颤阳性。
30.如本文所使用的，术语“木僵”是指缺乏关键的心理功能和意识水平，其中患者几乎完全没有反应并且仅对基本刺激(例如疼痛)有反应。其特征在于对外部刺激的反应受损。在本文所述的hest的一些实施方案中，如果患者严重困倦(可由中等刺激唤醒但随后几乎立即重新入睡)，或患者无反应且患者只能由强烈且重复的刺激唤醒，或患者的言语难以理解，则认为患者处于木僵状态。
31.如本文所使用的，术语“严重困倦”是指受试者可被中等刺激唤醒但随后几乎立即
重新入睡的状态。
32.如本文所使用的，术语“明显意识错乱”和“严重定向障碍”可包括诸如对问题或命令的不当反应之类的行为；迷惑；不注意提问；或其组合。
33.如本文所使用的，术语“昏迷”或“昏迷的”定义为不能唤醒的无反应状态。
34.本公开内容的一些实施方案涉及治疗或改善患者的肝性脑病的方法，包括：通过使用本文所述的肝性脑病分期工具评估肝性脑病严重程度；以及向患者给予有效量的药物(例如，一种或多种降氨药)以治疗或改善肝性脑病。
35.本公开内容的一些其他实施方案涉及治疗或改善患者的肝性脑病的方法，包括：接收关于患者的肝性脑病严重程度的信息，其中肝性脑病严重程度通过本文所述的肝性脑病分期工具进行评估；以及向患者给予有效量的药物(例如，一种或多种降氨药)以治疗或改善肝性脑病。
36.本公开内容的一些其他实施方案涉及治疗或改善患者的肝性脑病的方法，包括：向患者给予有效量的药物(例如，一种或多种降氨药)以治疗肝性脑病；以及通过使用本文所述的肝性脑病分期工具评估肝性脑病严重程度。
37.在一些实施方案中，给予有效量的用于治疗或改善肝性脑病的药物(例如，一种或多种氨降低药)通过或基于评估的肝性脑病严重程度确定。
38.在一些实施方案中，对给予药物之后肝性脑病分期的评估可用于评价肝性脑病治疗的有效性。
39.在本文所述方法的任何实施方案中，药物(例如，一种或多种降氨药)的量可基于评估的肝性脑病严重程度或治疗的有效性而调整。
40.在本文所述方法的任何实施方案中，该方法可包括选择罹患肝性脑病的患者进行治疗的步骤。在一些这样的实施方案中，肝性脑病筛查工具可用于确定患者是否已罹患或正罹患显性肝性脑病，例如本文所述的显性肝性脑病筛查工具(o-hest)。
41.肝性脑病分期工具(hest)
42.本文所述的肝性脑病分期工具的一个实施方案包括四个标准：第一标准、第二标准、第三标准和第四标准。第一标准包含第一组事实性问题。当患者正确地口头回答所有第一组事实性问题时，满足第一标准。在一些这样的实施方案中，满足第一标准的患者也没有扑翼样震颤。第二标准包含第二组事实性问题。当患者有扑翼样震颤和/或不能正确地口头回答所有第二组事实性问题时，满足第二个标准。当在患者中观察到或已观察到至少一种症状，包括一种或多种选自木僵、严重困倦、明显意识错乱和严重定向障碍的症状时，满足第三标准。当患者处于昏迷时，满足第四标准。
43.本文所述的肝性脑病分期工具的另一个实施方案包括四个标准：第一标准、第二标准、第三标准和第四标准。第一标准包含第一组事实性问题。当患者正确地口头回答所有事实性问题时，或当患者错误地口头回答仅一个事实性问题时，满足第一标准。第二标准包含第二组事实性问题，并且当患者错误地回答第二组事实性问题中的两个或更多个问题时，满足第二标准。当在患者中观察到或已观察到至少一种症状，包括一种或多种选自木僵、严重困倦、明显意识错乱和严重定向障碍的症状时，满足第三标准。当患者处于昏迷时，满足第四标准。在肝性脑病分期工具的这个实施方案中，不需要观察或确定患者是否有扑翼样震颤。
