用于治疗细胞因子释放综合征的化合物和方法与流程

用于治疗细胞因子释放综合征的化合物和方法
1.相关申请的交叉引用
2.此申请根据35 u.s.c.
§
119(e)要求2019年8月8日提交的美国临时申请号62/884,457的在先申请日期的权益，将其通过引用以其全文并入本文。
技术领域
3.本技术涉及化合物及其盐、溶剂化物和/或前药，以及含有它们的药物组合物，以及使用这些化合物及其盐、溶剂化物、前药和/或组合物治疗细胞因子释放综合征的方法。


背景技术：

4.细胞因子释放综合征(crs)是可能危及生命的病症，可能由多种因素引起，包括严重的病毒感染(如流感)、用于免疫疗法(如癌症免疫疗法)的抗体的施用，以及基于非蛋白质的癌症药物(如奥沙利铂和来那度胺)的施用。免疫疗法可能涉及超过自然发生的免疫激活水平的高水平免疫激活，并且crs是可能因此发生的非抗原特异性毒性。随着基于免疫的疗法变得更加有效，crs的诊断率越来越高。在半相合供体干细胞移植和移植物抗宿主病的情况下也观察到crs。shimabukuro-vornhagen等人，journal for immunotherapy of cancer[癌症免疫疗法杂志]6：56(2018)。crs与包括白介素(il)-6和干扰素γ的几种细胞因子的循环水平升高有关。lee等人，blood[血液]124(2)：188-195(2014年7月10日；2014年5月29日电子公布)。
[0005]
当大量淋巴细胞和/或骨髓细胞被激活并释放炎性细胞因子时，通常会在临床上观察到crs。细胞因子释放可以由化学疗法或生物疗法诱导，和/或可以与治疗性抗体治疗(例如用于癌症治疗的免疫疗法)相关。可能导致crs的示例性免疫疗法包括但不限于其中细胞表达重组受体如嵌合抗原受体(car)和/或其他转基因受体如t细胞受体(tcr)的疗法。car t疗法诱导的crs通常发生在t细胞输注几天内car t细胞扩增高峰期时。giavridis等人，nat med.[自然医学]24(6)：731-738(2018年6月；2018年5月28日电子公布)。可诱导crs的car t疗法的示例包括西罗来塞-阿卡他近(以销售)和tisagenlecleucel(以销售)。
[0006]
在crs患者和该疾病的小鼠模型中观察到白介素6(il-6)水平高度升高，表明il-6可能在crs病理生理学中起作用。shimabukuro-vornhagen，j immunother cancer[癌症免疫疗法杂志]6(1)，56(2018)。il-6可以通过两种不同的模式发出信号。经典的il-6信号传导涉及il-6与膜结合的il-6受体的结合。然而，il-6受体不具有细胞内信号传导结构域。相反，在可溶性il-6与膜结合的il-6受体结合后，il-6/il-6受体复合物与膜结合的gp130结合，后者通过其细胞内结构域启动信号传导。在信号传导中，il-6与可溶形式的il-6受体结合，该受体通常被金属蛋白酶从细胞表面切割下来。产生的可溶性il-6/il-6受体复合物与gp130结合，因此也可以在不表达膜结合il-6受体的细胞类型中诱导信号传导。
[0007]
il-6促成了crs的许多关键症状。通过信号传导，il-6导致严重crs的特征性症状，即血管渗漏，以及补体和凝血级联的激活，从而诱导弥散性血管内凝血(dic)。此外，il-6可
能通过促进心肌功能障碍导致crs患者中经常观察到的心肌病。在小鼠模型中，crs在car t细胞输注2-3天内出现并且可能是致命的。giavridis等人，nat med.[自然医学]24(6)：731-738(2018)。crs症状可能在抗体治疗开始的几分钟或几小时内开始出现，并且可能包括发烧(可能达到或超过40℃)、恶心、疲劳、头痛、心动过速、低血压、皮疹、呼吸急促和/或肌痛。然而，在某些情况下，可能会出现另外的和可能更严重的并发症，包括心功能不全、成人呼吸窘迫综合征、神经毒性、肾和/或肝功能衰竭和/或弥散性血管内凝血。
[0008]
美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(ctcae v.5.0，2017年11月27日公布)包括crs分级系统。
[0009]
1级：发烧伴或不伴全身症状。
[0010]
2级：液体反应性低血压；＜40％o2反应性缺氧。
[0011]
3级：用加压器控制的低血压；需要≥40％o2的缺氧。
[0012]
4级：危及生命的后果；紧急干预指示。
[0013]
5级：死亡。
[0014]
其他与细胞因子升高相关的病症，包括crs，也已被确定，例如与病毒感染(如covid-19)相关的综合征。一种这样的综合征是急性呼吸综合征或“ards”，其中流体在肺泡中积聚，限制了可以吸收的氧气量。


技术实现要素：

[0015]
本文披露了用于治疗或预防由升高水平的炎性细胞因子(例如crs)引起的损伤的方法的实施例。在一些实施例中，该方法包括向经历crs或有发生crs风险的受试者施用有效量的化合物。该化合物可以是激酶调节剂和/或抑制剂，例如janus激酶(jak)和/或白介素受体相关激酶(irak)调节剂和/或抑制剂。该化合物可以是嘧啶二胺化合物和/或可以具有根据式i或iii的结构，或其盐、溶剂化物、n-氧化物和/或前药。可替代地，该化合物可以是吡唑化合物和/或可以具有根据式iv或vii的结构，或其盐、溶剂化物、n-氧化物和/或前药。
[0016]
[0017]
对于式i，x和y各自独立地是o、s、s(o)、so2或nr1；每个r1在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基、c(o)-c
1-6
烷基、co
2-c
1-6
烷基或r
50
；每个r
50
是c(r9)
2-o-r
10
或c(r9)
2-s-r
i0
；每个r9在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基、c
6-10
芳基或c
7-16
芳基烷基；或者可替代地，两个r9与它们所附接的碳一起形成c
3-8
环烷基基团或3-8元杂环脂肪族；r
10
是ra或-p(o)(or
11
)2；每个r
11
在每次出现时独立地是ra或一价阳离子基团；或两个r
11
与它们所附接的原子一起形成4-8元环状磷酸酯基团，或两个r
11
一起代表二价阳离子基团；环a是c
6-10
芳基或5-10元杂芳基；每个r2在每次出现时独立地是h、re、rb、被一个或多个相同或不同的ra和/或rb取代的re、被一个或多个相同或不同的ra和/或rb取代的-ore、被一个或多个相同或不同的ra和/或rb取代的-sre、被一个或多个相同或不同的ra和/或rb取代的-c(o)re、其中re被一个或多个相同或不同的ra和/或rb取代的-n(ra)re、被一个或多个相同或不同的ra和/或rb取代的-s(o)2re、-b(ora)2、-b(n(rc)2)2、-(c(ra)2)
m-rb、-o-(c(ra)2)
m-rb、-s-(c(ra)2)
m-rb、-o-(c(rb)2)
m-ra、-n(ra)-(c(ra)2)
m-rb、-o-(ch2)
m-ch((ch2)mrb)rb、-c(o)n(ra)-(c(ra)2)
m-rb、-o-(c(ra)2)
m-c(o)n(ra)-(c(ra)2)
m-rb、-n((c(ra)2)mrb)2、-s-(c(ra)2)
m-c(o)n(ra)-(c(ra)2)
m-rb、-n(ra)-c(o)-n(ra)-(c(ra)2)
m-rb、-n(ra)-c(o)-(c(ra)2)
m-c(ra)(rb)2或-n(ra)-(c(ra)2)
m-c(o)-n(ra)-(c(ra)2)
m-rb；p是0、1、2、3或4；每个m是1、2或3；每个n是0、1、2或3；或两个r2基团连同它们所附接的一个或多个原子一起组合形成4-10元部分或完全饱和的单环或双环，该单环或双环任选地包含一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个ra和/或rb取代；z1和z2各自独立地是ch、cr2或n；r3是h、c
1-6
烷基或r50；r4是h、c
1-6
烷基或r
50
；并且r5是卤代、-cn、c
1-6
烷基、炔基、羟基、c
1-6
烷氧基、硝基、-n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-co2ra或-c(o)ra。此外，每个ra在每次出现时独立地是h、氘、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
4-11
环烷基烷基、c
6-10
芳基、c
7-16
芳基烷基、2-6元杂烷基、3-10元杂环脂肪族、4-11元杂环脂肪族烷基、5-15元杂芳基或6-16元杂芳基烷基；每个rb在每次出现时独立地是＝o、-ora、-o-(c(ra)2)
m-ora、卤代c
1-3
烷基氧基、＝s、-sra、＝nra、＝nora、-n(rc)2、卤代、-cf3、-cn、-nc、-ocn、-scn、-no、-no2、＝n2、-n3、-s(o)ra、-s(o)2ra、-so3ra、-s(o)n(rc)2、-os(o)ra、-os(o)2ra、-oso3ra、-os(o)2n(rc)2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-c(nra)-n(rc)2、-c(noh)-ra、-c(noh)-n(rc)2、-oc(o)ra、-oc(o)ora、-oc(o)n(rc)2、-oc(nh)-n(rc)2、-oc(nra)-n(rc)2、-[n(ra)c(o)]nra、-[n(ra)c(o)]nora、-[n(ra)c(o)]nn(rc)2或-[n(ra)c(nra)]
n-n(rc)2；每个rc在每次出现时独立地是ra，或者，可替代地，两个rc与它们所键合的氮原子一起形成3至10元杂环脂肪族或5-10元杂芳基，其可任选地包括一个或多个相同或不同的另外杂原子并且其任选地被一个或多个相同或不同的ra和/或rd基团取代；每个rd是＝o、-ora、卤代c
1-3
烷基氧基、c
1-6
烷基、＝s、-sra、＝nra、＝nora、-n(ra)2、卤代、-cf3、-cn、-nc、-ocn、-scn、-no、-no2、＝n2、-n3、-s(o)ra、-s(o2)ra、-so3ra、-s(o)n(ra)2、-s(o)2n(ra)2、-os(o)ra、-os(o)2ra、-oso3ra、-os(o)2n(ra)2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(ra)2、-c(nra)n(ra)2、-c(noh)ra、-c(noh)n(ra)2、-oco2ra、-oc(o)n(ra)2、-oc(nra)n(ra)2、-[n(ra)c(o)]nra、-(c(ra)2)
n-ora、-n(ra)-s(o)2ra、-c(o)-c
1-6
卤代烷基、-s(o)2c
1-6
卤代烷基、-oc(o)ra、-o(c(ra)2)
m-ora、-s(c(ra)2)
m-ora、-n(ra)c
1-6
卤代烷基、-p(o)(ora)2、-n(ra)-(c(ra)2)
m-ora、-[n(ra)c(o)]nora、-[n(ra)c(o)]nn(ra)2、-[n(ra)c(nra)]nn(ra)2或-n(ra)c(o)c
1-6
卤代烷基；或两个rd连同它们所附接的一个或多个原子一起组合形成3-10元部分或完全饱和的单环或双环，该单环或双环任选地包含一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个ra取代；并且每个re在每次出现时独立地是c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
4-11
环烷基烷基、c
6-10
芳基、c
7-16
芳基烷基、2-6元杂烷基、3-10元杂环脂肪族、4-11元杂环脂肪族烷基、5-15元杂芳基或6-16元杂芳基烷基。
[0018]
在一些实施例中，化合物可以具有根据式ia或ia3的结构
[0019][0020]
或其盐、溶剂化物、n-氧化物或前药。对于式ia，r
2a
、r
2b
、r
2c
和r
2d
中的每一个在每次出现时都是独立地如先前对r2所定义。在某些实施例中，r5是卤素或c
1-6
烷基，例如f或ch3，和/或z1是ch、c-卤代或c-c
1-6
烷基，并且z2是ch。并且对于式ia3，rb是oh、c
1-6
烷基、-co2c
1-6
烷基、-c(o)c
1-6
烷基或-s(o)2c
1-6
烷基。
[0021]
在其他实施例中，化合物具有根据式ib或式ii的结构
[0022][0023]
或其盐、溶剂化物、n-氧化物或前药。对于式ib，q1和q2各自独立地是n或ch，条件是q1和q2中的至少一个是n。并且在一些实施例中，x和y各自独立地是o或nr1；每个r1在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基或r
50
；p是0、1、2或3；和/或r5是卤代、-cn、c
1-6
烷基、硝基、-n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-co2ra或-c(o)ra。并且对于式ii，环b与其附接的两个苯环原子一起形成5、6或7元环，其任选地包含1、2或3个独立地选自n(rc)、o和s的杂原子；每个ra是c
1-6
烷基；并且每个rb在每次出现时独立地是＝o、-ora、卤代c
1-3
烷基氧基、-sra、-n(rc)2、卤代、-cf3、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-n(ra)-s(o)2ra或-c(ra)
2-n(rc)2。在某些实施例中，z1是ch、c-卤代、或c-c
1-6
烷基。
[0024]
在替代实施例中，化合物是根据式iii的嘧啶二胺化合物
[0025][0026]
或其盐、溶剂化物、n-氧化物或前药。对于式iii，xb是烷基、烷氧基、氨基、羧基、羧基酯、氰基、卤代、硝基、烯基或炔基；rb是氢、烷基、烯基、炔基或环烷基；环ab是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，其中环ab不是吲哚基或苯并咪唑基；r是0、1、2或3；每个r
b2
独立地是烷基、烷氧基、氨基、芳基、芳基氧基(即芳基-o-)、氰基、环烷基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环、杂环基氧基、氨基酰基、羧基、羧基酯、碳酸酯、磺酰基、氧代、硝基或卤代，优选烷氧基；z
b1
、z
b2
和z
b3
各自独立地是碳或氮，其中如果z
b1
是氮，则z
b2
和z
b3
是碳，如果z
b2
是
氮，则z
b1
和z
b3
是碳，并且如果z
b3
是氮，则z
b1
和z
b2
是碳，其中如果z
b1
、z
b2
、或z
b3
是氮，则so2r
b4rb5
不与氮附接；s是0、1、2或3；每个r
b3
独立地是氢、烷基、烷氧基或环烷基、卤代或杂环；并且rb4和r
b5
各自独立地是氢、烷基、酰基或m
+
，其中m
+
是选自k
+
、na
+
、li
+
或
+
n(r6)4的金属反离子，其中r
b6
是氢或烷基，so2nr
b4rb5
的氮是n-；或r
b4
或r
b5
是选自ca
2+
、mg2+和ba
2+
的二价反离子，并且so2nr
b4rb5
的氮是n-。在某些实施例中，化合物选自
[0027][0028]
在替代实施例中，化合物是吡唑化合物并且可以具有式iv或其盐、前药、溶剂化物和/或n-氧化物。
[0029][0030]
对于式iv，het-1是5元杂芳基，例如噻唑基或呋喃基；y是从1到2；r
c2
是h、脂肪族、杂脂肪族、杂环脂肪族、芳基、酰胺、杂环基或芳脂肪族，并且可以是h、烷基、卤代烷基或环烷基，例如h或烷基；每个r
c3
独立地是h或脂肪族；r
c4
、r
c5
、r
c6
和r
c7
各自独立地是h、脂肪族、杂脂肪族、烷氧基、杂环基、芳基、芳脂肪族、-o-杂环基、羟基、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧基酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、硫烷基或亚磺酰基；r
c8
和r
c9
各自独立地是h、脂肪族、杂脂肪族、芳基、杂环基、磺酰基、硝基、卤素、卤代烷基、羧基酯、氰基或氨基，例如h、卤素、卤代烷基或烷基；并且r
c10
是h、脂肪族、烷氧基、杂脂肪族、羧基酯、芳脂肪族、no2、cn、oh、卤代烷基、酰基、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯，例如h、烷基、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯。在一些实施例中，r
c4
、r
c6
和r
c7
中的每一个独立地是h、卤代、烷基或卤代烷基，并且可以是h或f。并且在某些实施例中，r
c5
是h、卤代、脂肪族、烷氧基、杂环基或-o-杂环基，并且可以是r
c5
是h、f、cf3、甲氧基、-o-ch2c(ch3)2oh、吗啉-4-基、1-甲基哌啶-4-基，或-o-(氧杂环丁烷-3-基)。
[0031]
在一些实施例中，化合物具有根据式v或vi的结构或其盐、前药、溶剂化物和/或n-氧化物
[0032][0033]
对于式v和vi，r
c11
、r
c12
和r
c14
中的每一个独立地是h或脂肪族。
[0034]
在替代实施例中，化合物是根据式vii的吡唑化合物或其盐、前药、溶剂化物和/或n-氧化物。
[0035][0036]
或其盐、溶剂化物或n-氧化物。关于式vii，r是h、脂肪族、酰基、杂环基、羧基酯、酰胺、烷基氨基磷酸酯或烷基磷酸酯。在一些实施例中，r不是h，可替代地，r是h并且该化合物是盐。在其他实施例中，r是烷基、酰基、羧基酯、酰胺、非芳香族杂环基、烷基氨基磷酸酯或烷基磷酸酯。本领域普通技术人员理解，例如当施用于受试者时，其中r不是h的化合物可以充当其中r是h的化合物的前药。
[0037]
在该方法的任何实施例中，受试者可能不表现出crs的体征或症状和/或可能处于发生crs的风险中。在这样的实施例中，施用化合物基本上防止crs的发作，或防止2级或更高crs的发作。
[0038]
在其他实施例中，受试者表现出crs的至少一种体征或症状并且可以表现出1级crs的至少一种体征或症状。可替代地，受试者可表现出2级或更高crs(例如3级或更高crs)的至少一种体征或症状。化合物可以在体征或症状发作的24小时内施用，和/或与施用化合物之前的体征或症状的严重程度相比，施用化合物可以改善crs的体征或症状，例如将crs的等级从4降到3、2或1，或从3降到2或1，或从2降到1。可替代地，crs症状显著降低至1级以下，使得受试者不再经历与crs相关的症状。在一些实施例中，体征或症状是发烧并且可以是40℃或更高的发烧。
[0039]
在covid-19感染期间也报告了高水平的炎性细胞因子。这些细胞因子包括干扰素、白介素、趋化因子、集落刺激因子和肿瘤坏死因子，并有助于冠状病毒感染的症状。与covid-19感染相关的细胞因子风暴的一个后果是急性器官损伤，在肺损伤的情况下，可发
展为更严重的形式，称为急性呼吸窘迫综合征。因此，本发明化合物可以施用于感染covid-19的患者以阻断、改善或治疗与病症及其治疗相关的炎症。
[0040]
该方法可以包括向先前已施用第一疗法的受试者施用，在该第一疗法中有害的炎性细胞因子产生，例如crs，是已知的、怀疑的或潜在的副作用。第一疗法的施用可以在化合物施用前大于零至10天开始。可替代地，可以将化合物施用给将要或同时正在施用其中crs是已知的、怀疑的和/或潜在的副作用的第一疗法的受试者。在任何实施例中，第一疗法可以包括细胞疗法，包括但不限于嵌合抗原受体(car)表达疗法和/或转基因受体疗法。还已知无细胞抗体会引发这种综合征，尤其是那些激活t细胞的抗体，包括但不限于campath1-h、布利妥莫单抗和/或利妥昔单抗。
[0041]
在一些实施例中，该方法可以进一步包括施用第二治疗剂，例如类固醇、抗病毒剂、抗炎剂、免疫抑制剂或其组合。类固醇可以是皮质类固醇，例如地塞米松或泼尼松，或其组合。在任何实施例中，化合物可以与第二治疗剂基本上同时施用，或者化合物和第二治疗剂可以以任何顺序依次施用。
[0042]
本发明的前述和其他目标、特征和优势将从以下详细说明中变得清楚。
具体实施方式
[0043]
i.定义
[0044]
提供以下术语和方法的解释以更好的描述本披露并指导本领域普通技术人员实践本披露。单数形式“一个/一种”(a/an)和“该”(the)是指一个/一种或多于一个/一种，除非上下文另外明确指示。术语“或”是指陈述的可替代性元素的单个元素或者两个或更多个元素的组合，除非上下文另外明确指示。如在此使用，“包含”意指“包括”。因此，“包含a或b，”意指“包括a、b、或a和b”而不排除另外的元素。本文引用的所有参考文献(包括专利和专利申请)通过引用并入。
[0045]
除非另外指明，所有表示组分、分子量、百分比、温度、时间等的量的数字，如在说明书或权利要求中使用的将被理解为由术语“约”进行修饰。因此，除非明确地或隐含地另外说明，提出的数值参数是可能取决于所希望的所需性能和/或在标准测试条件/方法下的检测限度的近似值。当直接地或明确地区别实施例和所讨论的现有技术时，实施例的数量不是近似的，除非引用词语“约”。
[0046]
除非另外解释，否则在此所使用的所有技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。虽然类似或等同于本文所述的那些的方法和材料可以用于本披露的实践或测试，但以下描述了适合的方法和材料。这些材料、方法和示例仅仅是说明性的，并且不旨在进行限制。
[0047]
当描绘或描述化学结构时，除非另外清楚地说明，假定所有碳包括氢以致于每个碳符合四价化合价。例如，在以下示意图的左手边的结构中，暗示有九个氢原子。该九个氢原子描绘在左手边结构中。
[0048]
[0049]
有时结构中的特定原子在本文的化学式中描述为具有氢或氢原子，例如-ch2ch
2-。本领域普通技术人员将会理解，上述描述的技术在化学领域中是常见的，以提供有机结构的描述的简洁性和简单性。
[0050]
如果基团r被描绘为“漂浮(floating)”在环系统上，如例如在以下基团中：
[0051][0052]
那么，除非另外定义，否则取代基r可以存在于稠合双环系统的任何原子上，只要形成符合本领域普通技术人员理解的标准价条件的稳定结构即可。在所描述的示例中，r基团可以位于吲哚环系统的5元或6元环中的原子上，包括通过替换明确列举的氢的杂原子，但不包括带有符号的键的原子和桥接碳原子。
[0053]
当有多于一个这样描绘的“漂浮”基团时，例如在以下式中：
[0054][0055]
其中有两个基团，即r和表示与母体结构附接的键；然后，除非另有定义，否则每个“漂浮”基团可以驻留在环系统的任何原子上，再次假设每个“漂浮”基团替换环系统上描绘、暗示或明确定义的氢，并且通过这种排列形成化学稳定的化合物。
[0056]
当基团r被描绘为存在于含有饱和碳的环系统上时，例如如在下式中：
[0057][0058]
其中，在此示例中，y可以多于一，并假设每个r替代环上的目前描绘的、暗示的、或明确定义的氢；则除非另作定义，两个r’可以存在于同一个碳上。一个简单示例是当r是甲基基团时。描绘的结构可以存在为描绘的环的碳(“环形的”碳)上的偕二甲基。在另一个示例中，同一碳上的两个r’(包括同一碳)可以形成环，因此产生螺环(“螺环基”基团)结构。例如，如下所示，两个r可以以螺环排列与环己烷形成哌啶环，如
[0059][0060]
本领域普通技术人员将理解可以将这些定义组合以进一步描述具体的化合物。例如，羟基脂肪族是指被羟基(-oh)基团取代的脂肪族基团，并且卤代烷基芳基是指被烷基基团取代的芳基基团，其中该烷基基团也被卤素取代，并且其中附接至母体结构的附接点经由芳基部分，因为芳基是该取代基的基本名称。
[0061]
如在此使用，术语“经取代的”是指术语中所有后来的修饰部分，例如在术语“经取代的芳基c
1-8
烷基”中取代可以发生在芳基c
1-8
烷基基团的“c
1-8
烷基”部分、“芳基”部分或两个部分上。另外举例来说，烷基包括经取代的环烷基基团。
[0062]
当用于修饰具体的基团或部分时，“经取代的”意指指定基团或部分的至少一个、以及或许两个或更多个氢原子独立地被以下定义的相同或不同的取代基基团替代。在特定的实施例中，基团、部分或取代基可以是经取代的或未经取代的，除非明确地定义为“未经
取代的”或“经取代的”。因此，在此指定的任何基团可以是未经取代的或经取代的。在具体的实施例中，取代基可以或不可以明确地定义为经取代的，但仍然考虑为任选地经取代的。例如，“烷基”或“吡唑基”部分可以是未取代的或取代的，但“未取代的烷基”或“未取代的吡唑基”是未取代的。
[0063]
除非另外指明，用于在指定的基团或部分中的饱和碳原子上取代一个或多个氢原子的“取代基”或“取代基基团”是-r
60
、卤代、＝o、-or
70
、-sr
70
、-n(r
80
)2、卤代烷基、全卤代烷基、-cn、-no2、＝n2、-n3、-so2r
70
、-so
3-m
+
、-so3r
70
、-oso2r
70
、-oso
3-m
+
、-oso3r
70
、-p(o)(o-)2(m
+
)2、-p(o)(o-)2m
2+
、-p(o)(or
70
)o-m
+
、-p(o)(or
70
)2、-c(o)r
70
、-c(s)r
70
、-c(nr
70
)r
70
、-co
2-m
+
、-co2r
70
、-c(s)or
70
、-c(o)n(r
80
)2、-c(nr
70
)(r
80
)2、-oc(o)r
70
、-oc(s)r
70
、-oco
2-m
+
、-oco2r
70
、-oc(s)or
70
、-nr
70
c(o)r
70
、-nr
70
c(s)r
70
、-nr
70
co
2-m
+
、-nr
70
co2r
70
、-nr
70
c(s)or
70
、-nr
70
c(o)n(r
80
)2、-nr
70
c(nr
70
)r
70
或-nr
70
c(nr
70
)n(r
80
)2，其中r
60
是c
1-10
脂肪族、杂脂肪族、或环脂肪族，典型地，c
1-6
脂肪族，更典型地c
1-6
烷基，其中r
60
任选地可以被取代；每个r
70
在每次出现时独立地是氢或r
60
；每个r
80
在每次出现时独立地是r
70
，或者可替代地两个r
80
基团连同其附接的氮原子形成3元至7元杂环脂肪族，所述杂环脂肪族任选地包括选自o、n和s的从1个至4个相同或不同的另外的杂原子，其中n任选地具有r
70
取代，例如h或c
1-c3烷基取代；并且每个m
+
是具有净单个正电荷的反离子。每个m
+
在每次出现时独立地是例如碱金属离子，例如k
+
、na
+
、li
+
；铵离子，例如
+
n(r
70
)4；质子化的氨基酸离子，例如赖氨酸离子、或精氨酸离子；或碱土金属离子(如[ca
2+
]
0.5
、[mg
2+
]
0.5
或[ba
2+
]
0.5
(下标“0.5”意指例如，对于此类二价碱土离子的反离子之一可以是本发明的化合物的电离的形式，并且其他是典型的反离子(如氯化物)或两个电离的化合物可以充当此类二价的碱土离子的反离子，或者，可替代地，双重电离的化合物可以充当此类二价的碱土离子的反离子)。作为特定的示例，-n(r
80
)2包括-nh2、-nh-烷基、-nh-吡咯烷-3-基、n-吡咯烷基、n-哌嗪基、4n-甲基-哌嗪-1-基、n-吗啉基等。例如，在单个碳上的任何两个氢原子也可以被例如＝o、＝nr
70
、＝n-or
70
、＝n2或＝s替代。
[0064]
除非另外指明，用于在含有不饱和碳的基团中的不饱和碳原子上替代氢原子的取代基基团是-r
60
、卤代、-o-m
+
、-or
70
、-sr
70
、-s-m
+
、-n(r
80
)2、全卤代烷基、-cn、-ocn、-scn、-no、-no2、-n3、-so2r
70
、-so
3-m
+
、-so3r
70
、-oso2r
70
、-oso
3-m
+
、-oso3r
70
、-po
3-2
(m
+
)2、-po
3-2m2+
、-p(o)(or
70
)o-m
+
、-p(o)(or
70
)2、-c(o)r
70
、-c(s)r
70
、-c(nr
70
)r
70
、-co
2-m
+
、-co2r
70
、-c(s)or
70
、-c(o)nr
80r80
、-c(nr
70
)n(r
80
)2、-oc(o)r
70
、-oc(s)r
70
、-oco
2-m
+
、-oco2r
70
、-oc(s)or
70
、-nr
70
c(o)r
70
、-nr
70
c(s)r
70
、-nr
70
co
2-m
+
、-nr
70
co2r
70
、-nr
70
c(s)or
70
、-nr
70
c(o)n(r
80
)2、-nr
70
c(nr
70
)r
70
或-nr
70
c(nr
70
)n(r
80
)2，其中r
60
、r
70
、r
80
和m
+
是如先前所定义的，其条件是在经取代的烯烃或炔烃的情况下，取代基不是-o-m
+
、-or
70
、-sr
70
或-s-m
+
。
[0065]
除非另外指明，用于在含有此类氮原子的基团中的氮原子上替换氢原子的取代基基团是-r
60
、-o-m
+
、-or
70
、-sr
70
、-s-m
+
、-n(r
80
)2、全卤代烷基、-cn、-no、-no2、-s(o)2r
70
、-so
3-m
+
、-so3r
70
、-os(o)2r
70
、-oso
3-m
+
、-oso3r
70
、-po
32-(m
+
)2、-po
32-m
2+
、-p(o)(or
70
)o-m
+
、-p(o)(or
70
)(or
70
)、-c(o)r
70
、-c(s)r
70
、-c(nr
70
)r
70
、-co2r
70
、-c(s)or
70
、-c(o)nr
80r80
、-c(nr
70
)nr
80r80
、-oc(o)r
70
、-oc(s)r
70
、-oco2r
70
、-oc(s)or
70
、-nr
70
c(o)r
70
、-nr
70
c(s)r
70
、-nr
70
co2r
70
、-nr
70
c(s)or
70
、-nr
70
c(o)n(r
80
)2、-nr
70
c(nr
70
)r
70
或-nr
70
c(nr
70
)n(r
80
)2，其中r
60
、r
70
、r
80
和m
+
是如先前所定义的。
[0066]
在一个实施例中，经取代的基团具有1个取代基、2个取代基、取代基、或4个取代基。
[0067]
另外地，在基团或部分被经取代的取代基取代的实施例中，此类经取代的取代基的嵌套被限制为三个，从而防止聚合物的形成。因此，在包含第一基团的基团或部分中，该第一基团是在第二基团上的取代基，该第二基团本身是在第三基团上的取代基，该基团或部分附接至母体结构，该第一(最外面的)基团可以仅被未经取代的取代基取代。例如，在包含-(芳基-1)-(芳基-2)-(芳基-3)的基团中，芳基-3可以仅被不是其自身经取代的取代基取代。
[0068]
术语“急性呼吸窘迫综合征”或“ards”是指以严重呼吸短促、呼吸费力和异常快速、低血压、精神错乱和极度疲倦为特征的综合征。基于尽管peep超过5cm h2o但pao2/fio2比率低于300mmhg可以诊断该综合征(fan等人jama.319：698-71)。
[0069]
当肺泡中积聚流体时会发生ards。流体会阻止肺部充满足够的空气，从而限制到达血流的氧气量，进而剥夺器官运作所需的氧气。ards症状的强度可能会有所不同，具体取决于其原因和严重程度。严重的呼吸短促-ards的标志-通常在covid-19感染后的几小时到几天内出现。许多患有ards的人无法生存，死亡风险随着年龄和疾病严重程度的增加而增加。在ards中幸存的患者中，一些人完全康复，而另一些人的肺部受到了持久的损害。
[0070]“酰基”是指基团-c(o)r，其中r是h、脂肪族、杂脂肪族、杂环或芳香族。示例性酰基部分包括但不限于-c(o)h、-c(o)烷基、-c(o)c
1-c6烷基、-c(o)c
1-c6卤代烷基-c(o)环烷基、-c(o)烯基、-c(o)环烯基、-c(o)芳基、-c(o)杂芳基或-c(o)杂环基。特定的示例包括-c(o)h、-c(o)me、-c(o)et或-c(o)环丙基。
[0071]“脂肪族”是指基本上基于烃的基团或部分。脂肪族基团或部分可以是非环的，包括烷基、烯基、或炔基基团、其环形式，例如环脂肪族基团或部分，包括环烷基、环烯基或环炔基，并且进一步包括直链和支链排列，以及所有立体和位置异构体。除非另有明确说明，否则脂肪族基团包含一至二十五个碳原子(c
1-25
)；例如，对于饱和无环脂肪族基团或部分，从一至十五(c
1-15
)、从一至十(c
1-10
)、从一到六(c
1-6
)、或从一至四(c
1-4
)个碳原子；对于不饱和无环脂肪族基团或部分，从二至二十五个碳原子(c
2-25
)，例如，从二至十五(c
2-15
)、从二至十(c
2-10
)、从二至六(c
2-6
)、或从二至四(c
2-4
)个碳原子；或对于环脂肪族基团或部分，从三至十五(c
3-15
)、从三至十(c
3-10
)、从三至六(c
3-6
)，或从三至四(c
3-4
)个碳原子。脂肪族基团可以是经取代的或未经取代的，除非明确地提及“未经取代的脂肪族”或“经取代的脂肪族”。脂肪族基团可以被一个或多个取代基取代(在脂肪族链中对于每个亚甲基碳多达两个取代基，或者在脂肪族链中对于-c＝c-双键的每个碳多达一个取代基，或者对于末端次甲基基团的碳多达一个取代基)。
[0072]“烷氧基”是指基团-or，其中r是经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基基团。在某些示例中，r是c
1-6
烷基基团或c
3-6
环烷基基团。甲氧基(-och3)和乙氧基(-och2ch3)是示例性烷氧基基团。在经取代的烷氧基中，r是经取代的烷基或取代的环烷基，其示例包括卤代烷氧基，例如-ocf2h或-ocf3。
[0073]“烷基”是指具有1至25(c
1-25
)或更多个碳原子，更典型地1至10(c
1-10
)个碳原子，例如1至8(c
1-8
)个碳原子、1至6(c
1-6
)个碳原子或1至4(c
1-4
)个碳原子的饱和的脂肪族烃基基团。烷基部分可以是经取代的或未经取代的。举例来说，此术语包括直链或支链的烃基基
团，如甲基(ch3)、乙基(-ch2ch3)、正丙基(-ch2ch2ch3)、异丙基(-ch(ch3)2)、正丁基(-ch2ch2ch2ch3)、异丁基(-ch2ch2(ch3)2)、仲丁基(-ch(ch3)ch2ch3)、叔丁基(-c(ch3)3)、正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)、和新戊基(-ch2c(ch3)3)。如在此使用，“低级烷基”是指(c
1-c8)烷基。
[0074]“氨基”是指基团-nh2、-nhr、或-nrr，其中每个r独立地选自脂肪族、杂脂肪族、芳香族(包括芳基和杂芳基两者)、杂环脂肪族、或者两个r基团连同其附接的氮形成杂环。此类杂环的示例包括其中两个r基团连同其附接的氮形成-(ch2)
2-5-环的那些，所述环任选地被一个或两个另外杂原子基团(例如o、s或n(rg))间断，例如在基团中，其中rg是r
70
、-c(o)r
70
、-c(o)or
60
或-c(o)n(r
80
)2。
[0075]“酰胺”或“甲酰胺”是指基团-n(r)酰基或-c(o)氨基，其中r是氢、杂脂肪族、芳香族或脂肪族，例如烷基，特别是c
1-6
烷基。
[0076]
除非另外指明，“芳香族”是指具有从5至15个环原子的环状的缀合基团或部分，其具有单环(例如苯基、吡啶基、或吡唑基)或多个稠环，在这些稠环中，至少一个环是芳香族的(例如萘基、吲哚基、或吡唑并吡啶基)，也就是至少一个环，以及任选地多个稠环，具有连续的离域π电子系统。典型地，平面外π电子数对应于休克尔规则(4n+2)。母体结构的附接点典型地是通过稠环系统的芳香族部分。例如然而在某些示例中，上下文或明确的披露可以表明附接点是通过稠合环系统的非芳香族部分。例如芳香族基团或部分可以在环中仅包含碳原子，例如在芳基基团或部分中，或它可以包含一个或多个环碳原子和一个或多个环杂原子，这些环碳原子和环杂原子包含孤电子对(例如s、o、n、p、或si)，例如在杂芳基基团或部分中。除非另外说明，芳香族基团可以是经取代的或未经取代的。
[0077]
除非另外指明，“芳基”是指具有从6个至15个碳原子的芳香族碳环基团，所述芳香族碳环基团具有单环(例如苯基)或其中至少一个环是芳香族的多个稠合的环至少一个环是芳香族的多个稠合的环(例如1，2，3，4-四氢喹啉、苯并二茂等)，其条件是附接点是通过环系统的芳香部分。如果任何芳香族环含有杂原子，则所述基团是杂芳基并且不是芳基。例如，芳基基团可以是单环的、二环的、三环的或四环的。除非另外说明，芳基基团可以是经取代的或未经取代的。
[0078]“芳脂肪族”是指经由脂肪族部分附接至母体的芳基基团。芳脂肪族包括芳烷基或芳基烷基基团，如苄基和苯基乙基。
[0079]“羧基”或“羧酸”是指-co2h，
[0080]“羧化物”是指-c(o)o-或其盐。
[0081]“羧基酯”或“羧酸酯”是指基团-c(o)or，其中r是脂肪族、杂脂肪族、环脂肪族、杂环和芳香族，包括芳基和杂芳基两者。
[0082]“组合”是指两种或更多种组分，其被施用使得至少一种组分的有效时间段与至少一种其他组分的有效时间段重叠。组合或其组分可以是组合物。在一些实施例中，所施用的
所有组分的有效时间段彼此重叠。在包含三种组分的组合的示例性实施例中，所施用的第一组分的有效时间段可以与第二组分和第三组分的有效时间段重叠，但是第二组分和第三组分的有效时间段独立地可以彼此重叠或不重叠。在包含三种组分的组合的另一个示例性实施例中，所施用的第一组分的有效时间段与第二组分的有效时间段重叠，但与第三组分的有效时间段不重叠；以及第二组分的有效时间段与第一和第三组分的有效时间段重叠。组合可以是包含组分的组合物、包含一种或多种组分和另一种(或多种)单独的组分的组合物或包含一种或多种其余组分的一种或多种组合物，或者组合可以是两种或更多种单个组分。在一些实施例中，两种或更多种组分可包含在两个或更多个不同时间施用的相同组分、基本上同时或以任何顺序依次施用的两种或更多种不同组分、或其组合。
[0083]
术语“covid-19”是指冠状病毒covid-19(以前称为2019-ncov)。“covid-19相关ards”是指由covid-19感染引起的ards。患有covid-19相关ards的患者可能已被诊断为感染了covid-19，可能曾接触过其他已感染covid-19的人，或者根据其症状可能被怀疑感染了covid-19。
