由骨架多面体单胞、盘绕单胞或网状单胞组装成的植入物的制作方法

文档序号:28502113发布日期:2022-01-15 05:03阅读:185来源:国知局
由骨架多面体单胞、盘绕单胞或网状单胞组装成的植入物的制作方法
由骨架多面体单胞、盘绕单胞或网状单胞组装成的植入物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年5月31日提交的标题为“implants assembled from skeletal polyhedron unit cells,coiled unit cells or mesh unit cells”的美国临时申请no.62/855,835的权益,其全部内容出于所有目的通过引用整体并入本文。
技术领域
3.本发明一般地涉及植入物,并且更特别地涉及由三维单胞(unit cell)形成的可吸收植入物。


背景技术:

4.乳房切除术之后的乳房重建已成为乳腺癌治疗的组成部分和重要部分,并且该手术为患者提供了美学和社会心理学双重益处。在美国,目前近65%的乳房重建操作在操作的第一步中使用组织扩张器为永久性乳房植入物创建口袋。在一些患者中,可以在不使用组织扩张器的情况下形成用于乳房植入物的口袋。一旦创建了口袋,就移除组织扩张器,并在第二步中替换为永久性乳房植入物。
5.乳房植入物还可以用于乳房增大和乳房固定术操作以增大乳房尺寸。在后一个操作中,将乳房提升与乳房增大相结合。最常见的是,将乳房植入物放置在乳房组织下方的口袋中,但在一些情况下,将其植入胸壁下方。
6.乳房植入物在尺寸、形状和表面纹理方面不同。多种不同的尺寸可供使用,允许外科医生和患者从一系列突起、高度、宽度和总体积中进行选择。在形状方面,存在圆形和解剖学形状的植入物,并且植入物的表面可以是光滑的、微纹理的或宏观纹理的。通常来说,圆形植入物具有光滑的表面,而解剖学形状的植入物具有凹陷的微纹理或宏观纹理的表面。
7.然而,越来越多考虑乳房重建和乳房增大的患者不愿意在其乳房中拥有永久性乳房植入物。对于已进行过乳房切除术并且目前正考虑乳房重建的女性来说特别是如此。这些患者中的一些不希望在其乳房中放置永久性异物,并且不希望冒永久性乳房植入物可能产生的并发症风险。并发症包括以下风险:需要再次手术的包膜挛缩(capsular contraction)、植入物破裂或缩小、产生间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,alcl)、感染、以及导致乳房不对称的植入物移动。
8.hutmacher的wo2016/038083公开了包含空隙的植入物,该空隙填充有被设计成防止组织或个体细胞侵入空隙中的空间占据结构。植入之后六至八周,移除植入物,留下可以被移植细胞填充的空隙空间。空隙空间提供了结缔组织和脉管系统的预形成的床,以支撑移植细胞。植入物支架结构可以由生物可降解材料制成。
9.rehnke的us2018/0206978公开了由可以用于乳房增大患者的打褶支架制成的内部胸罩装置。
10.danze的wo2018/078489公开了用于替换或增大软组织体积的植入物,所述植入物
包含具有两个侧向开口的三维可生物吸收框架,包含在植入物框架内部彼此堆叠的两片可生物吸收织物。
11.值得注意的是,乳房植入物的设计几乎没有创新,在植入时可以产生具有特定且期望外观的新乳房组织。因此,仍然需要一种乳房植入物,其不仅可以用作组织向内生长的支架,而且可以用作触感柔软、可压缩、可从压缩中恢复并且可使乳房中的组织再生从而恢复乳房的正常感觉的植入物。更具体地,仍然需要可以用于形成新的乳房组织的植入物,其优选地还具有类似于乳房组织的弹性模量,并且优选地具有与乳房组织相似的感觉。


技术实现要素:

12.本文中所述的植入物帮助外科医生重塑身体的包括乳房、乳头、面部和臀部的部分,以及填充空隙,重建丢失或缺失的组织,支撑受损的组织结构,增强现有的组织结构,增大软组织体积,恢复组织或器官功能,恢复软组织的天然感觉,修复疝,以及递送生物和合成材料以帮助组织再生、修复、强化和重建。
13.在一些实施方案中,可吸收植入物包含由多个单胞形成的框架或格栅(lattice)。单胞可以是具有由聚合物支柱(strut)或纤维(fiber)、线圈(coil)或弹簧(spring)形成的边缘和顶点的骨架多面体,或者由针织网(knitted mesh)或泡沫形成的单胞。
14.在一些实施方案中,植入物是多孔的,为组织向内生长提供支架,并且还可以包含细胞、胶原蛋白、自体脂肪、脂肪抽吸物或可注射脂肪。
15.在一些实施方案中,植入物是可压缩的,并且在被压缩之后恢复其形状。
16.在一些实施方案中,植入物用于软组织修复、再生和替换。实际上,本文中所述的植入物可以作为选自宽范围的装置中的任何一种类型的装置来操作,包括例如整形手术装置、乳房植入物、乳房提升装置、乳房增大装置、乳头植入物、面部重建装置、臀部植入物、颧骨增大装置、美容修复装置、软组织再生装置、疝植入物、疝塞、伤口愈合装置、组织工程支架、递送血管蒂(vascular pedicle)的支架、引导组织修复/再生装置、膨胀或填充装置、空隙填充剂、用于治疗膀胱输尿管反流的装置、细胞接种装置或药物递送装置。
17.在一些实施方案中,形成骨架多面体的单胞的聚合物支柱或纤维、或者形成骨架多面体的单胞的线圈或弹簧具有以下特性中的一种或更多种:(i)0.025至3mm、更优选0.1至2mm、甚至更优选0.15至1mm的直径;(ii)0.1至200n、更优选1至100n、甚至更优选2至50n的断裂负荷;(iii)22%至1,000%、更优选100%至700%的断裂伸长率(elongation at break)值;以及(iv)0.05至10gpa、更优选0.1至3gpa、甚至更优选0.2至0.8gpa的弹性模量值。
18.在一些实施方案中,植入物仅具有一种类型的单胞,其中每个单胞是相同的。这样的植入物可以由骨架多面体形成,其中在骨架多面体内所有这些特性值都是相同的。在另一些实施方案中,植入物具有多于一种类型的单胞。这样的植入物可以由其中聚合物支柱和纤维、或线圈和弹簧具有不同特性值的骨架多面体形成。
19.在一些实施方案中,植入物包含可再吸收的聚合物支柱或纤维。
20.在一些实施方案中,植入物可以是同种异体移植物或异种移植物组织和细胞的支架,但优选自体组织和细胞的支架,包括但不限于自体脂肪、脂肪抽吸物(fat lipoaspirate)、脂肪填充物(lipo-filling)、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞和干细
胞。在一些实施方案中,植入物可以是脂肪组织工程支架。在一些实施方案中,植入物可以包含胶原蛋白。在一些实施方案中,植入物可以具有允许插入血管蒂或其他组织块的一个或更多个开口。植入物被设计成促进组织向内生长。植入物被设计成用于修复、替换、再生和增大软组织结构。在植入之后,植入物被设计成被结缔组织和血管侵入,并变得良好整合。优选地,植入物是多孔的、可吸收的、以受控方式降解、并且在体内被患者的组织替换。植入物可以是大孔的(macro-porous)。植入物优选包含具有可预测降解速率和可预测体内强度保持率的聚合物材料。植入物可以允许组织块恢复或增大同时恢复或保持组织的触感,这对于涉及乳房、乳头、面部、颈部、臀部和皮肤的应用特别重要。
21.在一些实施方案中,植入物包含由多个单胞形成的格栅。可以重复单胞以形成植入物的体积,并且如果期望,可以修整单胞的表面以形成植入物的最终形状。植入物的重复单胞使生产具有可预测特性的植入物成为可能。植入物优选为3维形状。在一些实施方案中,单胞是具有由聚合物支柱或纤维形成的边缘和顶点的骨架多面体。在另一些实施方案中,单胞是由聚合物形成的线圈或弹簧。在又一些实施方案中,单胞是由聚合物形成的针织网。在再一些实施方案中,单胞是由聚合物形成的泡沫。单胞是中空或多孔的,使得格栅为空间占据结构。在一些实施方案中,格栅的单胞与一个或更多个不同单胞接合。格栅可以包含两个或更多个单胞,并且优选50个或更多个单胞。格栅的单胞优选在植入之前或更优选在植入之后被细胞定殖,并且格栅的孔可以被组织、血管或其组合侵入。当格栅是可吸收的时,格栅的降解可以允许格栅结构被组织、血管或其组合进一步侵入,并且该过程可以持续直到格栅被完全吸收。在一些实施方案中,格栅可以包含允许例如插入血管蒂或其他组织块的一个或更多个开口。在一些实施方案中,一个或更多个开口可以在格栅内形成横向通道。
22.在一些实施方案中,植入物可以具有各向异性特性,意指植入物在不同方向上具有不同特性。植入物可以具有在一个方向上的第一弹性模量,和在第二方向上的不同的第二弹性模量。植入物可以具有相对于其体积密度高的强度。
23.在一些实施方案中,植入物是包含多孔格栅的软组织植入物,其中格栅进一步包含连接的单胞,并且其中单胞为骨架多面体,并且骨架多面体的边缘和顶点由聚合物支柱或纤维形成。在一些实施方案中,植入物是包含多孔格栅的软组织植入物,其中格栅进一步包含连接的单胞,并且其中单胞为线圈或弹簧,并且线圈或弹簧由聚合物支柱或纤维形成。在又一些实施方案中,植入物是包含多孔格栅的软组织植入物,其中格栅进一步包含连接的单胞,并且其中单胞是针织的,并且针织网的顶板和底板通过纤维连接,优选其中单胞是经编的(warp knitted)。在一些实施方案中,单胞为泡沫,优选为可压缩泡沫。
24.在一些实施方案中,植入物为整形手术装置、乳房植入物、乳房提升装置、乳房增大装置、乳头植入物、面部重建装置、臀部植入物、颧骨增大装置、美容修复装置、软组织再生装置、疝植入物、疝塞、伤口愈合装置、组织工程支架、血管蒂或其他组织块的支架、引导组织修复/再生装置、膨胀或填充装置、空隙填充剂、用于治疗膀胱输尿管反流的装置、细胞接种装置或药物递送装置。
25.在一个优选的实施方案中,植入物为可吸收的乳房植入物,并且任选地在植入之前、植入期间、或植入之后、或其任意组合涂覆有来自患者的自体组织。自体组织优选为以下中的一种或更多种:自体脂肪、脂肪抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞和干细
胞。乳房植入物优选是大孔的。乳房植入物的大孔性被设计成允许植入物容纳足够的自体脂肪、生物材料、胶原蛋白、透明质酸和或生物活性剂,以促进相对大体积的乳房组织的植入物内的血管形成和组织向内生长。任选地,乳房植入物还可以包含允许插入血管蒂或其他组织块的一个或更多个开口,包含横向通道。植入物可以用于以下患者:(i)经历过乳房切除术,(ii)经历过乳房提升并且具有增大的需求,(iii)经历过乳房缩小并且需要对缩小的乳房进行支撑和提升,(iv)之前经历过硅胶乳房植入物乳房手术并且期望移除硅胶植入物并随后进行乳房重建以产生年轻的外观但具有更丰满的乳房和更大的尺寸。植入物还可以用于希望在移除其乳房组织之后使乳房恢复天然乳房组织的感觉的患者。植入物可以用于增大乳房从胸部的突起,以及与脂肪移植相结合以为乳房增大体积。
26.在一些实施方案中,植入物是乳房提升装置、乳房增大装置或永久性乳房植入物的替换物或替代物。在一些实施方案中,植入物具有适用于乳房手术操作(包括乳房增大、乳房重建和乳房固定术)的形状和尺寸。
27.在一些实施方案中,植入物为乳房植入物,甚至更优选地可以被压缩并从压缩中恢复。在一些实施方案中,植入物被设计成具有产生乳房的特定且期望的外观的形状。理想地,乳房植入物具有与乳房组织相似的弹性模量。在一些实施方案中,植入的乳房植入物具有与乳房组织相似的感觉。在植入乳房植入物之后,乳房不会感觉硬,而是摸起来柔软,并且感觉像天然乳房。此外,在一些实施方案中,乳房植入物允许在保持触感或恢复触感的同时恢复乳房重量(breast mass)或增大乳房重量。
