药用溶液的颅内输送的制作方法

药用溶液的颅内输送
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年8月1日提交且题为devices,systems and methods for intracranial delivery of therapeutic agents to treat brain tumors的美国临时专利申请号62/881,875的优先权和权益，所述美国临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中用于各种目的。
技术领域
3.实施例涉及用于治疗不良神经病症(adverse neurological conditions)的设备、系统和方法，比如用于治疗脑肿瘤或其它颅生长物(cranial growth)的设备、系统和方法。


背景技术：

4.脑癌和其它神经系统癌症是居前的男性及女性死亡原因。例如，多形性胶质母细胞瘤是成人中最常诊断的原发性脑肿瘤，每年每100,000人中有2-3例的发病率。这是一种特别致命且作用迅速的癌症形式，因为未经治疗的中值预期寿命是大约4.5个月并且未经治疗的最长预期寿命通常被认为是15个月。
5.用于治疗脑部中非期望的生长物的常规疗法包括手术切除、放射疗法和化学疗法。疗法可重复，或者两种或更多种疗法可组合或顺序使用。这些常规疗法每种都存在众所周知的缺点，并且对于治疗侵袭性生长物(aggressive growth)(例如胶质母细胞瘤)通常仅略微有效。
6.手术切除的主要缺点包括通常与颅脑手术相关的风险和与生长物的难接近性相关的风险。试图去除健康脑组织中所包围或嵌设的生长物或生长物部分可能会对健康组织造成损伤，因此医师和对象(subject)必须进行这样的选择，即或者可能的脑损伤来完全切除生长物，或者将生长物或生长物部分指定为难接近进行切除的。难接近性是对于侵入脑部内许多不同健康组织区域的生长物(例如胶质母细胞瘤)的特殊问题。由于难接近或其它考量，手术去除整个生长物不总是可行的，并且任何未去除的生长物部分还可能会继续生长。
7.至于放射疗法和化学疗法，杀死生长物细胞所需的剂量通常也会导致杀死健康细胞。化学疗法的另外的难点在于血脑屏障通常会对以常规输送方法(例如，静脉内(iv)输注、皮下注射或口服输送)向脑部中进行输送产生妨碍，因此需要甚至更高剂量的化疗。放射疗法和化学疗法的副作用因此可能极其严重，比如对脑部重要区域的损害导致语言、运动技能和认知技能下降。此外，许多药物无法以任何有意义的量穿越血脑屏障。此外，对于不能动手术的胶质母细胞瘤(其很多)，使用放射疗法和化学疗法联合治疗的中位生存时间仍然只有大约15个月。


技术实现要素：

8.在实施例中，一种用于将药用溶液输送到对象脑部中的组织部位的系统，包括导管、颅钻孔封堵物、连接构件、锚固元件和连接器管。导管具有近端和远端，并且导管限定至少一个导管腔。封堵物限定封堵物开口，封堵物开口被构造用于导管穿过其前进。封堵物包括栓塞，栓塞构造为插入到对象颅中的钻孔中，栓塞包括至少一个密封件，所述至少一个密封件定位在封堵物开口的壁上以与导管的外部形成流体密封。封堵物还包括凸缘，凸缘构造为在栓塞插入到钻孔中时接合对象头骨的外表面，所述凸缘在凸缘的侧部上限定凸缘开口并在凸缘的顶部上限定至少一个沟道，所述至少一个沟道构造为接合并保持导管。连接构件具有近端和远端，该远端构造为联接到导管的近端，连接构件限定至少一个连接构件腔。锚固元件接合凸缘开口并构造为将连接构件固定到凸缘。连接器管具有近端和远端，该远端构造为联接到连接构件近端，连接器管限定至少一个连接器管腔。所述至少一个导管腔、至少一个连接构件腔和至少一个连接器管腔构造为当被组装在一起时为将所述药用溶液输送到脑部中的组织部位提供至少一条流路。
9.在实施例中，一种用于将活性剂颅内输送到脑部来局灶(focally)治疗对象颅中的生长物的方法，包括：将钻孔封堵物定位在颅中的钻孔中，所述钻孔封堵物限定可密封的开口；前进导管通过钻孔封堵物开口，使得导管的末端定位在脑部中的在所述生长物内或附近的组织部位处，导管限定流体腔，所述流体腔在管的远侧部分处具有至少一个孔口；将导管的近侧部分附连到钻孔封堵物中的固定特征；在组织部位与操作联接到贮器的泵之间创建流路，所述贮器包含含有活性剂的药用溶液；以及经由所述流路将药用溶液从贮器泵送到组织部位；其中，基于建立的模型选择流率和输送持续时间，以在脑组织中实现药用溶液的选定稳态扩散体积。
10.在实施例中，一种用于局灶治疗脑生长物的方法，包括：将包含活性剂的药用溶液颅内输送到脑部中的在该生长物内或附近的组织部位，所述活性剂在处于或高于健康脑组织中存在的ph条件下降解，其中，溶液基本不含缓冲剂；并且其中，活性剂对生长物中的癌组织具有细胞毒性作用，并且活性剂在与生长物周围的健康脑组织接触之后或在进入到生长物周围的健康脑组织中后失活。
11.以下参考附图更充分地描述本发明的这些及其它实施例与方面的另外的细节。
附图说明
12.图1a图示颅内药物输送系统的实施例。
13.图1b图示因利用图1a的系统的实施例将药用溶液输送到脑部中的输送部位而产生的活性剂扩散体积。
14.图1c是图1a的放大图。
15.图1d是图1b的放大图。
16.图2a图示钻孔封堵物的实施例。
17.图2b图示钻孔封堵物的实施例。
18.图3a、图3b、图3c和图3d图示导管利用通管丝(stylette)在脑部中的组织部位处置设的实施例。图3a示出通管丝的前进；图3b示出导管附在通管丝上前进；图3c示出导管末端置设在脑生长物中；图3d示出经定位的导管连接到颅内药物输送系统。
19.图4a图示颅内药物输送系统的实施例。
20.图4b图示颅内药物输送系统的实施例。
21.图5a图示钻孔封堵物的实施例，所述钻孔封堵物包括感应线圈和操作联接到线圈的相关电路。
22.图5b图示钻孔封堵物的实施例，所述钻孔封堵物包括感应线圈和操作联接到线圈的相关电路。
23.图5c图示钻孔封堵物与外部通信装置之间的通信的实施例。
24.图6a图示钻孔封堵物与头部覆盖物之间的通信的实施例。
25.图6b是一视图，图示出图6a的头部覆盖物的实施例。
26.图7是药用溶液流率对比时间的图表，图示出不同输送方案(regimen)的实施例。
27.图8是图表，图示出对于输注到脑部中的组织部位的药用溶液的变化的流率生成不同的活性剂稳态扩散体积。
28.图9是用于利用建模的活性剂稳态扩散体积与药用溶液流率的相关性来局灶治疗对象体内的脑生长物的算法的流程图。
具体实施方式
29.本文中描述了用于治疗脑生长物和其它神经病症的颅内药物输送的技术和装置。颅内药物输送可进入脑组织或进入颅内(比如，脑室内)的脑脊液(csf)。
30.在论述用于颅内药物输送的技术和装置的细节之前，为了方便读者，提供一些约定。
31.本文中使用各种缩写来表示标准单位，例如分升(dl)、毫升(ml)、微升(μl)、国际单位(iu)、厘米(cm)、毫米(mm)、千克(kg)、克(gm)、毫克(mg)、微克(μg)、毫摩尔(mm)、摄氏度(℃)、华氏度(℉)、毫托(mtorr)、小时(hr)或分钟(min)。
32.当用于本公开中时，术语“例如”、“比如”、“比方”、“举例来说”、“用于另一示例”、
“……
的示例”、“作为示例”以及“等等”指示在之前或之后有一个或多个非限制性示例的列表；将理解的是，未列出的其它示例也在本公开的范围内。
33.如本文中使用的，单数术语“一”、“一个”和“该”也会包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。除非明确说明，否则对单数客体的引用并不意图表示“一个且只有一个”，而是“一个或多个”。
34.术语“在实施例中”或其变体(例如，“在另一实施例中”或“在一个实施例中”)在本文中指的是在一个或多个实施例中的使用，且决不将本公开的范围限制于仅图示和/或描述的实施例。相应地，本文中针对一实施例图示和/或描述的组成部分也可被用在另一实施例中(例如，本文中图示和描述的另一实施例中，或者在本公开的范围内而未图示和/或未描述于本文中的另一实施例中)。
35.术语“组成部分”在本文中指的是一起构成所讨论的装置、配方或系统的一个或多个物项的集合中的一个物项。组成部分可以是固体、粉末、凝胶、等离子体、流体、气体或其它形式。例如，装置可包括组装在一起来构成装置的多种固体组成部分，并且装置可进一步包括在装置中设置的液体组成部分。再举例来说，配方可包括混合在一起来制成配方的两种或更多种粉末组成部分和/或流体组成部分。
36.术语“设计”或其语法变体(例如，“设计的”或“所设计的”)在本文中是指基于例如对与设计(例如，组成部分公差和/或制造公差)相关的公差的估计和对设计预期遭遇的环境条件(例如，温度、湿度、外部或内部环境压力、外部或内部机械压力、外部或内部机械压力应力、产品使用年限、生理学、身体化学、流体或组织的生物成分、流体或组织的化学成分、ph、物种、饮食、健康、性别、年龄、血统、疾病、组织损伤、保质期或这些的组合)的估计而有意地并入到设计中的特征；将理解的是，输送之前和/或之后的实际公差和环境条件会影响这样的设计特征，使得具有同一设计的不同组成部分、装置、配方或系统针对这些设计特征会具有不同的实际值。设计还包括对设计的变化或修改以及在制造后实现的设计修改。
37.与组成部分、装置、配方或系统相关的术语“制造”或其语法变体(例如，“制造的”或“所制造的”)在本文中指的是制作或组装组成部分、装置、配方或系统。制造可完全或部分通过手工和/或完全或部分以自动化方式进行。
38.术语“构造”或其语法变体(例如，“结构”或“构造的”)在本文中指的是按照构思或设计或它们的变体或对它们的修改(无论这样的变化或修改发生在制造之前、期间还是之后)来制造的组成部分、装置、配方或系统，无论这样的构思或设计是否以书面形式被记录。
39.术语“身体”在本文中是指具有胃肠道的动物身体。
40.术语“对象”在本文中是指本公开的实施例被输送进入或意图被输送进入的身体。例如，针对人类，对象可以是正在接受医疗保健专业人员治疗的患者。
41.术语“流体”在本文中是指液体或气体，并且包括水分和湿气。术语“流体环境”在本文中是指存在一种或多种流体的环境。
42.术语“生物物质”在本文中是指血液、组织、流体、酶、间质液和身体的其它分泌物。
43.术语“药用溶液”在本文中是指任何形式的旨在用于治疗、诊断或其它生物学目的的制剂。每种药用溶液可包括一种或多种组成部分，并且装置或系统可包括一种或多种药用溶液。药用溶液的组成部分可以是例如药理剂、dna或sirna转录物、细胞、细胞毒素剂、疫苗或其它预防剂、营养剂、血管扩张剂、血管收缩剂、输送促进剂、延迟组成部分、赋形剂或诊断剂。出于在身体组织中引起生物学作用的目的而被包括在药用溶液中的药用溶液的组成部分(例如，前述的或其它的组成部分中的任何)在本文中为方便起见被称为“活性剂”。
44.药理剂可以是例如抗生素、非甾体抗炎药(nsaid)、血管生成抑制剂、神经保护剂、化学治疗剂、抗体、纳米抗体、激素或上述任何的生物活性变体或衍生物。
45.细胞可以是例如干细胞、红细胞、白细胞、神经元或其它活细胞。细胞可由或从活的有机体产生或包含活的有机体的组成部分。细胞可以是同种异体的或自体的。
46.血管扩张剂可以是例如1-精氨酸、西地那非、硝酸盐(例如，硝酸甘油)或肾上腺素。
47.血管收缩剂可以是例如兴奋剂、苯丙胺、抗组胺剂、肾上腺素或可卡因。
48.输送促进剂可以是例如渗透促进剂、酶阻断剂、抗病毒药物比如蛋白酶抑制剂、ph调节剂、表面活性剂、脂肪酸、螯合剂或壳聚糖。输送促进剂可例如充当用于输送药用溶液的组成部分的输送媒介，或用于改善进入身体的药用溶液的组成部分的吸收。
49.赋形剂可以是例如粘合剂、崩解剂、超级崩解剂、缓冲剂、抗氧化剂或防腐剂。赋形剂可提供用于药用溶液的组成部分的媒介(例如，用于协助制造)，或以保持药用溶液的组成部分的完整性(例如，在制造期间或在储存期间)。