44.在本文所述的第一标准的一些实施方案中，第一组和第二组事实性问题各自包括询问患者的姓名、住所、生日、当前位置、时间、其他普遍且广为人知的事实，或其组合。例如，事实性问题可能包括：“你叫什么名字”、“我们在哪个城市”、“这是什么地方”、“年份是什么”、“月份是什么”、“你是哪一年出生的”、“谁是现任总统(或国家特定领导人)”等。在一些这样的实施方案中，第一组和第二组事实性问题可相同。在一些实施方案中，第一组和第二组问题可各自包括4、5、6、7或8个问题。第一标准旨在评估患者是否有任何定向障碍。当患者能够正确回答所有事实性问题或仅错误回答一个问题时，满足或符合第一标准。在一些实施方案中，如果在评估过程中在30秒内在患者中观察到三次或更多次不自主的手扇动，则存在或诊断为扑翼样震颤。
45.在本文所述方法的一些实施方案中，hest用于评价肝性脑病(he)严重程度。肝性脑病严重程度分为或归类为第一分期、第二分期、第三分期和第四分期。在一些这样的实施方案中，肝性脑病的第一分期通过满足第一标准而定义。在一些情况下，第一分期进一步分为两个亚分期，例如0期和1期。归类为he的第一分期的患者通常没有定向障碍或有非常轻微或轻度定向障碍。这样的患者通常是活跃的、有反应的并且能够与临床医生进行交谈。在一些这样的实施方案中，肝性脑病的第二分期通过满足第二标准而定义。归类为he的第二分期的患者可能困顿，但通常可容易地唤醒。此类患者能够与临床医生进行交谈，但可能反应较慢。在一些这样的实施方案中，肝性脑病的第三分期通过满足第三标准而定义。在一些这样的实施方案中，肝性脑病的第四分期通过满足第四标准而定义。
46.本文所述的不同标准设计为相互排斥，这意味着如果患者符合一个标准，他/她不可能也符合其他标准。例如，患者极不可能同时符合第二标准和第三标准，这是因为如果该患者具有第三标准所述的任何症状，他/她就不可能有反应或注意事实性问题。
47.在一个具体实施例中，本文所述的hest包括下文概述的标准：
48.[0049][0050]
＊观察30秒；在该时间范围内有3次或更多次扇动，视为扑翼样震颤阳性。
[0051]
在另一个实施例中，本文所述的hest包括下文概述的标准。此版本的hest在确定he严重程度时不依赖于扑翼样震颤的存在与否。
[0052]
[0053][0054]
在本文所述方法的一些实施方案中，正在接受肝性脑病治疗的患者罹患高氨血症。在一些这样的实施方案中，患者可能患有急性肝功能衰竭或慢性肝病，导致血流中氨过多，并伴有肝性脑病的明显症状。在一些其他实施方案中，患者患有肝硬化(例如，分级为child pugh a、b或c的肝硬化)或肝功能失代偿。
[0055]
在本文所述方法的任何实施方案中，hest可用于确定肝性脑病严重程度(例如，2、3或4级)。hest可由医疗专业人员(例如，医生、临床医生)或非医疗专业人员(例如，护理人员)使用。
[0056]
显性肝性脑病筛查工具(o-hest)
[0057]
本公开内容的一些另外的实施方案涉及在有需要的患者中治疗或改善肝性脑病的方法，包括：通过使用包括第一评估和第二评估的肝性脑病筛查工具确定显性肝性脑病事件的存在；以及当存在或已经发生显性肝性脑病事件的存在时，向所述患者给予有效量的药物(例如，一种或多种降氨药)以治疗或改善肝性脑病；其中第一评估包括使用一组事实性问题来确定患者是否不辨时间或地点，并且第二评估包括确定患者的意识水平；并且其中肝性脑病筛查工具不需要观察或确定扑翼样震颤。
[0058]
本公开内容的一些其他实施方案涉及在有需要的患者中治疗或改善肝性脑病的方法，包括：接收关于患者的显性肝性脑病事件的存在的信息，其中显性肝性脑病事件的存在通过肝性脑病筛查工具确定，所述筛查工具包括第一评估和第二评估；以及当存在或已经发生显性肝性脑病事件的存在时，向所述患者给予有效量的药物(例如，一种或多种降氨药)以治疗或改善肝性脑病；其中第一评估包括使用一组事实性问题来确定患者是否不辨时间或地点，并且第二评估包括确定患者的意识水平；并且其中肝性脑病筛查工具不需要观察或确定患者是否有扑翼样震颤。
[0059]