28.在一些实施方案中,植入物保持强度足够久以允许植入部位处的支撑从植入物过渡到新组织。植入物需要长时间保持其形状,以引导患者组织的重塑。当植入物用作乳房植入物时,植入物为乳房提供支撑,直到支撑从植入物过渡到新组织。优选地,在该过渡期期间不发生对乳房组织的支撑损失或发生最小的对乳房组织的支撑损失。使乳房植入物的形状保持长时间,以引导组织向内生长到植入物中,并产生期望的乳房形状。
29.在一些实施方案中,植入物具有预定的三维形状。在乳房植入物的情况下,植入物具有可以被皮下植入乳房的皮肤与乳房丘(breast mound)或胸壁之间的预定的三维形状。乳房植入物可以被植入胸前、腺下或胸下位置。植入物允许外科医生容易地控制乳房上下极的体积比、乳房从胸壁突起的程度以及乳房上下极的曲率。外科医生可以在植入之前将血管蒂或其他组织块插入植入物中。
30.在一些实施方案中,植入物用于为外科医生提供递送细胞、干细胞、分化细胞、脂肪细胞、肌肉细胞、血小板、蒂、血管蒂、组织块、胞外脂肪基质蛋白、凝胶、水凝胶、透明质酸、胶原蛋白、生物活性剂、药物、抗生素和其他材料到植入部位的装置。优选地,由植入物递送的或者被涂覆或注射到植入物中的细胞和组织是自体的。植入物可以用于自体脂肪转移。添加、涂覆或注射到植入物上的细胞可以包括胰岛细胞、肝细胞和经基因改造而包含用于治疗患者疾病的基因的干细胞。植入物可以包含刺激细胞向内生长的生物活性剂,包括生长因子、细胞粘附因子、细胞分化因子、细胞募集因子、细胞受体、细胞结合因子、细胞信号分子,例如促进细胞迁移、细胞分裂、细胞增殖和胞外基质沉积的细胞因子和分子。植入物还可以涂覆有或包含防止组织粘附的试剂、或防止细胞增殖的试剂,特别地延迟细胞侵入植入物结构中的试剂。这样的试剂可以存在于全部格栅上或全部格栅中,或者仅存在于格栅的一个或更多个特定区域上或格栅的一个或更多个特定区域中。
31.在一些实施方案中,可以植入植入物以替换和或增大软组织体积或组织块。在一些实施方案中,植入物还可以包含细胞和组织的生长室。在一些实施方案中,植入物可以包含允许将血管蒂或其他组织块插入植入物中或使得植入物夹住血管蒂或其他组织块的一个、两个或更多个开口。
32.在一些实施方案中,植入物的弹性模量值为0.01kpa至290mpa,更优选为0.1kpa至10mpa,甚至更优选为0.1kpa至1mpa或0.1kpa至100kpa。当植入物为乳房植入物时,弹性模量优选为0.01kpa至1mpa,更优选为0.1kpa至100kpa。
33.在一些实施方案中,植入物可以暂时变形以用于植入,例如,以允许微创递送操作。可以在植入之后通过注射以下中的一种或更多种来填充植入物的格栅:细胞、组织和或脂肪抽吸物。可以在格栅已填充有细胞、组织和或脂肪抽吸物之前或之后插入血管蒂或其他组织块。
34.在一些实施方案中,植入物可以由聚-4-羟基丁酸酯(p4hb)及其共聚物,或由聚(琥珀酸丁二醇酯)(pbs)及其共聚物制成。pbs聚合物和共聚物可以进一步包含以下中的一种或更多种:支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂。pbs和p4hb聚合物和共聚物可以是同位素富集的。在一些优选的实施方案中,植入物的格栅单胞可以通过注射成型、挤出、针织(knitting)、编织(weaving)、发泡或3d打印由p4hb、pbs或p4hb和pbs的共聚物制成。在一些实施方案中,格栅由可将吸脂脂肪的微球保持在适当位置并防止可导致坏死的脂肪积聚的材料制成。
35.在一些实施方案中,用于制备植入物的聚合物的重均分子量为50kda至1,000kda,更优选为90kda至600kda,甚至更优选为200kda至450kda。
36.在一些实施方案中,植入物的内毒素含量小于20个内毒素单位/植入物。在一些实施方案中,植入物已通过环氧乙烷、电子束或γ-辐射消毒。
37.在一些实施方案中,通过使多个第一类型的单胞形成为格栅来制造植入物,其中(i)通过对聚合物组合物进行注射成型以形成单胞的支柱或纤维来形成单胞,并组装单胞以形成格栅,(ii)通过对纤维的经编(warp knitting)形成单胞,并组装单胞以形成格栅,(iii)通过3d打印格栅的聚合物支柱或纤维由聚合物组合物直接形成格栅,或者(iv)通过发泡形成单胞,并组装泡沫单胞以形成格栅。如此形成的格栅可以:(i)具有0.01kpa至1mpa的弹性模量,(ii)在成型或打印之后被修整,和或(iii)包含用于固定植入物的一个或更多个片(tab)或锚(anchor)。通过注射成型如此形成的格栅还可以包含允许单胞彼此附接形成格栅的紧固件(fastener)。
38.在一些实施方案中,植入物可以在植入或者通过微创技术递送期间暂时变形。
39.在一些实施方案中,植入物的单胞形成有表面粗糙度(ra)。表面粗糙度促进植入物上的细胞附着和组织形成。表面粗糙度还促进植入物与邻近组织的附接,促进组织向内生长,并且有助于防止装置在植入之后移动。在一些实施方案中,植入物单胞的支柱或纤维的表面粗糙度为0.02至75微米,更优选为0.1至50微米或0.5至30微米,甚至更优选为5至30微米。在一些实施方案中,植入物的单胞3d打印有这些表面粗糙度值。优选地,植入物的单胞通过聚合物粉末的选择性激光熔融(selective laser melting,slm)或聚合物粒料的熔体挤出沉积(melt extrusion deposition,med)进行3d打印。在一些实施方案中,单胞由具有表面粗糙度的挤出纤维形成。在一些实施方案中,具有表面粗糙度的挤出纤维可以通过
以下形成:在纤维挤出期间诱导熔体破裂,在挤出之后使用有纹理的压辊在纤维表面上形成粗糙度,将纤维挤出通过特征模孔(例如锯齿孔)并用溶剂蒸汽雾(例如使用微米尺寸的溶剂液滴)处理挤出的纤维,在纤维表面上产生凹窝。在一些实施方案中,植入物由单胞形成,所述单胞包含表面粗糙度为0.02至75微米、更优选0.1至50微米的支柱或纤维,并且支柱或纤维具有以下特性中的一种或更多种:(i)0.025至3mm、更优选0.1至2mm、甚至更优选0.15至1mm的直径;(ii)0.1至200n、更优选1至100n、甚至更优选2至50n的断裂负荷;(iii)22%至1,000%、更优选100%至700%的断裂伸长率值;以及(iv)0.05至10gpa、更优选0.1至3gpa、甚至更优选0.2至0.8gpa的弹性模量值。在一些实施方案中,植入物由包含表面粗糙度为0.02至75微米、更优选0.1至50微米的支柱或纤维的单胞形成,并且植入物具有0.01kpa至290mpa、更优选0.1kpa至10mpa的弹性模量。在一些实施方案中,具有表面粗糙度的植入物为乳房植入物。
40.在一些实施方案中,植入物不是永久性的,而是以可预测的速率降解并且具有允许支撑从植入物过渡到新组织的可预测的强度保持率。
41.在一些实施方案中,植入物具有可以涂覆有自体组织或充当自体组织的储库的支架结构,所述自体组织包括但不限于自体脂肪、脂肪抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞。
42.在一些实施方案中,植入物包含允许插入血管蒂或其他组织块以增大或替换组织体积的一个或更多个开口。
43.在一些实施方案中,植入物可以容易地被设计成任何形状,例如,提供乳房的特定且期望的外观的形状。
44.由以下具体实施方案和附图,本发明的这些优点以及其他目的和优点将变得明显。
附图说明
45.图1是根据本发明的一个实施方案的包含多个连接的骨架多面体单胞的植入物的透视图;
46.图2a至2d分别是图1所示植入物的一个骨架多面体单胞的底视图、等距视图、正视图和左视图;
47.图3是图1所示的植入物被手指压缩的示意图;
48.图4是根据本发明的一个实施方案的盘绕(coiled)圆柱形单胞的透视图;
49.图5是根据本发明的一个实施方案的包含用于将单胞组装在一起的紧固件的盘绕单胞的透视图;
50.图6是根据本发明的一个实施方案的通过3d打印由热塑性聚合物制成的盘绕单胞的透视图;
51.图7是根据本发明的一个实施方案的由多个图5中所示的盘绕单胞形成的植入物的格栅结构的透视图;
52.图8是根据本发明的一个实施方案的通过3d打印多个图4所示的盘绕圆柱形单胞以形成植入物的格栅结构而形成的植入物的格栅结构的上部透视图;
53.图9a是根据本发明的一个实施方案的包含骨架多面体单胞和多孔外壳的可吸收
乳房植入物的侧视图;
54.图9b是图9a所示的植入物的示出多孔外壳的俯视图;
55.图10a是根据本发明的一个实施方案的另一个包含骨架多面体单胞的乳房植入物的上部透视图;
56.图10b是图10a所示的植入物的示出植入物的骨架多面体单胞的截面;
57.图11是根据本发明的一个实施方案的另一个植入物的上部透视图;
58.图12是根据本发明的一个实施方案的网状单胞的图;
59.图13是根据本发明的一个实施方案的长方体形状可压缩单胞的顶视图;
60.图14是图13所示的长方体形状可压缩单胞的侧面透视图;
61.图15是根据本发明的一个实施方案的缝合在一起以形成可压缩组装单元的四个长方体形状可压缩单胞的侧面透视图;以及
62.图16a至16c是示出根据本发明的一个实施方案的用于形成多孔可压缩泡沫单胞的方法的图。
具体实施方式
63.在详细描述本发明之前,应理解,本发明不限于本文中所阐述的特定变化,因为可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对所描述的发明进行各种改变或修改并且可以替换等同方案。对本领域技术人员而言,在阅读本公开内容之后将明显的是,在不脱离本发明的范围或精神的情况下,本文中所描述和举例说明的每个单独的实施方案具有可以容易地与其他数个实施方案中的任一种的特征分离或组合的离散的组分和特征。此外,可以进行许多修改以使特定情况、材料、物质组成、过程、过程行为或步骤适应本发明的目的、精神或范围。所有这样的修改都旨在落入本文中所提出的权利要求的范围内。
64.本文中列举的方法可以以所列举事件的逻辑上可能的任何顺序以及事件的列举顺序进行。此外,在提供值的范围的情况下,应理解,该范围的上限与下限之间的每个中间值以及该指定范围内的任何其他指定的值或中间值均涵盖在本发明内。此外,预期所描述的发明变化的任何任选特征可以独立地或与本文中所述特征中的任一种或更多种组合地阐述和要求保护。
65.本文中提及的所有现有主题(例如,出版物、专利、专利申请和实物)通过引用整体并入本文,除非主题可能与本发明的主题相冲突(在这种情况下将以本文中呈现的为准)。
66.没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。更具体地,除非上下文另有明确指示,否则本文和所附权利要求书中使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。进一步注意的是,可以将权利要求书撰写为排除任何任选要素。同样地,该陈述旨在用作与权利要求书要素的记载相关联的排他性术语例如“仅仅”、“仅”等的使用,或者“负”限制的使用的先行基础。
67.为了进一步帮助理解,在下文中阐述以下定义。然而,还应理解,除非如本文中所述另有定义,否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
68.i.定义
69.如本文中通常使用的“可吸收的”意指材料在体内降解,并且降解产物从体内消除
或排泄。术语“可吸收的”、“可再吸收的”、“可降解的”和“可蚀解的”,无论是否带有前缀“生物”,无论降解主要是由于水解还是通过代谢过程介导,在本文中均可互换使用,以描述分解并被身体逐渐吸收、排泄或消除的材料。
70.如本文中通常使用的“生物活性剂”是指治疗剂、预防剂或诊断剂,优选促进宿主组织愈合和再生的试剂,以及还有预防、抑制或消除感染的治疗剂。没有数量词修饰的“试剂”表示一种或更多种“试剂”。