50.诊断剂可以是例如感测剂、对比剂(contrast agent)、放射性核素、荧光物质、发光物质、不透射线物质或磁性物质。
51.术语“降解”或其语法变体(例如，“降解的”、“被降解的”、“可降解的”和“降解物”)在本文中是指例如由于溶解、化学降解(包括生物降解)、分解、化学改性、机械降解或崩解而弱化、部分降解或完全降解，其还包括但不限于溶解、破碎、变形、皱缩或收缩。术语“不可降解”指的是这样的预期，即在预期环境中的至少预期持续时间内降解将会是最低程度的或在某个可接受的设计百分比内的。
52.术语“降解速率”或其语法变体(例如，“降解的速率”)在本文中是指材料降解的速率。在特定实现方式中材料的设计降解速率可由这样的速率限定，即材料预期在目标输送部位处的预期条件下(例如，生理条件下)以该速率降解。设计降解时间对于特定实现方式可指的是用于完成降解的设计时间或用于足以实现设计目的(例如，缺口)的部分降解的设计时间。相应地，例如，设计降解时间可特定于组成部分和/或特定于目标输送部位处的预期条件。
53.术语“基本上”和“大约”在本文中用于描述和解释小的变化。例如，当与数值结合使用时，这些术语可指的是小于或等于
±
10％的值的变化，比如小于或等于
±
5％、小于或等于
±
4％、小于或等于
±
3％、小于或等于
±
2％、小于或等于
±
1％、小于或等于
±
0.5％、小于或等于
±
0.1％或者小于或等于
±
0.05％。
54.如本文中所使用的，数字范围包括该范围内的任何数字、或者任何子范围如果子范围内的最小和最大数字落在该范围内。因此，例如，“《9”可指的是小于9的任何数字、或者子范围的最小值大于或等于0并且子范围的最大值小于九的任何数字子范围。比率在本文中也可以范围的格式被呈现。例如，在大约1至大约200的范围内的比率应理解为包括明确列举的大约1和大约200的界限，并且还应理解为包括诸如大约2、大约35和大约74之类的单独的比率和诸如大约10至大约50、大约20至大约100等等的子范围。
55.论述现在关于药用溶液的输送继续。
56.需求改善的技术来输送药用溶液以治疗脑生长物和其它神经病症。为方便起见，本文使用的术语“生长物”包括肿瘤、癌症和其它有待治疗的生长物(无论是否为肿瘤性的和/或癌性的)。一种方法是使用颅内输送到脑组织中或到脑部中的csf中。颅内输送具有将活性剂直接输送到或输送进入生长物或其它目标区域的优势，这可最大限度地减少与其它治疗(例如，iv化学疗法)相关的副作用，因为颅内输送的剂量会低很多并且输送主要局限于颅腔。颅内输送带来了许多挑战，这些挑战在本文中被解决。例如，一个挑战是固定导管以维持导管在颅中的置设并最小化导管在颅内的移动以防止对健康脑组织产生不良作用。其它挑战包括防止药用溶液或csf从脑部回流、避免因过度输送药用溶液到脑部中而引起脑水肿、以及避免因药用溶液流通过导管受阻而活性剂输送不足。
57.各种实施例提供了用于颅内输送药用溶液的技术和装置。这种药用溶液可包括一种或多种活性剂，以提供对脑生长物的靶向局灶治疗。
58.图1a-图6b图示出用于将药用溶液20颅内输送到对象的脑部
‘
b’中的目标组织部位(tts)的颅内药物输送系统10的实施例。系统10包括导管30、通管丝40(用于将导管30引入到tts中的引入器构件)、插入到头骨
‘
s’中的钻孔
‘
bh’中的颅钻孔封堵物50、连接构件60、连接器管70(柔性管状构件)和流体输送系统比如泵80。
59.泵80联接到连接器管70的近端71，连接器管70的远端72联接到连接构件60的近端61，并且连接构件60的远端62联接到导管30的近端31。因此，流路75被限定为从泵80到导管30并穿过导管。
60.流路75可包括一个或多个腔。流路75包括至少一个流体腔，所述至少一个流体腔在泵80与导管30的远端32之间流体连接以便液体流(例如，以便提供药用溶液20)通过流路75到达tts。在实施例中，流路75包括两个或更多个流体腔，所述两个或更多个流体腔每个在泵80与导管30的远端32之间流体联接，其中流体腔中的两个或更多个未流体联接在一起，使得至少两种不同流体(例如，包括药用溶液20)可被颅内提供(例如，基本同时地、顺序地或以交叠方案)。
61.在实施例中，流路75还包括用于分布一个或多个电导体的至少一个腔(每个这样的腔在本文中被称为导体腔)，以在系统10的两个或更多个组成部分之间建立电联接。例如，电导体可分布在泵80与导管30的远端32之间、在泵80与封堵物50之间、在泵80与定位为检测在连接构件60或连接器管70中或在连接构件或连接器管上的状况的传感器之间、在封堵物50与定位为检测在连接构件60或连接器管70中或在连接构件或连接器管上的状况的传感器之间，或者在组成部分之间的其它电联接。在实施例中，流路75包括至少一个未延伸流路75的全部长度的导体腔。例如，流路75可包括在泵80与封堵物50之间延伸的第一导体腔和在封堵物50与导管30的远端32之间延伸的第二导体腔，其中第一导体腔和第二导体腔不交汇。
62.电导体可以是例如：线材；形成多纤丝线材的绞合或编织线材；迹线；或印制用传导性油墨。电导体允许有能量传播，比如以输送功率的形式或以一个或多个信号的形式。信号可在单个电导体上传输，或可在多个电导体(例如，用于较高载流量的两根线材，用于信号和返回的两根线材，用于信号、返回和偏置的三根线材，或者用于正极、负极和接地的三根线材)上传输。多个电导体可另外或替代地一起被使用实现总线，比如被使用用于串行或并行通信协议。
63.在连接限定流路75的各种组成部分的情况中，各种连接技术可被并入，并且可对于沿着流路75的不同接口实现不同的连接技术。例如，一个组成部分的远端可被定尺寸为插入到另一组成部分的近端中，或者一个组成部分的近端可被定尺寸为插入到另一组成部分的远端中。在具体示例中，导管30的在近端31处的部分可被定尺寸为在远端62处插入到连接构件60中，或者连接构件60的在远端62处的部分可被定尺寸为在近端31处插入到导管30中。在实施例中，限定流路75的一个或多个组成部分包括螺接的、成脊的、成凸缘的或其它隆起的密封特征(为方便起见，它们中的任何在本文中都被称为特征38)，这些密封特征构造为接合所连接的组成部分并在所连接的组成部分之间形成流体密封。特征38还可附加地构造为促进导管30到连接构件60的固定，以防止导管30从连接构件60意外脱出，这例如可能由于头部的移动或者由于撞击到头骨
‘
s’的包含封堵物50的区域而发生。在实施例中，各组成部分之间的接口处使用鲁尔锁(luer-lock)或其它适配器或连接器。
64.在实施例中，流路75中设置有一个或多个单向阀39来防止药用溶液20或csf回流。例如，图1c图示出靠近连接构件60的远端62的阀39，并且图2a图示出靠近导管30的近端31的阀39。也考虑对于阀39的其它位置，包括但不限于靠近导管30的远端32。
65.在流路75中的一个或多个位置处可定位有一个或多个传感器来检测回流、紊动或
流减小(例如，由于阻塞)。图4a图示出在连接构件60的远端62附近定位有传感器67的实施例。沿着流路75其它位置也被考虑。传感器的示例包括压力传感器或应变仪。
66.在导管30的远端32处可定位有其它传感器(比如，ph或氧传感器)以查明(ascertain)tts处或tts中组织的性质比如ph或组织氧合水平，这些性质对癌组织有指示性。在导管30内于远侧处置设的传感器可例如测量活性剂在tts处的组织中的浓度，以允许医疗专业人员或系统10滴定或调整药用溶液20向tts的输送。
67.导管30限定一个或多个腔33，所述一个或多个腔包括至少一个流体腔33。在实施例中，导管30限定用于输送流体(例如，药用溶液20)的两个或更多个流体腔33。在实施例中，流路75包括用于在泵80和导管30的近端31之间输送流体的单个腔，并且导管30限定两个流体腔33以在导管30内将流路75分成两个子路径。在实施例中，导管30限定两个或更多个腔33，所述两个或更多个腔包括至少一个流体腔33和至少一个导体腔33，并且在导体腔33中的一个中设置有一个或多个电导体，例如以将在导管30的远端32处的电子器件连接到在系统10中的其它位置处的电子器件(比如，封堵物50的电子器件、泵80的电子器件或系统10外部的电子器件)。
68.药用溶液20从导管30的远端32处或附近的一个或多个孔口34离开导管30。远端32构造为定位在颅生长物中或附近的tts处，为方便起见，所述颅生长物被标示为脑肿瘤
‘
bt’。远端32可包括本文中描述的一个或多个特征，比如各种传感器或者防止损伤的结构。
69.在实施例中，导管30的孔口34对应于在导管30的远端32处或附近的单个开口。在实施例中，孔口34是呈图案34p布置的多个孔口中的一个。图案34p可以是例如径向分布的图案以便将药用溶液20输送到tts处的脑组织体积，比如各孔口34相对于彼此成30、45或60度偏移地径向分布。在实施例中，图案34p中的一个或多个孔口34可在定位在脑部中之前或之后被选择性地打开或关闭，以在tts处或tts内产生可选的输注区。选择性打开和关闭可借助位于导管30中或导管30上的可移动闸板(shutter)(未示出)来实现。
70.导管30可包括用于提高导管30和/或颅内药物输送系统10的易用性、性能、可靠性和/或安全性的各种特征和组成部分。例如，导管30可包括一个或多个不透射线的或其它的成像标记36，成像标记定位在导管30的末端部分处和/或沿着导管长度的不同间隔处，以允许利用荧光透视术或其它成像模式来观察脑部中导管穿入的深度，并从而促进导管30的前进。标记36可以以一致或不一致的间隔沿着导管30定位，以允许医师(或机器人)评估导管的哪段长度已插入到颅中。例如，标记36可以以1cm、2.5cm或5cm的一致间隔定位。再举例而言，第一标记36和第二标记36可定位成彼此相距第一距离，第三标记36可定位成与第二标记36相距第二距离，第四标记36可定位成与第三标记36相距第三距离，且以此类推。
71.标记36可包括不透射线的、机器可见的或其它可检测的指示物。在实施例中，导管30构造为由手术机器人的效应器接合并可包括允许这种能力的适配器(例如，未示出的近侧适配器)或其它特征或元件。
72.导管30的外径30od被定尺寸为适配通过由封堵物50限定的开口51、同时与开口51中的密封件53形成流体密封。在实施例中，外径30od可在约1mm到约5mm的范围内、更优选地在约1mm到约2mm的范围内。在实施例中，导管30的腔33的内径30id可在约0.1mm到约1mm的范围内。导管30的长度可根据要治疗的生长物的深度和位置以及对象头部的尺寸而变化。示例包括导管长度在约5cm到约30cm的范围内，特定实施例为约10cm、约15cm、约20cm和约
25cm。
73.在实施例中，导管30被构造为可切割的以用于可定制的长度。例如，对于可切割的导管30的这些实施例，标记36可被使用为允许医务人员将导管30的暴露部分切割成可选择的长度。在特定实施例中，导管30的性质、材料和结构被选择为允许医师容易地将导管30切割成特定长度(在插入对象脑部中之前或之后)，同时留下仍可与连接构件60形成良好连接的洁净平滑的近端，并且同时使导管30的腔33保持或重回为敞通的配置构造。这些结果可利用柔性和有弹性的聚合物来实现，比如各种弹性体，包括硅酮和聚氨酯以及各种聚乙烯(例如，lldpe或hdpe)；所使用的一种或多种材料可以是交联的(例如，通过辐照)以增加弹性和/或强度，比如环(hoop)弹性和/或强度，以确保在切割导管30之后腔33保持或重回敞通的配置构造。