在一些实施方案中，如果患者不能正确回答两个或更多个关于时间的问题，则认为患者不辨时间，如果患者不能正确回答一个或多个关于地点的问题，则认为患者不辨地点。在一些这样的实施方案中，用于确定患者是否不辨时间的一组问题可以包括关于年、月、日或周以及日期的问题。在一些这样的实施方案中，用于确定患者是否不辨地点的一组问题可以包括关于患者当前所在的国家、省/州、城市/城镇或地方(例如，医院或家里)的问题。在一些其他实施方案中，事实性问题不需要确定患者是否已不辨人(例如，没有与自己或家庭成员的姓名等相关的问题)。
[0060]
在一个具体实施方案中，关于时间和地点的事实性问题包括以下：
[0061][0062]
在一些实施方案中，第二评估中的意识水平包括活跃且有反应；困顿但有反应；严重困倦、嗜睡(lethargy)或嗜眠(somnolence)；木僵；或昏迷。例如，当患者活跃并且可以进行交谈时，患者的意识水平可视为活跃且有反应。当患者在进行交谈时可能反应较慢时，患者可视为是困顿但有反应。在一些这样的实施方案中，当患者的意识水平是活跃且有反应或困顿但有反应时，如果患者不辨时间或地点，则存在显性肝性脑病事件。在一些其他实施方案中，如果患者的意识水平是严重困倦、嗜睡或嗜眠；木僵；或昏迷并已排除改变精神状态的原因(例如酒精中毒)，则存在显性肝性脑病事件。例如，如果患者可能需要重复的语言刺激或中度的身体刺激来引发反应；容易或快速地重新入睡，则患者的意识水平可视为严重困倦、嗜睡或嗜眠。如果患者只能通过强烈且重复的身体刺激唤醒；并且患者可能有难以理解的言语，则患者的意识水平可视为木僵。如果患者不能唤醒并且对任何语言或伤害性刺激没有反应，则患者的意识水平可视为昏迷。
[0063]
在一些实施方案中，确定显性肝性脑病事件的存在与肝性脑病分类或分级的任何确定(使用本文所述的hest的实施方案，或常规分级系统，例如west haven(wh)分级系统)无关。例如，医疗专业人员的护理人员不必确定肝性脑病发作的等级。
[0064]
如本文所使用的，如本文所述的方法中使用的措辞“受试者中显性肝性脑病事件的存在”包括受试者正在经历或最近经历过显性肝性脑病发作。
[0065]
在本文所述方法的任何实施方案中，o-hest可由医疗专业人员(例如，医生、临床医生)或非医疗专业人员(例如，护理人员)使用。
[0066]
肝性脑病治疗
[0067]
肝性脑病患者的常见疗法包括降低氨浓度的策略。这些策略包括限制膳食蛋白质摄入量；给予乳果糖、新霉素、l-鸟氨酸l-天冬氨酸(lola)或苯甲酸钠；以及清洁灌肠。目前市售的产品含有苯乙酸(例如，)或苯乙酸的前药，例如苯丁酸盐或苯丁酸甘油酯作为氨清除剂(结合剂)，用于治疗由于尿素循环障碍(ucd)引起的高氨血症。还在临床试验中进行了评价，并显示出治疗肝性脑病的初步疗效。参见例如rockey d.et al.，“randomized，double-blind，
controlled study of glycerol phenylbutyrate in hepatic encephalopathy，”hepatology，2014，59(3)：1073-1083。此外，已报道l-鸟氨酸苯乙酸盐可有效治疗高氨血症和肝性脑病。jalan等人报道了一项临床研究，其中数据显示l-鸟氨酸苯乙酸盐可用于降低氨。参见jalan et al.，“l-ornithine phenylacetate(op)：a novel treatment for hyperammonemia and hepatic encephalopathy，”med hypotheses 2007；69(5)：1064-69。还参见美国公布第2008/0119554、2010/0280119和2013/0211135号，这些公布中的每一个通过引用整体并入本文。
[0068]