71.如本文中通常使用的“生物相容性的”意指对材料或装置的生物响应适合于装置的预期体内应用。这些材料的任何代谢物也应当是生物相容性的。
72.如本文中通常使用的“共混物”意指不同聚合物的物理组合,与由两种或更多种不同单体形成的共聚物相反。
73.如本文中通常使用的“聚-4-羟基丁酸酯的共聚物”意指含有具有一个或更多个不同羟基酸单元的4-羟基丁酸酯的任何聚合物。共聚物可以是同位素富集的。
74.如本文中通常使用的“聚(琥珀酸丁二醇酯)的共聚物”意指含有1,4-丁二醇和琥珀酸单元以及一种或更多种不同的二醇或二酸单元的任何聚合物。共聚物可以包含以下中的一种或更多种:支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂。共聚物可以是同位素富集的。
75.如本文中通常使用的“内毒素含量”是指存在于植入物或样品中的内毒素的量,并且通过鲎变形细胞裂解物(limulus amebocyte lysate,lal)试验确定。
76.除非另有说明,否则如本文中通常使用的“分子量”是指重均分子量(mw),而不是数均分子量(mn),并且通过gpc相对于聚苯乙烯测量。
77.如本文中通常用于描述线圈或弹簧的“间距”意指相邻线圈的线之间的距离,并且是从线的中心到相邻线的中心测量的。
[0078]“聚(琥珀酸丁二醇酯)”意指含有1,4-丁二醇单元和琥珀酸单元的聚合物。聚合物可以包含以下中的一种或更多种:支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂。聚合物可以是同位素富集的。
[0079]“聚(琥珀酸丁二醇酯)和共聚物”包括用以下中的一种或更多种制备的聚合物和共聚物:扩链剂、偶联剂、交联剂和支化剂。
[0080]
如本文中通常使用的“聚-4-羟基丁酸酯”意指含有4-羟基丁酸酯单元的均聚物。其在本文中可以指p4hb或生物材料(由tepha,inc.,lexington,ma制造)。聚合物可以是同位素富集的。
[0081]
如本文中所用的“胸前”意指皮肤下方且胸肌上方或之上。
[0082]
如本文中所用的“骨架多面体”意指由多面体的边缘和顶点组成的周边框架,并且除非被填充,否则其内部是中空的。
[0083]
如本文中所用的“软组织”意指未硬化或钙化的身体组织。软组织不包括硬组织,例如骨和牙釉质。
[0084]“强度保持率”是指材料在植入人或动物中之后保持特定机械特性的时间量。例如,如果可再吸收的纤维或支柱的拉伸强度在植入动物中3个月内降低一半,则纤维或支柱在3个月时的强度保持率将为50%。
[0085]
如本文中所用的“腺下”意指乳房组织之下且胸肌之上。
[0086]
如本文中所用的“胸下”意指至少部分地在胸肌下方。
[0087]
如本文中所用的“表面粗糙度”(ra)是在评估长度内记录的轮廓高度偏离平均线的绝对值的算术平均值。
[0088]
如本文中所用的“体积密度”意指形成植入物格栅的单胞的材料的体积除以植入物格栅中空隙的体积的比例。例如,体积密度为20%的植入物的格栅将包含20体积%的材料和80体积%的空隙。体积密度在向格栅施加任何添加剂、生物活性剂、细胞和组织之前进行测量。
[0089]
ii.用于制备植入物的材料
[0090]
在一些实施方案中,植入物可以用于重塑身体的包括乳房、乳头、面部和臀部的部分,以及填充空隙,修复疝,以及递送生物和合成材料以帮助组织再生、增大、修复、强化和重建。植入物是软组织植入物,意味着其可以用于软组织再生、增大、修复、强化和重建。植入物可以消除在乳房切除术、乳房固定术和乳房增大操作期间使用永久性乳房植入物的需要,以及在其他手术操作中使用永久性植入物的需要。植入物是生物相容性的,并且随着植入物降解,优选在体内由患者的组织替换。植入物特别适用于填充空隙或增大组织,尤其是软组织。植入物可以具有从坚硬的刚性结构到柔软且在施加力时暂时变形的结构的一系列特性。所述特性可以被设计成类似于软组织。为乳房制造的植入物可以被压缩,并且可以在被压缩之后恢复其形状。任选地,植入物在植入之前、植入期间、或植入后可以涂覆有自体组织、自体脂肪、脂肪抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞。植入物还可以包含允许插入血管蒂或其他组织块的一个或更多个开口或通道(包括横向通道)。
[0091]
a.用于制备植入物的聚合物
[0092]
在一些实施方案中,植入物包含由多个单胞形成的格栅。单胞的形状或类型可以变化。单胞的形状可以是具有由聚合物支柱或纤维形成的边缘和顶点的骨架多面体。或者,单胞可以是由聚合物形成的线圈或弹簧。第三种类型的单胞是其中单胞的顶部和底部由网形成并且顶部和底部网用支柱或纤维连接在一起以形成单胞的网状单胞。第四种类型的单胞是泡沫单胞,优选多孔可压缩单胞。植入物的格栅结构通过将两个或更多个单胞接合在一起而形成。接合在一起的单胞可以相同或不同。格栅可以包含2个或更多个单胞,并且优选50个或更多个单胞。格栅可以任选地包含其他特征,例如一个或更多个开口或者一个或更多个通道(包括一个或多个横向通道)。
[0093]
植入物的格栅可以包含永久性材料,例如不可降解的热塑性聚合物,包括乙烯和丙烯的聚合物和共聚物,包括超高分子量聚乙烯、超高分子量聚丙烯、尼龙、聚酯例如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(四氟乙烯)、聚氨酯、聚(醚-氨基甲酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚醚醚酮、聚烯烃和聚(环氧乙烷)。然而,植入物的格栅优选包含可降解材料,更优选热塑性或聚合物可降解材料,甚至更优选植入物的格栅完全由可降解材料制成。
[0094]
在一个优选的实施方案中,植入物的格栅由一种或更多种可吸收聚合物或共聚物、优选可吸收热塑性聚合物和共聚物、甚至更优选可吸收热塑性聚酯制成。植入物的格栅可以例如由包括但不限于以下的聚合物制备:乙醇酸、乳酸、1,4-二烷酮、三亚甲基碳酸酯、3-羟基丁酸、4-羟基丁酸酯、ε-己内酯的聚合物,包括聚乙醇酸、聚乳酸、聚二烷酮、聚己内酯、乙醇酸和乳酸的共聚物,例如聚合物、和
聚合物,并且包括聚(丙交酯-共-己内酯);聚(原酸酯);聚酐;聚(磷腈);聚羟基烷酸酯;合成或生物制备的聚酯;聚碳酸酯;酪氨酸聚碳酸酯;聚酰胺(包括合成和天然聚酰胺、多肽和聚(氨基酸));聚酯酰胺;聚(亚烷基烷基化物);聚醚(例如聚乙二醇peg和聚环氧乙烷peo);聚乙烯吡咯烷酮或pvp;聚氨酯;聚醚酯;聚缩醛;聚氰基丙烯酸酯;聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物;聚缩醛、聚缩酮;聚磷酸酯(polyphosphate);(含磷)聚合物;聚磷酸酯(polyphosphoester);聚亚烷基草酸酯;聚亚烷基琥珀酸酯;聚(马来酸);丝(包括重组丝以及丝衍生物和类似物);甲壳素;壳聚糖;改性壳聚糖;生物相容性多糖;亲水性或水溶性聚合物,例如聚乙二醇(peg)或聚乙烯吡咯烷酮(pvp),以及其他生物相容性或可生物降解聚合物的嵌段,例如聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚己内酯及其共聚物,包括其无规共聚物和嵌段共聚物。
[0095]
优选地,植入物的格栅由可吸收的聚合物或共聚物制备,该聚合物或共聚物将在植入之后1个月至24个月的时间范围内、更优选3个月至18个月的时间范围内被基本再吸收,并保留一些残余强度至少2周至6个月。
[0096]
植入物的格栅还可以使用聚合物和共聚物(优选可吸收聚合物)的共混物来制备。特别优选的可吸收聚合物的共混物由包括但不限于以下的可吸收聚合物制备:乙醇酸、乳酸、1,4-二烷酮、三亚甲基碳酸酯、3-羟基丁酸、4-羟基丁酸酯、ε-己内酯、1,4-丁二醇、1,3-丙二醇、乙二醇、戊二酸、丙二酸、草酸、琥珀酸、己二酸的聚合物,或其共聚物。
[0097]
在一个特别优选的实施方案中,植入物的格栅使用聚-4-羟基丁酸酯(tepha的p4hbtm聚合物,lexington,ma)或其共聚物来制造。共聚物包括具有其他羟基酸(例如3-羟基丁酸酯)的p4hb,以及具有乙醇酸或乳酸单体的p4hb。聚-4-羟基丁酸酯是生物相容性且可再吸收的结实、柔韧的热塑性聚酯(williams等,poly-4-hydroxybutyrate(p4hb):a new generation of resorbable medical devices for tissue repair and regeneration,biomed.tech.58(5):439-452(2013))。在植入时,p4hb水解为其单体,并且单体经由克雷布斯循环(krebs cycle)代谢为二氧化碳和水。在一个优选的实施方案中,p4hb均聚物及其共聚物的重均分子量mw在50kda至1,200kda的范围内(通过gpc相对于聚苯乙烯),更优选为100kda至600kda,甚至更优选为200kda至450kda。50kda或更高的聚合物的重均分子量对于加工和机械特性是优选的。
[0098]
在另一个优选的实施方案中,植入物的格栅由包含至少二醇和二酸的聚合物来制备。在一个特别优选的实施方案中,用于制备格栅的聚合物为聚(琥珀酸丁二醇酯)(pbs),其中二醇为1,4-丁二醇并且二酸为琥珀酸。聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物可以是与其他二醇、其他二酸或其组合的共聚物。例如,聚合物可以是进一步包含以下中的一种或更多种的聚(琥珀酸丁二醇酯)共聚物:1,3-丙二醇、乙二醇、1,5-戊二醇、戊二酸、己二酸、对苯二甲酸、丙二酸、甲基琥珀酸、二甲基琥珀酸和草酸。优选共聚物的实例为:聚(琥珀酸丁二醇酯-共-己二酸酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-对苯二甲酸酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸丁二醇甲酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸丁二醇二甲酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸乙二醇酯)和聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸丙二醇酯)。聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或共聚物还可以进一步包含以下中的一种或更多种:扩链剂、偶联剂、交联剂和支化剂。例如,聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物可以通过添加以下试剂中的一种或更多种来支化或交联:
苹果酸、三羟甲基丙烷、均苯三甲酸、柠檬酸、甘油丙氧基化物和酒石酸。用于使聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或其共聚物支化或交联的特别优选的试剂是羟基羧酸单元。优选地,羟基羧酸单元具有两个羧基和一个羟基、两个羟基和一个羧基、三个羧基和一个羟基、或两个羟基和两个羧基。在一个优选的实施方案中,植入物的格栅由包含苹果酸作为支化剂或交联剂的聚(琥珀酸丁二醇酯)制备。该聚合物可以被称为与苹果酸交联的聚(琥珀酸丁二醇酯)、琥珀酸-1,4-丁二醇-苹果酸共聚酯、或与苹果酸交联的聚(1,4-丁二醇-共-琥珀酸)。应理解,提及苹果酸和其他交联剂、偶联剂、支化剂和扩链剂包括用这些试剂制备的聚合物,其中试剂已在加工期间经历了进一步的反应。例如,试剂可以在聚合期间经历脱水。因此,聚(琥珀酸丁二醇酯)-苹果酸共聚物是指由琥珀酸、1,4-丁二醇和苹果酸制备的共聚物。在另一个优选的实施方案中,苹果酸可以用作制备聚(琥珀酸丁二醇酯)与己二酸酯的共聚物的支化剂或交联剂,该共聚物可以被称为与苹果酸交联的聚[(琥珀酸丁二醇酯)-共-己二酸酯]。如本文中所用,“聚(琥珀酸丁二醇酯)和共聚物”包括用以下中的一种或更多种制备的聚合物和共聚物:扩链剂、偶联剂、交联剂和支化剂。在一个特别优选的实施方案中,聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物包含至少70重量%、更优选80重量%、甚至更优选90重量%的琥珀酸和1,4-丁二醇单元。基于凝胶渗透色谱法(gpc)相对于聚苯乙烯标准,包含二酸和二醇的聚合物,包括聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物和本文中所述的其他包含二酸和二醇的聚合物的重均分子量(mw)优选为10,000至400,000,更优选为50,000至300,000,甚至更优选为100,000至200,000。在一个特别优选的实施方案中,聚合物和共聚物的重均分子量为50,000至300,000,更优选为75,000至300,000。在一个优选的实施方案中,用于制造格栅的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物具有以下特性中的一种或更多种、或者全部:1.23g/cm3至1.26g/cm3的密度,-31℃至-35℃的玻璃化转变温度,113℃至117℃的熔点,2g/10分钟至10g/10分钟的190℃/2.16kgf下的熔体流动速率(mfr),以及30至60mpa的拉伸强度。
[0099]
在另一个实施方案中,用于制备植入物的格栅的本文中所述的聚合物和共聚物(包括p4hb及其共聚物和pbs及其共聚物)包括其中已知氢、碳和或氧的同位素富集的聚合物和共聚物。氢具有三种天然存在的同位素,包括1h(氕)、2h(氘)和3h(氚),其中最常见的是1h同位素。聚合物或共聚物的同位素含量可以富集为例如使得聚合物或共聚物包含高于天然比例的特定一种或更多种同位素。聚合物或共聚物的碳和氧含量也可以富集为包含高于天然比例的碳和氧的同位素,包括但不限于
13
c、
14
c、
17
o或
18
o。碳、氢和氧的其它同位素对于本领域普通技术人员是已知的。在p4hb或其共聚物或者pbs或其共聚物中富集的优选氢同位素是氘,即氘化p4hb或其共聚物或者氘化pbs或其共聚物。氘化百分比可以高达至少1%以及高达5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或85%或更高。
[0100]
在一个优选的实施方案中,用于制备格栅的聚合物和共聚物(包括p4hb及其共聚物和pbs及其共聚物)具有低水分含量。这对于确保可以生产具有高拉伸强度、延长的强度保持率和良好保质期的植入物是优选的。在一个优选的实施方案中,用于制备植入物的聚合物和共聚物的水分含量小于1,000ppm(0.1重量%)、小于500ppm(0.05重量%)、小于300ppm(0.03重量%),更优选小于100ppm(0.01重量%),甚至更优选小于50ppm(0.005重量%)。
[0101]
用于制备植入物的组合物期望地具有低内毒素含量。在一些优选的实施方案中,内毒素含量足够低,使得由聚合物组合物生产的植入物的如通过鲎变形细胞裂解物(lal)试验确定的内毒素含量小于20个内毒素单位/装置。在一个实施方案中,用于制备植入物的格栅的聚合物组合物的内毒素含量<2.5eu/g聚合物或共聚物。例如,p4hb聚合物或共聚物或者pbs聚合物或共聚物的内毒素含量<2.5eu/g聚合物或共聚物。
[0102]
b.添加剂
[0103]
可以将某些添加剂并入(incorporated)植入物中,优选用于制造格栅的聚合物组合物中。在一个实施方案中,使这些添加剂在配混过程期间并入本文中所述的聚合物或共聚物中以产生可以随后被加工以生产格栅的粒料。例如,可以对粒料进行注射成型、挤出或打印以形成格栅或格栅的单胞。在另一个实施方案中,可以对粒料进行研磨以产生适用于例如通过3d打印进一步加工的粉末。或者,适用于例如通过3d打印进一步加工的粉末可以通过将添加剂和聚合物或共聚物共混而直接形成。如果需要,可以对用于加工的粉末进行筛分以选择最佳颗粒尺寸范围。在另一个实施方案中,可以使用基于溶液的方法将添加剂并入用于制备植入物的格栅的聚合物组合物中。
[0104]
在一个优选的实施方案中,添加剂是生物相容性的,甚至更优选地,添加剂是生物相容性且可再吸收的。
[0105]
在一个实施方案中,添加剂可以是成核剂和或增塑剂。可以将这些添加剂以足以产生期望结果的量添加到用于制备植入物的格栅的聚合物组合物中。通常来说,可以以1重量%至20重量%的量添加这些添加剂。可以并入成核剂以提高聚合物、共聚物或共混物的结晶速率。这样的试剂可以用于例如促进格栅的制造,并改善格栅的机械特性。优选的成核剂包括但不限于有机酸的盐例如柠檬酸钙、pha聚合物和共聚物的聚合物或低聚物、高熔点聚合物如pga、滑石、微粉云母、碳酸钙、氯化铵以及芳族氨基酸如酪氨酸和苯丙氨酸。
[0106]
可以并入用于制备植入物格栅的聚合物组合物中的增塑剂包括但不限于马来酸二正丁酯、月桂酸甲酯、富马酸二丁酯、二(2-乙基己基)(二辛基)马来酸酯、石蜡、十二烷醇、橄榄油、大豆油、聚四亚甲基二醇、油酸甲酯、油酸正丙酯、油酸四氢糠酯、环氧化亚麻籽油、2-乙基己基环氧妥尔油酸酯、三乙酸甘油酯、亚油酸甲酯、富马酸二丁酯、甲基乙酰蓖麻油酸酯、乙酰三(正丁基)柠檬酸酯、乙酰三乙基柠檬酸酯、三(正丁基)柠檬酸酯、三乙基柠檬酸酯、双(2-羟乙基)二聚合物(bis(2-hydroxyethyl)dimerate)、蓖麻油酸丁酯、甘油基三(乙酰蓖麻油酸酯)、蓖麻油酸甲酯、正丁基乙酰蓖麻油酸酯、蓖麻油酸丙二醇酯、琥珀酸二乙酯、己二酸二异丁酯、壬二酸二甲酯、壬二酸二(正己基)酯、磷酸三丁酯及其混合物。特别优选的增塑剂为柠檬酸酯。
[0107]
c.生物活性剂、细胞和组织
[0108]
植入物可以负载、填充、涂覆或以其他方式并入生物活性剂。生物活性剂可以出于多种原因而包含在植入物中。例如,可以包含生物活性剂以改善组织向内生长到植入物中、以改善组织成熟、以提供活性剂的递送、以改善植入物的润湿性、以防止感染、以及以改善细胞附着。还可以将生物活性剂并入植入物的格栅结构中。
[0109]
植入物可以包含设计成用于刺激细胞向内生长的活性剂,包括生长因子、细胞粘附因子(包括细胞粘附多肽)、细胞分化因子、细胞募集因子、细胞受体、细胞结合因子、细胞信号分子,例如促进细胞迁移、细胞分裂、细胞增殖和胞外基质沉积的细胞因子和分子。这
样的活性剂包括成纤维细胞生长因子(fgf)、转化生长因子(tgf)、血小板衍生生长因子(pdgf)、表皮生长因子(egf)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gmcsf)、血管内皮生长因子(vegf)、胰岛素样生长因子(igf)、肝细胞生长因子(hgf)、白介素-1-b(il-1b)、白介素-8(il-8)和神经生长因子(ngf),及其组合。如本文中所用,术语“细胞粘附多肽”是指每个分子具有至少两个氨基酸的化合物,其能够经由细胞表面分子结合细胞。细胞粘附多肽包括已知在细胞粘附中起作用的任何胞外基质蛋白质,包括纤连蛋白、玻连蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白原、i型、ii型和v型胶原蛋白、以及具有类似细胞粘附特性的合成肽。细胞粘附多肽还包括来自于任何前述蛋白质的肽,包括含有结合域的片段或序列。
[0110]
植入物可以并入润湿剂,所述润湿剂被设计成改善格栅结构表面的润湿性,以允许流体容易地吸附到植入物表面上,并促进细胞附着和或对植入物表面的水接触角进行改性。润湿剂的实例包括环氧乙烷和环氧丙烷的聚合物,例如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷,或这些的共聚物,例如另外的合适的润湿剂包括表面活性剂或乳化剂。
[0111]
植入物可以包含凝胶、水凝胶或活水凝胶混合物以进一步改善润湿特性并促进细胞在植入物的整个格栅结构中的生长。水凝胶混合物由封装在生物相容性水凝胶如明胶、甲基丙烯酸化明胶(gelma)、丝凝胶和透明质酸(ha)凝胶中的活细胞组成。
[0112]
可以并入植入物中的其他生物活性剂包括抗微生物剂,特别地为抗生素、消毒剂、肿瘤药剂、抗瘢痕剂、抗炎剂、麻醉剂、小分子药物、抗粘附剂、细胞增殖抑制剂、抗血管生成因子和促血管生成因子、免疫调节剂和凝血剂。生物活性剂可以是蛋白质例如胶原蛋白以及抗体、肽、多糖例如壳聚糖、藻酸盐、透明质酸及其衍生物、核酸分子、小分子量化合物例如类固醇、无机材料例如羟基磷灰石和陶瓷、或复杂的混合物例如富血小板血浆。合适的抗微生物剂包括:杆菌肽、双胍类、三氯生、庆大霉素、米诺环素、利福平、万古霉素、头孢菌素类、铜、锌、银和金。核酸分子可以包括dna、rna、sirna、mirna、反义或适配体。
[0113]
植入物还可以包含同种异体移植物材料和异种移植物材料,包括非细胞真皮基质材料和小肠粘膜下层(sis)。在一个实施方案中,植入物可包含血管蒂或其他组织块。血管蒂或其他组织块优选为自体组织。
[0114]
在另一个实施方案中,植入物可以并入用于治疗剂或预防剂的控释的系统。
[0115]
在一个实施方案中,植入物在植入之前、植入期间、或植入之后、或其任意组合涂覆有同种异体移植物或异种移植物和细胞。在一个特别优选的实施方案中,植入物在植入之前、植入期间、或植入之后、或其任意组合涂覆有来自患者的自体组织和细胞。自体组织和细胞优选为以下中的一种或更多种:自体脂肪、脂肪抽吸物、脂肪组织、可注射脂肪、脂肪组织、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞,包括人脂肪组织来源干细胞(也称为前脂肪细胞或脂肪组织来源前体细胞)和成纤维细胞样干细胞。在一个优选的实施方案中,植入物可以涂覆有如本文中所述的自体组织和细胞,并且还可以进一步包括血管蒂或其他组织块。如在本文中明显的,植入物的格栅结构被设计成不仅产生植入物(例如乳房植入物)的形状,而且产生可以保留自体组织和细胞以促进组织向内生长的大的表面积。
[0116]
iii.由骨架多面体单胞、盘绕单胞、网状单胞和泡沫单胞制备植入物的方法
[0117]
可以使用多种方法来制造植入物。
[0118]
a.植入物形状
[0119]
在一个实施方案中,植入物被设计成使得在制造时它们是三维的。
[0120]
它们的形状允许外科医生增大组织体积、填充空隙、重建丢失或缺失的组织或组织结构、描绘组织轮廓、增大组织、恢复组织或器官功能、支撑或修复受损的组织结构、增强现有组织结构、增大软组织体积、以及重塑身体部位。例如,植入物可以用于重塑、替换或修复乳房、乳头、面部和臀部。在一个实施方案中,植入物允许改变或雕刻软组织结构的形状,而无需使用永久性植入物。
[0121]
在本文中所述的范围内,应理解,存在多种植入物形状和尺寸,并且除了所附权利要求中列举的情况之外,本发明关于植入物的三维形状和尺寸没有限制。植入物可以被组装或打印成具有适合用作植入物的任何尺寸和形状。例如,可以容易地制备具有以下三维形状的植入物,例如:球体、半球体、圆柱体、圆锥体、圆顶、长方体、四面体、三棱柱或四棱柱、十二面体、圆环体和椭圆体,并且可以任选地在计算机辅助设计的帮助下生产定制形状。例如,人们可以生产用于乳头重建的圆柱体形状植入物,或用于乳房重建的圆顶形状植入物。植入物的尺寸可以定尺寸成增大组织体积、替代先前的组织体积、改变组织的体积分布、改变组织的外观、或用较小的体积代替现有的组织体积。