74.在实施例中，导管30将被引入到封堵物50的开口51中，并通过附在引入器上(例如，附在通管丝40上)前进而前进到tts。因此，导管30被构造成具有机械性能(例如，可推性或柔性)以便能够容易地附在引入器上追踪。在替代实施例中，导管30构造为在无需引入器的情况下被引入和前进到tts。期望地，导管30的结构、材料和尺寸被选择为允许它既在被前进到脑组织中时附在引入器上追踪又在这样定位之后弯折以最小化向周围脑组织施加的力。
75.在实施例中，导管30由柔性材料形成。导管30可包括任何数量的生物相容性聚合物，比如各种弹性体(例如，硅酮、聚氨酯、硅酮或聚氨酯的共聚物、硅酮和聚氨酯的共聚物或pebax)。也可使用各种超弹性金属，比如nitinol。
76.期望地，导管30的机械性能(包括刚度)构造为使得导管30(包括其远端32)不会在导管30前进到tts期间或之后对脑组织造成损伤。此外，期望地，导管30构造为使得它的前进到脑部中不会引起不良的生理学或神经学作用，比如创伤、出血、脑水肿或者运动或认知丧失。这可至少部分地通过由低硬度材料(例如，硅酮或其它弹性体)制造导管30来实现。在实施例中，导管30的硬度可在约20至约40的范围内。在实施例中，导管30的远端32或导管的末端部分(例如，导管30的远侧2cm至3cm)可通过被制成比其余远侧(和/或近侧)部分更柔韧而变成防止损伤的。例如，导管30的这样的末端部分可具有在约10至约20范围内的硬度，同时其余远侧(和/或近侧)部分可具有约20至约40的硬度。在实施例中，导管30的末端部分可具有防止损伤的形状，比如圆角边缘或圆角穹顶。
77.在实施例中，导管30的腔33包括盘绕线材(未示出)的内衬，以在将导管置于弯折或变形位置时维持腔33的通畅。
78.在实施例中，导管30构造为可导控的(steerable)，例如通过使用从较高刚度(较不柔韧)过渡到较低刚度(较柔韧)并返回的材料。例如，形状记忆材料(例如，nitinol)可响应于温度变化而改变形状和刚度。这样的刚度过渡材料的使用也可用于使导管30从置设期间的较不柔韧的结构转变成在tts处定位之后的较柔韧的结构。以这种方式，导管30在定位在tts处后变成更为防止损伤的，从而降低在导管30置设之后对脑组织造成创伤或损伤的风险。
79.通管丝40是细长的并可具有穿入组织用的远侧末端41。期望地，通管丝40具有足够的刚度以允许通过手动操纵将其前进到脑组织中。在实施例中，通管丝40包括近侧适配器42，所述近侧适配器用于促进由医师执行的前进或由手术机器人执行的前进。通管丝40
一般会包括弹性生物相容性金属(例如，304v不锈钢)或弹性聚合物。通管丝40可包括用于减少与组织的摩擦及减少与导管30的摩擦的润滑涂层43、比如聚四氟乙烯(ptfe)。通管丝40的长度可从大约10cm变化到大约30cm，其它长度也被考虑。例如在通管丝40的远侧末端41处和/或在远离远侧末端41的位置处和/或在沿着通管丝40的其它位置处，通管丝40可包括用于医学成像的一个或多个视觉标记和/或不透射线标记或其它标记45。在实施例中，多个标记45被使用，并且所述多个标记包括两个或更多个间隔定位(例如，以1cm、2cm、2.5cm、5cm或10cm的间隔定位)的标记45，以允许医师评估通管丝40已插入到脑组织中多深，以及利用诸如荧光透视等医学成像模式来这样做。标记45还可包括机器可见/可检测的指示物，所述指示物允许控制通过手术机器人或其它装置进行的通管丝40的前进。在实施例中，通管丝40可构造为由手术机器人的效应器接合并可包括允许这种能力的一个或多个适配器(例如，对应于近侧适配器42或其它适配器)或其它特征或部件。
80.在实施例中，当系统10作为套件商业化时，通管丝40被省略作为系统10的组成部分，因为通管丝40可单独商购，或者省略通管丝40，因为导管30可构造为在不使用通管丝或其它引入构件的情况下被引入和前进到tts。
81.封堵物50可由刚性生物相容性材料制成，所述刚性生物相容性材料比如刚性聚合物(例如，高密度聚乙烯(hdpe)或聚醚醚酮(peek))、金属(例如钛)或材料的组合。封堵物50包括开口51，开口51被定尺寸且构造用于通管丝40和导管30穿过其并进入到脑部中的前进。开口51可相对于封堵物50的纵向轴线在中心定位，然而在实施例中，开口51也可偏离中心定位，例如以容纳定位在封堵物50上或内的其它组成部分(例如，电子器件或天线)。开口51的直径部分地取决于导管30的外径。在实施例中，开口51的直径可在约2mm至约20mm的范围内。
82.在实施例中，封堵物50包括两个部分，栓塞52和凸缘55。栓塞52和凸缘55可一体形成，或者可以是被联接在一起的分开的组成部分。凸缘55和栓塞52一起限定用于通过导管30的开口51。栓塞52被定尺寸且构造为插入到头骨
‘
s’中的钻孔
‘
bh’中。密封件53定位在开口51的壁54上以与导管30的外表面30s形成流体密封。栓塞52的外径可针对钻孔
‘
bh’客制化，但基本将在从约5mm至约20mm的范围内，特定实施例为约10mm、约14mm和约16mm。栓塞52的长度可在从约2mm到约15mm的范围内，更长和更短的长度也被考虑。
83.在实施例中，凸缘55构造为在栓塞52插入到钻孔
‘
bh’中时接合并附在头骨
‘
s’上的皮肤外表面上延伸。在实施例中，凸缘55构造为附在头骨
‘
s’上并且在皮肤之下延伸，使得凸缘55与头骨
‘
s’接合，同时皮瓣被向后剥离，且皮瓣然后附在凸缘55上定位。
84.凸缘55在凸缘55的侧部上限定用于插入锚64的开口56，所述锚附连到连接构件60或与连接构件合并，并且凸缘在凸缘55的顶部55t上限定沟道57，所述沟道构造为接合并保持导管30以使导管30的移动、尤其是由对象头部的移动引起的移动最小化。在实施例中，凸缘55的顶部55t可包括两个沟道57，以便在至少两个位置中和/或至少轴线上保持导管30并从而进一步减少在对象头部移动期间的导管的移动。沟道57也可构造为(例如，通过在沟道57顶部上的相对于导管30的直径更小的开口)允许导管30被卡入在位并保持在沟道57中。此外，在被这样定位在沟道57中之后，沟道57顶部上的更小的开口还可用于保护导管30免受趋于导致导管30压缩的力、包括可能将导致导管30的腔33压缩的这些力。
85.在实施例中，凸缘55包括电子器件，所述电子器件以示例的方式被示出为电路58，
该电路包括用于为与系统10的组成部分关联的传感器(例如，传感器67)供电、与所述传感器通信和/或分析来自所述传感器的信号的组成部分。例如，电路58可对应于处理器或其它控制器58c、rf或其它发射器58t或者电池或其它电力存储装置58p中的一者或多者。电路58的组成部分可设置在电路板58b上，所述电路板可以是或者可包括柔性电路。
86.在实施例中，电路58可联接到被嵌入或以其它方式设置在凸缘55的顶部55t中或上的感应线圈59。线圈59可包括各种传导性金属和/或聚合物。线圈59可构造为被使用来以感应方式传输来自外部装置100的感应线圈的功率以用于为与系统10关联的电学组成部分中的一者或多者供电、包括为传感器和/或电路58供电。线圈59也可构造为天线59a，以便利用bluetooth或其它标准通信协议或专有协议向外部通信装置110(比如，蜂窝或其它移动电话)发射和接收信号110s。在实施例中，线圈59可对应于用于感应功率耦合的第一线圈59’和用于信号发射(例如，rf发射)的第二线圈59”。向外部通信装置110发射的信号110s可包括来自导管30、连接构件60或系统10的其它组成部分上设置的或与导管、连接构件或系统的其它组成部分关联的一个或多个传感器67的信息。这样的信号110s可还包括来自电路58的信息，比如电路58的状态包括功率电平、诊断检查和错误条件。传感器67还可将信号67s发送到电路58以便接收和处理这些信号。
87.在实施例中，外部装置100和/或外部通信装置110可对应于或被并入到戴在封堵物50之上的头部覆盖物130(例如，无檐便帽或有檐帽)中，如图6a和图6b中图示的。头部覆盖物130可包括其自身的传导线圈139和关联电路138，所述传导线圈和关联电路用于传导功率耦合和/或向封堵物50中对应的线圈发射信号。在实施例中，头部覆盖物130包括用于使头部覆盖物附在头骨
‘
s’包含封堵物50的区域上固定的附接器具131(例如，磁体或钩圈附接件(例如，velcro))。对于磁性附接件实施例，封堵物50的部分、尤其是凸缘55可包括铁质材料。对于钩圈附接件实施例，生物材料的瓣片(未示出)可缝合在封堵物50之上，其中所述生物材料包括钩圈材料的被构造为与钩圈材料的设置在头部覆盖物130的内侧表面上的部分接合的部分。
88.连接构件60限定至少一个腔63。在实施例中，连接构件60包括一个或多个压力或流传感器，所述一个或多个压力或流传感器定位在腔63内(例如，在腔63的表面上或表面之下)用于感测流过连接构件60的流体的压力和/或流。传感器67可以以有线或无线方式操作联接到封堵物50中的电路或泵80中的电路。
89.连接构件60包括锚固元件64，所述锚固元件接合在凸缘55的侧部上的开口56以将连接构件60固定到凸缘55，这用于进一步减少定位在脑部中之后的导管30的移动。
90.在实施例中，连接构件60具有刚性肘状形状以在附接到封堵物50之后保持它的形状和位置。连接构件60可由生物相容性聚合物(例如，peek、pmma、hdpe)制成。
91.连接器管70限定至少一个腔73。在实施例中，连接器管70包括一个或多个压力或流传感器，所述一个或多个压力或流传感器定位在腔73内(例如，在腔73的表面上或表面之下)用于感测流过连接器管70的流体的压力和/或流。传感器67可以以有线或无线方式操作联接到封堵物50中的电路或泵80中的电路。
92.连接器管70可包括各种柔性聚合物中的一种或多种，包括但不限于生物相容性聚合物。
93.连接器管70可包括硬化材料或结构(例如，编织材料)，所述硬化材料或结构设置
在连接器管70中或连接器管上或者形成连接器管70的部分，以避免连接器管70扭结。连接器管70可具有各种长度(例如，10cm至40cm)，具体取决于泵所位于的位置(例如，它所植入的位置，或者它由对象如何携带，比如植入或携带在腰部、背部或胸部区域)，并且连接器管可处于预设的长度，所述预设的长度为例如10cm、20cm、30cm、40cm或者其它长度。连接器管70可以与包括颅内药物输送系统10的套件一起被预包装。连接器管70可以是单个部段，或者也可以是被结合在一起的多个部段。
94.泵80可从多种医用泵类型中进行选择。例如，泵80可以是容积式泵(例如活塞泵)、蠕动泵或螺杆泵。泵80可微型化以植入在对象的头部或颈部区域(或身体的其它部分)中。用作泵80的微型泵可包括基于mems和/或气泡喷射的微型泵。
95.泵80还期望地借助可操作地联接到内部电路88的外部手动选择器(例如，按钮或开关)而可编程。在实施例中，电路88包括逻辑电路和/或计算装置比如微处理器、微控制器、fpga(现场可编程门阵列)、plc(可编程逻辑控制器)或其它计算装置，以及关联的存储器和用于与计算装置对接的组成部分。
96.在实施例中，电路88也可由外部通信装置110访问和编程，在这种情况中，电路88包括有线或无线的通信接口。泵80的可编程性可包括例如允许控制一个或多个输送参数比如流率、输送的总体积、流体压力或方案(例如，脉冲输送、周期输送或限定的开/关时段或者开始/停止时间)。
97.泵80包含或构造为联接到贮器85或多个贮器85。贮器85可包含流体、固体或粉末。在固体或粉末的情况中，泵80包括用于使液体与固体或粉末混合来形成液态溶液的器具。在实施例中，泵80联接到外部贮器85，该外部贮器85是iv袋或类似于iv袋。泵80期望地被构造为以低流率(例如，在1μl/min-50μl/min范围内)和/或以低压进行泵送。
98.泵80期望地包括检测：流路75中的阻塞；泵80内的流路中的空气；选定体积的药用溶液20已被输送；或者贮器85几乎变空或者贮器变空。在实施例中，泵80针对所检测的状况中的一项或多项提供视觉和/或听觉警报。在实施例中，泵80向外部通信装置110提供关于所检测的状况中的一项或多项的信息。