可在本文所述的任何方法中用于治疗或改善肝脏脑病的降氨药的非限制性实例包括磷酸镁产品(mgp)、苯乙酸前药(例如苯丁酸甘油酯(gpb)、苯乙酸钠、苯基丁酸(pba)或苯丁酸钠(napba))、苯甲酸钠、l-阿拉伯糖、轻泻药(例如不可吸收的或可最低程度吸收的二糖，例如乳果糖、乳糖醇)、抗生素或抗菌药(例如，不可吸收的或可最低程度吸收的抗生素，例如利福昔明(rifaximin))、l-鸟氨酸l-天冬氨酸(lola)、鸟氨酸与苯乙酸盐和苯丁酸盐中的至少一种的组合，或其任何组合。在一些实施方案中，降氨药为或包含鸟氨酸与苯乙酸盐和苯丁酸盐中的至少一种的组合。在一个实施方案中，降氨药为l-鸟氨酸苯乙酸盐。
[0069]
l-鸟氨酸苯乙酸盐已被美国食品和药物管理局授予孤儿药地位(orphan drug status)，并被授予治疗高氨血症和由此引起的肝性脑病的快速通道资格(fast track designation)。目前，l-鸟氨酸苯乙酸盐正在进行治疗失代偿期肝硬化(decompensated liver cirrhosis)患者的显性he的临床研究。根据肝损伤的基线严重程度，患者以每天5g、10g、15g、20g或25g的不同剂量接受l-鸟氨酸苯乙酸盐的连续静脉内输注，持续1、2、3、4、5、6或7天。
[0070]
在本文所述方法的一些实施方案中，用于治疗或改善肝性脑病的药物包含l-鸟氨酸苯乙酸盐。在一些其他实施方案中，l-鸟氨酸苯乙酸盐可以以口服药物组合物的形式给予。例如，l-鸟氨酸苯乙酸盐可以以约2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g或10g或由前述值中的任意两个限定的范围的口服剂量给予。l-鸟氨酸苯乙酸盐的口服给药可为每天(24小时)至少一次、每天两次或每天三次。l-鸟氨酸苯乙酸盐的口服剂量可为单个单位剂型，或者可为两个或更多个单位剂型，例如片剂、胶囊、丸剂(pill)、小丸(pellet)、自由流动粉剂或口服液体或溶液等。在一些实施方案中，l-鸟氨酸苯乙酸盐的口服给药为约2g，每天两次或三次。在一些另外的实施方案中，l-鸟氨酸苯乙酸盐的口服给药为约4g，每天两次或三次。
[0071]
或者，l-鸟氨酸苯乙酸盐可以静脉内给予，例如，以静脉内(iv)输注的形式给予。通过iv输注给予的l-鸟氨酸苯乙酸盐的量可为每天约5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、20g、21g、22g、23g、24g、25g、26g、27g、28g、29g、30g、31g、32g、33g、34g或35g，或由前述值中的任意两个定义的范围。在一些这样的实施方案中，静脉内输注包括通过6小时连续iv输注的约20g l-鸟氨酸苯乙酸盐的负荷剂量，然后在初始的负荷剂量之后立即通过18小时连续iv输注的约15g l-鸟氨酸苯乙酸盐的中间剂量。然后患者可以继续剩余的维持剂量治疗，最长达4天(120小时)15g l-鸟氨酸苯乙酸盐/24小时的连续iv输注。可与标准护理一起给予治疗，例如乳果糖，加或不加利福昔明。在一些实施方案中，肾或肝功能严重损伤的患者可以接受降低剂量的本文所述的l-鸟氨酸苯乙酸盐，例如标准剂量的约90重量％、80重量％、70重量％、60重量％或50重量％的l-鸟氨酸苯乙酸盐。
[0072]
实施例
[0073]
提供以下实施例(包括实验和获得的结果)仅用于说明的目的，不应理解为限制本技术。
[0074]
实施例1
[0075]
在本实施例中，在患有硬化和相关高氨血症并伴有肝性脑病发作的住院患者中在l-鸟氨酸苯乙酸盐的2b期安全性、功效和耐受性研究中评价肝性脑病分期工具(hest)的有效性和反应性。如下概述，使用各种统计检验证明了hest是有效的，并且对变化有反应。
[0076]
材料和方法
[0077]