[0122]
在一个优选的实施方案中,植入物的形状被提供为可以用于改变乳房的软组织体积,而无需使用永久性乳房植入物,例如硅胶乳房植入物。在一些实施方案中,植入物可以被制备成这样的形状和尺寸:其用于增大乳房尺寸、在乳房切除术步骤之后替换乳房的组织体积和形状、以及产生乳房的特定外观。例如,植入物可以被制备成使得在植入乳房中时,其产生具有特定的上极体积(upper pole volume,upv)与下极体积(lower pole volume,lpv)的比例的乳房。在一些实施方案中,植入物是具有这样的体积尺寸的乳房植入物:使得植入物的植入产生具有总乳房体积的25%至35%的upv和总乳房体积的65%至75%的lpv的乳房。除了以特定的上下极中组织的体积比雕刻乳房之外,还可以选择植入物的尺寸和形状以提供非常期望的下极、上极的形状和乳房从胸壁突起的程度。在一些实施方案中,植入物是被设计成这样的乳房植入物:使得(a)乳房的下极具有非常有吸引力的下极曲率,特别是有吸引力的凸形形状,(b)乳房的上极具有直的或略微凹的曲率,以及(c)限定了乳房从胸壁突起的距离。因此将明显的是,本发明的植入物可以用于通过具有以下特定形状而产生非常有吸引力的重建乳房:(i)限定upv与lpv的比例;(ii)限定上下极的曲率;(iii)限定乳房从胸壁突起的范围;(iv)限定乳房上乳头的角度。
[0123]
2019年1月30日提交的且题为“full contour breast implant”的美国专利申请第16/262,018号中阐述了植入物的另外的形状。
[0124]
被设计成用于乳房的植入物可以被制备成允许其用于乳房固定术和乳房重建的足够大的尺寸。这些植入物足够宽以跨越乳房的宽度。在一个实施方案中,在乳房手术中使用了四种尺寸和形状的植入物,即小、中、大和加大。这些植入物的四种尺寸示于表1中,其中imf-up是植入物在乳房中的最低点(植入后将位于乳房的最靠近下皱襞(imf))与在乳房中的最高点之间的纵向距离(植入后将位于上极中最靠近乳房与胸壁之间的交叉点),md-lt是从植入物的内侧到外侧测量的植入物的宽度,chst-nac是在植入胸壁上时植入物的最大突起距离,以及lp半径是下极中植入物的曲率半径。从表1中可以明显看出,用于乳房手术的植入物可以具有12cm至20.8cm的imf-up距离、10.8cm至19.2cm的md-lt尺寸、5cm至11.9cm的chst-nac尺寸、以及4.2cm至7.6cm的lp半径。在区域中赋予上极形状的植入物的尺寸可以变化。在该区域中,植入物形状优选为略微凹的或直的。
[0125]
表1
[0126]
乳房植入物的尺寸
[0127][0128]
在一些实施方案中,植入物可以被制备成具有多孔外壳。例如,图9a和9b示出可以如何将乳房植入物构建成具有骨架多面体单胞和多孔外壳。图9a示出植入物480的截面,其中在植入物的多孔外壳490内部可见单胞482,以及图9b示出覆盖植入物的多孔外膜490的顶部。植入物具有可以涂覆有例如自体脂肪、细胞、胶原蛋白或生物活性剂的大的表面积。
[0129]
b.单胞
[0130]
可以使用相同或不同类型的单胞来生产包含具有不同形状的格栅的植入物。可以将单胞组装以形成格栅,或3d打印以形成格栅。格栅可以包含2个或更多个单胞,但更优选5个、10个、15个、20个、25个、30个、35个、40个、45个、50个、100个、1,000个、10,000个或更多个单胞。格栅的单胞与可以是相同类型或不同类型的一个或更多个单胞接合。单胞是中空的或多孔的,使得由单胞形成的格栅填充限定的体积,并产生空间占据结构。在一个实施方案中,单胞具有宽度或直径为100μm至1mm、更优选250μm至750μm的孔。在另一个实施方案中,并入格栅中的单胞可以具有相同尺寸的孔,或孔尺寸的混合。植入物的由单胞制成的格栅具有提供大的表面积和空隙体积的低体积密度。单胞的尺寸使得可以由单胞形成可以被细胞定殖并被组织、血管或其组合侵入的低体积密度的格栅。单胞的尺寸还可以使植入物的格栅涂覆有同种异体移植物或异种移植物组织和细胞,优选自体组织和细胞,包括但不限于自体脂肪、脂肪抽吸物、脂肪填充物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞。在一个优选的实施方案中,单胞的尺寸可以使由单胞形成的格栅内部涂覆有脂肪、脂肪抽脂物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞。单胞尺寸还被设计成允许格栅涂覆有胶原蛋白和或透明质酸或其衍生物。可以在植入之前、植入之后、或植入之前和之后二者将细胞和其他组合物,例如胶原蛋白和透明质酸涂覆在格栅上。优选地,单胞的尺寸足够大以允许将针插入格栅结构中以通过注射递送生物活性剂、细胞、脂肪和其他组合物。在一些实施方案中,格栅由允许规格为12至21的针插入格栅的单胞中的单胞构成。这种特性允许使用注射器并且在不损坏格栅的情况下使格栅负载有细胞、组织、胶原蛋白、生物活性剂和添加剂,包括脂肪。优选地,格栅允许插入外径为0.5至3mm的针。
[0131]
可以选择单胞的尺寸和形状以提供具有不同体积密度的不同类型的格栅。由重复单胞形成的植入物格栅的特性是高度可预测的,并且可以基于单胞的尺寸和用于制备单胞的材料来预测。可以通过选择单胞的尺寸、单胞的几何形状和用于制备单胞的材料来制备具有不同物理特性的单胞。选择特定的单胞尺寸和材料可以由单胞产生具有从坚硬、硬或
刚性到弹性、柔软或可压缩的特性的格栅。在一些实施方案中,格栅的机械特性可以在不改变单胞的形状的情况下而是通过改变单胞的支柱或纤维的直径或宽度来改变。例如,如果已知期望的机械特性,例如弹性模量或压缩强度,则可以计算由给定聚合物制成的给定单胞所需的支柱厚度或直径。在一个优选的实施方案中,选择单胞的尺寸和材料,使得由单胞制备的植入物格栅具有与植入物被植入的软组织相似的特性。例如,可以选择单胞的尺寸和材料,以提供具有与乳房组织相似的机械特性的植入物格栅。在另一个优选的实施方案中,单胞可以被压缩,并且任选地在压缩力被释放时恢复其原始形状。
[0132]
i.骨架多面体单胞
[0133]
在一些实施方案中,单胞是具有由聚合物支柱或纤维形成的边缘和顶点的骨架多面体。骨架单胞的边缘和顶点或支柱/纤维可以具有不同的尺寸、厚度、长度、角度,并且可以是坚硬的、刚性的、柔性的、弹性的、弹簧状的,并且可以由取向或非取向聚合物制成。在一个实施方案中,格栅可以由具有以下形状中的一种或更多种的骨架单胞制备:四面体、长方体、五面体、六面体、七面体、八面体、二十面体、十面体、十二面体、十四面体,及其棱柱、反棱柱和截头多面体。呈棱柱、反棱柱和截头多面体形状的单胞的实例为六棱柱、八角反棱柱和截头十二面体。在一个实施方案中,骨架单胞由细长的多面体形成。在一个优选的实施方案中,骨架单胞具有4个、6个、8个、12个或20个面。在一个特别优选的实施方案中,骨架单胞为十二面体,甚至更优选为菱形十二面体。因此,例如,具有菱形十二面体形状的单胞可以形成为植入物的格栅,并且植入物植入在例如乳房、乳头、面部或臀部中。或者格栅可以由具有八边形形状的单胞形成。在另一些实施方案中,格栅可以由两个或更多个不同骨架单胞,例如十二面体和八边形形状的组合制成。
[0134]
在一些实施方案中,植入物由骨架多面体形成,其中形成骨架多面体的单胞的边缘和顶点的直径或宽度为0.025至3mm,更优选为0.1至2mm,甚至更优选为0.15至1mm。在一些实施方案中,形成骨架多面体的单胞的边缘和顶点的断裂负荷为0.1至200n,更优选为1至100n,甚至更优选为2至50n。在一些实施方案中,形成骨架多面体的单胞的边缘和顶点的断裂伸长率为22%至1,000%,更优选为100%至700%。在一些实施方案中,形成骨架多面体的单胞的边缘和顶点的弹性模量值为0.05至10gpa,更优选为0.1至3gpa,甚至更优选为0.2至0.8gpa。单胞的边缘和顶点的直径、宽度、断裂负荷、断裂伸长率和弹性模量值在整个骨架多面体或单胞中可以相同,或者这些值在整个骨架多面体或单胞中可以不同。形成单胞的边缘和顶点的聚合物支柱优选具有以下特性中的一种或更多种:(i)0.1至200n的断裂负荷,(ii)22%至1,000%的断裂伸长率,以及(iii)0.05至10gpa的弹性模量。
[0135]
在一些实施方案中,由骨架多面体形成的植入物的弹性模量为0.01kpa至290mpa,更优选为0.1kpa至10mpa,甚至更优选为0.1kpa至1mpa或0.1kpa至100kpa,并且形成骨架多面体的单胞的聚合物支柱或纤维具有以下特性中的一种或更多种:(i)0.025至3mm、更优选0.1至2mm、甚至更优选0.15至1mm的直径;(ii)0.1至200n、更优选1至100n、甚至更优选2至50n的初始断裂负荷;(iii)22%至1,000%、更优选100%至700%的断裂伸长率值;以及(iv)0.05至10gpa、更优选0.1至3gpa、甚至更优选0.2至0.8gpa的弹性模量值。
[0136]
在一些实施方案中,植入物是由骨架多面体形成的乳房植入物,并且植入物的弹性模量为0.01kpa至290mpa,更优选为0.1kpa至10mpa,甚至更优选为0.1kpa至1mpa或0.1kpa至100kpa,并且形成骨架多面体的单胞的聚合物支柱或纤维具有以下特性中的一种
或更多种:(i)0.025至3mm、更优选0.1至2mm、甚至更优选0.15至1mm的直径;(ii)0.1至200n、更优选1至100n、甚至更优选2至50n的初始断裂负荷;(iii)22%至1,000%、更优选100%至700%的断裂伸长率值;以及(iv)0.05至10gpa、更优选0.1至3gpa、甚至更优选0.2至0.8gpa的弹性模量值。
[0137]
参照图1,乳房植入物10显示为包含由连接的为骨架菱形十二面体的单胞制成的格栅。植入物10具有提供大的表面积和空隙体积的低体积密度。
[0138]
图2a至2d示出用于产生图1所示格栅植入物10的骨架菱形十二面体单胞20的不同视图。骨架菱形十二面体单胞20具有由聚合物支柱22制成的单胞的边缘和顶点形成的12个开放面/空间。单胞的内部是中空的。
[0139]
图3示出通过制备具有特定尺寸和具有特定聚合物材料的单胞,包含具有期望特性的格栅。在图3所示的实例中,示出了包含格栅的乳房植入物30,其中明显的是,格栅可通过足以压缩格栅结构的来自手指32的相对轻的压力压缩。当移开手指时,格栅恢复图1所示的原始形状。包含可压缩格栅的植入物特别适用于乳房,因为格栅的可压缩性可以被设计成模拟乳房组织的特性。因此,当按摩乳房时,患者将不会感觉到乳房中的硬植入物。
[0140]
再次参照图2a至2d,骨架多面体单胞中的支柱或纤维的长度(l)优选为1至300mm,更优选为2mm至10mm,甚至更优选为3mm至8mm。在一些实施方案中,支柱或纤维足够长以形成这样的单胞:其允许将针外径(od)为0.5至3mm的针插入由单胞制成的格栅中。
[0141]
单胞的高度(h)可以变化。在一些实施方案中,高度(h)为1至500mm,更优选为5至20mm,甚至更优选为12至18mm。
[0142]
骨架多面体单胞中支柱的宽度(w)或纤维的直径优选为50μm至5mm,更优选为150μm至2mm,甚至更优选为200μμm至1.5mm或500μμm至1mm。植入物设计的一个优点是,可以针对给定材料计算产生具有特定弹性模量或其他机械特性的格栅所需的支柱宽度或纤维直径以及支柱或纤维长度。
[0143]
在一个特别优选的实施方案中,骨架单胞是可压缩的,甚至更优选地可以在被压缩之后恢复其原始尺寸。一个特别优选的实施方案是包含可以在被压缩之后恢复其原始尺寸的骨架单胞的可压缩乳房植入物。还可以使用相同或不同的单胞生产具有不同形状的植入物,其中单胞为骨架单胞。