99.在实施例中，泵80被构造成植入在对象体内(例如，在颈部、背部或胸部区域处)。在实施例中，泵80可由对象佩戴(例如，在腰带或肩带上)。在实施例中，泵80对应于微型输注泵，比如可从medtronic corporation购买到的synchromed ii泵。在实施例中，泵80是微型泵，该微型泵被定位在封堵物50上或附近，比如在凸缘55的顶部中或顶部上。期望地，这种泵具有低型面(low profile)。这种低型面泵的实施例可包括低型面致动器，所述低型面致动器响应于由致动器接收到的电信号而压靠或以其它方式移动可折叠的贮器85以通过贮器85的移位来输送流体。致动器可对应于基于压电或螺线管的装置(其可以是基于mems的)，这样的装置响应于电信号而变形或移动(例如，压靠在可折叠的贮器85上)。电路88可控制输送过程的一个或多个方面，例如控制用于将药用溶液20输送到tts的泵80，或用于控制一个或多个输送参数。电路88可集成到泵80或操作联接到泵80。
100.电路88可接收、分析和/或发射从一个或多个传感器67接收到的信号。此外或在替代例中，与封堵物一体或操作联接到封堵物50的控制器58c可接收、分析和发射从一个或多个传感器67接收到的信号。控制器58c和/或电路88可被编程来控制一个或多个输送参数，例如方案、其中包含活性剂的药用溶液20按照该方案进行输送，或者控制器和/或电路可被
编程为接收信号(例如，无线地或以其它方式)以启动药用溶液20的输送或改变输送方案(例如，从一天一次到一天两次，或改变输送的占空比)。以这样的方式，药用溶液20的输送可被控制。
101.控制器58c和/或电路88可联接到或以其它方式接收来自位于导管30、连接构件60或泵80与导管30之间的流路75中的其它点中或导管、连接构件或泵与导管之间的流路中的其它点上的一个或多个压力传感器或流传感器67的输入，以控制药用溶液20向tts的输送。控制器58c和/或电路88也可接收来自构造为测量输送的药用溶液20或药用溶液20中包含的活性剂的组织浓度的其它传感器的输入。这些输入也可用于滴定药用溶液20的输送以在tts处的csf、血浆或组织中实现活性剂的选定浓度。
102.此外，传感器也可定位在导管30的远端32或其它部分上以及身体中的其它部位(例如，静脉或动脉)处，以开发活性剂在身体中的多个部位处的分布的药代动力学模型。传感器可被使用来监测活性剂的全身水平，并且来自监测的全身水平的信息可被使用来在活性剂的全身浓度达到或超过阈值水平时滴定或停止药用溶液20的输送。泵80可被编程为在这样的事件中实施滴定或停止泵送。另外或替代地，对象或医疗专业人员或护理人员可通过音频或视觉警报或通过发送给外部通信装置或通过外部通信装置110发送的消息，来在这样的状况发生时得到警报。
103.在另外或补充的方法中，可通过标准测定来监测对象体内活性剂的血浆浓度，例如对于通过系统10将活性剂输送到tts之后的第一天或两天，并且输送可基于血浆浓度被中止或被滴定。
104.在实施例中，药用溶液20包括拓扑替康，并且由于颅内输送的量小，拓扑替康的全身浓度或血浆浓度应该非常低；相应地，全身性地拓扑替康检测的阈值水平可设置成非常低。
105.系统10的组成部分可构造为在荧光透视、x射线或其它成像的指引下被定位在脑部中。在实施例中，系统10的组成部分构造为利用磁共振成像(mri)被定位在脑部中，且因此系统10的组成部分由与mri相容的材料(例如，聚合物和非铁质金属)制成。
106.现在具体参考图3a-3d，现在将描述用于定位和使用用于颅内药物输送的系统10的实施例的方法的实施例。在对对象成像来确定选定的生长物
‘
bt’(比如，胶质母细胞瘤)的位置和尺寸之后，可在对象的颅中形成钻孔
‘
bh’。
107.在图3a中，钻孔
‘
bh’装配有封堵物50的实施例。通管丝40然后通过封堵物50中的开口51引入并前进到在脑肿瘤
‘
bt’中或附近的tts。通管丝40的前进可在各种医学成像模式的指引下进行，可因为通管丝40的不透射线材料和/或位于通管丝40上的不透射线标志物或其它成像标志物的存在而促进所述医学成像模式。
108.在图3b-3c中，导管30附在通管丝40上前进，直到导管30的远端32定位在tts处。导管30的前进可在各种医学成像模式的指引下进行，可通过位于导管30上的不透射线标志物或其它成像标志物36的存在来促进所述医学成像模式。密封件53(或多个密封件53)可将导管30保持在位，且还可在封堵物50的开口51中形成流体屏障。例如，密封件53可以是隔膜密封件或o形环。
109.在图3d中，在导管30定位之后，通管丝40可被移除。可选地，导管30然后可被切割成适宜的长度。导管30的近端31连接到连接构件60的远端62。在导管30连接到连接构件60
之前或之后，导管30的近侧部分可被定位在封堵物50的顶部55t中的一个或多个沟道57中，以将导管30的暴露的近侧部分固定或稳定在一个或多个位置中和一条或多条轴线上。对导管30的稳定服务于减少导管30在脑组织中的移动(包括在对象头部移动期间)并在输注期间将导管30的远端32维持在tts处以确保药用溶液20输送到tts。
110.在导管30附接/固定到封堵物50之后，连接器管70可连接到连接构件60并连接到泵80以建立流路75。
111.在实施例中，封堵物50的凸缘55被缝合或以其它方式附连到对象的皮肤。在实施例中，皮瓣被缝合或以其它方式附连在封堵物50的一部分(例如，暴露的部分)之上。在实施例中，充当人造皮肤的生物相容性材料的瓣片比如ptfe或其它的膜)被缝合或以其它方式附连在封堵物50的一部分(例如，暴露的部分)之上。在实施例中，头部覆盖物130构造为与皮瓣、人造皮瓣和/或封堵物50接合。
112.在泵80连接到连接器管70之前或之后，泵80会被植入在身体中的期望的组织位置处(例如，对象的背部、颅底或胸部区域中)，并且连接器管70可在皮肤底下(包括在头皮的皮肤下方)穿隧(tunnel)，其中如果连接构件60未也设置在皮肤之下，则连接器管70的远侧部分露出以被连接到连接构件60。替代地，泵80可由对象佩戴或以其它方式携带；连接器管70的部分可被暴露和/或连接器管70的部分可在皮肤之下穿隧并在对象将佩戴泵80的位置附近露出。
113.在实施例中，贮器85预加载有药用溶液20。对于贮器85与泵80一起植入的实施例，贮器85可包括允许通过皮下注射重新填充贮器85的皮下可密封访问端口(未示出)，比如可密封的橡胶隔膜。
114.对于泵80的植入式或非植入式实施方式，在泵80借助连接器管70流体联接到导管30之后，泵80可被打开一小段时间以查明流路中未有阻碍并且药用溶液20正被输送到tts。在实施例中，该过程可通过如下促进，即通过随药用溶液20混入的对比剂的包含，或者通过具有包含对比剂的单独的贮器(在泵80中或与泵80联接)使得可在泵送期间通过荧光透视观察tts，以查明药用溶液20正在到达tts，以及可能地还查明大约预期量的药用溶液20正在到达tts。替代地，医师可通过将注射器连接到连接器管70或连接构件60或与两者任一联接的端口而直接将对比剂注射到流路中。
115.对于包括一个或多个压力传感器的系统10的实施例，导管30的腔33的通畅性和药用溶液20的输送可通过泵80试运行期间的压力测量被查明，其中通过压力指示的通畅性处在基于压力传感器的位置的期望范围内。在腔33和流路75的通畅性已被确认并且药用溶液20或对比剂向tts的输送已被建立之后，泵80可切换为药品输送模式(在泵80处手动地，或远程地，例如通过使用外部通信装置110)以开始将药用溶液20输送到在脑部
‘
b’中的tts。
116.现在将描述用于治疗脑生长物的方法，包括通过利用颅内药物输送系统10的实施例对药用溶液20进行颅内输送来局灶治疗脑生长物。基本上，药用溶液20将包括对某些脑生长物具有细胞毒性的一种或多种活性剂、比如化学治疗剂。化学治疗剂的示例包括拓扑异构酶-i抑制剂，比如拓扑替康。药用溶液20还可包含各种赋形剂，比如防腐剂，或比如粘度调节剂(例如，甘露醇)。药用溶液20还可含有酸(例如，少量盐酸)以将药用溶液20维持在酸性ph条件下以便保持活性剂的活性。
117.在将系统10或其部分安装在身体内之后，选定体积的药用溶液20可按照输送参数
(流率、输送的总体积、流体压力和/或方案)被输送，以将药用溶液20中的治疗有效剂量的活性剂输送到tts。在药用溶液20按照输送参数进行输送的时间段之后，可监测生长物尺寸、生长物尺寸的变化率和/或生长物活性的其它指标(例如，生物标志物)中的一项或多项以查明治疗的有效性，并可响应性地调整所述输送参数中的一项或多项。可相对于原始生长物尺寸、生长物尺寸的变化率、生长物尺寸的变化(例如，增大或减小)、生物标志物(例如，生长物的表面抗原、生长物的dna或由之产生的蛋白质)的变化或治疗有效性的其它指标来调整输送。可通过mri、计算机断层摄影(ct)或计算机轴向断层摄影(cat)扫描来监测生长物尺寸。可通过液体活检和/或通过使用注射器(或其它真空源)在导管30上抽真空或通过将导管30构造成允许活检针(其可具有与通管丝40相似的直径和长度)插入而使用导管30作为活检装置来监测生长物的生物标志物。以类似的方式，可抽取组织和/或液体样本来监测tts处的活性剂浓度。另外，还可监测活性剂的全身水平。
118.在实施例中，可控制输送参数以优化治疗的治疗有效性以及最小化副作用比如对对象的一个或多个器官或系统(比如，对肾脏、肝脏或骨髓)的毒性。对骨髓的毒性可呈骨髓抑制的形式，可通过导致中性粒细胞减少症的白细胞计数(特别是中性粒细胞)的减少、导致血小板减少症的红细胞计数的减少的发生来确定和量化骨髓抑制。可通过对尿素和肝酶水平进行监测来确定对肾脏和肝脏的毒性。可通过监测已输送的活性剂的全身水平来预防毒性状况。
119.在实施例中，药用溶液20的流率将保持在1μl/min-50μl/min的范围内，以允许药用溶液20中的活性剂的长期输送，并使脑水肿或其它不良副作用(比如过敏或其它反应)的风险最小化。此外，当第一次开始药用溶液20的输注时，可在最初的几个小时内使用较慢的流率(例如，1μl/min-2μl/min)来对过敏或其它不良反应进行监测。在没有观察到不良反应之后，然后可调整输送参数以提供药用溶液20到tts的输送的增加。在实施例中，可通过从通信装置110向泵80发射编程指令来调整输送参数。在实施例中，可在泵80的手动输入系统处比如在触摸屏上或通过开关来调整输送参数。
120.在实施例中，待输送的药用溶液20中的活性剂的剂量被选择为产生局部细胞毒性作用同时最小化不良周边作用，所述不良周边作用比如是对肾脏(肾病)或肝脏的不良作用或者是可导致包括中性粒细胞减少症、贫血症和血小板减少症在内的血液学影响的骨髓抑制。期望地，所输送剂量的特定活性剂引起低于产生明显不良全身作用的活性剂的阈值剂量至少5％且更期望地至少10％且甚至更期望地20％或更多的全身浓度。例如，明显的血液学不良作用可以是白细胞(例如，中性粒细胞)、红细胞和/或血小板减少超过10％，并且相应地，活性剂的输送剂量可期望地为比导致血细胞和/或血小板减少10％的活性剂剂量少至少5％。对于另一示例，对肾脏或肝脏的不良影响可由相应器官功能的下降限定，所述器官功能的下降如在肾脏的情况中通过血清肌酸酐或尿素水平的测量结果被确定并且对于肝脏的情况通过各种肝酶的测量结果被确定；明显的副作用可考虑为器官功能下降超过5％，并且对应地，活性剂的输送剂量可期望地比导致器官功能下降5％的活性剂剂量少至少20％。
121.图7图示用于治疗脑生长物或其它神经病症的颅内输送方案的实施例。该方案可包括一个或多个“开”时段(在此期间药用溶液20被输送到tts)和一个或多个“关”时段(在此期间药用溶液20未输送到tts)。在图7的图示中，第一和第二“开”时段91各自具有大约6