[0084]“氰基”是指基团-cn。
[0085]“环脂肪族”是指环状脂肪族基团，该环状脂肪族基团具有单个环(例如环己基)、或多个环(如以稠合的、桥接的或螺环系统，其中至少一个环是脂肪族的)。典型地，母体结构的附接点是通过多环系统的脂肪族部分。环脂肪族包括饱和和不饱和的系统，包括环烷基、环烯基和环炔基。环脂肪族基团可以含有从三至二十五个碳原子；例如，从三至十五、从三至十、或从三至六个碳原子。除非另外说明，环脂肪族基团可以是经取代的或未经取代的。示例性环脂肪族基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基或环己烯基。如在此使用，低级环烷基是指c
3-8
环烷基。
[0086]“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0087]“卤代烷基”是指如本文所定义的被一个或多个卤素取代的烷基部分。示例性卤代烷基部分包括-ch2f、-chf2和-cf3。
[0088]“杂脂肪族”是指具有至少一个杂原子和至少一个碳原子的脂肪族化合物或基团，即，来自包含至少两个碳原子的脂肪族化合物或基团的一个或多个碳原子已经被具有至少一个孤电子对的原子(典型地氮、氧、磷、硅或硫)替代。例如，杂烷基部分是杂脂肪族部分，其中基础脂肪族部分是如本文定义的烷基。杂脂肪族化合物或基团可以是经取代或未经取代的、支链或非支链的、手性或非手性的和/或无环或环状的，例如杂环脂肪族基团。
[0089]
除非另外指明，“杂芳基”是指包含至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如n、s、o、p、或si)的具有从5至15个环原子的芳香族基团或部分。杂芳基基团或部分可以包含单环(例如吡啶基、嘧啶基或吡唑基)或多个稠环(例如吲哚基、苯并吡唑基、或吡唑并吡啶基)。例如，杂芳基基团或部分可以是单环的、二环的、三环的或四环的。除非另外说明，杂芳基基团或部分可以是经取代的或未经取代的。
[0090]“杂环基”、“杂环”(“heterocyclo”和“heterocycle”)是指芳香族的和非芳香族的环系统两者，并且更具体地是指包含至少一个碳原子(并且典型地是多个碳原子)和至少一个(例如从一至五个)杂原子的稳定的三至十五元环部分。所述一个或多个杂原子可以是一个或多个氮、磷、氧、硅或硫原子。所述杂环基部分可以是单环部分，或可以包含多个环，如在二环的或三环的环系统中，条件是这些环中的至少一个含有杂原子。这样的多环部分可
以包括稠合或桥接的环系统以及螺环系统；并且杂环基部分中的任何氮、磷、碳、硅或硫原子可任选地被氧化成各种氧化态。为了方便，特别地但不是排他地，那些定义为环形的芳香族的氮不是意指包括其相应的n-氧化物形式，尽管在特定示例中没有明确地定义为这样。因此，对于具有例如吡啶基环的化合物；除非上下文另外明确地排除或排除，相应的吡啶基-n-氧化物作为本发明的另一种化合物被包括在内。此外，环形的氮原子可以任选地分成四部分。杂环包括杂芳基部分，其中杂环基部分是芳香族的，和杂环脂肪族部分，例如杂环烷基、杂环烯基或杂环炔基，它们是部分或完全饱和的杂环基环。杂环基基团的示例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吖啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑、噌啉基、二氧戊环基、吲嗪基、萘啶基、全氢氮杂环庚三烯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、二氮杂二环庚烷、二氮杂庚烷(diazapane)、二氮杂环庚三烯、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothieliyl)、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧磷杂环戊烷基和噁二唑基。
[0091]“羟基”是指基团-oh。
[0092]“硝基”是指基团-no2。
[0093]“氧代”是指基团＝o(双键o)。
[0094]“磷酸酯”是指基团-o-p(o)(or’)2，其中每个-or’独立地是-oh；-o-脂肪族，例如-o-烷基或-o-环烷基；-o-芳香族，包括-o-芳基和-o-杂芳基；-o-芳烷基；或-or’是-o-m
+
，其中m
+
是具有单个正电荷的反离子。每个m
+
可以是碱性离子，例如k
+
、na
+
、li
+
；铵离子，例如
+
n(r”)4，其中每个r”独立地是h、脂肪族、杂环基或芳基；或碱土离子，例如[ca
2+
]
0.5
、[mg
2+
]
0.5
或[ba
2+
]
0.5
。磷氧烷基是指基团-烷基-磷酸酯，例如像ch2op(o)(oh)2、或其盐，例如-ch2op(o)(o-na
+
)2，并且(((二烷氧基磷酰基)氧基)烷基)是指磷氧烷基的二烷基酯，例如像-ch2op(o)(o-叔丁基)2。
[0095]“膦酸酯”是指基团-p(o)(or’)2，其中每个-or’独立地是-oh；-o-脂肪族，例如-o-烷基或-o-环烷基；-o-芳香族，包括-o-芳基和-o-杂芳基；或-o-芳烷基；或-or’是-o-m
+
，并且m
+
是具有单个正电荷的反离子。举例来说，每个m
+
是带正电的平衡离子，并且可以是碱金属离子，例如k
+
、na
+
、li
+
；铵离子，例如
+
n(r”)4，其中每个r”独立地是h、脂肪族、杂环基或芳基；或碱土金属离子，例如[ca
2+
]
0.5
、[mg
2+
]
0.5
或[ba
2+
]
0.5
。磷酰基烷基是指基团-烷基-膦酸酯，例如像-ch2p(o)(oh)2、或-ch2p(o)(o-na
+
)2，并且((二烷氧基磷酰基)烷基)是指磷酰基烷基的二烷基酯，例如像-ch2p(o)(o-叔丁基)2。
[0096]“氨基磷酸酯”是指基团-o-p(o)(or’)(n(r’)2)，其中每个r’独立地是h、脂肪族(如烷基、芳基或芳烷基)，或者-or’是-o-m
+
，其中m
+
是具有单个正电荷的反离子。每个m
+
可以是碱性离子，例如k
+
、na
+
、li
+
；铵离子，例如
+
n(r”)4，其中每个r”独立地是h，脂肪族，例如
烷基、羟烷基、或其组合，杂环基或芳基；或碱土离子，例如[ca
2+
]
0.5
、[mg
2+
]
0.5
或[ba
2+
]
0.5
。烷基氨基磷酸酯是指基团-烷基-氨基磷酸酯，比如，例如，-ch2o-p(o)(or’)(n(r
’2))或-ch2(ch3)o-p(o)(or’)(n(r
’2))，例如，-ch2op(o)(o-苯基)[nhc(ch3)co2异丙基]、或-ch2op(o)(oh)(n(h)烷基)、或其盐，例如-ch2op(o)(o-na
+
)(n(h)烷基)。
[0097]“患者”或“受试者”是指哺乳动物或其他动物，特别地是人类。因此，披露的方法可应用于人类治疗和兽医应用两者。
[0098]“药学上可接受的赋形剂”是指除了活性成分外的物质，其包括在活性成分的配制品中。如在此使用，可以将赋形剂掺入药物组合物的颗粒内，或其可以与药物组合物的颗粒进行物理混合。例如，可以使用赋形剂来稀释活性试剂和/或改性药物组合物的性能。赋形剂可以包括但不限于，抗粘附剂、粘合剂、包衣、肠溶包衣、崩解剂、调味剂、甜味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、吸着剂、防腐剂、佐剂、载剂或媒剂。赋形剂可以是淀粉和改性淀粉、纤维素和纤维素衍生物、糖类及其衍生物(如二糖、多糖和糖醇)、蛋白质、合成的聚合物、交联聚合物、抗氧化剂、氨基酸或防腐剂。示例性赋形剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、植物性硬脂酸甘油酯、蔗糖、乳糖、淀粉、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙二醇(peg)、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐(也称为维生素e tpgs或tpgs)、羧甲基纤维素、二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、维生素a、维生素e、维生素c、棕榈酸视黄醇、硒、半胱氨酸、甲硫氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、糖、二氧化硅、滑石、碳酸镁、淀粉乙醇酸钠、酒石黄、阿斯巴甜、苯扎氯铵、芝麻油、没食子酸丙酯、焦亚硫酸氢钠或羊毛脂。
[0099]“佐剂”是修饰其他试剂(典型地活性成分)的效果的赋形剂。佐剂通常是药学和/或免疫学试剂。佐剂可以通过增加免疫应答改良活性成分的作用。佐剂也可以作为用于配制品的稳定剂。示例性佐剂包括但不限于，氢氧化铝、明矾、磷酸铝、杀死的细菌、角鲨烯、洗涤剂、细胞因子、石蜡油、和组合佐剂(如弗氏完全佐剂或弗氏不完全佐剂)。
[0100]“药学上可接受的载剂”是指作为载剂或媒剂的赋形剂，如悬浮助剂、增溶助剂或雾化助剂。药学上可接受的载剂是常规的。remington：the science and practice of pharmacy[雷明顿：药学科学与实践]，费城科学大学，编辑：lippincott、williams、和wilkins，宾夕法尼亚州费城，第21版(2005)，描述了适合于药物递送一种或多种治疗组合物和另外的药学试剂的组合物和配制品。
[0101]
通常，载剂的性质将取决于所采用的具体的施用模式。例如，肠胃外配制品通常包括可注射液体，这些可注射液体包括药学上或生理学上可接受的液体，如水、生理盐水、平衡盐溶液、水性葡萄糖、甘油或类似物如媒剂。在一些示例中，药学上可接受的载剂可以是无菌的以适合于施用至受试者(例如，通过肠胃外、肌内、或皮下注射)。除了生物学中性载剂之外，待施用的药物组合物可以含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、防腐剂和ph缓冲剂等，例如乙酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
[0102]“药学上可接受的盐”是指如本领域普通技术人员将已知的衍生自各种有机和无机反离子的化合物的药学上可接受的盐，并且仅举例来说，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵盐等；以及当分子含有碱性官能性时，有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。“药学上可接受的酸加成盐”是在通过酸伴侣形成时保留游离碱的生物有效性的“药学上可接受的盐”的子集。特别地，披露的化合物与多种药
学上可接受的酸形成盐、这些酸包括但不限于无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、等等，以及有机酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、水杨酸、辛叶酸(xinafoic acid)、乳酸、棕榈酸、烷基磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、等等)、芳基磺酸(例如苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、等等)、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、等等。药学上可接受的盐还包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时形成的盐，亦或与有机碱(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺、三乙胺、氨、等)配位时形成的盐。
[0103]“药学上可接受的碱加成盐”是衍生自无机碱(如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等)的“药学上可接受的盐”的子集。示例性盐是铵、钾、钠、钙、和镁盐。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺以及碱离子交换树脂(如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙胺、三丙基胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(tris)、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等)的盐。示例性有机碱是异丙胺、二乙胺、三(羟甲基)氨基甲烷(tris)、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。(参见例如，s.m.berge等人，“pharmaceutical salts”[药用盐]，j.pharm.sci.[药物科学杂志]1977；66：1-19，将其通过引用并入本文)。
[0104]“有效量”，例如治疗有效量，是指足以达到希望结果，例如治疗特定的障碍或疾病，或足以减轻或根除其一种或多种症状和/或足以预防该疾病或障碍发生的化合物的量。构成“有效量”的化合物的量将取决于化合物、疾病状态及其严重程度、待治疗患者的年龄等而变化。有效量可以由本领域普通技术人员确定。在任意个体情况中的适当“有效”量可以使用任何合适的技术如剂量递增研究来确定。
[0105]“前药”是指例如通过肠道中的水解或酶促转化在体内转化以产生生物学活性化合物(特别地母体化合物)的化合物。前药部分的普通示例包括但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。适用于披露的化合物的药学上可接受的酯的示例包括但不限于磷酸基团和羧酸的酯，如脂肪族酯，特别地烷基酯(例如c
1-6
烷基酯)。其他前药部分包括磷酸酯，如-ch
2-o-p(o)(or
′
)2或其盐，其中r
′
是h或c
1-6
烷基。可接受的酯也包括环烷基酯和芳基烷基酯，如但不限于苄基。披露的化合物的药学上可接受的酰胺的示例包括但不限于伯胺、仲胺和叔烷基酰胺(例如具有在约一个与约六个碳之间)。可以根据常规方法制备披露的化合物的酰胺和酯。前药的透彻讨论提供在以下文献中：t.higuchi和v.stella，“pro-drugs as novel delivery systems，”[作为新型递送系统的前药]，a.c.s.symposium series[a.c.s.会议录]的第14卷，以及bioreversible carriers in drug design[药物设计中的生物可逆载剂]，编辑edward b.roche，american pharmaceutical association[美国制药协会]和pergamon press[培格曼出版社]，1987，这两者都通过引用并入本文用于所有目的。
[0106]“保护基团”是指一组原子，当它们与分子中的反应性官能团附接时，会掩盖、降低或阻止该官能团的反应性。通常，可以在合成过程中根据需要选择性地去除保护基团。保护基团的示例可以在greene和wuts，protective groups in organic chemistry[有机化学中的保护基团]，第3版，1999，john wiley&sons[约翰威利父子]，纽约以及harrison等人，compendium of synthetic organic methods[有机合成方法纲要]，第1-8卷，1971-1996，john wiley&sons[约翰威利父子公司]，纽约中找到。代表性的氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(“cbz”)、叔-丁氧基羰基(“boc”)、三甲基甲硅烷基(“tms”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“tes”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“fmoc”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“nvoc”)等。代表性的羟基保护基团包括但不限于其中羟基被酰化或烷基化的那些，例如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如tms或tipps基团)和烯丙基醚。
[0107]“喷雾干燥的分散体”是指一种或多种化合物在聚合物基质中的单相分散体。典型地，所述一种或多种化合物是无定形的。
[0108]“溶剂化物”是指通过溶剂分子与溶质的分子或离子的组合而形成的复合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂的一些示例包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、n，n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。当与药学上可接受的或不可接受的溶剂(如水、乙醇等)组合时，在此描述的化合物能够以非溶剂化物的连同溶剂化物的形式存在。本披露的化合物的溶剂化和非溶剂化形式在本文披露的实施例的范围内。
[0109]“受试者”是指人或非人受试者。
[0110]“硫烷基”是指基团或-sh、-s-脂肪族、-s-杂脂肪族、-s-环、-s-杂环基，包括-s-芳基和-s-杂芳基。
[0111]“亚磺酰基”是指基团或部分-s(o)h、-s(o)脂肪族、-s(o)杂脂肪族、-s(o)环、-s(o)杂环基，包括-s(o)芳基和-s(o)杂芳基。
[0112]“磺酰基”是指基团：-so2h、-so2脂肪族、-so2杂脂肪族、-so2环、-so2杂环基，包括-so2芳基和-so2杂芳基。
[0113]“磺酰胺”是指基团或部分-so2氨基、或-n(rc)磺酰基(其中rc是h、脂肪族、杂脂肪族、环和杂环，包括芳基和杂芳基)。
[0114]
如在此使用的“进行治疗”或“治疗”涉及对患者或受试者，特别是经历crs的人的crs的治疗，并且通过举例的方式包括但不限于：
[0115]
(i)抑制crs，例如阻止或减缓其发展；
[0116]
(ii)缓解crs，例如导致crs或其症状的消退；或
[0117]
(iii)稳定crs，例如通过防止crs的等级和/或严重程度增加。
[0118]
在covid-19相关细胞因子升高例如导致ards的情况下，成功的治疗可能包括减少呼吸短促、更少的劳累或更少的呼吸急促、更高的血压、减少的意识模糊和/或疲劳。可以预防性地进行治疗，即在ards发作之前进行。预防性治疗可预防ards，并且可施用给已感染或疑似感染covid-19但没有ards严重症状的患者。例如，可以对咳嗽但没有其他ards症状的患者施用预防性治疗。
[0119]
如在此使用的“预防”涉及降低细胞因子水平或其炎症作用以预防在患者或受试
者中发生crs，特别是当此类患者或受试者有发生crs的风险但尚未诊断为患有crs时。
[0120]
如在此使用的，术语“疾病”和“病症”可以互换地使用或可以不同，因为具体的弊病或病症可以不具有已知的致病因素(所以病因尚未确定)，并且因此还不被认为是疾病而仅是不希望的病症或综合征，其中由临床医生鉴定出或多或少特定的一系列症状。
[0121]
以上定义和以下通用化学式不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。本领域普通技术人员容易识别此类不允许的取代模式。
[0122]
在此提及的任何基团可以任选地经至少一个(可能两个或更多个)在此定义的取代基取代。也就是说，除非上下文另外指示或特定的结构式排除了取代，经取代的基团具有至少一个(可能两个或更多个)可取代的氢，所述氢由如在此定义的一个或多个取代基替代。
[0123]
本领域普通技术人员将理解化合物可以展示互变异构现象、构象异构现象、几何异构现象、和/或光学异构现象。例如，某些披露的化合物可以包括一个或多个手性的中心和/或双键，并因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体、非对映体及其混合物(如外消旋混合物)。因此，化合物和组合物可以作为单独的纯对映异构体或非对映异构体，或作为立体异构体混合物(包括外消旋混合物)提供。在某些实施例中，本文公开的化合物以基本上对映纯的形式合成或纯化为基本上对映纯的形式，例如至少85％对映体过量(e.e.)、90％对映体过量、95％对映体过量、97％对映体过量、98％对映体过量、99％对映体过量、或甚至大于99％对映体过量，例如呈基本上对映纯形式。本领域普通技术人员理解在包含一个或多个不对称中心的化合物中，考虑了对映异构体或非对映异构体中一者或两者，除非显示或描述了特定的对映异构体或非对映异构体。
[0124]
作为另一个示例，某些公开的化合物可以存在若干种互变异构体形式，包括烯醇形式及其混合物。由于在说明书和权利要求内的各种化合物名称、化学式和化合物图可以仅代表可能的互变异构、构象异构、光学异构、或几何异构形式之一，本领域普通技术人员将理解，公开的化合物涵盖在此描述的化合物的任何互变异构、构象异构、光学异构、和/或几何异构形式、连同这些各种不同异构形式的混合物。在有限旋转(例如在酰胺键周围或两个直接附接的环(如吡唑基环和吡啶基环)之间)的情况下，阻转异构体也是可能的，并且也特别包括在本发明的化合物中。
[0125]
在任何实施例中，存在于所述化合物中或者在所述化合物内的特定基团或部分中的任何或所有氢可以被氘或氚替代。因此，烷基的陈述包括含重氢的烷基，其中存在的从一个到最大数量的氢可以被氘替代。例如，乙基可以是c2h5或c2h5，其中从1至5个氢被氘替代，例如在c2d
xh5-x
中。
[0126]
ii.化合物
[0127]
本文披露了化合物、前药、相应的盐和/或溶剂化物形式，以及使用这些化合物、前药和盐/溶剂化物形式治疗和/或预防crs的方法。化合物可以是调节janus激酶(jak)和/或白介素受体相关激酶(irak)途径的化合物，和/或可以是激酶抑制剂，包括但不限于jak抑制剂，例如jak1、jak2、jak3和/或jak4抑制剂；和/或irak抑制剂，例如irak1、irak2、irak3和/或irak4抑制剂。化合物可以是嘧啶二胺化合物，例如根据式i或式iii的化合物，或吡唑化合物，例如根据式iv的化合物。
[0128]
a.根据式i的嘧啶二胺化合物
[0129]
在一些实施例中，化合物是根据式i的嘧啶二胺化合物
[0130][0131]
或其盐、溶剂化物、前药和/或n-氧化物。关于式i：
[0132]
x和y各自独立地是o、s、s(o)、so2或nr1；
[0133]
每个r1在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基、c(o)-c
1-6
烷基、co
2-c
1-6
烷基或r
50
；
[0134]
每个r
50
是c(r9)
2-o-r
10
或c(r9)
2-s-r
10
；
[0135]
每个r9在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基、c
6-10
芳基或c
7-16
芳基烷基；或者可替代地，两个r9与它们所附接的碳一起形成c
3-8
环烷基基团或3-8元杂环脂肪族；r
10
是ra或-p(o)(or
11
)2；每个r
11
在每次出现时独立地是ra或一价阳离子基团；或两个r
11
与它们所附接的原子一起形成4-8元环状磷酸酯基团，或两个r
11
一起代表二价阳离子基团；
[0136]
环a是c
6-10
芳基或5-10元杂芳基；
[0137]
每个r2在每次出现时独立地是h、re、rb、被一个或多个相同或不同的ra和/或rb取代的re、被一个或多个相同或不同的ra和/或rb取代的-ore、被一个或多个相同或不同的ra和/或rb取代的-sre、被一个或多个相同或不同的ra和/或rb取代的-c(o)re、其中re被一个或多个相同或不同的ra和/或rb取代的-n(ra)re、被一个或多个相同或不同的ra和/或rb取代的-s(o)2re、-b(ora)2、-b(n(rc)2)2、-(c(ra)2)
m-rb、-o-(c(ra)2)
m-rb、-s-(c(ra)2)
m-rb、-o-(c(rb)2)
m-ra、-n(ra)-(c(ra)2)
m-rb、-o-(ch2)
m-ch((ch2)mrb)rb、-c(o)n(ra)-(c(ra)2)
m-rb、-o-(c(ra)2)
m-c(o)n(ra)-(c(ra)2)
m-rb、-n((c(ra)2)mrb)2、-s-(c(ra)2)
m-c(o)n(ra)-(c(ra)2)
m-rb、-n(ra)-c(o)-n(ra)-(c(ra)2)
m-rb、-n(ra)-c(o)-(c(ra)2)
m-c(ra)(rb)2或-n(ra)-(c(ra)2)
m-c(o)-n(ra)-(c(ra)2)
m-rb；
[0138]
每个ra在每次出现时独立地是h、氘、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
4-11
环烷基烷基、c
6-10
芳基、c
7-16
芳基烷基、2-6元杂烷基、3-10元杂环脂肪族、4-11元杂环脂肪族烷基、5-15元杂芳基或6-16元杂芳基烷基；
[0139]
每个rb在每次出现时独立地是＝o、-ora、-o-(c(ra)2)
m-ora、卤代c
1-3
烷基氧基、＝s、-sra、＝nra、＝nora、-n(rc)2、卤代、-cf3、-cn、-nc、-ocn、-scn、-no、-no2、＝n2、-n3、-s(o)ra、-s(o)2ra、-so3ra、-s(o)n(rc)2、-os(o)ra、-os(o)2ra、-oso3ra、-os(o)2n(rc)2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-c(nra)-n(rc)2、-c(noh)-ra、-c(noh)-n(rc)2、-oc(o)ra、-oc(o)ora、-oc(o)n(rc)2、-oc(nh)-n(rc)2、-oc(nra)-n(rc)2、-[n(ra)c(o)]nra、-[n(ra)c(o)]nora、-[n(ra)c(o)]nn(rc)2或-[n(ra)c(nra)]
n-n(rc)2；
[0140]
每个rc在每次出现时独立地是ra，或者，可替代地，两个rc与它们所键合的氮原子一起形成3至10元杂环脂肪族或5-10元杂芳基，其可任选地包括一个或多个相同或不同的另外杂原子并且其任选地被一个或多个相同或不同的ra和/或rd基团取代；
[0141]
每个rd是＝o、-ora、卤代c
1-3
烷基氧基、c
1-6
烷基、＝s、-sra、＝nra、＝nora、-n(ra)2、卤代、-cf3、-cn、-nc、-ocn、-scn、-no、-no2、＝n2、-n3、-s(o)ra、-s(o2)ra、-so3ra、-s(o)n(ra)2、-s(o)2n(ra)2、-os(o)ra、-os(o)2ra、-oso3ra、-os(o)2n(ra)2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n
(ra)2、-c(nra)n(ra)2、-c(noh)ra、-c(noh)n(ra)2、-oco2ra、-oc(o)n(ra)2、-oc(nra)n(ra)2、-[n(ra)c(o)]nra、-(c(ra)2)
n-ora、-n(ra)-s(o)2ra、-c(o)-c
1-6
卤代烷基、-s(o)2c
1-6
卤代烷基、-oc(o)ra、-o(c(ra)2)
m-ora、-s(c(ra)2)
m-ora、-n(ra)c
1-6
卤代烷基、-p(o)(ora)2、-n(ra)-(c(ra)2)
m-ora、-[n(ra)c(o)]nora、-[n(ra)c(o)]nn(ra)2、-[n(ra)c(nra)]nn(ra)2或-n(ra)c(o)c
1-6
卤代烷基；或两个rd连同它们所附接的一个或多个原子一起组合形成3-10元部分或完全饱和的单环或双环，该单环或双环任选地包含一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个ra取代；
[0142]
每个re在每次出现时独立地是c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
4-11
环烷基烷基、c
6-10
芳基、c
7-16
芳基烷基、2-6元杂烷基、3-10元杂环脂肪族、4-11元杂环脂肪族烷基、5-15元杂芳基或6-16元杂芳基烷基；
[0143]
p是0、1、2、3或4；
[0144]
每个m是1、2或3；
[0145]
每个n是0、1、2或3；
[0146]
或两个r2基团连同它们所附接的一个或多个原子一起组合形成4-10元部分或完全饱和的单环或双环，该单环或双环任选地包含一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个ra和/或rb取代；
[0147]
z1和z2各自独立地是ch、cr2或n；
[0148]
r3是h、c
1-6
烷基或r
50
；
[0149]
r4是h、c
1-6
烷基或r
50
；并且
[0150]
r5是卤代、-cn、c
1-6
烷基、炔基、羟基、c
1-6
烷氧基、硝基、-n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-co2ra或-c(o)ra。
[0151]
根据式i的化合物可以具有式ia
[0152][0153]
对于式ia，变量如式i所定义，并且r
2a
、r
2b
、r
2c
和r
2d
中的每一个在每次出现时都是独立地如先前对r2所定义。在一些实施例中，x和y各自独立地是o或nr1；每个r1是h、c
1-6
烷基或r
50
；并且r5是卤代、-cn、c
1-6
烷基、硝基、-n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-co2ra或-c(o)ra。在某些实施例中，x和y之一是o并且另-个是nr1。
[0154]
在式ia的一些实施例中，化合物具有式ia1或ia2
[0155][0156]
并且在式ia、ia1或ia2的一些实施例中，r
2d
是h；r5是卤代或c
1-6
烷基；z1是ch、c-卤代或c-c
1-6
烷基；并且z2是ch。
[0157]
另一个实施例是结构式ia1或ia2的化合物，其中r5是f或ch3。在更具体的实施例中，r
2a
、r
2b
和r
2c
中的每一个在每次出现时独立地是c
1-6
烷基、-ora、-ocf3、-sra、-n(rc)2、卤代、-ocf2h、-och2f、-cf3、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-(c(ra)2)
m-rb、-n(ra)-s(o)2ra或-[n(ra)c(o)]nra。在另一个更具体的实施例中，r
2a
、r
2b
和r
2c
各自独立地是c
1-6
烷基、-ora、-ocf3、卤代、-cf3或-cn。在一个实施例中，r
2a
是ch3；r
2b
是卤代；并且r
2c
是ch3。在另一个实施例中，r
2a
是ch3；r
2b
是ch3；并且r
2c
是卤代。在另一个实施例中，r
2a
是ch3；r
2b
是ch3；并且r
2c
是ch3。在更具体的实施例中，r
2a
是ch3；r
2b
是ch3并且r
2c
是ch3，r5是ch3。
[0158]
另一个实施例是结构式ia1的化合物，其中r5是ch3，并且每个r
2a
、r
2b
和r
2c
中的每一个在每次出现时独立地是c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、-ora、-ocf3、-sra、-n(rc)2、卤代、-ocf2h、-och2f、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-(c(ra)2)
m-rb、-n(ra)-s(o)2ra或-[n(ra)c(o)]nra。在另一个更具体的实施例中，r
2a
、r
2b
和r
2c
各自独立地是c
1-6
烷基、-ora、-ocf3、卤代、-cf3或-cn。在一个实施例中，r
2a
是ch3；r
2b
是卤代；并且r
2c
是ch3。在另一个实施例中，r
2a
是ch3；r
2b
是ch3；并且r
2c
是卤代。在另一个实施例中，r
2a
、r
2b
和r
2c
中的每一个在每次出现时独立地是c
1-6
烷基或卤代c
1-6
烷基。在另一个实施例中，r
2a
、r
2b
和r
2c
中的每一个在每次出现时独立地是c
1-6
烷基。在更具体的实施例中，r
2a
是ch3；r
2b
是ch3并且r
2c
是ch3。
[0159]
另一个实施例是结构式ia1或ia2的化合物，其中r
2b
是h；r5是f或ch3。在更具体的实施例中，r
2a
和r
2c
中的每一个在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基、-ora、-ocf3、-sra、-n(rc)2、卤代、-ocf2h、-och2f、-cf3、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-n(ra)-s(o)2ra、-c(ra)
2-n(rc)2或-[n(ra)c(o)]nra；并且r
2a
和r
2c
之一不是h。在另一个实施例中，r
2a
和r
2c
中的每一个在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基、-ora、-ocf3、卤代、-cf3、-c(ra)
2-n(rc)2或-cn。在另一个实施例中，r
2a
是-cf3或-ch3；并且r
2c
是卤代或-ch3。在另一个实施例中，r
2a
是h、-ch3、-cf3、-ora或-ocf3；并且r
2c
是-c(ra)
2-n(rc)2。
[0160]
另一个实施例是结构式ia1或ia2的化合物，其中r
2c
是h；并且r5是f或ch3。在一个具体实施例中，r
2a
和r
2b
中的每一个是h、c
1-6
烷基、-ora、-ocf2h、-och2f、-ocf3、-sra、-n(rc)2、卤代、-cf3、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-n(ra)-s(o)2ra、-c(ra)
2-n(rc)2或-[n(ra)c(o)]nra；并且r
2a
和r
2b
之一不是h。在另一个实施例中，r
2a
和r
2b
中的每一个是h、c
1-6
烷基、-ora、-ocf3、卤代、-n(rc)2、-cf3、-c(ra)
2-n(rc)2或-cn。在另一个实施例中，r
2b
是-cf3或-ch3；并且r
2a
是卤代或-ch3。在另一个实施例中，r
2a
是h、-ch3、-cf3、-ora或-ocf3；并且r
2b
是-n(rc)2或-c(ra)
2-n(rc)2。在又一个实施例中，r
2a
是-n(rc)2或-c(ra)
2-n(rc)2；并且r
2b
是h、-ch3、-cf3、-ora或-ocf3。
[0161]
又另一个实施例是结构式ia1或ia2的化合物，其中r
2c
和r
2d
是h，并且r5是f或ch3；r
2a
和r
2b
与它们所附接的碳一起形成4-10元部分或完全饱和的单环或双环，其与苯环稠合并且任选地包含一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个ra和/或rb取代。为了进一步帮助描述这种稠环系统，稠环的示例是(不考虑两个苯环原子之间的不饱和单元，仅为了命名简单)环戊烷、吡咯烷、咪唑烷、1，3-二氧戊环、噁唑烷、四氢呋喃、环己烷、吗啉、哌啶、二噁烷、噁噻嗪烷、哌嗪、环庚烷、环庚烯、氮杂环庚烷、四氢氮杂环庚三烯、二氮杂环庚烷、环辛烷、环辛烯、氮杂环辛烷(azocane)、六氢氮杂环辛四烯、二氮杂环辛烷或六氢二氮杂环辛四
烯。也就是说，例如，如果将由r
2a
和r
2b
形成的稠环描述为“环己烷”，则根据式ia1的化合物将是
[0162][0163]
在一个实施例中，稠环是5元环，在更具体的实施例中，5元环是环戊烷、吡咯烷、咪唑烷、1，3-二氧戊环、噁唑烷或四氢呋喃；任选地被一个或多个ra和/或rb取代。在具体的实施例中，5元环是吡咯烷，并且在甚至更具体的实施例中，化合物是根据式ia3：
[0164][0165]
其中rb是oh、c
1-6
烷基、-co2c
1-6
烷基、-c(o)c
1-6
烷基或-s(o)2c
1-6
烷基。在另一个实施例中，r
2a
和r
2b
与它们所附接的碳一起形成6、7或8元部分或完全饱和的单环，其任选地包含一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个ra和/或rb取代。在一个实施例中，当环是6元时，环是环己烷、吗啉、哌啶、二噁烷、噁噻嗪烷或哌嗪；任选地被一个或多个ra和/或rb取代。在另一个实施例中，当环是7元时，环是环庚烷、环庚烯、氮杂环庚烷、四氢氮杂环庚三烯或二氮杂环庚烷；任选地被一个或多个ra和/或rb取代。在又一个实施例中，当环是8元时，环是环辛烷、环辛烯、氮杂环辛烷、六氢氮杂环辛四烯、二氮杂环辛烷或六氢二氮杂环辛四烯；任选地被一个或多个ra和/或rb取代。对于上述实施例中的每一个，其中r
2a
和r
2b
与它们所附接的碳一起形成5、6、7或8元部分或完全饱和的单环，还有更具体的实施例，其中ra和rb各有0、1、2或3个，并且ra是c
1-6
烷基；并且每个rb在每次出现时独立地是＝o、-ora、卤代c
1-3
烷基氧基、-sra、-n(rc)2、卤代、-cf3、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-n(ra)-s(o)2ra或-c(ra)
2-n(rc)2。例如，在一个实施例中，至少有一个rb＝o；以及任选地有作为任选地经取代的c
1-6
烷基的ra。
[0166]
可替代地，化合物可具有式ib
[0167][0168]
对于式ib，q1和q2各自独立地是n或ch，条件是q1和q2中的至少一个是n。在一些实施例中，x和y各自独立地是o或nr1；每个r1在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基或r
50
；p是0、1、2或3；并且r5是卤代、-cn、c
1-6
烷基、硝基、-n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-co2ra或-c(o)ra。