[0144]
ii具有线圈或弹簧的单胞
[0145]
在另一些实施方案中,用于形成植入物的格栅的单胞为由聚合物形成的线圈、弹簧或螺旋。具有线圈和弹簧的单胞的一个实例在图4中示出。在该实例中,单胞是由支撑顶部环48和底部环50的三个螺旋支柱或线42、44、46组成的盘绕圆柱形单胞40。图4所示单胞的顶部环和底部环具有10mm的外径、8mm的内径和2mm的圆形截面。螺旋支柱或线以每厘米0.75的恒定间距彼此成120度的角度。在一个实施方案中,作为线圈和或弹簧的单胞的外径为2至30mm,更优选为5至15mm。在一个实施方案中,螺旋支柱或线的外径可以是0.2至3mm。在一个实施方案中,这些单胞的螺旋支柱可以彼此成10度至180度的角度,并且螺旋支柱的间距可以是每cm 0.5至5。单胞的螺旋支柱的数量优选为1个至20个,但更优选为2个至5个。
[0146]
可以针对给定材料计算包含线圈或弹簧的单胞的所需尺寸规格,以提供具有特定机械特性,例如特定弹性模量或压缩强度的格栅。在一个特别优选的实施方案中,由线圈和或弹簧制成的单胞是可压缩的,甚至更优选地可以在被压缩之后恢复其原始尺寸。还可以
使用相同或不同的单胞生产具有不同形状的植入物,其中单胞为线圈和或弹簧。
[0147]
在一些实施方案中,植入物由包含线圈或弹簧的单胞形成,并且线圈或弹簧的直径或宽度为0.025至3mm,更优选为0.1至2mm,甚至更优选为0.15至1mm。在一些实施方案中,形成骨架多面体的单胞的线圈或弹簧的断裂负荷为0.1至200n,更优选为1至100n,甚至更优选为2至50n。在一些实施方案中,形成骨架多面体的单胞的线圈或弹簧的断裂伸长率为22%至1,000%,更优选为100%至700%。在一些实施方案中,形成骨架多面体的单胞的线圈或弹簧的弹性模量值为0.05至10gpa,更优选为0.1至3gpa,甚至更优选为0.2至0.8gpa。单胞的线圈或弹簧的直径、宽度、断裂负荷、断裂伸长率和弹性模量值在整个骨架多面体或单胞中可以相同,或者这些值在整个骨架多面体或单胞中可以不同。单胞的线圈或弹簧优选具有以下特性中的一种或更多种:(i)0.1至200n的断裂负荷;(ii)22%至1,000%的断裂伸长率;以及(iii)0.05至10gpa的弹性模量。
[0148]
在一些实施方案中,由线圈或弹簧的格栅形成的植入物的弹性模量为0.01kpa至290mpa,更优选为0.1kpa至10mpa,甚至更优选为0.1kpa至1mpa或0.1kpa至100kpa,并且形成格栅的线圈或弹簧具有以下特性中的一种或更多种:(i)0.025至3mm、更优选0.1至2mm、甚至更优选0.15至1mm的直径;(ii)0.1至200n、更优选1至100n、甚至更优选2至50n的初始断裂负荷;(iii)22%至1,000%、更优选100%至700%的断裂伸长率值;以及(iv)0.05至10gpa、更优选0.1至3gpa、甚至更优选0.2至0.8gpa的弹性模量值。
[0149]
在一些实施方案中,植入物是由线圈或弹簧的格栅形成的乳房植入物,并且乳房植入物的弹性模量为0.01kpa至290mpa,更优选为0.1kpa至10mpa,甚至更优选为0.1kpa至1mpa或0.1kpa至100kpa,并且形成格栅的线圈或弹簧具有以下特性中的一种或更多种:(i)0.025至3mm、更优选0.1至2mm、甚至更优选0.15至1mm的直径;(ii)0.1至200n、更优选1至100n、甚至更优选2至50n的初始断裂负荷;(iii)22%至1,000%、更优选100%至700%的断裂伸长率值;以及(iv)0.05至10gpa、更优选0.1至3gpa、甚至更优选0.2至0.8gpa的弹性模量值。
[0150]
在一个优选的实施方案中,由线圈和或弹簧制成的单胞还包含可以用于将单胞组装成格栅的紧固件。图5中示出由线圈和弹簧制成的还包含紧固件的单胞60的一个实例。在该实例中,单胞的顶部环62和底部环64包含紧固件。紧固件可以使用允许单胞接合在一起的任何合适的机构(mechanism)。在图5所示的实例中,单胞包含可以接合在一起以将单胞组装成格栅的凸连接器(male connector)66和凹连接器(female connector)68。在图5中,在单胞的以90度的角度隔开的上环和下环二者中都可见凸紧固件和凹紧固件。尽管在图5中不可见,但所示单胞在单胞的顶部环和底部环中的每一种中包含两个凸连接器和两个凹连接器,并且凸连接器和凹连接器交替且以90度间隔定位。在单胞的上环和下环上用于连接单胞的紧固件的数量可以多于或少于4个,但优选上环和下环各自包含以90度间隔交替的2个凸连接器和2个凹连接器。如果期望,紧固件也可以定位在单胞的螺旋支柱上。
[0151]
iii.网状单胞
[0152]
在又一个实施方案中,单胞由网和纤维形成。单胞可以具有由网形成的顶板和由网形成的底板。顶板和底板通过纤维接合在一起以形成网状单胞。优选地,顶板和底板通过纤维交织,更优选地通过用单丝纤维交织顶板和底板而接合。
[0153]
图12是网状单胞100的示出顶板110和底板120以及接合顶板和底板的支柱130的
图。顶板和底板由网形成。在顶板和底板上示出来自网的纤维嵌体140,并且还示出网的交织环142。图12中所示的支柱优选由纤维形成,更优选由单丝纤维形成。网状单胞具有提供大的表面积和空隙体积的低体积密度。顶板和底板以及支柱可以具有不同的尺寸、角度和长度,并且可以是坚硬的、刚性的、柔性的、弹性的、弹簧状的,并且可以由取向或非取向聚合物制成。网状单胞可以形成为任何合适的形状。在一个实施方案中,网状单胞具有多面体形状,包括细长的多面体形状。在一个优选的实施方案中,网状单胞具有六个面。在一个特别优选的实施方案中,网状单胞为长方体。网状单胞的内部可以是中空的,或者可以包含另外的纤维。例如,网状单胞可以包含接合顶板和底板的另外的纤维。网状单胞还可以包含增大单胞的表面积的位于顶板与底板之间的另外的纤维。后者可能导致单胞的结合能力,例如结合脂肪的能力提高。
[0154]
在一个优选的实施方案中,网状单胞是可压缩的,在一个甚至更优选的实施方案中,网状单胞是可压缩的并且在被压缩之后恢复。具有由可压缩网状单胞形成的格栅的植入物特别适用于乳房,因为如此形成的格栅是可压缩的,并且可以被设计成模拟乳房组织的特性。
[0155]
网状单胞的支柱或纤维的长度优选为1至300mm,更优选为2mm至10mm,甚至更优选为3mm至8mm。在一些实施方案中,支柱或纤维足够长以形成这样的单胞:其允许将针外径为0.5至3mm的针插入由单胞制成的格栅中。
[0156]
用于制备网状单胞的纤维的直径优选为20μm至2mm,更优选为50μm至1mm,甚至更优选为80μm至500μm或100μm至250μm。
[0157]
在一些实施方案中,植入物由具有纤维的网状单胞形成,并且纤维的断裂负荷为0.1至200n,更优选为1至100n,甚至更优选为2至50n。在一些实施方案中,植入物由具有纤维的网状单胞形成,并且纤维的断裂伸长率为22%至1,000%,更优选为100%至700%。在一些实施方案中,植入物由具有纤维的网状单胞形成,并且纤维的弹性模量值为0.05至10gpa,更优选为0.1至3gpa,甚至更优选为0.2至0.8gpa。形成网状单胞的纤维优选具有以下特性中的一种或更多种:(i)0.1至200n的断裂负荷;(ii)22%至1,000%的断裂伸长率;以及(iii)0.05至10gpa的弹性模量。
[0158]
在一些实施方案中,由具有纤维的网状单胞形成的植入物的弹性模量为0.01kpa至290mpa,更优选为0.1kpa至10mpa,甚至更优选为0.1kpa至1mpa或0.1kpa至100kpa,并且网状单胞的纤维具有以下特性中的一种或更多种:(i)0.025至3mm、更优选0.1至2mm、甚至更优选0.15至1mm的直径;(ii)0.1至200n、更优选1至100n、甚至更优选2至50n的初始断裂负荷;(iii)22%至1,000%、更优选100%至700%的断裂伸长率值;以及(iv)0.05至10gpa、更优选0.1至3gpa、甚至更优选0.2至0.8gpa的弹性模量值。
[0159]
在一些实施方案中,植入物是由网状单胞形成的乳房植入物,并且植入物的弹性模量为0.01kpa至290mpa,更优选为0.1kpa至10mpa,甚至更优选为0.1kpa至1mpa或0.1kpa至100kpa,并且网状单胞的纤维具有以下特性中的一种或更多种:(i)0.025至3mm、更优选0.1至2mm、甚至更优选0.15至1mm的直径;(ii)0.1至200n、更优选1至100n、甚至更优选2至50n的初始断裂负荷;(iii)22%至1,000%、更优选100%至700%的断裂伸长率值;以及(iv)0.05至10gpa、更优选0.1至3gpa、甚至更优选0.2至0.8gpa的弹性模量值。
[0160]
iv.泡沫单胞
[0161]
在另一个实施方案中,单胞由泡沫,优选可压缩泡沫形成。泡沫单胞优选包含互连的孔。孔可以是统一尺寸的(即,每个孔具有相等尺寸)或不同的尺寸。泡沫单胞具有提供大的表面积和空隙体积的低体积密度。泡沫单胞可以形成为任何合适的形状。在一个实施方案中,泡沫单胞具有多面体形状,包括细长的多面体形状。在一个优选的实施方案中,泡沫单胞具有六个面。在一个特别优选的实施方案中,泡沫单胞为长方体。
[0162]
在一个实施方案中,泡沫单胞还包含凸锚(male anchor)和凹锚(female anchor)。锚允许多个单胞接合在一起以形成植入物的格栅。
[0163]
参照图16c,具有凸锚310和凹锚320的可压缩泡沫单胞300的示出泡沫340中的孔330的截面图。泡沫340优选由聚合物,更优选可吸收聚合物形成。
[0164]
图16a、16b和16c示出根据本发明的一个实施方案的一种用于形成泡沫单胞的方法。特别地,图16a示出填充有可浸出的致孔剂珠340的模具腔336。任选地,模具腔的特征可以是本文中进一步描述的凹成形锚部位344和凸成形锚部位346。
[0165]
参照图16b,使珠340覆盖有聚合物在挥发性溶剂中的溶液350。使溶剂蒸发,留下截留在聚合物中的致孔剂珠。如图16c所示,通过浸出截留在聚合物中的致孔剂珠,使得在泡沫354中留下孔330的阵列,而形成开口泡沫单胞300。任选地,如本文中所述,产生凸锚310和凹锚320以将泡沫单胞组装在一起。
[0166]
具有由可压缩泡沫单胞形成的格栅的植入物特别适用于乳房,因为如此形成的格栅是可压缩的,并且可以被设计成模拟乳房组织的特性。
[0167]
c.植入物的构建
[0168]
可以使用多种方法来制造植入物。植入物包含由两个或更多个单胞形成,但更优选由多个单胞或大量单胞形成的格栅。单胞在格栅的体积内重复。在一些实施方案中,植入物的格栅能够提供以下中的一种或更多种:(i)结构支撑,(ii)用于组织向内生长的支架,(iii)用于递送细胞、组织、胶原蛋白、透明质酸和生物活性剂(包括脂肪、脂肪抽吸物、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞)的支架(iv)可以提供机械间距的结构,(v)可以使移植物并入格栅结构中的结构,例如血管蒂,(vi)可以通过使用针注射在格栅内部上涂覆细胞、组织、胶原蛋白、透明质酸和生物活性剂(包括脂肪、脂肪抽吸物、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞)的结构,(vii)具有与软组织相似(意指在特性值的
±
50%内)或相同的特性的结构,(viii)弹性模量在乳房组织的弹性模量值的
±
50%内、更优选
±
25%内的结构,(viii)具有相对于其体积密度高的强度的结构,(ix)具有压缩设计和或弹簧设计的结构(意指格栅可以因力而变形并在移除力时恢复其原始形状),以及(x)具有各向异性机械特性的结构。