小时的持续时间，而随后的“关”时段93为大约6小时。因此，对于初始的36小时该方案包括12小时的周期，具有50％的占空比，具有大约12.8μl/min的流率。该方案然后以不同的周期即24小时(占空比50％)和大约6.5μl/min的流率继续，其中第三“开”时段91’具有约12小时的持续时间，而随后的“关”时段93’为大约12小时，并且第四“开”时段91”具有大约12小时的持续时间。
122.图7所图示的示例被提供来指示药用溶液20可被提供一段时间(“开”时段)而随后休息(“关”时段)，并可以以变化的流率被提供。在图7的实施例中，方案包括第一周期(12小时，具有占空比50％)和第一流率(约12.8μl/min)以及第二周期(24小时，具有占空比50％)和第二流率(约6.5μl/min)。方案可包括这些或其它的周期、占空比和流率，或者方案可包括持续单个时间段的连续输送。
123.开关治疗方案有若干项益处(例如，具有一致或可变的周期和/或占空比)。首先，这样的方案允许在较长的一段时间内输送活性剂，同时降低对健康脑组织的潜在毒性风险。这是因为在tts处输注期间和之后，活性剂扩散开变成脑肿瘤
‘
bt’中的一扩散体积中，该扩散体积随着时间的推移变成稳态扩散体积(ssdv)，在稳态扩散体积中治疗有效浓度的活性剂被维持来对生长物的细胞起作用。通过在设定的一段时间后关闭活性剂的输注、同时生长物中活性剂的浓度保持在治疗有效水平，周围健康脑组织中活性剂的浓度不会达到毒性水平，因为它最后被脑部内的csf的循环冲洗出来。这进而因为允许生长物组织暴露于治疗浓度的活性剂达比以一次连续的输注(例如，超过一天或若干天)进行输注更长的一段时间(例如，一周或甚至一个月)而提高治疗的功效(例如，更快的生长物收缩和更短的缓解时间)。尤其，它允许治疗更强抗性的形式、包括特定类型生长物在较长时间段内的突变。对于异种生长物(例如，由几种类型的癌细胞组成的生长物，包括那些因突变产生的癌细胞)，更强抗性的癌症形式最初可能不是主要形式，而是在抗性较小的更为主导类型的癌症在较短进程的连续输注结束时被杀死之后才出现。通过使用开关方案的实施例(例如，如图7中图示的)在较长时间段内进行输注，最终结果是不仅生长物收缩或更快进入缓解期，而且癌症复发的发生率会降低(可能显著地降低)。这减少了对后续治疗的需要，包括重新植入/重新插入导管20、钻孔封堵物50或泵50的需要，从而降低了感染和与组成部分的重新插入和/或重新植入相关的其它不良作用的风险。在各种实施例中，根据生长物的尺寸和类型以及得到的反应(例如，生长物收缩的量)，包括开关方案的治疗方案可维持一个或多个星期、一个月或甚至更长时段。基本上，“开”和“关”时段将呈相等的持续时间(例如，50％占空比)或被维持成各种比率，例如“开”与“关”时段的比率在大约4:1至大约1:4(例如，约25％至约75％的占空比)的范围内。
124.根据ssdv与一个或多个输送参数的相关性模型的信息可被使用，以基于期望的ssdv选择和/或滴定药用溶液20的流率。ssdv反映了在药用溶液20向体积中的流入与由于扩散(例如，菲克扩散)而从体积中的流出匹配的时间点具有阈值浓度的活性剂的、脑部中的组织的体积。例如，ssdv的周缘可接近围绕输送点的球形形状。例如，模型可指示稳态条件下脑部中活性剂的期望量与含有活性剂的药用溶液20的流率的关系。可利用以选定的流率(例如，以μl/min为单位)颅内输注对比剂(例如，用于x射线/cat扫描的碘或用于mri的钆)来开发模型，并且然后可通过mri或荧光透视术监测对比剂的扩散体积，直到扩散体积达到ssdv。
125.图8图示出模型的实施例，所述模型用于针对利用系统10的实施例向tts输送药用溶液20的给定速率来预测ssdv。在图8中，例如，针对1μl/min、2μl/min、5μl/min和10μl/min绘制扩散体积与时间的关系图，其示出了对于每个扩散速率ssdv都被达到(例如，在扩散体积对于该流率为大致恒定的时间点)。图8中的曲线指示对于所输送的特定活性剂，相对于彼此针对不同的流率ssdv会如何变化。
126.ssdv模型可基于经验数据来开发。ssdv模型可利用来自人类的数据或利用来自脑解剖结构与人类相似的动物(例如猴子、猿、猪或犬)的数据来开发。当更多数据变得可用时，可更新ssdv模型。基于来自一种动物的数据的模型可利用来自另一种动物的数据进行更新。基于非人类动物数据的模型可在人类数据可用时利用人类数据进行更新。替代地或另外地，基于动物数据的模型可针对人类进行调整，这通过考虑已知的或预期的动物脑部与人类脑部的不同(例如，在脑容量、解剖结构或药效特性方面)来实现。实际的ssdv可能具有非均匀的周缘或绕着一条或多条轴线的不对称形状；用于创建模型的每个ssdv的形状和周缘可手动或数学近似为标准形状和周缘，例如近似为具有平滑周缘的球体。可针对在收集用于模型的数据中使用的对比剂(例如钆或碘)的扩散系数与模型所将使用的选定试剂(例如拓扑替康)的扩散系数的差异对模型进行进一步调整；可基于诸如对比剂的分子量、极性、亲液性和组织溶解度等参数进行具体调整。可采用各种数值技术来开发模型(例如，最小二乘法、newton raphson法、euler法、runge-kutta或三次样条拟合)。在模型初始开发出之后，更多数据可被使用，利用模型拟合技术(例如，包含误差函数的这些技术)调整模型。
127.目标ssdv可选择为与生长物占据的体积相同的尺寸或稍微更大(例如，更大若干mm)，来治疗生长物周围的选定健康组织边缘。可根据生长物的类型和阶段来选择ssdv，例如对于初始治疗选择较小的ssdv，并且对于复发性生长物的治疗选择较大的ssdv，或者例如对于后期生长物选择较大的ssdv以及对于早期生长物选择较小的ssdv，或者例如对于初始的“开”时段的治疗选择较大的ssdv并且对于随后的“开”时段的治疗选择较小的ssdv(或趋于更小)。在某些实例中，ssdv可选择为比生长物的体积小。生长物的体积可通过cat扫描或颅mri中的一种或两种来确定。药用溶液20可包括活性剂以及诊断剂、包括对比剂以允许扩散体积在荧光透视或mri下可视化。
128.图9图示出用于使用输注流率信息来实现选定的具有适于治疗脑生长物的尺寸的ssdv的算法300的实施例。在310处，对象将经历诸如mri或cat扫描之类的成像以确定生长物的边界。成像的结果可用于确定一球体，该球体的体积将包围生长物的整体或大部分。在320处，医师然后将使用确定的信息(例如，形状、边界、包围体积)来确定用于治疗生长物的期望的ssdv，所述期望的ssdv虑及诸如期望的健康组织边缘等因素。在330处，使用ssdv-流率模型来确定实现待由溶液中的活性剂治疗的脑组织的期望ssdv的适宜溶液(例如，药用溶液20)输注流率。
129.示例：拓扑替康
130.本公开的各种实施例考虑包括拓扑替康的药用溶液的颅内输送。在本公开内任何地方处对“拓扑替康”的引用还包含喜树碱的其它类似物或衍生物(包括水溶性类似物)，包括伊立替康(及其活性代谢物)、10,11-亚甲二氧基-cpt(mdc)和烷基化衍生物7-氯甲基-10,11-mdc。对“拓扑替康”的引用被理解为具体地设想它的类似物和衍生物。
131.拓扑替康是一种拓扑异构酶i抑制剂，它是喜树碱的半合成衍生物。拓扑替康游离碱的(英文)化学名称是(s)-10-[(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-4,9-dihydroxy-lhpyrano[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quinoline-3,14-(4h,12h)-dione。它具有分子式c23h23n305和421.45的分子量。拓扑替康的盐酸盐易溶于水且在213℃至218℃时熔化并分解。
[0132]
根据fda，用于注射的拓扑替康溶液以1mg/ml的拓扑替康游离碱浓度在一次性使用的小瓶中作为无菌、无热原、澄清、淡黄色至绿色的溶液被供应。每毫升含有盐酸拓扑替康(相当于1mg的拓扑替康游离碱)、12mg的甘露醇(usp)和5mg的酒石酸(nf)，且可还含有盐酸和氢氧化钠以调节ph。溶液的ph范围从2.0至2.5。
[0133]
拓扑异构酶i通过诱导可逆的单链断裂来减轻dna中的扭转应变。拓扑替康与拓扑异构酶i dna复合物结合并防止这些单链断裂的重新连接。拓扑替康的细胞毒性被认为是由于在dna合成期间复制酶与由拓扑替康、拓扑异构酶i和dna形成的三元复合物相互作用时产生的双链dna损伤所致。哺乳动物细胞不能有效地修复这些双链断裂。
[0134]
拓扑替康的剂量限制性毒性是白细胞减少症。白细胞计数随着拓扑替康剂量或拓扑替康auc的增加而减少。当通过静脉输注以1.5mg/m2/天的剂量给予拓扑替康5天时，在第一个治疗周期后通常观察到白细胞计数在最低点处减少了80％至90％。
[0135]
已在随着30分钟的iv输注给予0.5至1.5mg/m2的剂量之后在癌症对象中评估拓扑替康的药代动力学。拓扑替康表现出具有2至3小时终末半衰期的多指数药代动力学。总暴露量(auc)大致与剂量成比例。分布：拓扑替康与血浆蛋白的结合率约为35％。代谢：拓扑替康经历其内酯半偶族的可逆ph依赖性水解；它是具有药理活性的内酯形式。在ph≤4条件下，内酯唯一地存在，而在生理ph条件下，开环羟基酸形式占主导。人肝微粒体的体外研究表明拓扑替康被代谢为n去甲基化代谢物。iv给予后，对于总拓扑替康和拓扑替康内酯的平均代谢物：亲本auc的比率约为3％。
[0136]
对颅内输注拓扑替康的剂量进行调整，以考虑直接向tts进行局部输送使得全部或大部分的拓扑替康被提供在生长物中或附近，这与仅一部分拓扑替康到达生长物的通过iv方式的间接途径形成对比。颅内输注还避免拓扑替康因iv输注而全身性地散布在身体各处并对应地降低了全身毒性。
[0137]
在实施例中，用于颅内输注的包含拓扑替康的药用溶液20可具有0.01mg/ml至1mg/ml的拓扑替康浓度。在实施例中，用于治疗胶质母细胞瘤的药用溶液20中的拓扑替康的浓度小于或等于约0.1mg/ml。
[0138]
使用系统10或其它颅内输送系统的实施例输送的拓扑替康的总量可在约0.1mg至约10mg每次治疗的范围内。在实施例中，多次治疗被计划，例如每天多次治疗、每天一次治疗、每周一次治疗或每两周一次治疗。每次治疗可以是连续输注，或者可以以开/关循环(例如，具有周期和占空比)提供，所述开/关可以是静态的或可变的(例如，静态或可变的周期，和/或静态或可变的占空比)。例如，可调整方案以改善结果、减少副作用、增大ssdv或确定对于特定对象的最小有效剂量。
[0139]
可调整对于药用溶液20的流率以实现所选方案。例如，流率可在约0.1μl/min至约50μl/min的范围内。用于治疗的时间段取决于所选的治疗类型(例如，连续的或开/关循环)和所选的流率。
[0140]
在用于输送拓扑替康的一种特定治疗方案中，可在66.7至333小时的时段内输送大约4mg的拓扑替康，这对于包括不超过约0.2mg/ml且优选地不超过约0.1mg/ml的拓扑替康的药用溶液20对应于在约5μl/min至约10μl/min之间的流率。
[0141]
包括拓扑替康的药用溶液20可包括一种或多种赋形剂，例如甘露醇或用于控制粘度的其它试剂、防腐剂或酸比如盐酸。甘露醇可范围从约1mg/ml至约12mg/ml，对于较低的粘度为较低的量且对于较高的粘度为较高的量。在实施例中，含有拓扑替康的药用溶液20含有很少的缓冲剂或者基本上不含缓冲剂(例如，按摩尔浓度或体积计小于5％、更优选地小于1％，仍更优选地小于0.25％)，且尤其含有很少的酸性缓冲剂或者基本上不含酸性缓冲剂，所述酸性缓冲剂比如酒石酸、柠檬酸、苹果酸或柠檬酸单钠。
[0142]