[0169]
在式ib的一些实施例中，化合物具有式ib1、ib2或ib3
[0170][0171]
关于式ib1、ib2和ib3，r
2a
、r
2b
、r
2c
和r
2d
中的每一个(如果存在)在每次出现时独立地如针对r2所定义的。
[0172]
一个实施例是结构式ib1或ib2的化合物，其中x和y各自独立地是nr1。在更具体的实施例中，x和y各自独立地是nh或nc
1-6
烷基。在甚至更具体的实施例中，x和y各自独立地是nh或nch3。在一个实施例中，其中x和y如所述更具体地定义，r5是卤代或c
1-6
烷基；z1是ch、c-卤代或c-c
1-6
烷基；并且z2是ch。在另一个实施例中，r
2a
和r
2d
是h；并且r5是f或ch3。在另一个实施例中，r
2b
和r
2c
中的每一个在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基、-ora、-och2f、-ocf3、-sra、-n(rc)2、卤代、-ocf2h、-cf3、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-n(ra)-s(o)2ra、-c(ra)
2-n(rc)2或-[n(ra)c(o)]nra；并且r
2b
和r
2c
之一不是h。在另一个这样的实施例中，r
2b
和r
2c
中的每一个在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基、-n(rc)2、卤代、-cf3、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-c(ra)
2-n(rc)2或-n(ra)-s(o)2ra。在另一个实施例中，r
2b
是h、卤代、-cf3、-cn或-ch3；并且r
2c
是-n(rc)2、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)n(rc)2或-c(ra)
2-n(rc)2。
[0173]
另一个实施例是结构式ib1或ib2的化合物，其中x是o并且y是nr1。在一个实施例中，r5是卤代或c
1-6
烷基；z1是ch、c-卤代或c-c
1-6
烷基；并且z2是ch。在另一个实施例中，r
2a
和r
2d
是h；并且r5是f或ch3。在更具体的实施例中，r
2b
和r
2c
中的每一个在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基、-ora、-ocf3、-sra、-n(rc)2、卤代、-ocf2h、-och2f、-cf3、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-n(ra)-s(o)2ra、-c(ra)
2-n(rc)2或-[n(ra)c(o)]nra；并且r
2b
和r
2c
之一不是h。在另一个实施例中，r
2b
和r
2c
中的每一个在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基、-n(rc)2、卤代、-cf3、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-c(ra)
2-n(rc)2或-n(ra)-s(o)2ra。在更具体的实施例中，r
2b
是h、卤代、-cf3、-cn或-ch3；并且r
2c
是-n(rc)2、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)n(rc)2或-c(ra)
2-n(rc)2。在另一个实施例中，r
2b
是h、卤代、-cf3、-cn或-ch3；并且r
2c
是-n(rc)2或-c(ra)
2-n(rc)2。
[0174]
另一个实施例是结构式ib1或ib2的化合物，其中x是o；y是nr1；z1是ch、c-卤代或c-c
1-6
烷基；z2是ch；r
2a
和r
2d
是h；并且r5是f或ch3，r
2b
和r
2c
连同它们所附接的碳一起形成4-10元部分或完全饱和的单环或双环，其任选地含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个ra和/或rb取代。在一个实施例中，环是5、6、7或8元部分或完全饱和的单环，其任选地被一个或多个ra和/或rb取代。在一个实施例中，5、6、7或8元部分或完全饱和的单环是环戊烷、吡咯烷、咪唑烷、1，3-二氧戊环、噁唑烷、四氢呋喃、环己烷、吗啉、哌啶、二噁烷、噁噻嗪烷、哌
嗪、环庚烷、环庚烯、氮杂环庚烷、四氢氮杂环庚三烯、二氮杂环庚烷、环辛烷、环辛烯、氮杂环辛烷、六氢氮杂环辛四烯、二氮杂环辛烷或六氢二氮杂环辛四烯。任选地被一个或多个ra和/或rb取代。对于上述实施例中的每一个，其中r
2b
和r
2c
与它们所附接的碳一起形成5、6、7或8元部分或完全饱和的单环，还有更具体的实施例，其中ra和rb各有0、1、2或3个，并且ra是c
1-6
烷基；并且每个rb在每次出现时独立地是＝o、-ora、卤代c
1-3
烷基氧基、-sra、-n(rc)2、卤代、-cf3、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-n(ra)-s(o)2ra或-c(ra)
2-n(rc)2。例如，在一个实施例中，至少有一个rb＝o；以及任选地有作为c
1-6
烷基的ra。在该实施例中，包括化合物如iv-45、iv-46和iv-47。
[0175]
一个实施例是结构式ib3的化合物，其中x是o并且y是nr1。在一个实施例中，r5是卤代或c
1-6
烷基；z1是ch、c-卤代或c-c
1-6
烷基；并且z2是ch。在另一个实施例中，r
2a
是h；并且r5是f或ch3。在更具体的实施例中，r
2b
和r
2c
中的每一个在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基、-ora、-ocf3、-sra、-n(rc)2、卤代、-ocf2h、-och2f、-cf3、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-n(ra)-s(o)2ra、-c(ra)
2-n(rc)2或-[n(ra)c(o)]nra；并且r
2b
和r
2c
之一不是h。在另一个实施例中，r
2b
和r
2c
中的每一个在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基、-n(rc)2、卤代、-cf3、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-c(ra)
2-n(rc)2或-n(ra)-s(o)2ra。在更具体的实施例中，r
2b
是h、卤代、-cf3、-cn或-ch3；并且r
2c
是-n(rc)2、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)n(rc)2或-c(ra)
2-n(rc)2。在另一个实施例中，r
2b
是h、卤代、-cf3、-cn或-ch3；并且r
2c
是-n(rc)2或-c(ra)
2-n(rc)2。
[0176]
另一个实施例是结构式ib3的化合物，其中x是o；y是nr1；z1是ch、c-卤代或c-c
1-6
烷基；z2是ch；r
2c
和r
2d
是h；并且r5是f或ch3，r
2b
和r
2c
连同它们所附接的碳一起形成4-10元部分或完全饱和的单环或双环，其任选地含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个ra和/或rb取代。在一个实施例中，环是5、6、7或8元部分或完全饱和的单环，其任选地被一个或多个ra和/或rb取代。在一个实施例中，5、6、7或8元部分或完全饱和的单环是环戊烷、吡咯烷、咪唑烷、1，3-二氧戊环、噁唑烷、四氢呋喃、环己烷、吗啉、哌啶、二噁烷、噁噻嗪烷、哌嗪、环庚烷、环庚烯、氮杂环庚烷、四氢氮杂环庚三烯、二氮杂环庚烷、环辛烷、环辛烯、氮杂环辛烷、六氢氮杂环辛四烯、二氮杂环辛烷或六氢二氮杂环辛四烯。任选地被一个或多个ra和/或rb取代。对于上述实施例中的每一个，其中r
2b
和r
2c
与它们所附接的碳一起形成5、6、7或8元部分或完全饱和的单环，还有更具体的实施例，其中ra和rb各有0、1、2或3个，并且ra是c
1-6
烷基；并且每个rb在每次出现时独立地是＝o、-ora、卤代c
1-3
烷基氧基、-sra、-n(rc)2、卤代、-cf3、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-n(ra)-s(o)2ra或-c(ra)
2-n(rc)2。
[0177]
结构式i化合物的另一个实施例是根据式ii的化合物：
[0178][0179]
其中变量的定义方式与式i中的那些相同，并且进一步地：r2中的两个组合形成环b；环b与其附接的两个苯环原子一起形成5、6或7元环，该5、6或7元环任选地包含1、2或3个
独立地选自n(rc)、o和s的杂原子；每个ra是c
1-6
烷基；并且每个rb在每次出现时独立地是＝o、-ora、卤代c
1-3
烷基氧基、-sra、-n(rc)2、卤代、-cf3、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-n(ra)-s(o)2ra或-c(ra)
2-n(rc)2。在一个更具体的实施例中，z1是ch、c-卤代或c-c
1-6
烷基。为了进一步帮助描述环b，b环的示例是(不考虑两个苯环原子之间的不饱和单元，仅为了命名简单)环戊烷、吡咯烷、咪唑烷、1，3-二氧戊环、噁唑烷、四氢呋喃、环己烷、吗啉、哌啶、二噁烷、噁噻嗪烷、哌嗪、环庚烷、环庚烯、氮杂环庚烷、四氢氮杂环庚三烯、二氮杂环庚烷、环辛烷、环辛烯、氮杂环辛烷、六氢氮杂环辛四烯、二氮杂环辛烷或六氢二氮杂环辛四烯。也就是说，例如，如果环b被描述为“环己烷”，那么该化合物将根据下式
[0180][0181]
另一个实施例是根据式ia1的化合物，其中r
2d
是h；r5是卤代或c
1-6
烷基；z1是ch、c-卤代或c-c
1-6
烷基；z2是ch；并且r
2a
、r
2b
和r
2c
中的每一个在每次出现时独立地是c
1-6
烷基、-ora、-ocf3、-sra、-n(rc)2、卤代、-ocf2h、-och2f、-cf3、-cn、-s(o)2n(rc)2、-s(o)2ra、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)n(rc)2、-(c(ra)2)
m-rb、-n(ra)-s(o)2ra或-[n(ra)c(o)]nra，其条件是r
2a
、r
2b
和r
2c
之一是-n(rc)2、-c(o)n(rc)2或-(c(ra)2)
m-rb。在更具体的实施例中，r5是f或ch3。在另一个实施例中，r
2a
、r
2b
和r
2c
之一是-n(rc)2。在另一个实施例中，r
2a
、r
2b
和r
2c
之一是-(c(ra)2)
m-rb。在更具体的实施例中，r5是f或ch3。在更具体的实施例中，r
2a
、r
2b
和r
2c
之一是-n(rc)2，是：
[0182][0182]
任选地被一个或多个相同或不同的ra和/或rb基团取代。在更具体的实施例中，r
2a
、r
2b
和r
2c
之一是-(c(ra)2)
m-rb，甚至更具体地是-c(ra)
2-n(rc)2。在甚至更具体的实施例中，r
2a
、r
2b
和r
2c
之一是-c(ra)
2-n(rc)2，是：
[0183][0184]
任选地被一个或多个相同或不同的ra和/或rb基团取代。
[0185]
在一个实施例中，至少一个r2基团是水溶性基团，即与不包括该基团的类似化合物相比具有足以改善或增加包含它的化合物的水溶性的亲水性特征的基团。亲水特征可以通过例如包含以下来实现：在使用条件下电离以形成带电部分的官能团(例如，羧酸、磺酸和盐、磷酸和盐、胺等)；包括永久电荷的基团(例如，季铵基团)；和/或杂原子或杂原子基团。例如，-o-(c(ra)2)
m-rb、-s-(c(ra)2)
m-rb、-o-(c(rb)2)
m-ra、-n(ra)-(c(ra)2)
m-rb、-o-(ch2)
m-ch((ch2)mrb)rb、-c(o)n(ra)-(c(ra)2)
m-rb和-n((c(ra)2)mrb)2。更具体的示例包括-o-c
1-6
亚烷基-rb、-s-c
1-6
亚烷基-rb、-o-c
1-6
亚烷基-ra(其中ra是杂环基)、-n(ra)-c
1-6
亚烷基-rb、-o-c
1-6
亚烷基-ch((ch2)
1-2
rb)rb、-c(o)n(ra)-c
1-6
亚烷基-rb和-n((c(ra)2)
1-3
rb)2。甚至更具体的示例包括-o-c
1-4
亚烷基-rb、-s-c
1-4
亚烷基-rb、-o-c
1-4
亚烷基-ra(其中ra是杂环基)、-n(h)-c
1-4
亚烷基-rb、-o-c
1-4
亚烷基-ch((ch2)
1-2
rb)rb、-c(o)n(h)-c
1-4
亚烷基-rb和-n((ch2)
1-3
rb)2。在另一个具体的示例中，根据上面给出的水溶性基团的化学式，水溶性基团是通过与氨基酸的氮的键从分子拴系的氨基酸。在更具体的示例中，水溶性基团是α-氨基酸或其衍生物，该α-氨基酸或其衍生物通过α-氨基酸的氮附接到母环(例如环a)和/或附接在z1或z2，例如-n(h)c(ra)
2-rb，其中rb是-co2ra或-c(o)n(rc)2。在另一个具体的实施例中，水溶性基团是吗啉代、哌啶基、n-c
1-6
烷基哌啶基、哌嗪基、n-c
1-6
烷基哌嗪基、吡咯烷基、n-c
1-6
烷基吡咯烷基、二氮杂环庚三烯基、n-c
1-6
烷基氮杂环庚三烯基、高哌嗪基、n-c
1-6
烷基高哌嗪基、咪唑基等。在另一个示例中，水溶性基团是通过亚烷基、烷叉基、次烷基接头拴系到母体分子的上述环之一。在更具体的实施例中，水溶性基团是通过c
1-6
亚烷基拴系到母体分子的上述环之一，其中一个或两个亚烷基碳独立地被替换为o、s或nh之一，但不是其中任何两个上述杂原子在接头中连续。其他水溶性基团是众所周知的并且包括例如亲水基团，例如被胺、醇、羧酸、亚磷酸、亚砜、碳水化合物、糖醇、氨基酸、硫醇、多元醇、醚、硫醚和季胺盐中的一种或多种取代的烷基或杂环脂肪族基团。
[0186]
对于结构式i、ia、ia1、ia2、ia3、ib、ib1、ib2、ib3和ii的化合物的上述实施例中的每一个，存在另一个实施例，其中r1是h或r
50
；r
50
是-ch2op(o)(or
11
)2；并且每个r
11
在每次出现时独立地是ra或一价阳离子基团；或两个r
11
与它们所附接的原子一起形成4-8元环状磷酸酯基团，或两个r
11
一起代表二价阳离子基团。此外，对于这些实施例中的每一个，存在更具体的实施例，其中每个r
11
在每次出现时独立地是h、t-丁基或药学上可接受的阳离子，例
如hoch2ch2n(ch3)
3+
、na
+
、li
+
或k
+
。
[0187]
如所提到的，2，4-嘧啶二胺化合物和前药，以及它们的盐，也可以是水合物、溶剂化物和n-氧化物的形式，如本领域公知的。一个实施例是式i的化合物的药学上可接受的盐形式。本披露的药学上可接受的盐可以通过常规方式形成，例如通过在溶剂或介质中(这种盐在该溶剂或介质中不溶)或在溶剂(例如在真空中除去水的溶剂)中使该产物的游离碱形式与一个或多个当量的适当的酸反应，通过冷冻干燥，或通过在适合的离子交换树脂上将现存的盐的阴离子交换为另一种阴离子。本披露在其范围内考虑了2，4-嘧啶二胺化合物及其盐和水合物(例如水合甲酸盐)的溶剂化物。
[0188]
根据式i的示例性化合物包括但不限于以下列表1中列出的那些。
[0189]
列表1：根据式i的示例性化合物
[0190]
i-1 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(3-甲酰基苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0191]
i-2 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(3-氨基羰基苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0192]
i-3 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(4-氨基羰基苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0193]
i-4 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(4-甲酰基苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0194]
i-5 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0195]
i-6 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0196]
i-7 n4-(3-n-丙基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-((3-甲基磺酰基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0197]
i-9 n4-(3-异丙基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-((3-甲基磺酰基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0198]
i-16 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(3-甲基磺酰基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0199]
i-17 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(4-甲基磺酰基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0200]
i-20 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(3-甲基磺酰基)苯基)-5-氟嘧啶-2，4-二胺；
[0201]
i-21 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(4-甲基磺酰基)苯基)-5-氟嘧啶-2，4-二胺；
[0202]
i-22 n4-(苯并咪唑啉-2-酮-5-基)-n2-(3-甲基磺酰基)苯基-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0203]
i-23 n4-(苯并咪唑啉-2-酮-5-基)-n2-(4-甲基磺酰基)苯基-5-氟嘧啶-2，4-二胺；
[0204]
i-26 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(3-氰基苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二
胺；
[0205]
i-27 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(4-氰基苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0206]
i-28 n4-(苯并咪唑啉-2-酮-5-基)-n2-(3-氰基苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0207]
i-29 n4-(苯并咪唑啉-2-酮-5-基)-n2-(4-氰基苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0208]
i-33 n4-(3-磷酰基甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-((3-甲基磺酰基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0209]
i-36 n4-(1，3-二甲基苯并咪唑啉-2-酮-5-基)-n2-((3-甲基磺酰基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0210]
i-41 n4-(1，3-二甲基苯并咪唑啉-2-酮-5-基)-n2-((3-甲基磺酰基)苯基)-5-氟嘧啶-2，4-二胺；
[0211]
i-44 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(3-氰基苯基)-5-氟嘧啶-2，4-二胺；
[0212]
i-45 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(4-氰基苯基)-5-氟嘧啶-2，4-二胺；
[0213]
i-46 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-((3-吗啉基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0214]
i-47 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-((3-吗啉基)苯基)-5-氟嘧啶-2，4-二胺；
[0215]
i-48 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-6-基)-n2-((3-吗啉基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0216]
i-49 n4-(3-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-6-基)-n2-((3-吗啉基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0217]
i-59 n2-((3-甲基磺酰基)苯基)-n4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)-5-氟嘧啶-2，4-二胺；
[0218]
i-60 n2-(4-甲基磺酰基)苯基)-n4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)-5-氟嘧啶-2，4-二胺；
[0219]
i-65 n2-((3-甲基磺酰基)苯基)-n4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0220]
i-66 n2-((4-甲基磺酰基)苯基)-n4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0221]
i-69 n2-((3-甲基磺酰基)苯基)-n4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0222]
i-70 n2-((4-甲基磺酰基)苯基)-n4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0223]
i-77 n2-((3-甲基磺酰基)苯基)-n4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-5-氟嘧啶-2，4-二胺；
[0224]
i-78 n2-((4-甲基磺酰基)苯基)-n4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-5-氟嘧啶-2，4-二胺；
苯甲酸；
[0245]
i-127 n-(2-二乙基氨基-乙基)-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
[0246]
i-128 5-{2-[4-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0247]
i-129 5-[2-(4-乙酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0248]
i-130 5-[2-(3-乙酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0249]
i-131 2-甲基-5-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲腈；
[0250]
i-132 n，n-二甲基-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
[0251]
i-133 n-甲基-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
[0252]
i-134 n-环丙基-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺甲酸盐
[0253]
i-135 4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-n-苯基-苯甲酰胺；
[0254]
i-136 4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺；
[0255]
i-137 n-乙基-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
[0256]
i-138 n-环丁基-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺甲酸盐；
[0257]
i-139 n-异丙基-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
[0258]
i-140 n-环丙基-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺甲酸盐；
[0259]
i-141 2-氯-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
[0260]
i-142 n-环丙基-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐；
[0261]
i-143 n-环丙基-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
[0262]
i-144 n-环丁基-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
[0263]
i-145 4-[5-甲基-4-(2-氧代-3-丙酰基-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
[0264]
i-146 二叔丁基(5-(2-(4-氨甲酰基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基)甲基磷酸酯；
[0265]
i-147(5-(2-(4-氨甲酰基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基)甲基二氢磷酸酯；
[0266]
i-148(5-(2-(4-氨甲酰基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基)甲基磷酸钠；
[0267]
i-150(5-(2-(4-(环丁基氨甲酰基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基)甲基二氢磷酸酯；
[0268]
i-151(5-(2-(4-(环丁基氨甲酰基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基)甲基磷酸钠；
[0269]
i-152 二叔丁基(5-(2-(4-(环丁基氨甲酰基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基)甲基磷酸酯；
[0270]
i-153 5-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0271]
i-154 5-[5-甲基-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0272]
i-155 5-[5-甲基-2-(4-甲基硫烷基-3-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0273]
i-156 4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
[0274]
i-157 5-[2-(3-环戊烷磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0275]
i-158 5-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0276]
i-159 2-甲基-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸甲基酯；
[0277]
i-160 5-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0278]
i-161 5-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0279]
i-162 5-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮三氟乙酸盐；
[0280]
i-163 5-[2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0281]
i-164 5-[5-甲基-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮三氟乙酸盐；
[0282]
i-165 5-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0283]
i-166 5-[2-(4-异丙基-3-甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁
唑-2-酮；
[0284]
i-167 5-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0285]
i-168 5-[2-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0286]
i-169 5-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0287]
i-170 2-甲基-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸；
[0288]
i-171 n-乙基-2-甲基-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
[0289]
i-172 5-[2-(4-氯-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0290]
i-173 5-[2-(3-氯-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0291]
i-174 5-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基氨基)-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0292]
i-175 5-[2-(3-溴-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0293]
i-176 5-[2-(4-氯-2，5-二甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0294]
i-177 n-{4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-三氟甲基-苯基}-乙酰胺；
[0295]
i-178 5-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0296]
i-179 5-[2-(4-环己基甲氧基-3-三氟甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0297]
i-180 5-[2-(4-氯-3-三氟甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0298]
i-181 5-[2-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0299]
i-182 5-[2-(4-氯-3-乙氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0300]
i-183 5-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0301]
i-184 5-[2-(3，5-二氯-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0302]
i-185 5-[2-(3-溴-5-氯-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0303]
i-186 5-[2-(3-氯-5-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0304]
i-187 3-氯-5-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲腈；
[0305]
i-188 5-[2-(4-溴-3-三氟甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0306]
i-189 5-[2-(3-溴-5-三氟甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0307]
i-190 n-环丁基-2-甲基-4-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
[0308]
i-191 5-{2-[3-氯-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0309]
i-192 5-{5-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0310]
i-193 5-[2-(2，4-二氟-5-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0311]
i-194 5-[2-(3-氯-4-乙氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0312]
i-195 5-[2-(4-环丁基甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0313]
i-196 5-[2-(4-异丁氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0314]
i-197 5-{5-甲基-2-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0315]
i-198 5-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮三氟乙酸盐；
[0316]
i-199 5-[2-(3-氟-5-甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0317]
i-200 5-[2-(2，4-二氟-3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0318]
i-201 5-(2-(4-(1-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0319]
i-202 5-(2-(4-(1-(环丙基氨基)乙基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0320]
i-203 5-(5-甲基-2-(4-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0321]
i-204 5-(5-甲基-2-(4-(1-吗啉代乙基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0322]
i-205 5-(2-(4-(1-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0323]
i-206 5-(2-(4-(1-(苄基氨基)乙基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0324]
i-207 5-(2-(4-(1-(异丙基氨基)乙基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并
[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0325]
i-208 5-(5-甲基-2-(3-(1-(丙基氨基)乙基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0326]