本研究的数据来自2b期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，该研究评价通过连续24小时静脉内(iv)输注给予了患有硬化和相关高氨血症并伴有肝性脑病2-4期急性发作的住院受试者的l-鸟氨酸苯乙酸盐。
[0078]
所有受试者在随机化时通过1)终末期肝病(meld)评分模型(小于或等于30与大于30)，和2)肝性脑病分期工具(2期与3/4期)使用交互式语音/网络响应随机化系统进行分层。第三个分层根据肝移植频率(每年≥70次移植与每年＜70次移植)对北美研究中心进行分组。除了北美以外，分层采用与上述相同的meld和肝性脑病分期工具阈值。
[0079]
主要终点是使用he分期工具确认临床反应的时间，对于基线3期(木僵)或4期(昏迷)肝性脑病的受试者，定义为降低到2期；对于基线2期肝性脑病的受试者，定义为改善到0/1期。
[0080]
he的评估，特别是he分期工具、格拉斯哥昏迷量表(gcs)、修正定向力日志(mo-log)由受过训练的研究者、助理研究者、执业护士或医师助理进行。在最终输注结束和最终输注结束后3小时之间的时间间隔内进行的肝性脑病的医师总体治疗评价(ote)和医师分级评估(特定项目)由医师进行，该医师是与筛查或基线评价者相同的评估者，以确保相对于治疗前状态而言分级的准确性(相同、更好、更差)。
[0081]
下表1描述了肝性脑病分期工具：
[0082]
表1
[0083][0084]
＊观察患者30秒；在该时间范围内有3次或更多次扇动，视为扑翼样震颤阳性
[0085]
对于有资格作为2期he进入研究的患者，必须同时存在扑翼样震颤和5个前哨问题中的至少一个错误。单独的任一个都不足以允许登记。对于在研究治疗期间(或之后)记录he反应：对于研究药物输注开始之后的所有时间点，除非扑翼样震颤消除并且所有5个问题都得到正确回答，否则没有患者可归类为改善至0/1期。
[0086]
gcs量表是标准化的评分系统，量化危重病人的意识程度并预测昏迷的持续时间和最终结果，主要是头部受伤的患者。该系统包括睁眼、语言反应和运动反应，所有这些都根据表明意识水平和功能障碍程度的等级顺序独立评价。评分由三个因素决定：睁眼程度、语言反应性和运动反应性。将三个因素的分数相加，得出3(最差)至15(最好)的总分。格拉斯哥昏迷量表如表2所示。使用gcs对头部损伤的分类通常如下：
[0087]
·
重度：gcs分数≤8
[0088]
·
中度：9≤gcs分数≤12
[0089]
·
轻度：13≤gcs分数≤15
[0090]
表2
[0091][0092]
修正定向力日志(mo-log)用于测量康复人群对时间、地点和环境的定向力。其使用从自由回忆开始的系统化方法测试定向力，如果不正确，则转到逻辑提示，如果失败，提供多项选择选项(每个问题最高三分，最低零分)。mo-log有八个简单的问题和0至24(24为正常的)的分数。五个问题基于时间(包括读出时钟时间的能力)，三个问题基于地点。每个问题都基于患者提供的反应类型按0至3分进行评分，如下所示：
[0093]
评分：(见标准化问题)修正定向力日志(mo-log)
[0094]
3分＝自发或第一次自由回忆尝试时正确
[0095]
2分＝逻辑提示时正确
[0096]
1分＝多项选择提示时正确
[0097]
0分＝不能、错误、不当的反应
[0098]
上述表格网格中的总分是单个项目获得的所有分数的总和(最低0，最高24)
[0099]
医师总体治疗评价(ote)是相对于治疗前肝性脑病状态而言更好、大致相同或更差的分级。如果分级为更好或更差，则随后通过在七个选项中进行选择，对患者的肝性脑病的变化程度进行全面评估：
[0100]
1.几乎相同，几乎没有更好(更差)
[0101]
2.好一点(差一点)
[0102]
3.好一些(差一些)
[0103]
4.中等地好(中等地差)
[0104]
5.好得多(差得多)
[0105]
6.好很多(差很多)
[0106]