这种具有很少缓冲剂或者没有缓冲剂的拓扑替康溶液的配方被认为与本领域关于拓扑替康的教导相反。特别是关于拓扑替康，现有技术(特别是根据fda的制造品包装插页)教导说拓扑替康溶液含有酒石酸(一种已知的酸性缓冲剂)。更具体地，这种具有很少缓冲剂或没有缓冲剂的拓扑替康溶液的配方的实施例与本领域中关于用于治疗癌症的拓扑替康配方的具体教导相反，因为不同于在强酸性缓冲液中配制包含活性剂的溶液，本公开的实施例利用肿瘤的酸性环境来增强或维持拓扑替康在肿瘤界限内的抗肿瘤发生作用。这种方法涉及限制和/或消除配方的酸性缓冲能力。替代地，所考虑的拓扑替康配方的实施例依赖于浸泡整个脑组织的csf的高缓冲能力(其具有大约7.28-7.32的ph)来中和渗入健康脑组织的拓扑替康。健康脑组织的较高的ph会迅速使拓扑替康失活，从而使其对健康脑组织无毒。这可大大改善结果，因为健康的脑组织得以幸免。
[0143]
当第一次开始包含拓扑替康的药性物溶液20的输注时，对于最初的若干小时可使用较慢的流率(例如，1μl/min-2μl/min)，以对于过敏或其它不良反应(例如，发烧)进行监测。没有观察到不良反应之后，然后可将流率提高到对于治疗所选定的更高速率。这样的输送方案可被编程到泵80中或由医疗专业人员手动设置。在包括开关输送循环的治疗方案的实施例中，拓扑替康可按这样的方案来输送，即所述方案包括从6到12小时的“开”时段和从6到12小时的“关”时段，更长和更短的时段也被考虑。这是另一种减少对于含有拓扑替康的药用溶液20的不良反应、同时允许治疗中的肿瘤总计暴露于治疗有效浓度的拓扑替康更长时段的方法。
[0144]
期望地，选择用于拓扑替康的颅内输送的剂量、输送参数和输送方案，以最小化或防止对于拓扑替康的任何不良反应，包括不良全身作用或其它周边作用。期望地，所输送剂量的特定活性剂引起低于产生明显不良全身作用的活性剂阈值剂量至少5％且更期望地至少10％且甚至更期望地20％或更多的全身浓度。明显的血液学不良作用包括对象的白细胞、红细胞或血小板中的一种或多种减少超过10％、更优选地超过5％。对于拓扑替康输送的另外的明显的全身/周边不良反应还包括以下定量测量中的任何：中性粒细胞计数≤1,500个细胞/mm3，血小板计数≤100,000个细胞/mm3，血红蛋白《9.0gm/dl；或血清肌酐》1.5mg/dl。这些计数可利用cbc或其它生物分析技术来测量。通过使用本文中描述的开关方案的实施例，可最小化或防止不良作用。在特定实施例中，也可通过输送不超过约10mg、优选地不超过约5mg总量的拓扑替康或甚至更优选地不超过约4mg，来最小化或防止不良作用。通过以低输注流率(例如，小于50μl/min、更优选地小于10μl/min且甚至更优选地小于5μl/min，在拓扑替康浓度不超过约0.2mg/ml且优选地不超过约0.1mg/ml的条件下)进行颅
内输注，可进一步最小化或防止不良作用。
[0145]
本公开的各种实施例提供了用于将药品输送到脑部来治疗脑部的各种病症的装置、系统和方法。许多实施例提供了用于将包括活性剂(例如，化学治疗剂或其它治疗剂)的药用溶液输送到脑部来治疗包括胶质母细胞瘤在内的各种类型的脑癌的装置、系统和方法。具体实施例提供了用于将包括一种或多种活性剂的药用溶液颅内输送到脑部中的目标位置来提供对脑生长物(例如胶质母细胞瘤)的靶向局灶治疗的系统和相关方法。在特定实施例中，药用溶液包括对癌细胞具有细胞毒性作用的拓扑替康或其它拓扑异构酶抑制剂(例如，拓扑异构酶i抑制剂)。根据本公开的颅内药物输送系统可包括：导管或其它柔性输送构件(下文中总的称为“导管”)；颅触用装置，通过所述颅触用装置导管被前进到脑组织中；以及泵，所述泵与导管流体联接以使包含活性剂的药用溶液通过导管泵送到脑部中选定的tts、例如脑生长物的部位。实施例还提供了用于使用这样的系统来在脑组织中产生药用溶液/活性剂的选定ssdv的方法。ssdv可以以选定的方式匹配于生长物。大体上，ssdv将选择为稍微更大，以包围或以其它方式包括生长物周围的健康组织边缘。扩散体积可通过对药用溶液流率和输送时间的选择来控制，对药用溶液流率和输送时间的选择利用将这些参数与扩散体积进行关联的预测模型。这种模型可被使用来识别适用的ssdv。实施例对于这样的脑生长物(例如胶质母细胞瘤)的靶向局灶治疗特别有用，即由于它们在脑部中的位置而不能动手术和/或不容易通过放射或相关疗法进行治疗的脑生长物。这种靶向局灶治疗提供了以下优点：输送并维持脑生长物区域中治疗有效水平的活性剂延长的时段，同时幸免或最小程度地影响周围的健康组织脑组织以及减少或消除活性剂被全身性输送情况下对身体中其它组织的毒性。
[0146]
在一方面中，提供一种用于将药用溶液颅内输送到对象脑部中的tts的系统。药用溶液可包括一种或多种活性剂(例如拓扑替康或其它拓扑异构酶抑制剂)以及一种或多种诊断剂包括用于各种医学成像模式的对比剂。在实施例中，系统包括用于将药用溶液输注到脑部中的导管、用于将导管引入到脑部中的tts的通管丝或其它引入器构件、导管通过其被前进到脑部中的颅钻孔封堵物、联接到导管的连接构件、泵和用于在泵和连接构件之间形成流体连接或流路的连接器管。在实施例中，上述组成部分中的全部或一部分可由与mri相容的材料制成，包括聚合物和非铁质金属。在特定实施例中，通管丝、钻孔封堵物、导管、连接构件和连接器管中的一者或多者可由与mri相容的材料制成。
[0147]
引入器构件基本上将包括细长的、具有组织穿透端的通管丝。为了便于讨论，引入器构件将被称为通管丝，但替代地也可使用其它的引入构件或装置。通管丝具有足够的刚度，所述刚度允许通过手动操作将其前进到脑组织中。在实施例中，通管丝包括近侧配件或适配器。通管丝基本上将包括弹性生物相容性金属(例如，304v不锈钢)或弹性聚合物，并且基本上将包括用于减少与组织以及与导管的至少一个腔的摩擦的润滑涂层(例如，ptfe)。通管丝的长度可从大约10cm变化到大约30cm，其它长度也被考虑。通管丝还可包括处在规则间距的间隔(例如，1cm、2cm、2.5cm、5cm或10cm)处的视觉标记和/或不透射线的或其它的医学成像标记，以允许医疗专业人员查看视觉查看通管丝的多少已被插入到脑组织中，以及使用诸如荧光透视之类的医学成像模式来这样做。对于具有不透射线标记的实施例，一个或多个不透射线标志物可定位在通管丝的末端处或附近，以允许医师在荧光透视下可视化通管丝末端在脑部中的位置。这些标记还可包括允许控制通过手术机器人或其它装置进
行的通管丝的前进的机器可见/可检测的指示物。相应地，通管丝可构造为由手术机器人的效应器接合，并且通管丝可包括允许这种能力的适配器或其它特征或元件。
[0148]
颅钻孔封堵物可由刚性生物相容性材料制成，所述刚性生物相容性材料包括刚性聚合物(例如，hdpe、peek)、金属(例如，钛)或两者的组合。钻孔封堵物包括用于导管前进到脑部中的孔口或开口。孔口可相对于钻孔封堵物的纵向轴线在中心定位，然而替代地孔口也可偏离中心定位。在实施例中，封堵物包括两个部分，栓塞和凸缘。栓塞被定尺寸且构造为插入到钻孔中，并且包括至少一个密封件，所述至少一个密封件被定位在栓塞孔口的壁上以与导管的外部形成流体密封。栓塞的直径可针对钻孔客制化，但基本将会在从约5至20毫米(mm)的范围内，特定实施例为10、14和16mm。栓塞的长度可在从2到15mm的范围内，更大和更小的长度也被考虑。凸缘构造为在栓塞插入到钻孔中时接合并附在对象头骨的外表面上延伸。凸缘包括凸缘顶部的用于导管通过的开口、在凸缘的侧部上的用于连接构件的锚固元件插入的开口和在凸缘顶部上的至少一个沟道，所述至少一个沟道构造为接合并保持导管以使导管的移动最小化。在许多实施例中，凸缘的顶部可包括两个沟道，以便在至少两个位置中和/或至少两条轴线上保持导管并从而减少头部移动期间导管的移动。在实施例中，凸缘包括电路。这样的电路可包括为与颅内药物输送系统的组成部分关联的传感器(例如，压力传感器)供电、与所述传感器通信和分析来自所述传感器的信号的能力。在特定实施例中，电路可联接到被嵌入或以其它方式设置在凸缘的顶部中或顶部上的至少一个线圈。线圈可构造为使用来感应地传输来自外部线圈的功率以用于为电学组成部分或传感器中的一个或多个供电。线圈可构造为天线，以便利用bluetooth或其它通信协议向外部通信装置(例如手机)发射信号和从外部通信装置接收信号。在实施例中，至少一个线圈可对应于用于感应功率耦合的第一线圈和用于信号发射(例如，rf发射)的第二线圈。在实施例中，至少一个线圈被构造成既是天线也是功率传输线圈。向外部装置发射的信号可包括从设置在颅内药物输送系统的组成部分上或与颅内药物输送系统的组成部分关联的一个或多个传感器接收的信息。这样的信号可从钻孔封堵物中的电路(嵌入或以其它方式包含在钻孔封堵物中)被发射。经由天线发射的其它信息可包括关于电路状态的信息，包括功率电平、诊断检查和错误条件。在实施例中，外部通信装置可对应于佩戴在钻孔封堵物之上的头部覆盖物(例如，无檐便帽或有檐帽)。头部覆盖物可包括其自身的传导线圈和关联电路，所述传导线圈和关联电路用于进行传导功率耦合和/或将信号发射到钻孔封堵物中对应的线圈。在实施例中，头部覆盖物可包括磁性的或其它的附接器具(例如，用于使头部覆盖物附在头骨的包含钻孔封堵物的区域上固定的钩圈)。对于磁性附接实施例，钻孔封堵物的部分可包括铁基材料。对于钩圈附接实施例，附在钻孔封堵物上的生物材料缝线的瓣片可包括钩圈材料的被构造为与钩圈材料的设置在头部覆盖物的内侧表面上的部分接合的部分。
[0149]
连接构件包括近端和远端，远端被构造成联接到导管的近端并且近端被构造成联接到连接器管。在实施例中，近端和远端可包括鲁尔锁或其它连接器，这些连接器构造成连接到在导管的近端上的或在连接器管的远端上的对应连接器。连接构件还包括腔和锚固元件，所述腔与导管的至少一个腔流体连通用于药用溶液的流动，并且所述锚固元件接合凸缘侧部上的开口以将连接构件固定到凸缘。连接构件可具有刚性肘状形状。连接构件可由生物相容性刚性聚合物(例如，peek、pmma、hdpe)制成，使得连接构件在附接到钻孔封堵物之后将保持其形状和位置。连接构件可还包括一个或多个压力或流传感器，所述一个或多
个压力或流传感器被定位在连接构件腔的内表面上或内表面底下以便感测流经连接构件的药用溶液或其它溶液的压力和或流。传感器可操作地联接到钻孔封堵物中(通常在凸缘中)的电路，以无线的方式或者使用线材以便在传感器与电路之间进行单向或双向通信。
[0150]
连接器管可包括各种柔性聚合物，并且连接器管包括近端和远端，其中近端联接到泵或其它流体输送器具并且远端联接到连接构件近端，以便在泵与连接构件(且最终包括导管)之间形成流路。连接器管可包括设置在管道壁中或管道外表面上的硬化编织物，以防止管道扭结。连接器管可具有各种长度(例如，10cm至40cm)，具体取决于泵被植入于的或泵被对象携带于的位置，例如在腰部处或者在背部或胸部区域中，并且连接器管可处于预设的长度，所述预设的长度为10、20、30、40或者与包括颅内药物输送系统的套件或颅内药物输送系统的多个组成部分一起被预包装的其它长度。连接器管可还包括各种医疗连接器，包括鲁尔锁连接器，以连接到泵和连接构件中的一者或两者上的对应连接器。
[0151]
导管包括用于将医疗溶液输送到tts的至少一个流体腔，具有用于导管的远端或末端处或附近定位的溶液离开的至少一个孔口。导管远端被构造成定位在tts处并可包括一个或多个特征比如各种传感器或防止损伤的结构。近端构造成联接到连接构件的远端，从而在连接构件腔与至少一个流体腔之间形成流路。这可通过将两个构件定尺寸为使得导管能够插入到连接器构件中或反之亦然被实现。为促进导管与连接构件之间的良好流体密封，导管的近端可包括脊或其它隆起的密封特征，这些密封特征构造成在导管近端插入到连接构件腔的远端中时与连接构件腔的内侧表面接合并形成流体密封。脊或其它隆起的密封特征也可构造成将导管近端固定到连接构件，以防止导管从连接构件意外脱出，这例如可能由于头部的移动或者撞击到头骨的包含钻孔封堵物的区域而发生。在实施例中，导管的近端可包括鲁尔锁或其它医疗连接器，这些医疗连接器构造成与在连接器构件的远端处的对应连接器连接。