i-209 5-(2-(3-(1-(异丙基氨基)乙基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0327]
i-210 5-(2-(3-(1-(异丙基氨基)乙基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0328]
i-211 5-(2-(3-(1-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0329]
i-212 5-(5-甲基-2-(3-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0330]
i-213 5-(2-(3-(1-(苄基氨基)乙基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0331]
i-214 5-(2-(3-(1-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0332]
i-215 5-(5-甲基-2-(3-(1-(哌啶-1-基)乙基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0333]
i-216 5-(2-(3-(1-(二乙基氨基)乙基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0334]
i-217 5-(5-甲基-2-(3-(1-吗啉代乙基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0335]
i-218 n-环丁基-4-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
[0336]
1-219 4-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-n-苯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
[0337]
i-220 n-环丙基-2-甲氧基-4-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0338]
i-221 2-甲氧基-4-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-n-苯基苯甲酰胺；
[0339]
i-222 4-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酸；
[0340]
i-223 n-环丙基-4-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
[0341]
i-224-(2-(3-异丁氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0342]
i-225 5-(2-(3-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0343]
i-226 5-(2-(3-环丁氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0344]
i-227 5-(2-(3-(环丁基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0345]
i-228 5-(2-(3-氘代甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0346]
i-229 5-(2-(3-乙酰基-5-甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0347]
i-230 5-(2-(3-氯-4-氟-5-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0348]
i-231 5-(2-(3-(1-(异丙基氨基)乙基)-5-甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0349]
1-232 5-(2-(3-甲氧基-5-(1-(丙基氨基)乙基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0350]
1-233 5-(2-(3-(1-(环丙基氨基)乙基)-5-甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0351]
1-234 5-(2-(3-甲氧基-5-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0352]
i-235 5-(2-(3-(1-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0353]
i-236 5-(2-(3-甲氧基-5-(1-(甲基氨基)乙基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0354]
i-237 5-(2-(3-(二氟甲基)-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0355]
i-238 5-(2-(3-(氟甲基)-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0356]
i-239 5-(5-甲基-2-(4-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0357]
i-240 5-(2-(3-氟-5-吗啉代苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0358]
i-241 5-(2-(3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0359]
i-242 5-(2-(4-氟-3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0360]
i-244 7-甲基-5-(5-甲基-2-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0361]
i-245 5-(2-(4-氟-3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-7-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0362]
i-246 5-(5-甲基-2-(3-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0363]
i-247 5-(5-甲基-2-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁
唑-2(3h)-酮；
[0364]
i-249 7-氟-5-(5-甲基-2-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0365]
i-250 7-氟-5-(2-(4-氟-3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0366]
i-251 7-氟-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0367]
i-252 3-甲氧基-n，n-二甲基-5-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0368]
i-253 5-(2-(3-甲氧基-5-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0369]
i-254 5-(2-(3-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0370]
i-255 5-(2-(3-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0371]
i-256 5-(5-甲基-2-(3-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0372]
i-257 5-(5-甲基-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0373]
i-258 5-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0374]
i-259 5-(2-(3-甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0375]
i-260 2-甲氧基-n，n-二甲基-5-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0376]
i-261 5-(2-(4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0377]
i-262 5-(2-(4-甲氧基-3-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0378]
i-263 5-(2-(4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0379]
i-264 5-(2-(3-甲基-4-三氘代甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0380]
i-265 5-(2-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0381]
i-266 5-(2-(3-甲基-5-三氘代甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0382]
i-267 2-甲氧基-n，n-二甲基-4-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0383]
i-268 5-(2-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0384]
i-269 5-(2-(3-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0385]
i-270 5-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0386]
i-271 5-(2-(3-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0387]
i-272 5-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0388]
i-273 5-(2-(3-(二氟甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0389]
i-274 5-(2-(3-(氟甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0390]
i-275 n2-[4-(4，4-二氟哌啶基)-3-氟]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0391]
i-276 n2-[4-(4，4-二氟哌啶基)-3-三氟甲基]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0392]
i-277 n2-[3-氯-4-(4，4-二氟哌啶基)]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0393]
i-278 n2-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪并)]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0394]
i-279 n2-[4-(4，4-二氟哌啶基)]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0395]
i-280 n2-(3，5-二甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0396]
i-281 n2-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪并)]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0397]
i-282 n2-[3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪并)]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0398]
i-283 n2-[4-氯-3-(4-乙基哌嗪并)]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0399]
i-284 n2-[4-氯-3-(3，4，5-三甲基哌嗪并)]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0400]
i-285 5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-n2-[3-(4-丙基哌嗪并)-4-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
[0401]
i-286 5-甲基-n2-[3-(1，3-噁唑-5-基)]苯基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0402]
i-287 n2-(3-溴)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，
4-嘧啶二胺；
[0403]
i-288 n2-(4-溴)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0404]
i-289 5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-n2-[3-(吡啶-4-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；
[0405]
i-290 5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-n2-[3-(吡啶-3-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；
[0406]
i-291 5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-n2-[4-(吡啶-3-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；
[0407]
i-292 n2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0408]
i-293 n2-[3-(环丙基氨基羰基甲氧基)-4-甲氧基]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0409]
i-294 n2-(3-氰基-4-氟)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0410]
i-295 n2-[3-氰基-4-(1h-吡咯-1-基)]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0411]
1-296 n2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0412]
1-297 n2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0413]
1-298 n2-{4-甲氧基-3-[(吡啶-4-基)甲氧基]}苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0414]
i-299 n2-{4-甲氧基-3-[(吡啶-3-基)甲氧基]}苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0415]
i-300 n2-{4-甲氧基-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]}苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0416]
i-301 n2-[3，5-双(三氟甲基)]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0417]
i-302 n2-(3，5-二甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0418]
i-303 n2-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0419]
i-304 n2-[3-(1-羟基-2，2，2-三氟乙基)]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0420]
i-305 n2-(3-甲氧基羰基甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0421]
i-306 5-甲基-n2-(3-甲基氨基羰基甲氧基)苯基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0442]
i-327 n2-(3-氰基-4-吗啉代)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0443]
i-328 n2-(3-甲氧基-2-甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0444]
i-329 n2-[3-氯-4-(吡啶-4-基)]苯基5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0445]
i-330 5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-n2-[4-(吡啶-4-基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
[0446]
i-331 n2-[3-羟基甲基-4-(4-甲基哌嗪并)]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0447]
i-332 5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-n2-(4-哌嗪并)苯基-2，4-嘧啶二胺；
[0448]
i-333 n2-[4-(4-乙基氨基羰基)哌嗪并]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0449]
i-334 n2-[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0450]
i-335 n2-[3-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0451]
i-336 n2-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0452]
i-337 n2-(3-甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0453]
i-338 5-甲基-n2-(4-吗啉代)苯基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0454]
i-339 n2-(3-氰基-4-硫代吗啉代)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0455]
i-340 n2-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪并)]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0456]
i-341 n2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪并)]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0457]
i-342 n2-[3-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0458]
i-343 n2-[4-(4-乙酰基)哌嗪并]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0459]
i-344 n2-[4-(4-乙氧基羰基)哌嗪并]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0460]
i-345 n2-[3-(4-乙酰基)哌嗪并]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0481]
i-366 n2-(3-氯-4-三氟甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0482]
i-367 n2-(4-三氟甲基硫代)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0483]
i-368 n2-(3-氟)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0484]
i-369 n2-(3，5-二甲基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0485]
i-370 n2-(3-甲酰胺-5-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0486]
i-371 n2-(3，5-二异丙基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0487]
i-372 n2-(3-异丙氧基-5-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0488]
i-373 n2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0489]
i-374 n2-(3，5-二甲基-4-氟)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0490]
i-375 n2-(4-氟-3-三氟甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0491]
i-376 n2-(3-氟-4-三氟甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0492]
i-377 n2-(4-氯-3-三氟甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0493]
i-378 n2-(3-氯-5-三氟甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0494]
i-379 5-甲基-n2-(3-甲基-5-三氟甲氧基)苯基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0495]
i-380 n2-(4-氰基-3-甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0496]
i-381 n2-(3，5-二氟-4-甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0497]
i-382 5-甲基-n2-(4-吗啉代甲基)苯基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0498]
i-383 n2-(4-氯-3-氰基-5-乙基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0499]
i-384 n2-[3-(2-甲氧基)乙氧基-5-三氟甲基]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0500]
i-385 n2-(4-二氟甲氧基-3，5-二甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0501]
i-386 n2-[3-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基-4-氟]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0502]
i-387 n2-(4-二氟甲氧基-3-甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0503]
i-388 n2-(3，5-二氟-4-二氟甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0504]
i-389 n2-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基-3，5-二甲基]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0505]
i-390 n2-(3-二氟甲氧基-4-甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0506]
i-391 n2-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0507]
i-392 n2-[3-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基-4-甲基]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0508]
i-393 n2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺苯磺酸盐；
[0509]
i-394 n2-(4-氯-3，5-二甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0510]
i-395 n2-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基-3，5-二氟]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0511]
i-396 n2-[3-(1-甲氧基-2，2，2-三氟乙基)]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0512]
i-397 n2-[3-(1-氰基-1-甲基)乙氧基-4-甲基]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0513]
i-398 n2-(3，4-二氟)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0514]
i-399 n2-(3-氯-4-氟)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0515]
i-400 n2-(4-氯-3-氟)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0516]
i-401 n2-(3-二氟甲氧基-5-氟)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0517]
i-402 n2-[3-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基-5-氟]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0518]
i-403 5-(5-甲基-2-m-甲苯基氨基-嘧啶-4-基氨基)-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0519]
i-404 5-{2-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-3-三氟甲基-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0520]
1-405 n4-{3-[双(1，1-二甲基乙氧基)]膦基氧基甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基}-n2-(3，4，5-三甲基)苯基-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
[0521]
1-406 5-甲基-n4-[3-(膦酰氧基)甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基]-n2-(3，4，5-三甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺；
[0522]
1-407 5-甲基-n4-[3-(膦酰氧基)甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基]-n2-(3，4，5-三甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺二钠盐；
[0523]
i-408 5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-n2-(3，4，5-三氟)苯基-2，4-嘧啶二胺；
[0524]
i-409 n2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺甲苯磺酸盐；
[0525]
i-410 n2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺甲磺酸盐；
[0526]
i-411 n2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺硫酸盐；
[0527]
i-412 n2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺氯化氢盐；
[0528]
i-413 n2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺钠盐；
[0529]
i-414 n2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺胆碱盐；
[0530]
i-415 n2-(3，5-二氟-4-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0531]
i-416 n2-[3-(1-氰基-1-甲基)乙氧基-5-氟]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0532]
i-417 n2-[3-(1-氰基-1-甲基)乙氧基-4-氟]苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0533]
i-418 n2-(4-氯-3-二氟甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0534]
i-419 5-(2-(4-异丙基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0535]
i-420 5-(2-(4-叔-丁基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0536]
1-421 5-(2-(p-甲苯胺基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0537]
1-422 5-(2-(3-(异丙氧基甲基)-4-甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0538]
1-423 5-(2-(3-(1-羟基乙基)-5-甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0539]
i-424 5-[2-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0540]
i-425 5-[2-(4-羟基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0541]
i-426 5-{2-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0542]
i-427 5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-7-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0543]
i-428 5-(2-(3-甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-7-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0544]
i-429 5-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-7-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0545]
i-4307-氟-5-(2-(3-甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0546]
i-431 7-氟-5-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0547]
i-432 5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0548]
i-433 5-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-(氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮甲酸盐；
[0549]
i-434 n2-(4-氰基-3-二氟甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0550]
i-435 n2-(3-二氟甲氧基-4-氟)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0551]
i-436 5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-n2-(3，4，5-三甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺钠盐；
[0552]
i-437 n2-(3，5-二甲基-4-氟)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺钠盐；
[0553]
i-438 5-(2-(3-(二氟甲基)-4-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0554]
i-439 5-(2-(3-(氟甲基)-4-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0555]
i-440 5-(2-(3-(二氟甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮甲酸盐；
[0556]
i-441 5-(2-(4-d
3-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0557]
i-442 5-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-(二氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮甲酸盐；
[0558]
i-443 5-(5-甲基-2-(4-甲基-3-(吡啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0559]