7.好非常多(差非常多)
[0107]
这种两阶段评定方法产生15点量表上的-7(更差的等级)至+7(更好的等级)的分数，其中零(0)表示没有变化。
[0108]
医师分级评估是相对于以下三个域的治疗前状态而言更好、大致相同或更差的分级：意识水平、定向力和扑翼样震颤。首先进行意识水平的分级。然而，只有当意识水平改善时，才对定向力和扑翼样震颤进行评定。对于每个组成部分，如果总分级更好或更差，则使用具有以下五个选择的李克特量表(likert scale)评估变化程度：
[0109]
1.几乎完全相同，几乎没有更好(更差)
[0110]
2.好一些(差一些)
[0111]
3.中等地好(中等地差)
[0112]
4.好得多(差得多)
[0113]
5.好非常多(差非常多)
[0114]
这种两阶段评定方法为每个域产生11点量表上的-5(更差的等级)至+5(更好的等级)的分数，其中零(0)表示没有变化。
[0115]
绕计分析
[0116]
用于证明hest有效性的方法是收敛效度(convergent validity)、区分效度(discriminant validity)和预测效度(predictive validity)。这些方法中的每一种均涉及概念上相关的标准变量的使用。收敛效度是通过假定测量相同性状的不同方法获得的相同性状测量值之间的一致性程度，通常被评估为量表和标准变量之间的相关性。区分效度意味着该量表可以区分根据先验假设测量的性状的不同水平。预测效度与收敛效度相似，不同之处在于标准变量是在之后的时间测量的，而不是同时测量的。
[0117]
作为2b期研究的一部分收集的若干标准措施用于评价he分期工具的有效性：mo-log、gcs、医师ote和医师分级评估。
[0118]
反应性是指量表用来在性状测量中检测具有临床意义的变化的能力。为了评价hest的反应性，医师ote和医师分级评估(意识水平、定向力和扑翼样震颤)用作具有临床意义的变化的指标。使用两种方法来评价反应性——相关分析和方差分析。
[0119]
通过从完成ote和分级评估的相应时间点(治疗后三小时)的he分期减去基线的he分期来计算he分期的变化。为此目的，he 0/1期使用值1。例如，如果确定患者在基线时处于3期并且在治疗后处于0/1期，则he分期的变化＝1-3＝-2。
[0120]
相关分析以两种方式进行，利用了使用两步确定ote和分级评估分数的事实。在第一步中，患者被评定为相对于治疗前肝性脑病而言更好、大致相同或更差。使用spearman等级相关来衡量he分期变化与以下医师的评估中更好、大致相同或更差的总体评估之间关系的强度：
[0121]
1.ote
[0122]
2.意识水平的分级评估
[0123]
3.定向力的分级评估
[0124]
4.扑翼样震颤的分级评估
[0125]
结果
[0126]
总之，收敛效度是优异的，其中hest和所有三种类型的标准措施之间的相关性远高于0.3(绝对值)，(绝对)相关系数为0.62至0.76。此外，he分期工具和mo-log的四个通用项目的一致性水平非常好，其中kappa表明这四个问题基本(0.73)至近乎完美(0.84-0.88)的一致。
[0127]
hest还表现出优异的区分效度，其中随着he分期从0/1增加到4，格拉斯哥昏迷量表和mo-log的平均分均显著降低。
[0128]
反应性分析表明医师总体治疗评价(ote)、意识和定向力的分级评估以及he分期变化分数之间的显著关联。相关性为-0.69至-0.40。对于扑翼样震颤的分级评估，关联的强度较低，约为0.22。anova分析反映了这些结果，表明具有显著性差异，这种差异在he分期变化类别中，在所有四种类型的医师评估的平均分的预期方向上变化。
[0129]
实施例2
[0130]