[0152]
在实施例中，导管的至少一个孔口可对应于置设在流体腔的远端处或远端附近的单个开口。在实施例中，所述至少一个孔口可包括多个孔口，所述多个孔口可布置成一图案(例如，径向分布的图案)，以便将药用溶液输送到tts处的更宽或更大的脑组织体积。在实施例中，各孔口可相对于彼此成30、45或60度偏移地径向分布。一个或多个所述孔口可在被定位在脑部中之前或之后被选择性地打开或关闭，以便在tts内产生可选择的输注区。这样的实施例可借助定位在内流体腔壁内的可移动闸板来实现。可在植入之前或之后借助磁性或压电材料手动移动闸板。在实施例中，可通过使用变化形状(例如，响应于温度或其它条件的变化的直径)的形状记忆材料来实现对孔口的控制。
[0153]
导管的外径可在约1mm至约5mm、更优选地1至2mm的范围内，同时内径(例如，腔的直径)可在约0.2mm至约1mm的范围内。导管的长度可在比如在5cm至30cm的范围内变化，特定实施例为10cm、15cm、20cm和25cm。导管的外部可包括沿着导管的长度以1cm、2.5cm、5cm或其它间隔定位的可见标志物，以让医师知道导管的哪段长度已被插入到对象的脑组织中。对于可切割的导管的这些实施例，这些标记还可用于允许医师更容易地将导管的暴露的近侧部分切割成可选择的长度。这些标记可还包括允许控制由手术机器人或其它装置执行的导管的前进的机器可见的或以其它方式可检测的指示物。在这些及相关的实施例中，导管可被构造成由手术机器人的效应器接合，并且导管可包括允许这种能力的适配器或其它特征或元件。
[0154]
导管的直径被定尺寸成能够适配通过钻孔封堵物的孔口、同时与钻孔封堵物的孔口中的一个或多个密封件形成流体密封。基本上，导管将被引入到钻孔封堵物的孔口中并通过附在柔性引入器通管丝上前进而被前进到脑组织中到tts，所述柔性引入器通管丝利用流体腔或在某些情况中单独的腔。这样，导管被构造成具有机械性能(例如，可推性或柔性)以便能够容易地附在通管丝上追踪。在替代实施例中，导管可构造成在无需引入器通管丝的情况下被引入并前进到tts。这种功能可利用各种导管结构性组成部分和制造技术被实现，例如通过使用加强编织物或硬化线材。
[0155]
导管可包括任何数量的柔性生物相容性聚合物，包括例如各种弹性体比如硅酮和聚氨酯以及它们的共聚物和pebax。其它实施例可采用各种超弹性金属，比如nitinol。在特定实施例中，导管的材料、性质和结构被选择为允许容易地将导管切割成特定长度(在插入到脑部中之前或之后)、同时留下仍可与连接构件的远端形成良好连接的洁净平滑的近端。此外，期望地，导管的至少一个流体腔在切割后保持通畅。这些结果可通过使用柔性和弹性聚合物来实现，所述柔性和弹性聚合物包括各种弹性体(包括硅酮和聚氨酯)以及各种聚乙烯(例如，lldpe或hdpe)，这些聚合物可通过辐照交联以增加它们的弹性且尤其是它们的环弹性/强度从而确保腔在切割之后保持通畅。
[0156]
期望地，导管的机械性能(包括刚度)构造为使得在导管前进到tts期间或之后导管包括末端不会对脑组织造成损伤。此外，期望地，导管构造成使得它的前进到脑部中不会引起不良的生理学或神经学作用，比如创伤、出血、脑水肿或者运动或认知丧失。这可通过由低硬度材料(例如，硅酮或其它弹性体)制造导管来实现。例如，导管的硬度可在20到40的范围内。导管的远侧部分例如末端部分(例如，导管的远侧2cm到3cm)可通过被制成比其余近侧部分更柔韧而变成防止损伤的。例如，导管的末端或其它远侧部分可具有在10到20范围内的硬度，而其余近侧部分可具有20到40的硬度。此外，末端部分可还具有防止损伤的形状(例如，圆角边缘)。
[0157]
导管可包括用于提高导管和/或颅内药物输送系统的易用性、性能、可靠性和安全性中的一项或多项的各种特征和元件。例如，导管可包括一个或多个不透射线的或其它的成像标志物，所述成像标志物被定位在末端处以及在各种间隔处，以允许利用荧光透视或其它成像模式来观察脑部中导管穿入的深度且由此促进导管的前进。导管的至少一个腔可还包括盘绕线的内衬，以在将导管置于弯折或变形位置时维持腔的通畅。此外，在实施例中，导管(或连接构件)可包括单向阀，以防止药用溶液或csf从导管向外回流。导管可还包括用于实施一项或多项功能的一个或多个传感器。例如，导管可包括一个或多个压力传感器以感测移动通过或离开导管的药用溶液的压力和流。这样的压力传感器可设置在流体腔的内侧表面上或流体腔的内侧表面下方。它们也可定位在流体腔的近侧和/或远侧部分内或其它位置内，以便测量在导管腔中的多个位置处的压力并查明溶液正在流过腔及流出导管，以及查明在流体腔内的任何堵塞以及它们的位置。压力传感器可对应于基于mems或其它微型的压力传感器，比如基于mems的应变计或其它传感器。其它传感器(例如ph或氧传感器)也可定位在导管的远端或其它远侧部分处来查明tts中组织的性质比如ph或组织氧合水平，这些性质对癌组织有指示性。在导管上远侧置设的传感器可对应于用于测量tts处组织中的活性剂(例如拓扑替康)的浓度的传感器，以便滴定或调整向tts的药用溶液输送。在使用中，这样的浓度传感器允许在tts中更精确地维持治疗有效水平的活性剂。同样地，上
述传感器中的一种或多种也可对应于基于mem的传感器，这允许这些传感器容易地适配在导管末端上或导管末端中或者腔表面上或腔表面中。它们也可借助线材或通过使用被联接或并入到传感器中的rf id类型芯片以无线的方式，来操作联接到钻孔封堵物中的电子器件。
[0158]
在另外或替代的实施例中，导管可构造为可利用导管技术导控的。在特定实施例中，这可通过使用从较高刚度(较不柔韧)过渡到较低刚度(较柔韧)并返回的材料来实现。在特定实施例中，这可通过使用响应于温度变化而改变形状和刚度的形状记忆材料来实现(nitinol是一个示例)。这种刚度过渡材料的使用可被采用来在导管末端被定位在tts处之后使导管转变成更柔韧的结构。以这种方式，导管在被定位在tts处之后变成防止损伤的，从而减少导管置设后对脑组织造成创伤或损伤的风险。
[0159]
泵可对应于例如容积式泵(例如活塞泵)、蠕动泵或螺杆泵。泵还期望地为借助外部按钮/开关或诸如手机之类的外部通信装置可编程的。可编程能力允许控制流率、输送的总体积、方案和泵压力中的一项或多项。泵包含或被构造成联接到贮器，所述贮器可对应于iv袋或其它贮器。泵期望地被构造成以低流率(例如，在1-50μl/min范围内，或甚至在1-10μl/min范围内)和以低压进行泵送。泵还期望地能够检测以下中的一项或多项且在它检测到以下中的一项或多项发出信号警报：流路中的堵塞、泵内的流路中的空气、当选定体积的溶液已被输送时，或者当iv袋或其它贮器几乎是空的或者就是空的时。在实施例中，泵构造为被植入(例如，在颈部的基部处，或者在背部或胸部区域中)。在实施例中，泵可由对象佩戴(例如，在腰带或肩带上)。在特定实施例中，泵对应于微型输注泵，这允许泵能够容易地植入或易于由对象佩戴。在替代实施例中，泵可对应于位于钻孔封堵物上或附近(例如，在钻孔封堵物凸缘中或在钻孔封堵物顶上)的微型泵。期望地，这种泵具有低型面以便适配在凸缘之上、凸缘上或凸缘中。这种低型面泵的实施例可包括低型面致动器，该低型面致动器响应于由致动器接收到的电信号而压靠或以其它方式移位可折叠的药用溶液贮器以通过贮器的移位来输送流体。致动器可对应于基于压电或螺线管的装置，这样的装置响应于电信号而使可折叠贮器变形或移动(例如，压靠)。
[0160]
颅内药物输送系统可包括或者可操作联接到至少一个控制器，所述至少一个控制器用于控制药品输送过程的一个或多个方面，包括例如控制用于将药用溶液输送到tts的泵。在实施例中，控制器可与泵一体化或操作联接到泵，以便控制向tts中输注的药用溶液的流率、压力、待输送的总体积或方案中的一项或多项。在另外或替代的实施例中，系统可包括与钻孔封堵物一体的或操作联接到钻孔封堵物的第二控制器，第二控制器用于接收、分析和传输从导管或连接构件中所设置的一个或多个传感器接收的信号。控制器可对应于微处理器或其它逻辑装置，所述微处理器或其它逻辑装置可被编程以包括这样的输送方案，即其中药用溶液或其它药品在延长的时段内以规则的间隔(例如，一天一次或两次)被输送。它也可构造为接收信号(例如，无线或其它的)来启动药品的输送或改变输送方案(例如，从一天一次到一天两次)。以这样的方式，对象或医疗保健提供者可控制药用溶液的输送。
[0161]
控制器可联接到或以其它方式接收来自定位在导管、连接构件或泵与tts之间的流路中的其它点中的压力传感器或流传感器的输入，以控制向tts的药用溶液输送。控制器还可接收来自其它传感器的输入，所述其它传感器被构造为测量所输送的活性剂的组织浓
度。这些输入还可用于滴定药用溶液的输送，以实现选定的活性剂浓度(例如，在csf、血浆或组织中)。这样的传感器可定位在导管的远侧末端或其它远侧部分上以及定位在身体中的其它部位(例如，静脉或动脉)上，从而开发活性剂在身体中的多个部位处的分布的药代动力学模型。
[0162]
现在将描述用于定位和使用系统及其组成部分进行颅内药物输送的方法的实施例。在成像以确定选定生长物(例如，脑肿瘤，比如胶质母细胞瘤)的位置和尺寸之后，可利用外科技术在对象的颅骨的顶部或其它部分处制作钻孔，并且所述钻孔可装配有本文中描述的钻孔适配器的实施例。通管丝然后可通过钻孔封堵物中的开口被引入，并在医学图像指引(例如，荧光透视)下被前进到在生长物中或附近的tts。导管然后附在通管丝上前进，直到远侧末端定位在tts处。同样地，前进可在各种医学成像模式的指引下进行，可因为定位在末端处以及定位在沿着导管长度的不同间隔处的不透射线标志物或其它成像标志物的存在而促进所述医学成像模式。在移除通管丝之后，导管可因为密封件(比如位于钻孔封堵物的孔口或开口内的隔膜状密封件或o形环)的存在而被保持在位。在所输注的导管保持固定的同时，根据插入的深度，医师然后可切割导管的近端并将其附接到连接构件的远端。在将导管附接到连接构件之前或之后，医师可将导管的近侧部分插入并固定在钻孔封堵物的顶表面上的一个或多个沟道中，以便使导管的暴露的近侧部分固定或稳定在一条或多条轴线中。在使用中，此类技术和用于稳定导管的系统的结构服务于减少导管在脑组织中的移动(包括在对象头部的头部移动期间)并使导管的远端在输注期间维持处在tts处以确保药用溶液输送到tts。
[0163]
在将导管附接/固定到钻孔封堵物之后，医师然后可将连接器管连接到连接构件和泵，以在泵和连接构件(且最终到达并通过导管)之间形成流路。医师然后可附在钻孔封堵物的暴露部分上缝合皮瓣，或替代地可缝合或以其它方式固定生物相容性材料(比如，ptfe或其它膜)的瓣片，所述瓣片用作人造皮肤并对钻孔封堵物进行覆盖。钻孔封堵物覆盖物可构造成与另一头部覆盖物接合，所述另一头部覆盖物包括用于感应供电和/或与钻孔封堵物罩和/或导管中所包含的电子电路通信的至少一个传导线圈。在泵连接到流路之后(以及在某些情况中在连接之前)，泵包括贮器可被植入在期望的组织位置处，比如在对象的背部、头骨的底部或胸部区域中。连接器管可在皮肤底下包括在对象头皮的皮肤之下穿隧，其中连接器管的远侧部分露出以被连接到连接构件。替代地，泵可由对象佩戴或以其它方式携带(例如，借助皮带或皮带夹而绕着他们的腰部)，并且连接器管(如果被植入)的一部分可在靠近对象将会佩戴泵的位置(例如，绕着他们的腰部)露出。贮器可预加载有溶液(例如，药用溶液)。对于泵与贮器一起植入的实施例，贮器可包括皮下可密封的接触用端口、比如允许通过皮下注射重新填充贮器的可密封橡胶隔膜。对于泵的植入式或非植入式实现方式，在泵借助流路与导管流体联接之后，泵可被打开一小段时间(和/或被编程为这样做)以便查明流路中没有阻塞并且药用溶液正在输送到tts。在实施例中，该过程可通过如下促进，即通过随药用溶液混入的对比剂的包含，或者通过具有包含对比剂的单独的贮器(与泵一起或联接到泵)，使得医师能够在泵送期间在荧光透视下观察tts，从而查明药用溶液正在到达tts。替代地，也可以通过将注射器连接到与流路联接的端口，来将对比剂直接注射到流路中。对于包括一个或多个压力传感器的系统的实施例，流路的通畅性和药用溶液的输送可通过在泵试运行期间的压力测量来确定，其中由压力指示的通畅性处在基于