[0169]
在一个实施方案中,植入物通过制造单胞的格栅而形成,其中单胞为线圈和弹簧。在另一个实施方案中,植入物通过制造单胞的格栅而形成,其中单胞为具有由支柱或纤维形成的边缘和顶点并且具有中空或多孔内部的骨架多面体。优选地,骨架多面体单胞在其角处与相邻的骨架多面体单胞相遇以形成格栅。在又一个实施方案中,植入物通过制造网状单胞的格栅而形成,其中网状单胞在单胞的两个相对面上包含网,并且网通过支柱或纤维接合。在另一个实施方案中,植入物通过制造泡沫单胞的格栅而形成。
[0170]
在一个优选的实施方案中,植入物的格栅由单胞形成,其中单胞由聚合物形成。单胞可以是聚合物线圈和弹簧、骨架多面体,其中骨架多面体的边缘和顶点由聚合物支柱或纤维形成,或者单胞可以是用聚合物纤维连接的聚合物网,或者单胞可以是聚合物泡沫。
[0171]
在一个优选的实施方案中,植入物由单胞的格栅形成,其中单胞具有提供穿过格栅的开孔网络的低体积密度,并且使得当单胞置于格栅的中心时,其将被其他单胞包围。例如,如果格栅的单胞全部具有含12个面的十二面体的形状,则十二面体的每个面将与12个相邻的单胞连接。以这种方式连接单胞产生了其中存在促进并允许组织向内生长到格栅结构中的穿过格栅的连续路径的格栅网络。连续路径还允许整个格栅结构涂覆有以下中的一种或更多种:生物活性剂、胶原蛋白、透明质酸、添加剂、细胞和组织,包括脂肪和脂肪细胞。形成格栅的单胞的数量将部分取决于所需格栅的体积和单胞的单位体积。例如,由体积为1cm3的相同单胞制成的体积为500cm3的格栅将包含至多500个单胞。
[0172]
植入物的格栅可以由其体积密度限定。在一个优选的实施方案中,植入物格栅的体积密度,即用于制造格栅的材料的体积与格栅中空隙的体积的比例为1%至50%。在一个更优选的实施方案中,格栅的体积密度为1%至25%,在一个甚至更优选的实施方案中,格栅的体积密度为1%至17%。仅为了使限定清楚,体积密度为25%的格栅按体积计具有25%的材料和75%的空隙空间。格栅的体积密度是指在添加细胞或其他物质之前的体积密度。具有低体积密度(例如小于50%)的格栅是优选的,因为它们提供大的可以被例如细胞、组织、胶原蛋白和生物活性剂(包括脂肪、脂肪抽吸物、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞)占据的空隙空间。在一个实施方案中,25%至100%更优选75%至100%的空隙空间填充有以下中的一种或更多种:细胞、组织、胶原蛋白和生物活性剂,包括脂肪、脂肪抽吸物、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞。
[0173]
单胞的支柱、纤维、线圈和弹簧可以通过任何合适的方法制造。用于制造单胞的一种优选方法为3d打印。3d打印是一种计算机控制程序,通过该计算机控制程序使用增材制造方法由3d cad(计算机辅助设计)模型可以制造三维物体。物体可以通过使材料(典型地为塑料或金属)沉积、接合或凝固来制造。3d打印可以用于制造单胞,并且还可以用于制造格栅结构。后一种方法在植入物的格栅包含为骨架多面体的单胞时是特别优选的,但也可以用于制造包含线圈或弹簧的单胞。合适的3d打印技术包括选择性激光熔融(slm)、熔体挤出沉积(med)、融合粒料沉积(fpd)、熔丝制造、使用凝结浴对浆料和溶液进行打印、以及使用粘合溶液和粉末颗粒进行打印。在一个实施方案中,植入物的格栅通过3d打印可吸收聚合物而形成,更优选通过3d打印以下中的一种或更多种而形成:聚-4-羟基丁酸酯和共聚物、以及聚(琥珀酸丁二醇酯)或共聚物,任选地其中这些聚合物和共聚物已被交联。在一个特别优选的实施方案中,植入物为乳房植入物,并且植入物的单胞和或格栅通过3d打印中的一种或更多种而形成:聚-4-羟基丁酸酯和共聚物、以及聚(琥珀酸丁二醇酯)或共聚物,任选地其中这些聚合物和共聚物已被交联。
[0174]
一种特别优选的3d打印单胞的方法为选择性激光熔融(slm)。图6是通过slm制备的盘绕圆柱形单胞400的一个实例。盘绕单胞形成有支撑顶部环和底部环的三个螺旋支柱,以及总高度为7.5mm,并且螺旋支柱以每厘米0.75的恒定间距彼此成120度的角度。顶部环和底部环的外径和内径分别为10mm和8mm,并且环形成有2mm圆形截面。通过将单胞融合在一起,可以将通过3d打印形成的盘绕圆柱形单胞组装成格栅。单胞可以例如通过施加热、压力和或溶剂来融合。
[0175]
3d打印也可以用于形成如图5中的实例所示的具有内置紧固件的盘绕圆柱形单胞。在打印之后,可以通过连接单胞的顶部环和底部环上的凸连接器和凹连接器将包含紧
固件66、68的盘绕圆柱形单胞(如图5所示)组装在一起,以形成如图7所示的植入物的格栅结构410。在一个优选的实施方案中,包含紧固件的盘绕圆柱形单胞被组装成格栅,其中格栅是可压缩的并且在被压缩之后恢复其原始形状。在一个甚至更优选的实施方案中,包含紧固件的盘绕圆柱形单胞被组装成乳房植入物的格栅,其中格栅是可压缩的并且任选地在被压缩之后恢复其原始形状。
[0176]
3d打印还可以用于直接形成植入物的格栅结构,而无需由单个单胞组装格栅。图8是通过3d打印多个盘绕圆柱形单胞440(类似于图4所示的单胞)而形成的植入物的格栅结构430的图片,其中单胞在格栅的打印期间彼此连接。在一个优选的实施方案中,如此形成的格栅是可压缩的并且在被压缩之后恢复其原始形状。在一个甚至更优选的实施方案中,3d打印的格栅为乳房植入物的格栅,其中格栅是可压缩的并且在被压缩之后恢复其原始形状。
[0177]
在另一些优选的实施方案中,可以通过3d打印直接形成具有骨架多面体单胞的格栅。由骨架多面体单胞制成的3d打印的植入物格栅10的一个实例在图1中示出。在一个优选的实施方案中,如图3所示,3d打印的植入物的格栅是可压缩的,并且可以在被压缩之后恢复其原始形状。在一个特别优选的实施方案中,通过3d打印骨架多面体的格栅形成乳房植入物的格栅,其中格栅是可压缩的。甚至更优选地,格栅在被压缩之后恢复其原始形状。在一些实施方案中,3d打印的格栅(包括3d打印的乳房植入物的格栅)包含骨架多面体单胞,其中单胞的形状为:四面体、长方体、五面体、六面体、七面体、八面体、二十面体、十面体、十二面体、十四面体,及其棱柱、反棱柱和截头多面体。在一个优选的实施方案中,这些骨架单胞具有4个、6个、8个、12个或20个面。在另一个实施方案中,这些骨架单胞由细长的多面体形成。在一个特别优选的实施方案中,3d打印的植入物(包括乳房、乳头、面部或臀部植入物)的骨架单胞为十二面体,甚至更优选为菱形十二面体。在另一些实施方案中,格栅可以由两种或更多种不同类型的骨架单胞3d打印而成。例如,格栅可以由十二面体和八边形形状的组合打印而成。
[0178]
在另一些实施方案中,可以通过注射成型来制备格栅的单胞。例如,可以通过注射成型来制备分别在图4和图5中示出的单胞40、60,并组装单胞以形成格栅。图4所示类型的注射成型的单胞40可以通过例如利用热、压力和或溶剂将单胞融合在一起而形成格栅。图5所示类型的注射成型的单胞60可以通过连接凸连接器和凹连接器而形成格栅。在一个优选的实施方案中,注射成型的单胞形成为可压缩并且任选地在被压缩之后恢复其原始形状的格栅。在一个特别优选的实施方案中,注射成型的单胞形成为可压缩的乳房、乳头、面部和臀部植入物的格栅。优选地,这些格栅在被压缩之后恢复其形状。
[0179]
网状单胞可以通过制备两个网并用支柱或纤维将其连接以形成单胞来制备。在一个优选的实施方案中,网状单胞使用双针床针织机(double needle bed knitter)来制备。参照图12至15,网状单胞100的顶板110可以在双针床针织机的前床上针织,网状单胞100的底板120可以在双针床针织机的后床上针织。纤维,优选单丝纤维,可以在前床与后床之间交织以形成网状单胞。优选地,网状单胞中的网是经编物(warp knit),并且可以使用双针床针织机来制备。在一个特别优选的实施方案中,网状单胞包含与单丝纤维交织而形成网状单胞的在单胞的相对侧上的经编物网(warp knit mesh)。在一个特别优选的实施方案中,网状单胞包含与单丝纤维交织的经编物网并且是可压缩的。
[0180]
在一个优选的实施方案中,网状单胞由纤维(优选单丝纤维)与以下聚合物或共聚物中的一种或更多种制备:聚-4-羟基丁酸酯和共聚物、以及聚(琥珀酸丁二醇酯)或共聚物。这些聚合物和共聚物还可以包含以下中的一种或更多种:支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂。由使用这些聚合物组合物的网状单胞制成的特别优选的植入物可以用作乳房植入物。
[0181]
可以使用任何合适的方法将网状单胞组装成植入物。例如,可以通过融合使网状单胞形成为植入物的格栅。例如,通过施加热、压力和或溶剂。更优选地,可以使用纤维使网状单胞连接在一起。在一个实施方案中,可以使用纤维将网状单胞缝合在一起。
[0182]
在一个实施方案中,单胞由泡沫制成并且泡沫单胞可以被组装成植入物。例如,泡沫单胞可以通过融合形成为植入物的格栅。例如,通过施加热、压力和或溶剂。更优选地,可以通过将凸锚和凹锚连接在一起由包含凸锚和凹锚的泡沫单胞形成包含泡沫单胞的植入物的格栅。
[0183]
d.植入物的格栅的物理特性
[0184]
在一个实施方案中,格栅的机械特性被设计成使得它们接近组织的机械特性。在一个实施方案中,植入物的格栅的弹性模量为0.01kpa至290mpa,更优选为0.1kpa至10mpa,甚至更优选为0.1kpa至1mpa或0.1kpa至100kpa。在一个特别优选的实施方案中,植入物为乳房植入物,并且乳房植入物的格栅的弹性模量为0.01kpa至1mpa,更优选为0.01kpa至100kpa。在另一个实施方案中,植入物为乳房植入物,并且乳房植入物的格栅的弹性模量为乳房组织的弹性模量的
±
50%。在另一些实施方案中,植入物的格栅的弹性模量为腺组织、脂肪组织、皮肤、胸肌筋膜或乳房组织的弹性模量的
±
50%、更优选
±
25%。作为参照,据报道腺组织、脂肪组织、皮肤、胸肌筋膜和乳房组织的弹性模量值分别为7.5kpa至66kpa、0.5kpa至25kpa、200kpa至3,000kpa、100kpa至2,000kpa和0.167kpa至29kpa。在一个特别优选的实施方案中,包含骨架多面体单胞、螺旋或盘绕单胞、或网状单胞的乳房植入物的格栅的弹性模量为0.167kpa
±
50%至66kpa
±
50%。
[0185]
图10a示出具有弹簧设计的乳房植入物500的一个实例,该弹簧设计为植入物提供类似于乳房组织的压缩模量。植入物500包含段502,其限定相邻段之间的间隙504。图10b中示出乳房植入物的截面。在该实例中,植入物的格栅由堆叠的菱形单胞510制成。植入物具有可以涂覆有例如自体脂肪、细胞、胶原蛋白或生物活性剂的大的表面积。
[0186]
图11是示出被设计成具有类似于乳房组织的弹性模量的乳房植入物530的替代实施方案的图片。
[0187]
在另一个实施方案中,植入物的格栅可以具有各向异性特性。即,格栅在不同方向上可以具有不同特性。例如,格栅可以具有在一个方向上的第一弹性模量,和在第二方向上的第二弹性模量。在一个实施方案中,植入物可以是乳房植入物,并且乳房植入物的格栅可以具有在一个方向上的第一弹性模量,和在第二方向上的不同的第二弹性模量。乳房植入物的格栅在乳房的上下方向上可以具有与乳房的外侧到内侧方向上的特性相比不同的特性。在一个实施方案中,格栅的单胞可以在一个方向上伸长以提供具有各向异性特性的格栅。例如,格栅的单胞可以在第一方向上伸长以提供在该第一方向上具有提高的弹性模量的格栅。
[0188]
为了允许组织向内生长到植入物的格栅中,格栅应当具有足够久的强度保持率以