i-444 5-(5-甲基-2-(4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0560]
i-445 5-(2-(3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0561]
i-446 5-(2-(3-(1-羟基乙基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0562]
i-447 5-[2-(4-d
3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0563]
i-448 5-[2-(3-氯-4-d
3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0564]
i-449 5-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0565]
i-450 n4-{3-[双(1，1-二甲基乙氧基)]膦基氧基甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基}-n2-(3，5-二甲基-4-氟)苯基-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
[0566]
i-451 n2-(3，5-二甲基-4-氟)苯基-5-甲基-n4-[3-(膦酰氧基)甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基]-2，4-嘧啶二胺二钠盐；
[0567]
i-452 5-(2-(3，4-二甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0568]
i-453 5-(2-(3，4-二甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-7-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0569]
i-454 5-(2-(3，4-二甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-7-氟苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0570]
i-455 5-{2-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0571]
i-456 5-[2-(2，4-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0572]
i-457 5-(5-甲基-2-(3-(1-(甲基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0573]
i-458 5-(2-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0574]
i-459 5-(2-(3，5-二甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0575]
i-460 5-(5-甲基-2-(3-(1-(甲基氨基)丁基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0576]
i-461 5-(2-(3-(1-(环丙基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0577]
i-462 5-(2-(3-(1-(乙基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0578]
i-463 5-(5-甲基-2-(3-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0579]
i-464 5-(2-(3-(1-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基
嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0580]
i-465 5-(2-(3-(1-(环丁基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0581]
i-466 5-[2-(2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0582]
i-467 5-[2-(2，3-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0583]
i-468 5-[2-(2-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0584]
i-469 n-环丁基-3-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
[0585]
i-470 5-[2-(4-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0586]
i-471 5-(2-(4-氟-3-(吡啶-4-基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0587]
i-472 5-(2-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0588]
i-473 5-(2-(3-(1-(异丙基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0589]
i-474 5-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-7-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0590]
i-475 7-甲基-5-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0591]
i-476 5-(2-(4-氟-3，5-二甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-7-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0592]
i-477 5-[5-甲基-2-(2，3，4，5-四氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0593]
i-478 n2-(3-氰基-5-二氟甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0594]
i-479 5-甲基-n2-(3-甲基-5-三氟甲基)苯基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0595]
i-480 5-[5-甲基-2-(2，3，5-三氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0596]
i-481 5-[5-甲基-2-(2，4，5-三氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0597]
i-482 5-(5-甲基-2-(3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮甲酸盐；
[0598]
i-483 5-(5-甲基-2-(3-甲基-4-(吡啶-3-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮甲酸盐；
[0599]
i-484 5-(2-(3-氟-4-(吡啶-4-基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0600]
i-485 n2-(3，4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0601]
i-486 5-(2-(4-甲氧基-3-(吡啶-4-基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮甲酸盐；
[0602]
i-487 5-(2-(4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮甲酸盐；
[0603]
i-488 5-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-7-氟苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0604]
i-489 7-氟-5-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0605]
i-490 7-氟-5-(2-(4-氟-3，5-二甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0606]
i-491 5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-7-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0607]
i-492 7-氟-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0608]
i-493 n2-(3，4-二甲基-2-氟)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0609]
i-494 5-(2-(3-甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮甲酸盐；
[0610]
i-495 n2-(3-氯-5-二氟甲氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0611]
i-496 5-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0612]
i-497 5-[2-(3-氯-5-三氟甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0613]
i-498 5-[2-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0614]
i-499 5-(2-(o-甲苯胺基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0615]
i-500 5-(2-(2，3-二甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0616]
i-501 5-(2-(2，5-二甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0617]
i-502 5-(2-(2-乙基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0618]
i-503 5-(2-(3-乙基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0619]
i-504 5-(2-(4-乙基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0620]
i-505 5-(2-(3-氟-4-(吡啶-3-基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮三氟乙酸盐；
[0621]
i-506 5-(2-(3-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并
n2-(3，4，5-三甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺镁盐；
[0642]
i-527 5-[2-(4-碘-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0643]
i-528 n4-[7-氯-3-(膦酰氧基)甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基]-5-甲基-n2-(3，4，5-三甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺二钠盐；
[0644]
i-529 5-(2-(3，5-二甲氧基-4-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0645]
i-530 5-(2-(2-氟-4，5-二甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0646]
i-531 5-甲基-n4-[3-(膦酰氧基)甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基]-n2-(3，4，5-三甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺双-胆碱盐；
[0647]
i-532 5-(2-(2-氟-4-甲基-3-(三氟甲基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0648]
i-533 5-(2-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0649]
i-534 5-(2-(2-氟-3，4，5-三甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0650]
i-535 5-(2-(3-甲氧基-4，5-二甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0651]
i-536(5-(2-(3-甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-7-甲基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基)甲基磷酸钠；
[0652]
i-537 n2-(3，4-二甲基-5-氟)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0653]
i-538(5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基)甲基磷酸钠；
[0654]
ii-1 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0655]
ii-2 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(6-((1s，4r)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0656]
ii-3 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(6-(4-甲基-1，4-二氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0657]
ii-4 n4-(3-n-丙基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0658]
ii-5 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(6-(4-叔-丁基氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0659]
ii-6 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0660]
ii-7 n2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-n4-(3-异丙基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
基]-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0681]
ii-28 n4-(苯并噁唑啉-2-酮-5-基)-n2-[3-甲基-2-((1s，4s)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-5-基]-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0682]
ii-29 n4-(苯并噁唑啉-2-酮-5-基)-n2-[3-甲基-2-((1s，4s)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-5-基]-5-氟嘧啶-2，4-二胺；
[0683]
ii-30 n4-(苯并噁唑啉-2-酮-5-基)-n2-[3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]-5-氟嘧啶-2，4-二胺；
[0684]
ii-31 n4-(苯并噁唑啉-2-酮-5-基)-n2-[2-((1s，4s)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-5-基]-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0685]
ii-32 n4-(苯并噁唑啉-2-酮-5-基)-n2-[2-((1s，4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)吡啶-5-基]-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0686]
ii-33 n4-(苯并噁唑啉-2-酮-5-基)-n2-[2-((1s，4s)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-5-基]-5-氟嘧啶-2，4-二胺；
[0687]
ii-34 n4-(苯并噁唑啉-2-酮-5-基)-n2-[2-((1s，4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)吡啶-5-基]-5-氟嘧啶-2，4-二胺；
[0688]
ii-35 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)氨基吡啶-5-基]-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0689]
ii-36 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-[2-(1h-哌啶-4-基)氨基吡啶-5-基]-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0690]
ii-37 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-[2-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)氨基吡啶-5-基]-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0691]
ii-38 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(4-(8-甲基-2，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0692]
ii-39 n4-(苯并[d]噁唑啉-2(3h)-酮-5-基)-n2-[3-三氟甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0693]
ii-40 n4-(苯并噁唑啉-2-酮-5-基)-n2-[3-氟-2-((1s，4s)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-5-基]-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0694]
ii-41(s)-2-甲基-4-{5-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯；
[0695]
ii-42 5-[5-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0696]
ii-43 5-[2-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0697]
ii-44 5-{5-甲基-2-[6-((s)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0698]
ii-45 5-{5-甲基-2-[6-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0699]
ii-46 5-{2-[6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0700]
ii-47 5-{2-[6-(4-异丁基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基
氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0701]
ii-48 5-{3-氟-5-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔-丁基酯；
[0702]
ii-49 5-{3-氟-5-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯；
[0703]
ii-50 5-{2-[5-氟-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0704]
ii-51 5-{2-[6-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-5-氟-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0705]
ii-52 5-{2-[6-(5-环丙基甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-5-氟-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0706]
ii-53 5-{2-[6-(5-环丙烷羰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-5-氟-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0707]
ii-54 5-{2-[6-(5-环丙基甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-5-氟-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0708]
ii-55(r)-5-(2-(6-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0709]
ii-56(r)-5-(2-(6-(4-(环丙基甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0710]
ii-57(r)-5-(5-甲基-2-(6-(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0711]
ii-58(r)-二乙基2-甲基-4-(5-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基膦酸酯；
[0712]
ii-59 5-(2-(6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0713]
ii-60 5-(2-(6-(4，4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0714]
ii-61 5-(2-(6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0715]
ii-62 5-(5-甲基-2-(5-甲基-6-(8-乙酰基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0716]
ii-63 5-(5-甲基-2-(5-甲基-6-(8-(2，2，2-三氟乙酰基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0717]
ii-64 5-(5-甲基-2-(5-甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0718]
ii-65叔-丁基3-(3-甲基-5-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯；
[0719]
ii-66 5-(2-(6-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0720]
ii-67 5-(2-(6-(8-(环丙基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0721]
ii-68甲基3-(3-甲基-5-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯；
[0722]
ii-69 5-(5-甲基-2-(5-甲基-6-(8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0723]
ii-70(r)-5-(2-(6-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0724]
ii-71 5-(5-甲基-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0725]
ii-72 7-甲基-5-(5-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0726]
ii-73 7-甲基-5-(5-甲基-2-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0727]
ii-74 5-(2-(6-(环丙基甲基氨基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0728]
ii-75 7-氟-5-(5-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0729]
ii-76 7-氟-5-(5-甲基-2-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0730]
ii-77 5-(2-(5-溴吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0731]
ii-79 n-(5-(5-甲基-4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
[0732]
ii-80 5-(2-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0733]
ii-81 n-(1-(5-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
[0734]
ii-82 5-(2-(6-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0735]
ii-83 2，2，2-三氟-n-(1-(5-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
[0736]
ii-84 5-(5-甲基-2-(6-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0737]
ii-85 5-(2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0738]
ii-86叔-丁基1-(5-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯；
[0739]
ii-87(s)-叔-丁基甲基(1-(5-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基
氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯；
[0740]
ii-88(r)-5-(5-甲基-2-(6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0741]
ii-89(r)-5-(2-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0742]
ii-90(s)-5-(2-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0743]
ii-91(r)-叔-丁基甲基(1-(5-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯；
[0744]
ii-92(r)-5-(5-甲基-2-(6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0745]
ii-94 5-(2-(6-(3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0746]
ii-95(s)-5-(2-(6-((1-苄基哌啶-3-基)(甲基)氨基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0747]
ii-96 1-乙基-3-(1-(5-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲；
[0748]
ii-97 1-叔-丁基-3-(1-(5-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲；
[0749]
ii-98 1-苄基-3-(1-(5-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲；
[0750]
ii-99(s)-5-(2-(6-(1-苄基哌啶-3-基氨基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0751]
ii-100(s)-5-(2-(6-((1-苄基哌啶-3-基)(甲基)氨基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0752]
ii-101 n-(1-(5-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺；
[0753]
ii-102 n-(1-(5-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)新戊酰胺；
[0754]
ii-103(s)-5-(5-甲基-2-(6-(甲基(哌啶-3-基)氨基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0755]
ii-104(s)-5-(5-甲基-2-(6-(哌啶-3-基氨基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0756]
ii-105(s)-5-(2-(6-(1-苄基哌啶-3-基氨基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0757]
ii-106(r)-5-(2-(6-((1-苄基哌啶-3-基)(甲基)氨基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0758]
ii-107(r)-5-(5-甲基-2-(6-(哌啶-3-基氨基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0759]
ii-108(r)-5-(5-甲基-2-(6-(甲基(哌啶-3-基)氨基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0760]
ii-109 n4-(苯并[d]噁唑啉-2(3h)-酮-5-基)-5-甲基-n2-[2-((1s，4s)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-三氟甲基吡啶-5-基]-2，4-嘧啶二胺；
[0761]
ii-110 n4-(苯并[d]噁唑啉-2(3h)-酮-5-基)-n2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基吡啶-5-基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
[0762]
ii-111 n4-(苯并[d]噁唑啉-2(3h)-酮-5-基)-n2-[3-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
[0763]
ii-112 n4-(苯并[d]噁唑啉-2(3h)-酮-5-基)-n2-{2-[(8s)-1，4-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-1-基]-3-氟吡啶-5-基}-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
[0764]
ii-113 n4-(苯并[d]噁唑啉-2(3h)-酮-5-基)-n2-{2-[(8r)-1，4-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-1-基]-3-氟吡啶-5-基}-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
[0765]
ii-114 n4-(苯并[d]噁唑啉-2(3h)-酮-5-基)-n2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-5-基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
[0766]
ii-115 n4-(苯并[d]噁唑啉-2(3h)-酮-5-基)-n2-[3-氰基-2-((1s，4s)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-5-基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
[0767]
ii-116 n2-[3-氯-2-(4-甲基哌嗪并)吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0768]
ii-117 5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-n2-[2-(1，3，5-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)吡啶-5-基]-2，4-嘧啶二胺；
[0769]
ii-118 n2-[3-氯-2-(3-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-7-基)吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0770]
ii-119 n2-[2-(3-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-7-基)-3-三氟甲基吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0771]
ii-120 5-甲基-n2-[2-(3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-7-基)吡啶-5-基]-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0772]
ii-121 5-甲基-n2-[2-(八氢异吲哚-1-基)吡啶-5-基]-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0773]
ii-122 n2-[3-氯-2-(八氢异吲哚-1-基)吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0774]