压力传感器在导管中的位置的期望范围内。例如，对于传感器的近侧置设，压力过高可指示流路中的阻塞，而对于传感器的远侧置设，流路的阻塞可通过压力过低(例如，由于在导管腔或流路的其它部分中的堵塞)被指示。在确定了流路的通畅性和药用溶液/对比剂向tts的输送之后，泵可被切换为药品输送模式(手动地，或者无线地例如利用外部通信装置)以开始将包含一种或多种活性剂(例如拓扑替康)的药用溶液输送到tts。
[0164]
在另一方面中，一种治疗脑肿瘤的方法包括通过利用以上描述的颅内药物输送系统的实施例进行药用溶液的颅内输送来局灶治疗脑肿瘤。基本上，药用溶液将包括一种或多种对脑肿瘤(比如胶质母细胞瘤)具有细胞毒性的活性剂，其它的试剂也被考虑，治疗性的和诊断性的。例如，活性剂可以是化学治疗剂。化学治疗剂包括拓扑异构酶-i抑制剂，例如拓扑替康。药用溶液还可包含各种赋形剂，包括防腐剂、粘度调节剂(比如，甘露醇)和用以查明溶液输送到tts的对比剂。药用溶液还可含有酸(例如，少量的盐酸)以维持溶液处在酸性ph条件下从而保存活性剂(例如拓扑替康)的活性。在安装输送系统之后，然后可在选定的时间段内以选定的流率输送选定体积的药用溶液，以便将治疗有效剂量的活性剂输送到tts。在输送活性剂之后，可监测肿瘤尺寸(及其变化率)和/或肿瘤活力的其它指标(例如，生物指示物)中的一项或多项以查明治疗的有效性，并且可相应地调整一个或多个输送参数。可通过mri或cat扫描来监测肿瘤尺寸，同时可利用液体活检技术和/或通过使用注射器(或真空源)在导管上抽真空或通过将导管构造成允许插入活检针而使用导管作为活检装置来监测肿瘤生物标志物，所述活检针可具有与通管丝相似的直径和长度。也可使用相同的程序来抽取组织和/或流体样本以监测tts处的活性剂浓度。也可监测活性剂的全身水平。
[0165]
在各种实施例中，可控制流率、输送方案和其它输送参数以优化活性剂治疗的治疗有效性以及最小化副作用尤其是对一个或多个器官/系统(比如，骨髓、肾脏或肝脏)的毒性。输送参数也可相对于原始肿瘤尺寸和肿瘤的生长速率和/或肿瘤尺寸(例如，收缩)或生物标志物(例如，肿瘤的表面抗原、肿瘤的dna或由之产生的蛋白质)的变化或者治疗有效性的其它指标进行调整。基本上，药用溶液的流率将保持在1μl/min-50μl/min的范围内，以允许活性剂的长期输送并将脑水肿或其它不良副作用(比如，过敏或其它相关反应)的风险降至最低。此外，当首次开始输注包含所选活性剂(例如，拓扑替康)的药用溶液时，对于最初的几个小时可使用较慢的流率(例如，1μl/min-2μl/min)以对于过敏情况或其它不良反应(如发烧)进行监测。没有观察到不良反应之后，然后可将流率提高到更高的速率。这种输送方案可被编程到泵80中或手动设置。对于拓扑替康的情况，流率可在1μl/min-50μl/min的范围内、更特别地在1μl/min-10μl/min的范围内，同时总的输送时段可在12至100小时的范围内，特定实施例为24小时、36小时、48小时、60小时、66.7小时、72小时、84小时和96小时。在对于输送拓扑替康的一种特定的治疗中，可在66.7至333小时的时段内输送大约4mg的拓扑替康，这对于包括大约不超过约0.2mg/ml、优选地0.1mg/ml的拓扑替康的药用溶液对应于在10μl/min至5μl/min之间的流率。
[0166]
用于治疗生长物或其它神经病症的颅内药物输送方案的方法包括这样的方案，即所述方案具有输注包含活性剂的药用溶液的一个或多个开关时段。开时段和关时段(即，输注开启或关闭的时间段)的示例可在约2到24小时的范围内，特定实施例为4、6、8、10、12、14、16、18和20小时。
[0167]
在通过使用所描述的颅内药物输送系统的实施例进行药用溶液的颅内输送来局灶治疗生长物的方法的另外的实施例中，可使用根据脑部中药用溶液ssdv与溶液流率的相关性模型的信息，来基于脑部中期望的药用溶液ssdv选择和/或滴定药用溶液的流率。ssdv是在来自输注的药用溶液向体积中的流入与由于扩散(例如，菲克扩散)而从该体积中的流出匹配的时间点具有阈值浓度的药用溶液/治疗剂的脑部中组织体积。可利用在动物模型中使用本文中描述的颅内药物输送系统的实施例以选定的流率进行对比剂(例如，用于x射线的碘或用于mri的钆)的颅内输注来开发所述相关性，并且然后可在mri或荧光透视下监测对比剂的扩散体积，直到它达到ssdv。还可针对对比剂与所选活性剂(例如拓扑替康)的扩散系数的差异进行调整。
[0168]
基本上，ssdv将被选择为与对象的脑生长物体积相同的尺寸或稍微更大(例如，更大若干毫米)，以便根据生长物的类型和阶段来治疗生长物周围的选定健康组织边缘。然而，ssdv也可选择为比生长物体积更大(更大不止几毫米)或更小，这同样取决于生长物的类型和阶段。生长物的体积可通过cat扫描或颅mri中的一种或两种被确定。药用溶液可包括一种或多种活性剂、一种或多种诊断剂(例如，允许扩散体积在荧光透视(利用基于碘的试剂)或mri(利用基于钆的对比剂)下可视化的对比剂/媒介。在这种方法的实施例中，对象将会经历诸如mri或cat扫描之类的成像以确定生长物的体积(如果可能的话，生长物的类型)。医师然后将会使用该信息、特别是生长物的体积，来确定实现待由药用溶液治疗的期望脑组织治疗体积的适宜的药用溶液输注流率。所选择的治疗体积比生长物的体积稍微更大，以便治疗生长物周围的健康组织边缘。将通过将期望的治疗体积与通过选定的药用溶液流率实现的治疗体积数据库相关联，来作出所述判定。
[0169]
在仍另一方面中，用于局灶治疗脑生长物的方法包括将包含活性剂(例如，化学治疗剂)的药用溶液颅内输送到脑部中的在生长物内或附近的目标组织，所述活性剂在处于或高于健康脑组织中存在的ph条件下降解或发生化学改变，其中溶液基本上不含缓冲剂，包括例如不含酸性缓冲剂。这种酸性缓冲剂可包括酒石酸、柠檬酸、苹果酸或柠檬酸单钠中的一种或多种。例如，活性剂对肿瘤中的癌组织具有细胞毒性作用，但在与肿瘤周围的健康脑组织接触之后或在进入到肿瘤周围的健康脑组织中后由于该组织的正常生理ph(例如，7.1-7.4)而至少部分地失活或以其它方式丧失对癌细胞的一定量度的治疗作用。这种肿瘤靶向剂也可能因肿瘤周围csf的ph(例如，7.28至7.32)而失活。为便于论述，这种csf将被定义为肿瘤周围健康组织的一部分。由于暴露于正常健康组织的ph而失活的细胞毒性作用可包括干扰或阻碍细胞复制(包括dna复制)的作用。在这样的实施例中，细胞毒性作用可包括对于拓扑异构酶酶(本文中，拓扑异构酶，包括拓扑异构酶i)的抑制或干扰。抑制拓扑异构酶包括拓扑异构酶i的试剂分别被称为拓扑异构酶抑制剂和拓扑异构酶i抑制剂(后者是前者的子集)。拓扑异构酶i抑制剂的示例包括片螺素d(lamellarin d)、喜树碱及其类似物比如拓扑替康、伊立替康(及其活性代谢物，10,11-亚甲二氧基-cpt(mdc)和烷基化衍生物、7-氯甲基-10,11-mdc。尽管这些化合物中的后两种稍微更加稳定，但所有这些类似物在健康组织的ph(包括健康脑组织的ph)条件下都会降解。这是因为这样的事实，即它们全都在分子的e环上具有不稳定的内酯，该不稳定的内脂在生理ph条件下可逆地形成羟基酸。内酯是活性形式，并且羟基酸是无活性的。由于该反应是可逆的，因此当分子发现自己处于酸性环境中比如在肿瘤中、尤其是在脑肿瘤中时，它将保持活性形式或恢复活性形式。
[0170]
如上所述在健康组织的ph条件下降解的肿瘤拓扑异构酶i抑制剂的一个主要示例是拓扑替康，且另一个是伊立替康。为了维持其肿瘤靶向能力，本公开所考虑的含有拓扑替康的药用溶液的实施例包含很少或基本上不含缓冲剂(例如，按摩尔浓度或体积计少于5％、更优选地少于1％、仍更优选地少于0.25％)。在包括拓扑替康或其它喜树碱类似物的药用溶液的具体实施例中，溶液不含、含有很少或基本上不含酸性缓冲剂，所述酸性缓冲剂包括酒石酸、柠檬酸、苹果酸或柠檬酸单钠中的一种或多种。这种靶向溶液是高度新颖的，因为它们被认为与制药领域的教导相反，在制药领域中几乎所有肠胃外药理溶液(例如，iv或皮下)都含有缓冲剂，目的是稳定溶液并维持溶液的ph处在正常的生理范围内。特别是关于拓扑替康，现有技术(特别是根据fda的制造品包装插页)教导拓扑替康溶液含有酒石酸(一种已知的酸性缓冲剂)。
[0171]
这种肿瘤靶向剂和溶液的优点是在于它们对癌组织具有细胞毒性作用、但因为它们被健康组织内存在的ph灭活而对健康组织的毒性作用很小或没有。这进而允许输送更高浓度和关联剂量的靶向剂到肿瘤体积，以产生更大且更快的细胞毒性作用同时对周围健康脑组织的毒性作用很小或没有。
[0172]
在用于使用含有肿瘤靶向剂的肿瘤靶向溶液的方法的实施例中，利用以上描述的颅内药物输送系统的实施例，包含至少一种活性剂的药用溶液被颅内给予到对象的脑肿瘤中的tts中。然后它扩散到肿瘤体积中，在那里它对肿瘤中的癌细胞具有细胞毒性作用。随着溶液开始扩散到健康组织中，它会变得因健康组织中的ph而化学失活，失去其对健康组织的细胞毒性作用或其它毒性作用。这种失活允许靶向溶液被输注(连续地或间歇地)到肿瘤中延长的时间段，以对肿瘤细胞产生增强的细胞毒性作用，而对健康组织的副作用最小化或没有。在实施例中，导管可在其远远侧末端处或附近包含ph传感器，以允许确定tts中的ph。来自ph传感器的信息然后可被使用来控制或滴定输注流率、方案或输送的药用溶液的总量中的一项或多项，以维持对于将肿瘤靶向剂保持在其活性(例如，细胞毒性)形式的最佳ph。在使用中，此类方法的这些及其它实施例提供了对肿瘤产生延长和/或增强的细胞毒性作用及因此更快地缩小肿瘤同时最小化对健康脑组织的不良作用的优点。
[0173]
以上对各种实施例的描述出于说明和描述的目的被呈现。以上的描述并不旨在将本发明限制于所公开的精确形式。对于本领域技术人员来说，许多修改、变化和改进将是显而易见的。例如，装置的实施例可针对各种儿科和新生儿应用以及各种兽医应用来定尺寸和另外地进行调适。此外，本领域技术人员还将领会或者能够仅使用常规实验而查明本文中描述的特定装置和方法的许多等效物。这样的等价物被认为在本发明的范围内且为以下所附的权利要求书所涵盖。
[0174]
尽管已经参考本公开的特定实施例描述和图示了本公开，但这些描述和图示并不限制本公开。会清楚理解的是，在不脱离如由所附权利要求书限定的本公开的真实精神和范围的情况下，可作出各种改变，并且可在各实施例中替换等效组成部分。此外，来自一个实施例的组成部分、特征或行为可以容易地与来自其它实施例的一个或多个组成部分、特征或行为重新组合或替换，从而形成在本发明的范围内的许多另外的实施例。此外，在各种实施例中，被示出或描述为与其它组成部分组合的组成部分可作为独立的组成部分存在。此外，对于组成部分、特性、组成、特征、步骤等的任何正面叙述，本发明的实施例特别考虑到排除该组成部分、值、特性、组成、特征、步骤等。插图不一定按比例绘制。由于制造过程中
的变量等，本公开中的艺术再现与实际设备之间可能存在差异。本公开还可以有其它未具体说明的实施例。说明书和附图被认为是说明性的而不是限制性的。可作出修改以使特定的情况、材料、物质组成、方法或过程适于本公开的目的、精神和范围。所有这些修改都旨在落入所附权利要求书的范围内。尽管已经参考以特定顺序执行的特定操作描述了本文中公开的方法，但是可以理解，在不偏离本公开的教导的情况下，这些操作可被组合、细分或重新排序从而形成等效方法。因此，除非本文中特别指出，否则操作的顺序和分组并不作为对本公开的限制。