允许细胞和血管侵入植入物并增殖。在一些实施方案中,植入物的格栅的强度保持率为在2周时至少25%,更优选在2周时至少50%,甚至更优选在4周时至少50%。在另一些实施方案中,植入物的格栅被设计成支撑作用在植入物上的机械力,并允许机械力从格栅稳定地过渡到再生的宿主组织。特别地,乳房植入物的格栅被设计成支撑作用在乳房植入物上的机械力,并允许机械力从格栅稳定地过渡到新的宿主组织。
[0189]
e.植入物的其他特征
[0190]
可以用剪刀、刀片、其他锋利的切割工具或热刀修整或切割植入物或植入物的格栅,以提供期望的植入物或格栅形状。还可以利用激光切割技术将植入物或格栅切割成期望的形状。这在使基于纤维、基于网和基于支柱的植入物成形方面可能特别有利,因为该技术是通用的,并且重要的是其可以提供没有锋利边缘的成形植入物和格栅。
[0191]
在一些实施方案中,植入物还可以包含柱以加固植入物或促进植入。柱可以例如有助于在植入之后重塑植入物。优选地,将柱并入格栅结构中以加固植入物或促进植入物的植入。可以通过任何合适的方法(包括融合、模制、编织、针织或打印)将柱并入植入物中。在一个优选的实施方案中,通过将可吸收聚合物纤维或支柱融合到植入物的格栅中来并入柱。在一些实施方案中,柱的直径或宽度可以是0.1至5mm,更优选为0.5至3mm。可吸收聚合物纤维或支柱可以是取向或非取向的,但优选是非取向的,并且更优选为非取向的聚4-羟基丁酸酯纤维或支柱。在另一个实施方案中,可以将柔性柱直接打印到植入物的格栅上,或者在格栅的打印期间并入格栅中。
[0192]
植入物可以包含保持器,例如倒钩或钉,使得植入物可以在不使用缝合线的情况下锚定在体内。植入物优选地在植入物的外围边界或植入物的格栅结构中包含保持器。当植入物为乳房植入物时,保持器优选位于植入物上以允许将植入物锚定至胸壁。
[0193]
植入物可以包含缝合片,使得植入物可以使用例如缝合线和或u形钉(staple)锚定在体内。片的数量可以变化。在一个实施方案中,片的数量将取决于施加在植入物上的负荷。当植入物较重或体积较大时,可能需要大量片。在一些实施方案中,植入物包含1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个片或更多,但优选4个至12个。当植入物为乳房植入物时,植入物优选包含4个或更多个片,优选4个至12个片,以将乳房植入物锚定至胸壁。片的尺寸优选为0.5cm
×
0.5cm至5cm
×
4cm,优选为2cm
×
2.5cm。附接至植入物的片必须在体内具有足够的强度保持率以抵抗机械负荷,并允许组织充分向内生长到植入物中以防止植入物在植入后随后的移动。在一个优选的实施方案中,附接至植入物的片的缝合线拉出强度大于10n,更优选大于20n。
[0194]
f.植入物涂覆和填充
[0195]
在一些实施方案中,植入物被制造成具有涂层和或格栅中的一些或全部用作载体。例如,可以通过用细胞或组织(包括自体移植物、同种异体移植物或异种移植物组织和细胞、以及血管蒂)填充格栅的一些或全部空隙空间来制造格栅。可以插入植入物的空隙空间中并涂覆在其表面上的细胞的实例包括脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞。在一个优选的实施方案中,将自体脂肪、脂肪抽吸物或可注射脂肪涂覆在植入物上并插入植入物的空隙空间中。在另一个优选的实施方案中,可以将血管蒂插入植入物的空隙空间中。在又一个优选的实施方案中,植入物可以涂覆有或者部分或完全填充有一种或更多种生物活性剂。可以涂覆在植入物上或用于部分或完全填充植入物的特别优选的生物活性剂包括胶原蛋白
和透明质酸。在另一些实施方案中,植入物可以涂覆有一种或更多种抗生素。
[0196]
可以使用任何合适的方法来涂覆植入物并用细胞、组织、生物活性剂和其他添加剂填充其空隙空间。在一些实施方案中,植入物通过注射、喷涂或浸涂填充或涂覆有细胞、组织、生物活性剂和其他添加剂。可以通过涂覆和冷冻干燥将胶原蛋白施加至植入物。在一个特别优选的实施方案中,植入物可以通过使用可插入植入物的格栅中而不损坏格栅的针进行注射来涂覆有或者部分或完全填充有细胞、组织、生物活性剂和或其他添加剂。在一个实施方案中,用于注射细胞、组织、脂肪、脂肪抽吸物、生物活性剂、胶原蛋白、透明质酸和其他添加剂的针的外径为0.5mm至5mm。
[0197]
iv用于植入植入物的方法
[0198]
在一些实施方案中,将植入物植入体内。优选地,将植入物植入重建、重塑、修复和或再生的部位中。在一个优选的实施方案中,结缔组织和或脉管系统将在植入后侵入植入物的格栅。在一个特别优选的实施方案中,植入物包含可吸收材料,并且结缔组织和或脉管系统也将侵入可吸收材料已降解的空间。格栅的单胞可以在植入之前或更优选地在植入之后被细胞定殖,并且格栅的孔被组织、血管或其组合侵入。
[0199]
植入物可以在植入之前或植入之后涂覆或填充有移植细胞、干细胞、成纤维细胞、脂肪细胞和或组织。在一些实施方案中,植入物在植入之前或之后涂覆或填充有分化细胞。分化细胞具有特定的形式和功能。实例包括脂肪细胞和肌肉细胞。优选地,植入物在植入之前或之后通过注射并且更优选地通过使用不损坏植入物的格栅的针填充有细胞。植入物还可以在植入之前涂覆或填充有血小板、胞外脂肪基质蛋白、凝胶、水凝胶和生物活性剂。在一个实施方案中,植入物可以在植入之前例如通过将植入物浸入抗生素溶液中涂覆有抗生素。
[0200]
植入物可以用于将自体细胞和组织递送至患者的特定位置,例如乳房、乳头、面部和臀部。自体组织优选为以下中的一种或更多种:自体脂肪、脂肪抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞。
[0201]
植入物可以用于将脂肪填充并递送到患者中。在一个特别优选的实施方案中,自体脂肪组织在植入植入物之前或之后制备,并且在植入植入物之前或之后被注射或以其他方式插入植入物中或涂覆在植入物上。自体脂肪组织优选通过在患者身体的供体部位处吸脂而制备。在离心之后,此时包含脂肪细胞的脂质相与血液成分分离,并在植入之前与植入物结合,或者在植入之后被注射或以其他方式插入植入物中。在一个实施方案中,植入物注射有或填充有体积占格栅总体积的1%至50%、更优选格栅总体积的1%至20%的脂肪抽吸物。
[0202]
在另一个实施方案中,在将脂肪抽吸物添加至植入物之前,可以将取自患者的脂肪抽吸物脂肪组织与生物或合成支架基质(例如非常小的纤维或颗粒)混合。在该实施方案中,添加的基质用于保持或结合脂肪微球,并将它们分散和保留在植入物的格栅内。在一些实施方案中,添加的基质的使用可以有助于防止可导致坏死的脂肪积聚,和或有助于增强植入物的血管形成。
[0203]
在另一个实施方案中,从患者中收获血管蒂或其他组织块,并将其插入植入物中。可以在植入植入物之前将蒂或其他组织块插入植入物,然后将带有蒂或其他组织块的植入物植入患者中,或者可以在植入物已被植入患者中之后将蒂或其他组织块插入植入物中。
[0204]
在一个优选的实施方案中,将植入物植入患者的乳房中。在另一个实施方案中,将植入物植入并固定在两个乳房中。在一些实施方案中,在乳房固定术和增大步骤,包括修正步骤期间将植入物植入患者中。在一个特别优选的实施方案中,将植入物植入已经历过以下的患者中:(i)乳房切除术,(ii)乳房提升并且具有增大的需求,(iii)乳房缩小并且需要对缩小的乳房进行支撑、提升或重塑,或者(iv)之前经历过硅胶或生理盐水乳房植入物手术并且期望移除硅胶或生理盐水植入物并随后进行将提供更丰满或更大尺寸的乳房的乳房重建。还可以将植入物植入乳房手术患者中以增大乳房远离胸部的突起,并且任选地在植入之后向植入物添加另外的脂肪移植物体积以增大突起。可以在植入植入物之后立即向植入物添加另外的脂肪移植物体积,但也可以在后续检查时添加。例如,可以在植入植入物之后数天、数周或数月的一个或更多个时机时向植入物添加另外的脂肪移植物体积。还可以通过移除乳房组织、切除和重新分布乳房组织来进行本文中所述的操作。
[0205]
在一个实施方案中,将植入物植入乳房中的方法包括至少以下步骤:(i)制造至少一个切口以进入患者的乳房组织,(ii)将乳房的皮肤和皮下筋膜与乳房丘分离,(iii)将植入物定位在乳房的乳房丘上,(iv)将植入物固定至乳房的乳房丘周围的组织,以及(v)闭合乳房中的切口。优选地,该方法还包括以下步骤中的一种或更多种:(a)制备脂肪抽吸物样品,并在植入植入物之前使植入物涂覆或填充有样品,(b)制备脂肪抽吸物样品,并在植入植入物之后优选通过将样品注射到植入物中使植入物涂覆或填充有样品,(c)在植入植入物之前或之后将血管蒂插入植入物中,以及(d)将植入物缝合或钉合(stapling)在适当位置。在一个优选的实施方案中,将植入物植入腺下、胸下或胸前位置。在一些实施方案中,将植入物缝合至乳房丘周围的组织,甚至更优选缝合至乳房丘下面的胸肌周围的筋膜。在另一个实施方案中,植入物包含片,并且片被缝合至乳房丘周围的组织。
[0206]
植入物还可以在植入之前或之后涂覆或填充有除脂肪移植物之外的细胞和组织,以及涂覆或填充有细胞因子、血小板和胞外脂肪基质蛋白。例如,植入物可以涂覆或填充有软骨或真皮移植物。植入物还可以涂覆或填充有其他组织细胞,例如胰岛细胞、肝细胞或经基因改造而包含用于治疗患者疾病的基因的干细胞。
[0207]
在一些实施方案中,将植入物植入体内。优选地,将植入物植入重建、重塑、修复和或再生的部位中。在一个优选的实施方案中,结缔组织和或脉管系统将在植入后侵入植入物的格栅。
[0208]
在一个实施方案中,植入物具有允许其通过微创方式经由小切口递送的特性。植入物可以例如被设计成使得其可以卷起或折叠以允许经由小切口递送。这种微创方法可以减少患者发病率、瘢痕和感染几率。在一个甚至更优选的实施方案中,植入物具有三维形状和允许其在经由切口递送并进入适当尺寸的解剖组织平面之后在无辅助下恢复其原始三维形状的形状记忆特性。例如,植入物可以通过将其卷成小直径圆柱形形状而暂时变形,使用插入器递送,然后允许在体内无辅助地恢复其原始三维形状。
[0209]
实施例
[0210]
将通过参照以下非限制性实施例进一步理解本发明。
[0211]
实施例1:具有通过sls打印形成的连接的骨架多面体单胞的多孔格栅的植入物
[0212]
如本文中所述制备图1所示的植入物。使p4hb粒料(tepha,inc.,mw480kda)经历低温研磨,然后连续筛分,以产生颗粒尺寸为40至60微米的p4hb粉末。p4hb粉末由冷却至-70
℃并且在低温研磨机中以高速交叉碰撞路径注入的平均尺寸为2mm
×
2mm
×
3mm的p4hb粒料制成。使用60微米摇筛机接着40微米摇筛机筛分所得粉末以截去大于60微米和小于40微米的颗粒。然后将经筛分的p4hb粉末(40至60微米颗粒)干燥,用氮气冲洗,并用箔包装。p4hb粉末的水分含量小于650ppm。将p4hb粉末装载在3d选择性激光烧结(sls)打印机的粉末床中。将粉末层的厚度设定为100微米,将激光功率设定为0.3瓦特,并将激光束的速度设定为20cm/秒。在这些条件下,每单位面积使用的能量为1j/cm2。3d打印机加载有stl文件,以打印图1所示植入物的开放多孔支架结构。
[0213]
所得结构具有基部直径为12cm且突起为5.5cm(从基部到顶点的高度)的圆顶或球冠型形状。植入物形成有含开放多孔性的完全互连的多孔结构。植入物的开放多孔性设计提供了允许细胞侵入支架并在植入后增殖的形态。骨架单胞的支柱的直径为1.5mm,并且结点或交叉点之间的距离(即单胞中支柱的长度(l))为10mm。植入物具有16kpa的弹性模量值,形状记忆,并且如图3所示可通过手指轻压进行压缩。
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