ii-123 n2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0775]
ii-124 n2-[2-(s-1，4-二氮杂双环[4.3.0]壬-4-基)-3-三氟甲基吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0776]
ii-125 n2-[2-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-氟吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0777]
ii-126 n2-[2-(4r-羟基-2-亚甲基-吡咯烷-1-基)吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0778]
ii-127 5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-n2-[2-(顺式-3，4，
5-三甲基哌嗪并)吡啶-5-基]-2，4-嘧啶二胺；
[0779]
ii-128 n2-[2-(1，4-二氮杂双环[4.4.0]癸-4-基)吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0780]
ii-129 5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-n2-[2-(反式-2，4，5-三甲基哌嗪并)吡啶-5-基]-2，4-嘧啶二胺；
[0781]
ii-130 n2-[2-(反式-2，5-二甲基哌嗪并)吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0782]
ii-131 n2-[2-(顺式-3，5-二甲基哌嗪并)吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0783]
ii-132 n2-[2-(r-1，4-二氮杂双环[4.3.0]壬-4-基)吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0784]
ii-133 5-甲基-n2-[2-(7-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)吡啶-5-基]-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0785]
ii-134 5-甲基-n2-[2-(3s-甲基吗啉代)吡啶-5-基]-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0786]
ii-135 5-甲基-n2-[2-(2r-甲基吗啉代)吡啶-5-基]-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0787]
ii-136 n2-[2-(4-异丙基哌嗪并)吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0788]
ii-137 n2-[2-(3-n，n-二甲基氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0789]
ii-138 5-甲基-n2-[2-(2s-甲基吗啉代)吡啶-5-基]-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0790]
ii-139 5-甲基-n2-{2-[(1r，4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-5-基}-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0791]
ii-140 n2-(2，3-二甲氧基吡啶-5-基)-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0792]
ii-141 n2-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-5-基)-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0793]
ii-142 n2-[2-(2-羟基)乙氧基吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0794]
ii-143 n2-[4-甲基-2-(4-甲基哌嗪并)吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0795]
ii-144 n2-(2-异丙氧基吡啶-5-基)-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0796]
ii-145 n2-[2-(2-甲氧基)乙氧基吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0797]
ii-146 n2-[2-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0798]
ii-147 n2-(2-甲氧基-3-三氟甲基吡啶-5-基)-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0799]
ii-148 n2-[2-(3-羟基)丙氧基吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0800]
ii-149 n2-[2-(3-甲氧基)丙氧基吡啶-5-基]-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0801]
ii-150 5-(2-(6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0802]
ii-151 5-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-甲酸环丁基酰胺；
[0803]
ii-152 n2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0804]
ii-153 n2-(2，3-二甲基吡啶-5-基)-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0805]
iii-1 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(异吲哚啉-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0806]
iii-2 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(2羟基异吲哚啉-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0807]
iii-3 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(2-叔-丁氧基羰基异吲哚啉-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0808]
iii-4 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(2-甲基异吲哚啉-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0809]
iii-5 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(2-乙基异吲哚啉-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0810]
iii-6 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(2-n-丙基异吲哚啉-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0811]
iii-7 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(2-环丙基甲基yl异吲哚啉-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0812]
iii-8 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(2-异丁基异吲哚啉-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0813]
iii-9 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(2-异戊基异吲哚啉-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0814]
iii-10 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(2-环戊基甲基异吲哚啉-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0815]
iii-11 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(2-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)异吲哚啉-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0816]
iii-12 5-[2-(2-乙酰基-2，3-二氢-1h-异吲哚-5-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0817]
iii-13 n-{2-[2-(2，2-二甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1h-异吲哚-5-基氨基]-5-甲
基-嘧啶-4-基}-n-[3-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；
[0818]
iii-14 5-[2-(2-甲烷磺酰基-2，3-二氢-1h-异吲哚-5-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0819]
iv-1 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(7-(吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0820]
iv-2 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(6，7，8，9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮-3-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0821]
iv-3 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0822]
iv-4 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(1h-吲唑-6-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0823]
iv-5 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(1，2-苯并异噁唑-6-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0824]
iv-6 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(1h-吲唑-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0825]
iv-7 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-[2-(哌嗪并)吡啶-4-基]-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0826]
iv-8 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-[2-(4-甲基哌嗪并)吡啶-4-基]-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0827]
iv-9 n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
[0828]
iv-10(z)-2-甲基-9-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3，6-二氢-2h-苯并[c]吖辛因-1-酮；
[0829]
iv-11 5-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0830]
iv-12 5-[2-(9-异丙基氨基-6，7，8，9-四氢-5h-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0831]
iv-13 5-{2-[9-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5h-苯并环庚烯-2-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0832]
iv-14 2-甲基-9-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3，4，5，6-四氢-2h-苯并[c]吖辛因一1-酮；
[0833]
iv-15 6-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3，4-二氢-2h-异喹啉-1-酮；
[0834]
iv-16 5-[2-(2，2-二氧代-1h-苯并[e][1，3，4]噁噻嗪-7-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0835]
iv-17 5-[2-(2，2-二甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0836]
iv-18(z)-5-(5-甲基-2-(1-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[c]氮杂环庚三烯-7-基氨
基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0837]
iv-1 9(z)-5-(5-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[c]氮杂环庚三烯-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0838]
iv-20(z)-5-(5-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[c]氮杂环庚三烯-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0839]
iv-21 5-(5-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-1h-苯并[c]氮杂环庚三烯-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0840]
iv-22 5，5
′‑
(5-甲基嘧啶-2，4-二基)双(氮烷二基)二苯并[d]噁唑-2(3h)-酮
[0841]
iv-23 5-(5-甲基-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1h-苯并[b]氮杂环庚三烯-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0842]
iv-24 5-(5-甲基-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0843]
iv-25 6-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2h-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮；
[0844]
iv-26 5-(2-(3，3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0845]
iv-27 5-(5-甲基-2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0846]
iv-28 5-(5-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0847]
iv-29 5-(5-甲基-2-(2-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0848]
iv-30 5-(5-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1h-苯并[b]氮杂环庚三烯-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0849]
iv-31 5-(5-甲基-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1h-苯并[b]氮杂环庚三烯-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0850]
iv-32 7-(5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2h-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮；
[0851]
iv-33 5-(5-甲基-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0852]
iv-34 5-(5-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1h-苯并[b]氮杂环庚三烯-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0853]
iv-35 5-甲基-n2-(3，4-亚甲基二氧基)苯基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0854]
iv-36 n2-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0855]
iv-37 n2-(3，4-亚乙基二氧基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
[0856]
iv-38 n2-(2，2-二甲基-2h-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-n4-(2-氧
酮；
[0878]
iv-60 5-(2-(2，6-二甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0879]
iv-61 5-[5-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3h-苯并噁唑-2-酮；
[0880]
iv-62 5-(2-(2-氟-6-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮；
[0881]
iv-63 n2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺；或
[0882]
iv-64 n2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺三氟乙酸盐。
[0883]
在具体实施例中，化合物是：
[0884]
n2-(3，4，5-三甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺，或其药学上可接受的盐；
[0885]
5-甲基-n4-[3-(膦酰氧基)甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基]-n2-(3，4，5-三甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺，或其药学上可接受的盐，优选是5-甲基-n4-[3-(膦酰氧基)甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基]-n2-(3，4，5-三甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺二钠盐；
[0886]
n2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-[3-(膦酰氧基)甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基]-2，4-嘧啶二胺，或其药学上可接受的盐，优选是n2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-[3-(膦酰氧基)甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基]-2，4-嘧啶二胺二钠盐；或
[0887]
5-(2-(3-甲氧基-4，5-二甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮，或其药学上可接受的盐；
[0888]
(5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基)甲基二氢磷酸盐；
[0889]
5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮，或其药学上可接受的盐；或
[0890]
(5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基)甲基磷酸钠。
[0891]
关于式i化合物的其他信息可以在国际公开号wo/2010/085684(国际申请号pct/us 2010/021856)中找到，将其通过引用以其全文并入本文。
[0892]
b.根据式iii的嘧啶二胺化合物
[0893]
在一些实施例中，化合物是根据式iii的吡啶二胺化合物
[0894][0895]
或其盐、溶剂化物、n-氧化物或前药。对于式iii，xb是烷基、烷氧基、氨基、羧基、羧基酯、氰基、卤代、硝基、烯基或炔基，优选卤素，例如f；
[0896]
rb是氢、烷基、烯基、炔基或环烷基，优选h；
[0897]
环ab是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，其中环ab不是吲哚基或苯并咪唑基，并且在一些实施例中，环ab是芳基，例如苯基；
[0898]
r为0、1、2或3，在某些实施例中，r为1；
[0899]
每个r
b2
独立地是烷基、烷氧基、氨基、芳基、芳氧基(即芳基-o-)、氰基、环烷基、环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、氨基酰基、羧基、羧基酯、碳酸酯、磺酰基、氧代、硝基或卤素，优选烷氧基，例如丙炔氧基；
[0900]zb1
、z
b2
和z
b3
各自独立地是碳或氮，其中如果z
b1
是氮，则z
b2
和z
b3
是碳，如果z
b2
是氮，则z
b1
和z
b3
是碳，并且如果z
b3
是氮，则z
b1
和z
b2
是碳，其中如果z
b1
、z
b2
、或z
b3
是氮，则so2r
b4rb5
不与氮附接，优选z
b1
、z
b2
和z
b3
是碳；
[0901]
s是0、1、2或3，优选是3；
[0902]
每个r
b3
独立地是氢、烷基、烷氧基或环烷基、卤素或杂环，优选h或c
1-6
烷基，例如甲基；
[0903]rb4
和r
b5
各自独立地是氢、烷基、酰基或m
+
，其中m
+
是选自k
+
、na
+
、li
+
或
+
n(r
b6
)4的金属反离子，其中r
b6
是氢或烷基，so2nr
b4rb5
的氮是n-；或r
b4
或r
b5
是选自ca
2+
、mg2+和ba
2+
的二价反离子，so2nr
b4rb5
的氮是n-，在一些实施例中，每个r
b4
和r
b5
独立地是氢、烷基或酰基，例如h或酰基，并且在某些实施例中，r
b4
和r
b5
中的一个是h并且另一个是h或酰基，例如丙酰基。
[0904]
在一些实施例中：
[0905]
如果r＝0，则xb不是溴；
[0906]
如果环ab是环烷基，则xb不是溴；
[0907]
如果r＝2且r
b2
各自是甲氧基、卤代、三卤甲基或三卤甲氧基，则r
b4
及r
b5
不是一个氢和一个甲基；
[0908]
如果r＝2且r
b2
是氟和甲基，则rb不是烯基；以及
[0909]
如果环ab是苯基，r＝1并且r
b2
是氯，那么r
b4
和r
b5
不是一个氢和一个甲基。
[0910]
根据式iii的示例性化合物包括但不限于
[0911][0912]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、n-氧化物或前药。化合物b-i也称为n2-(3-氨
基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-n4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺。化合物b-ii也称为5-氟-n2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-n4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺。
[0913]
本领域普通技术人员将理解化合物b-ii可以是化合物b-i的前药，并且化合物b-ii在转化为化合物b-i之前不必一定是药理学无活性的。丙酰基前基(progroup)代谢的机理是非临界性的，并且可以例如由胃的酸性条件下的水解和/或由存在于身体的消化道和/或组织或器官中的酶(例如酯酶、酰胺酶、脂肪酶、磷酸酯酶(包括atp酶和激酶)、肝脏的细胞色素p450、等)导致。
[0914]
关于根据式iii的化合物例如化合物b-i和b-ii的另外信息可以在国际公开号wo2011/017178(国际申请号pct/us 2010/043592)和wo 2006/133426(国际申请号pct/us 2006/022590)中找到，两者均通过引用以其整体并入本文。
[0915]
c.吡唑化合物
[0916]
在一些实施例中，化合物是吡唑化合物。化合物可以具有式iv
[0917][0918]
或其盐、前药、溶剂化物和/或n-氧化物。对于式iv，het-1是5元杂芳基，例如噻唑基或呋喃基；
[0919]
y是从1到2；
[0920]rc2
是h、脂肪族、杂脂肪族、杂环脂肪族、芳基、酰胺、杂环基或芳脂肪族，例如h烷基、卤代烷基或环烷基，并且在一些实施例中，r
c2
是烷基、卤代烷基或环烷基；
[0921]
每个r
c3
独立地是h或脂肪族，例如h或烷基；
[0922]rc4
、r
c5
、r
c6
和r
c7
各自独立地是h、脂肪族、杂脂肪族、烷氧基、杂环基、芳基、芳脂肪族、-o-杂环基、羟基、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧基酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、硫烷基或亚磺酰基；
[0923]rc8
和r
c9
各自独立地是h、脂肪族、杂脂肪族、芳基、杂环基、磺酰基、硝基、卤素、卤代烷基、羧基酯、氰基或氨基，例如h、卤素、卤代烷基或烷基，并且在一些实施例中，r
c8
和r
c9
中的每一个独立地是h或脂肪族，例如h、烷基或卤代烷基。
[0924]rc10
是h、脂肪族、烷氧基、杂脂肪族、羧基酯、芳脂肪族、no2、cn、oh、卤代烷基、酰基、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯，例如h、脂肪族(例如烷基)、羧基酯、酰基、烷基磷酸酯、烷基膦酸酯或芳烷基，并且在一些实施例中，r
c10
是h、烷基、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯。
[0925]
在一些实施例中，r
c4
、r
c6
和r
c7
中的每一个独立地是h；卤素，例如f；或脂肪族，例如烷基或卤代烷基，优选cf3，和/或r
c5
是h；卤素，例如f；脂肪族，例如烷基或卤代烷基，优选cf3；烷氧基，例如甲氧基或-o-ch2c(ch3)2oh；杂环基，例如吗啉-4-基或1-甲基哌啶-4-基；
或-o-杂环基，例如-o-(氧杂环丁烷-3-基)。在特定实施例中，r
c4
、r
c5
、r
c6
和r
c7
中的每一个独立地是h或f。并且在某些实施例中，r
c4
、r
c5
、r
c6
和r
c7
中的至少一个不是h。
[0926]
在一些实施例中，化合物具有式v或vi
[0927][0928]
或其盐、前药、溶剂化物和/或n-氧化物。对于式v和式vi，变量如先前对式iv所定义，并且r
c11
、r
c12
和r
c14
中的每一个独立地是h或脂肪族，例如h或烷基。
[0929]
根据式iv的示例性化合物包括但不限于以下列表2中列出的那些。
[0930]
列表2：根据式iv的示例性化合物
[0931]
v-1：n-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸酯；
[0932]
v-2：n-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0933]
v-3：n-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0934]
v-4：叔丁基4-(5-((1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)呋喃-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸酯；
[0935]
v-5：n-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0936]
v-6：n-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸；
[0937]
v-9：n-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0938]
v-10：二叔丁基((4-(5-((1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)呋喃-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)磷酸酯；
[0939]
v-11：叔丁基((4-(5-((1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)呋喃-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)磷酸氢酯；
[0940]
v-12：(4-(5-((1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)呋喃-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯；
[0941]
v-13：n-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0942]
v-14：(4-(5-((1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)呋喃-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸钠；
基)氨基甲酰)呋喃-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸双钠盐；
[0963]
v-36：(4-(5-((1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)呋喃-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯；
[0964]
v-37：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[0965]
v-38：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0966]
v-39：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[0967]
v-40：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0968]
v-41：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[0969]
v-42：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0970]
v-43：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1-异戊基-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[0971]
v-44：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1-异戊基-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0972]
v-45：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[0973]
v-46：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0974]
v-47：5-(1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0975]
v-48：5-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1h-吡唑-4-基)-n-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[0976]
v-49：5-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1h-吡唑-4-基)-n-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0977]
v-52：5-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1h-吡唑-4-基)-n-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[0978]
v-53：5-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1h-吡唑-4-基)-n-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0979]
v-54：(4-(5-((1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)呋喃-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯；
[0980]
v-55：(4-(5-((1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)呋喃-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸钠；
[0981]
v-56：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[0982]
v-57：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-甲基-1h-吡
唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0983]
v-58：5-(3，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[0984]
v-59：5-(3，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0985]