在该实施例中，开发了一项基于网络的调查，以从临床医生收集数据，以评估表1中所述的hest的评分者间和评分者内可靠性。该调查向参与者进行了两次，两次进行(第1轮和第2轮)之间约一周。开发了描述处于he各个分期的患者(演员)的五个视频片段，并在每次调查进行中以随机顺序呈现。临床医生在每轮调查中使用hest分级系统评定片段。第1轮调查还征求了参与者对hest的实用性和清晰性的反馈，他们对扑翼样震颤的解释以及他们对hest使用说明的反馈。第2轮调查反映了第1轮调查，但没有包括开放式反馈问题。因此，仅要求第2轮调查参与者观看，然后评定相同的五个患者片段(再次以随机顺序呈现)。该报告描述了该可靠性调查研究的方法和结果。
[0131]
邀请九十八名临床医生参与者参与该研究。共有50名(38名美国的和12名美国以外的)完成了第1轮调查，并被邀请完成第2轮调查。四十二名临床医生(31名美国的和11个美国以外的)完成了第2轮调查。
[0132]
在第1轮调查中，几乎所有参与者都正确评定了五个患者片段中的四个；49名参与者(98.0％)正确评定了片段a、c和e，而所有50名参与者(100％)正确评定了片段d(4期；昏迷)。三十三名参与者(66.0％)正确评定了设计为2期he发作的片段(片段b)。该具体情节涉及在候诊室中睡着的患者，当护士轻拍他并叫他的名字时，该患者慢慢醒来。参与者的三分之一(n＝16，32.0％)由于患者的嗜眠而将此片段评定为3期，一个参与者将其评定为0/1期。临床医生参与者的定性评论表明hest 3期定义的模糊性，这导致对3期定义中的清晰性进行修正。
[0133]
总体而言，hest证明了优异的评分者间和评分者内(测试-重新测试)可靠性。定性而言，临床医生参与者通常对hese具有积极的看法并广泛同意其对扑翼样震颤的操作性定义(即30秒内3次或更多次扇动)以及其对2期、3期和4期的定义。
[0134]
总之，hest证明了优异的评分者间和评分者内可靠性，并且一大群经验丰富的肝脏病学专家对其持积极看法。对hest的3期定义的修改(如下表所示)基于临床医生评定和对片段b的定性反应以及调查后三名临床医生的其他反馈而进行。这些修正应增强he评定
准确性，以在将来用于临床试验。
[0135][0136][0137]
＊观察患者30秒；在该时间范围内有3次或更多次扇动，视为扑翼样震颤阳性。
[0138]
实施例3
[0139]
在该实施例中，开发了显性肝性脑病筛查工具(ohest)以记录显性肝性脑病(ohe)事件的存在或不存在(参见表3)。如果患者不辨时间或地点，或者如果患者由于改变的意识水平而不能进行评估，则认为患者具有(或已经具有)ohe事件。在确认ohe事件之前，必须合理地排除改变精神状态的其他潜在原因(例如，酒精中毒)。
[0140]
当使用ohest时，需要识别用于ohest记录的信息来源(例如，临床医生观察到的、护理人员输入的、由外部医学专业人员观察到的、病史档案综述或虚拟就诊等)。在确认ohe事件之前，必须合理地排除改变精神状态的其他潜在原因(例如，酒精中毒、睡眠剥夺)。在一些情况下，临床发现应出现至少1小时才能被视为ohe事件。
[0141]
表3
[0142][0143][0144][0145]
如果患者错误地回答四个“时间”问题中的两个或更多个，则认为患者不辨时间，并且将被记录为具有ohe事件。如果患者错误地回答四个“地点”问题中的一个或多个，则认为患者不辨地点，并将被记录为具有ohe事件。不辨地点的人(通常视为比不辨时间更严重)通常已经不辨时间。如果确定患者为“活跃且有反应”或“困顿但有反应”，则仅在患者不辨时间或地点时才发生ohe事件。正在经历更严重的肝性脑病分期的患者(即3期或4期)不可能进行任何有意义的交谈或能够对定向力问题有反应。因此，这些患者将主要基于其意识水平(“严重困倦、嗜睡或嗜眠”、“木僵”或“昏迷”)而被记录为具有ohe事件。ohest在确定he严重程度时并不依赖扑翼样震颤的存在与否。