v-67：n-{1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基}-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺，甲酸盐；
[0986]
v-68：5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-{1-甲基-3-(吡啶-2-基)-ih-吡唑-4-基}呋喃-2-甲酰胺；
[0987]
v-69：5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-{1-甲基-3-(吡啶-2-基)-ih-吡唑-4-基}呋喃-2-甲酰胺，甲酸盐；
[0988]
v-70：叔丁基-3-[4-{5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰氨基}-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯，甲酸盐；
[0989]
v-71：n-{1-(3-甲氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基}-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺，甲酸盐，顺式异构体；
[0990]
v-72：n-{1-(3-甲氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基}-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺，顺式异构体；
[0991]
v-73：n-{1-(3-苄基氧基)环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基}-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺，反式异构体；
[0992]
v-74：叔丁基-3-[4-{5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰氨基}-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯；
[0993]
v-75：n-(1-((1s，3s)-3-甲氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[0994]
v-76：n-(1-((1s，3s)-3-甲氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0995]
v-77：n-{1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基}-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺，游离碱；
[0996]
v-78：n-{1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基}-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺，tfa盐；
[0997]
v-79：n-{1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基}-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[0998]
v-80：二叔丁基-[[4-{4-(5-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)呋喃-2-基)-1h-吡唑-1-基}甲基]磷酸酯；
[0999]
v-81：[4-{5-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)呋喃-2-基}-1h-吡唑-1-基]甲基磷酸二氢酯；
[1000]
v-82：[4-{5-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)呋喃-2-基}-1h-吡唑-1-基]甲基磷酸钠；
[1001]
v-83：n-{1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基}-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺，游离碱；
1h-吡唑-4-基]-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺，甲酸盐；
[1022]
v-104：n-[1-{1-(2，2-二氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基}-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基]-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1023]
v-105：n-(1-甲基-3-(5-吗啉代吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1024]
v-106：n-(1-甲基-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1025]
v-107：n-(3-(5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1026]
v-108：n-(1-甲基-3-(5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1027]
v-109：n-(3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1028]
v-110：n-(1-异丙基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1029]
v-111：n-(1-(2-吗啉代乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1030]
v-112：n-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1031]
v-113：5-(1h-吡唑-3-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1032]
v-114：n-(1-((1s，3s)-3-异丙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1033]
v-115：n-(1-(二氟甲基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1034]
v-116：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1035]
v-117：5-(1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1036]
v-122：5-(1-环丁基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-环丁基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸酯；
[1037]
v-123：5-(1-环丁基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-环丁基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1038]
v-124：n-(1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1039]
v-125：n-(1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1040]
v-126：n-(1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1041]
v-127：n-(1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1042]
v-128：5-(1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1043]
v-129：5-(1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1044]
v-130：n-(1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1045]
v-131：n-(1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1046]
v-132：n-(1-((1s，3r)-3-乙氧基环戊基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1047]
v-133：n-(1-((1s，3r)-3-乙氧基环戊基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1048]
v-134：n-(1-((1s，3r)-3-羟基环戊基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1049]
v-135：n-(1-((1s，3r)-3-羟基环戊基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1050]
v-136：n-(1-((1s，3s)-3-羟基环戊基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1051]
v-137：n-(1-((1s，3s)-3-羟基环戊基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1052]
v-138：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1053]
v-139：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1054]
v-140：n-(1-((1s，3r)-3-乙氧基-2-氟环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1055]
v-141：n-(1-((1s，3r)-3-乙氧基-2-氟环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1056]
v-142：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1057]
v-143：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1058]
v-144：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(6-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1059]
v-145：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(6-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1060]
v-146：5-(1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-(2，2，2-三氟乙氧
基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1061]
v-147：5-(1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1062]
v-148：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(4-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1063]
v-149：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(4-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1064]
v-150：n-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1065]
v-151：n-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1066]
v-152：n-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1067]
v-153：n-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1068]
v-154：n-(1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺甲酸酯；
[1069]
v-155：n-(1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1070]
v-156：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
[1071]
vi-1：n-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1072]
vi-2：1-(异丁酰基氧基)乙基4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸酯；
[1073]
vi-3：叔丁基(r)-(3-甲基-1-(4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯；
[1074]
vi-4：2-(1-((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1h-吡唑-4-基)-n-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1075]
vi-5：1-甲基环丙基4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸酯；
[1076]
vi-6：1-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸酯；
[1077]
vi-7：二乙基((4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)膦酸酯；
[1078]
vi-8：((4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)膦酸钠；
[1079]
vi-9：((4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)膦酸；
[1080]
vi-10：2-(1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1081]
vi-11：n-(1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1082]
vi-12：n-(1-((1，3-反式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1083]
vi-13：n-(1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1084]
vi-14：n-(1-((1，3-顺式)-3-羟基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1085]
vi-15：n-(1-((1s，3s)-3-(二甲基氨基)环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1086]
vi-16：(4-(4-((1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸双钠盐；
[1087]
vi-17：(4-(4-((1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯；
[1088]
vi-18：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，甲酸盐；
[1089]
vi-19：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，甲酸盐；
[1090]
vi-20：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1091]
vi-21：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，甲酸盐；
[1092]
vi-22：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1093]
vi-23：2-(3，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，甲酸盐；
[1094]
vi-24：2-(3，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1095]
vi-25：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1096]
vi-26：n-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1097]
vi-27：2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1098]
vi-28：n-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1099]
vi-29：n-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1h-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，甲酸盐；
[1100]
vi-30：n-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1101]
vi-31：n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1102]
vi-32：2-(1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1103]
vi-33：2-(1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1104]
vi-34：n-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1105]
vi-35：(4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯；
[1106]
vi-36：(4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸钠；
[1107]
vi-37：n-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1108]
vi-38：(4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸钾；
[1109]
vi-39：n-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1110]
vi-40：n-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1111]
vi-41：2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，甲酸盐；
[1112]
vi-42：2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1113]
vi-43：2-(1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1114]
vi-44：2-(1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1115]
vi-45：2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1116]
vi-46：2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1117]
vi-47：n-(1-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1118]
vi-48：n-(1-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1119]
vi-49：n-(1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，甲酸盐；
[1120]
vi-50：n-(1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1121]
vi-51：2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)-n-(1-(3-甲氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1122]
vi-52：n-(1-(2-氟乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1123]
vi-53：2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1124]
vi-54：叔丁基-3-[4-{2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-2-甲酰氨基}-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯，游离碱；
[1125]
vi-55：n-{1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基}-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，tfa盐；
[1126]
vi-56：n-{1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基}-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1127]
vi-57：n-{1-(3-甲氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基}-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，游离碱，顺式异构体；
[1128]
vi-58：n-(3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1129]
vi-59：n-(1-异丙基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1130]
vi-60：n-(1-(2-吗啉代乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1131]
vi-61：n-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1132]
vi-65：n-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-羟基环丁基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1133]
vi-66：2-(1h-吡唑-3-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1134]
vi-71：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1135]
vi-72：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(5-氟-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1136]
vi-73：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(5-氟-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1137]
vi-76：n-(1-((1s，3s)-3-异丙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1138]
vi-77：(4-(4-((1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸钾；
[1139]
vi-78：(4-(4-((1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸钙；
[1140]
vi-79：n-(1-((1r，3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1141]
vi-80：(4-(4-((1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸铵；
[1142]
vi-81：5-氨基-5-羧基戊烷-1-铵(4-(4-((1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸酯；
[1143]
vi-82：1-(4-氨基-4-羧基丁基)胍鎓(4-(4-((1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸酯；
[1144]
vi-83：(4-(4-((1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯；
[1145]
vi-84：1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵(4-(4-((1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸氢酯；
[1146]
vi-85：三乙铵(4-(4-((1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸氢酯；
[1147]
vi-86：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1148]
vi-87：n-(1-(3-羟基-3-甲基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1149]
vi-88：n-(1-(二氟甲基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1150]
vi-89：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1151]
vi-90：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1152]
vi-91：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1153]
vi-92：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1154]
vi-93：2-(3，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1155]
vi-94：2-(1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1156]
vi-95：n-(1-(二氟甲基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1157]
vi-96：n-(1-(二氟甲基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1158]
vi-97：n-(1-(二氟甲基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-(2，2，2-三氟乙
基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1159]
vi-98：2-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-n-(1-(二氟甲基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1160]
vi-99：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1161]
vi-100：2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1162]
vi-103：2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1163]
vi-104：2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1164]
vi-105：n-(1-(二甲基氨基甲酰)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1165]
vi-106：n-(1-(二甲基氨基甲酰)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1166]
vi-107：2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1167]
vi-108：2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1168]
vi-117：n-(1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1169]
vi-118：n-(1-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1170]
vi-119：n-(1-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1171]
vi-120：n-(1-苄基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1172]
vi-121：n-(1-环丁基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1173]
vi-122：n-(1-(2-(2，2-二氟乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1174]
vi-123：n-(1-(((1r，3r)-3-羟基环丁基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1175]
vi-124：n-(1-(((1r，3r)-3-羟基环丁基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1176]
vi-125：n-(1-(二甲基氨基甲酰)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1177]
vi-126：n-(1-(二甲基氨基甲酰)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1198]
vi-151：n-(1-((1s，3s)-3-羟基环戊基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1199]
vi-152：n-(1-((1s，3s)-3-羟基环戊基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1200]
vi-153：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1201]
vi-154：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1202]
vi-155：n-(1-((1s，3r)-3-乙氧基-2-氟环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1203]
vi-156：n-(1-((1s，3r)-3-乙氧基-2-氟环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1204]
vi-157：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1205]
vi-158：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(4-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1206]
vi-159：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(4-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1207]
vi-160：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(6-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1208]
vi-161：2-(1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1209]
vi-162：2-(1h-吡唑-4-基)-n-(3-(吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1210]
vi-163：(4-(4-((1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯；\
[1211]
vi-164：(4-(4-((1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸钠；
[1212]
vi-165：n-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1213]
vi-166：n-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1214]
vi-167：n-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1r，3r)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1215]
vi-168：n-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1r，3r)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1216]
vi-169：n-(1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1217]
vi-170：n-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺甲酸酯；
[1218]
vi-171：n-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1219]
vi-172：n-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-羟基环丁基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1220]
vi-173：(4-(4-((1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(6-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯；
[1221]
vi-174：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1222]
vi-175：n-(1-((1s，4s)-4-乙氧基环己基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1223]
vi-176：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1224]
vi-177：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1s，4s)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；或
[1225]
vi-180：n-(3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺。
[1226]
在具体实施例中，化合物是：
[1227][1228][1229]
或其药学上可接受的盐。
[1230]
关于吡唑化合物例如根据式iv的化合物的另外信息可在美国专利号9,982,000中找到，将其通过引用以其全文并入本文。
[1231]
d.其他吡唑化合物
[1232]
在此公开的是吡唑化合物、制备这些化合物的方法和使用这些化合物的方法。在一个实施例中，所公开的化合物是酪氨酸激酶抑制剂和/或可用于阻断一个或多个细胞因子信号传导途径，例如il-17信号传导途径。对于某些实施例，所述吡唑化合物对治疗抑制
白介素-1受体-相关的激酶(irak)途径是治疗有用的病症是有用的。在一些实施例中，所述化合物抑制irak蛋白质，如irak1、irak2、irak3或irak4。在其他实施例中，所述化合物可用于递送irak抑制剂化合物，和/或可以是irak抑制剂的前药。在某些实施例中，所述吡唑化合物是
[1233][1234]
在一些实施例中，吡唑化合物具有通式vii
[1235][1236]
或其盐、溶剂化物或n-氧化物。关于式vii，r是h、脂肪族、酰基、杂环基、羧基酯、酰胺、烷基氨基磷酸酯或烷基磷酸酯。在一些实施例中，r不是h，可替代地，r是h并且所述化合物是盐。在其他实施例中，r是烷基、酰基、羧基酯、酰胺、非芳香族杂环基、烷基氨基磷酸酯或烷基磷酸酯。本领域普通技术人员理解，例如当施用于受试者时，其中r不是h的化合物可以充当其中r是h的化合物的前药。
[1237]
在一些实施例中，r是h、c
1-4
烷基磷酸酯、c
1-4
烷基氨基磷酸酯、c
1-6
烷基、c
1-6
酰基、-c(o)o-c
1-6
脂肪族、-c(o)n(rb)2或5-或6-元非芳香族杂环基，但在某些实施例中，r不是h，或r是h并且化合物是盐。
[1238]
关于r部分，c
1-6
烷基部分可以是未经取代的，或者可以是经例如5或6元非芳香族杂环基、oh、-oc(o)-ra、-n(rb)2、-oc(o)-rc、羧基或其组合取代的；
[1239]
所述c
1-6
酰基部分可以是未经取代的，或者它可以经-c(o)o-c
1-4
烷基、-c(o)o-c
1-4
烷基-n(rb)2、n(rb)2、-nhc(o)c
1-4
烷基、或其组合取代；
[1240]
所述5或6元杂环基部分可以是5或6元含氧杂环基，和/或可以经羟基、羟基甲基或其组合取代；或
[1241]
所述-c(o)o-c
1-6
脂肪族可以是任选地经-oc(o)c
1-4
烷基或n(rb)2取代的-c(o)o-c
1-6
烷基，或所述-c(o)o-c
1-6
脂肪族可以是任选经c
1-4
烷基取代的-c(o)o-c
3-6
环烷基。
[1242]
在任何实施例中，每个ra独立地是5元非芳香族杂环基，经-ch2n(rb)2取代的芳基，经羧基取代的c
3-6
环烷基，c
1-6
烷氧基，未经取代的c
1-6
烷基，或经n(rb)2、羧基、羧基酯、-oc
1-6
酰基、-nhc(o)(nh2)c
1-6
烷基或-(och2ch2)
1-8
n(rb)2中的一个或多个(例如1、2或3个)取代的c
1-6
烷基；
[1243]
每个rb独立地是h、未经取代的c
1-6
烷基、经-n(rg)2取代的c
1-6
烷基、羧基酯或者5或6元非芳香族杂环基，或两个rb与它们附接的氮一起形成任选地被一个或两个-o-或-n(rg)间断的c
3-6
非芳香族杂环基部分，其中rg是h或c
1-4
烷基；以及
[1244]-oc(o)-rc衍生自氨基酸，其中-oc(o)-rc的-oc(o)-部分对应于氨基酸，并且rc包含-n(rb)2或含氮非芳香族杂环基，例如5-或6-元不饱和含氮杂环基，例如吡咯烷基。氨基酸可以是任何氨基酸，例如天然存在的氨基酸，并且可以是选自以下的氨基酸：甘氨酸、缬氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸或脯氨酸。本领域普通技术人员将理解，在氨基酸包含一个或多个手性中心的情况下，考虑所有对映异构体、非对映异构体和/或其混合物。例如，氨基酸可以是l-氨基酸、d-氨基酸或其混合物。在一些实施例中，氨基酸是l-氨基酸。并且在某些实施例中，-oc(o)-rc是-oc(o)ch(nh2)rd、或-oc(o)-(ch2)
1-2
c(nh2)co2h，其中rd是氨基酸侧链，和/或可以是h、-ch3、异丙基、-ch2ch(ch3)2、-ch(ch3)et、-ch2ch2sch3、、-ch2oh、-ch(oh)ch3、-ch2c(o)nh2、-ch2ch2c(o)nh2、-ch2sh、-ch2ch2ch2nhc(o)(nh)nh2、-ch2ch2ch2ch2nh2、-ch2co2h、或ch2ch2co2h。
[1245]
在任何实施例中，所述化合物可以是盐，例如本文所定义的药学上可接受的盐，并且在一些实施例中，所述盐是盐酸盐、柠檬酸盐、半柠檬酸盐、半酒石酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、钠盐、半琥珀酸盐或琥珀酸盐。
[1246]
根据式i的一些示例性化合物包括：
[1247]
[1248]
[1249]
[1250]
[1251]
[1252]
[1253][1254]
根据式i的示例性化合物包括：
[1255]
vii-1：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1256]
vii-2：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯；
[1257]
vii-3：二-叔-丁基((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)磷酸酯；
[1258]
vii-4：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸酯二钠盐；
[1259]
vii-5：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1260]
vii-6：2-(1-(乙酰基-l-亮氨酰基)-1h-吡唑-4-基)-n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1261]
vii-7：1-甲基环丙基4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸酯；
[1262]
vii-8：1-(异丁酰基氧基)乙基4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸酯；
[1263]
vii-9：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-((5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1264]
vii-10：2-吗啉代乙基4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸酯；
[1265]
vii-11：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺半酒石酸盐；
[1266]
vii-12：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-(吗啉-4-羰基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1267]
vii-13：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-((3-吗啉代丙基)氨甲酰基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1268]
vii-14：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-((3-(二甲基氨基)丙基)氨甲酰基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1269]
vii-15：3-吗啉代丙基4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸酯；
[1270]
vii-16：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基l-缬氨酸酯盐酸盐；
[1271]
vii-17：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基l-脯氨酸酯盐酸盐；
[1272]
vii-18：1-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙基磷酸二氢酯；
[1273]
vii-19：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基甘氨酸酯盐酸盐；
[1274]
vii-20：1-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙基磷酸酯二钠盐；
[1275]
vii-21：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基(s)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸酯盐酸盐；
[1276]
vii-22：2-(1-乙酰基-1h-吡唑-4-基)-n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1277]
vii-23：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基2-氨基-2-甲基丙酸酯盐酸盐；
[1278]
vii-24：4-((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)-4-氧代丁酸；
[1279]
vii-25：甲基4-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)-4-氧代丁酸酯；
[1280]
vii-26：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-(2-吗啉代乙酰基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1281]
vii-27：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-(2-羟基-3-吗啉代丙基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1282]
vii-28：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基2-吗啉代乙酸酯；
[1283]
vii-29：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基l-缬氨酸酯；
[1284]
vii-30：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基l-缬氨酸酯苯磺酸盐；
[1285]
vii-31：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基l-缬氨酸酯甲磺酸盐；
[1286]
vii-32：2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基4-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)-4-氧代丁酸酯；
[1287]
vii-33：1-((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)4-甲基l-天冬氨酸酯盐酸盐；
[1288]
vii-34：甲基n-(2-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)-2-氧代乙基)-n-甲基甘氨酸酯；
[1289]
vii-35：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基(s)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸酯；
[1290]
vii-36：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基(s)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸酯苯磺酸盐；
[1291]
vii-37：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡
唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基4-(吗啉代甲基)苯甲酸酯；
[1292]
vii-38：4-((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)1-甲基l-天冬氨酸酯盐酸盐；
[1293]
vii-39：(1r，2r)-2-(((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)环己烷-1-甲酸；
[1294]
vii-40：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基(s)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸酯甲磺酸盐；
[1295]
vii-41：(s)-2-氨基-4-((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)-4-氧代丁酸盐酸盐；
[1296]
vii-42：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4s)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-((2s，3s，4r，5r，6s)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1297]
vii-43：n-(3-(3，6-二-氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-((2r，3r，4r，5r，6s)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1298]
vii-44：叔-丁基(1-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)磷酸氢酯乙酸钠盐；
[1299]
vii-45：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基异丙基碳酸酯；
[1300]
vii-46：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基二(((异丙氧基羰基)氧基)甲基)磷酸酯；
[1301]
vii-47：1-((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)4-甲基l-天冬氨酸酯；
[1302]
vii-48：1-((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)4-甲基l-天冬氨酸酯苯磺酸盐；
[1303]
vii-49：1-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙基磷酸二氢酯tris盐；
[1304]
vii-50：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基甘氨酸酯苯磺酸盐；
[1305]
vii-51：2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基4-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)-4-氧代丁酸酯苯磺酸盐；
[1306]
vii-52：2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基4-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)-4-氧代丁酸
酯琥珀酸盐；
[1307]
vii-53：(2r，3r)-2，3-二乙酰氧基-4-((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)-4-氧代丁酸；
[1308]
vii-54：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基乙酸酯；
[1309]
vii-55：4-((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)1-甲基l-天冬氨酸酯苯磺酸盐；
[1310]
vii-56：4-((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)-4-氧代丁酸tris盐；
[1311]
vii-57：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基4-((s)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯盐酸盐；
[1312]
vii-58：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-(2-羟基乙基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1313]
vii-59：2-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙酸；
[1314]
vii-60：((((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)甲基异丙基碳酸酯；
[1315]
vii-61：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基1-氨基-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酸酯盐酸盐；
[1316]
vii-62：异丙基(((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯；
[1317]
vii-63：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯tris盐；
[1318]
vii-64：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺盐酸盐；
[1319]
vii-65：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺苯磺酸盐；
[1320]
vii-66：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺酒石酸盐；
[1321]
vii-67：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺钠盐；
[1322]
vii-68：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺半柠檬酸盐；
[1323]
vii-69：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯二tris盐；
[1324]
vii-70：苄基((s)-1-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸酯；
[1325]
vii-71：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基l-脯氨酸酯；
[1326]
vii-72：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基甘氨酸酯；
[1327]
vii-73：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基(r)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸酯；
[1328]
vii-74：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基2-氨基-2-甲基丙酸酯；
[1329]
vii-75：4-((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)1-甲基l-天冬氨酸酯；
[1330]
vii-76：(s)-2-氨基-4-((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)-4-氧代丁酸；
[1331]
vii-77：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基4-((s)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯；
[1332]
vii-78：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基1-氨基-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酸酯；
[1333]
vii-79：2-(1-(乙酰基-d-亮氨酰基)-1h-吡唑-4-基)-n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1334]
vii-80：2-(1-(乙酰基亮氨酰基)-1h-吡唑-4-基)-n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
[1335]
vii-81：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基d-缬氨酸酯；
[1336]
vii-82：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基缬氨酸酯；
[1337]
vii-83：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基d-脯氨酸酯；
[1338]
vii-84：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基脯氨酸酯；
[1339]
vii-85：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基2-氨基-3，3-二甲基丁酸酯；
[1340]
vii-86：(1s，2s)-2-(((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)环己烷-1-甲
((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)-4-氧代丁酸；
[1357]
vii-103：2，3-二乙酰氧基-4-((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)-4-氧代丁酸；
[1358]
vii-104：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺磷酸盐；
[1359]
vii-105：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺龙胆酸盐；或
[1360]
vii-106：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺琥珀酸盐。
[1361]
iii.合成
[1362]
a.根据式i的嘧啶二胺化合物的合成
[1363]
本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物可以经由多种不同的合成途径使用可商购的起始材料和/或通过常规合成方法制备的起始材料来合成。在美国专利号5,958,935中发现了可常规地适于合成本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物和前药的合适的示例性方法，将其披露内容通过引用并入本文。描述多种2，4-嘧啶二胺化合物和前药及其中间体合成的具体示例描述于2003年1月31日提交的美国申请序列号10/355,543(us 2004/0029902 a1)，将其内容通过引用并入本文。可以常规使用和/或适用于合成活性2，4-取代的嘧啶二胺化合物的合适的示例性方法还可以在以下中找到：2003年1月31日提交的国际申请序列号pct/us 03/03022(wo 03/063794)、2003年7月29日提交的美国申请序列号10/631,029、国际申请序列号pct/us 03/24087(wo 2004/014382)、2004年7月30日提交的美国申请序列号10/903,263、和国际申请序列号pct/us 2004/24716(wo 005/016893)，将其披露内容通过引用并入本文。本文所述的所有化合物(包括前药)都可以通过对这些方法进行常规调整来制备。
[1364]
本文所述的2，4-取代的嘧啶二胺的具体示例性合成方法还在下文实例1中描述。本领域技术人员也将能够容易地将这些示例调整用于合成如本文所述的另外的2，4-取代的嘧啶二胺。
[1365]
可用于合成本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物的多种示例性合成路线描述于以下方案(i)-(vii)中。这些方法可以常规地用于合成本文所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物。在每个反应步骤之后，产物可以被纯化或者可以根据化学性质不经纯化用于下一步骤。
[1366]
例如，化合物可以从取代或未取代的尿嘧啶合成，如下面的方案(i)所示。在方案(i)中，环a、r5、(r2)
p
、x、y、z1和z2如本文对嘧啶二胺化合物所定义。根据方案(i)，尿嘧啶a-1在标准条件下使用标准卤化剂如pocl3(或其他标准卤化剂)在2位和4位被二卤化，得到2，4-二氯嘧啶a-2。根据r5取代基，在嘧啶二胺a-2中，c4位的氯比c2位的氯对亲核试剂更具反应性。通过首先使2，4-二氯嘧啶a-2与一当量的胺a-3反应，可以利用这种差别反应性来合成2，4-嘧啶二胺i，得到4n-取代的-2-氯-4-嘧啶胺a-4，然后是胺a-5，得到式a-6的2，4-嘧啶二胺(式i的化合物，其中r3和r4各自是h)。其中嘧啶的c2和c4处的nh基团中的一个或两个被取代的式i化合物可以例如通过nh基团的烷基化来制备。
[1367]
方案(i)
[1368][1369]
通常，c4卤化物对亲核试剂更具反应性，如方案中所示。然而，正如熟练的技术人员所认识到的，r5取代基的特性可能会改变这种反应性。例如，当r5是三氟甲基时，得到4n-取代的-4-嘧啶胺a-4和相应的2n-取代的-2-嘧啶胺的50∶50混合物。反应的区域选择性也可以通过调节溶剂和其他合成条件(例如温度)来控制，这在本领域是众所周知的。
[1370]
当反应混合物通过微波加热时，方案(i)中描述的反应可能会进行得更快。以这种方式加热时，可以使用以下条件：在乙醇中加热至175℃5-20分钟。在密封管中(压力为20巴)中的史密斯反应器(个人化学(personal chemistry)，乌普萨拉，瑞典)中。
[1371]
尿嘧啶a-1起始材料可从商业来源购买或使用有机化学的标准技术制备。可在方案(i)中用作起始材料的可商购尿嘧啶包括，例如但不限于尿嘧啶(奥德里奇公司(aldrich)#13，078-8；cas登记号66-22-8)；5-溴尿嘧啶(奥德里奇公司#85，247-3；cas登记号51-20-7；5-氟尿嘧啶(奥德里奇公司#85，847-1；cas登记号51-21-8)；5-碘尿嘧啶(奥德里奇公司#85，785-8；cas登记号696-07-1)；5-硝基尿嘧啶(奥德里奇公司#85，276-7；cas登记号611-08-5)；5-(三氟甲基)-尿嘧啶(奥德里奇公司#22，327-1；cas登记号54-20-6)。另外的5-取代的尿嘧啶可从general intermediates of canada，inc.[加拿大通用中间体公司]，埃德蒙顿，加拿大和/或interchim[中间化学公司]，赛德斯，法国获得，或可使用标准技术制备。下文提供了教导合适的合成方法的大量教科书参考资料。
[1372]
胺a-3和a-5可以从商业来源购买，或者可替代地，可以使用标准技术合成。例如，可以使用标准化学从硝基前体合成合适的胺。具体的示例性反应在实例部分中提供。另见vogel，1989，practical organic chemistry[实用有机化学]，addison wesley longman，ltd.[艾迪生卫斯理朗文有限公司]和john wiley&sons，inc.[约翰威利父子公司]。
[1373]
本领域普通技术人员将认识到，在一些情况下，胺a-3和a-5和/或尿嘧啶a-1上的取代基x可以包括在合成过程中需要保护的官能团。使用的任何一个或多个保护基团的确切身份将取决于被保护的官能团的身份，并且对于本领域技术人员来说是显而易见的。例如，在green&wuts中可以找到选择适当保护基团的指南，以及用于附接和去除它们的合成策略。
[1374]
因此，保护基团是指一组原子，当它们与分子中的反应性官能团附接时，会掩盖、降低或阻止该官能团的反应性。通常，可以在合成过程中根据需要选择性地去除保护基团。
pyrimidines[嘧啶类]”，在the chemistry of heterocyclic compounds[杂环化合物的化学]，第16卷，增补i(weissberger，a.和taylor，e.c.编辑)，1970，wiley-interscience[威利-跨学科]，(a division of john wiley&sons[约翰威利父子公司分公司])，纽约(brown ii”)中；brown，d.j.，“the pyrimidines[嘧啶类]”，在the chemistry of heterocyclic compounds[杂环化合物的化学]，第16卷，增补ii(weissberger，a.和taylor，e.c.编辑)，1985，an interscience publication[跨学科出版社](john wiley&sons[约翰威利父子公司])，纽约(“brown iii”)中；brown，d.j.，“the pyrimidines[嘧啶类]”在the chemistry of heterocyclic compounds[杂环化合物的化学]，第52卷(weissberger，a.和taylor，e.c.编辑)，1994，john wiley&sons，inc.[约翰威利父子公司]，纽约，第1-1509页(brown iv”)中；kenner，g.w.和todd，a.，在heterocyclic compounds[杂环化合物]，第6卷，(elderfield，r.c.编辑)，1957，john wiley[约翰威利公司]，纽约，第7章(pyrimidines[嘧啶类])中；paquette，l.a.，principles of modern heterocyclic chemistry[现代杂环化学原理]，1968，w.a.benjamin，inc.[w.a.本杰明公司]，纽约，第1-401页(uracil synthesis[尿嘧啶合成]第313页，315；pyrimidinediamine synthesis[嘧啶二胺合成]第313-316页；amino pyrimidinediamine synthesis[氨基嘧啶二胺合成]第315页)；joule，j.a.，mills，k.和smith，g.f.，heterocyclic chemistry[杂环化学]，第3版，1995，chapman and hall[查普曼和霍尔出版社]，伦敦，英国，第1-516页；vorbr
ü
ggen，h.和ruh-pohlenz，c.，handbook of nucleoside synthesis[核苷合成手册]，john wiley&sons[约翰威利父子公司]，纽约，2001，第1-631页(protection of pyrimidines by acylation[通过酰化保护嘧啶]第90-91页；silylation of pyrimidines[嘧啶的甲硅烷基化]第91-93页)；joule，j.a.，mills，k.和smith，g.f.，heterocyclic chemistry[杂环化学]，第4版，2000，blackwell science，ltd[布莱克威尔科学有限公司]，牛津，英国，第1-589页；和comprehensive organic synthesis[综合有机合成]，第1-9卷(trost，b.m.和fleming，i.编辑)，1991，pergamon press[佩加蒙出版社]，牛津，英国。
[1381]
b.化合物b-i和b-ii的合成
[1382]
化合物b-i和b-ii以及示例性盐b-iii至b-vii如下所述或通过类似于下文所述的合成来合成。本领域的普通技术人员将理解替代合成法。
[1383][1384]
b-i：n2-(3-氨基磺酰基-4-甲苯基)-5-氟-n4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1385]
将4-硝基苯酚(1.00g，7.19mmol)、溴丙炔(在甲苯中80wt％；0.788ml，7.09mmol)、以及k2co3(1.08g，7.84mmol)进行合并并且在60℃下、在丙酮(16.0ml)中搅拌18h。将该反应混合物冷却至室温并且用水(200ml)稀释。通过抽吸过滤分离出4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(1.12g)，为白色固体。1h nmr(cdcl3)：δ8.22(d，j＝9.0hz，2h)，7.05(d，j＝9.0hz，2h)，4.80(d，j＝2.4hz，2h)，2.59(t，j＝2.4hz，1h)。
[1386]
在70℃下，将4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(0.910g，5.13mmol)、铁(1.42g，25.3mmol)以及nh4cl(0.719g，12.8mmol)在etoh/水(1∶1，55ml)中剧烈搅拌15分钟。将该反应混合物通过硅藻土趁热过滤并且在真空中浓缩。将残余物悬浮于二氯甲烷中的10％的2n氨甲醇中，声处理，并且通过硅藻土过滤。浓缩物给出的4-(丙-2-炔基氧基)苯胺，为一种油，无需进一步纯化而使用。1h nmr(cdcl3)：δ6.82(d，j＝8.7hz，2h)，6.64(d，j＝8.7hz，2h)，4.61(d，j＝2.4hz，2h)，2.50(t，j＝2.4hz，1h)。
[1387]
在室温下，将4-(丙-2-炔基氧基)苯胺(0.750g，5.10mmol)和2，4-二氯-5-氟代嘧啶(1.27g，0.760mmol，从美国威斯康星州密尔沃基市的sigma-aldrich[西格玛奥德里奇公司]可商购)在meoh/水(4∶1，35ml)中搅拌18h。将该反应混合物用etoac(200ml)进行稀释并且用1n hcl(50ml)和盐水(50ml)进行洗涤。将有机层干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，己烷渐变至etoacv己烷(1∶10))进行纯化，以提供呈淡棕色固体的2-氯-5-氟-n4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(0.514g)。1h nmr(cdcl3)：δ8.03(d，j＝2.7hz，1h)，7.53(d，j＝8.7hz，2h)，7.02(d，j＝8.7hz，2h)，6.86(s，1h)，4.71(d，j＝2.4hz，2h)，2.55(t，j＝2.4hz，1h)；lcms：纯度：99％；ms(m/e)：279(mh
+
)。
[1388]
将2-氯-5-氟-n4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(0.514g，1.85mmol)、3-(氨基磺酰基)-4-甲基苯胺(0.689g，3.70mmol，通过可商购的2-甲基-5-硝基苯磺酸胺的还原制造或如下描述来合成)、以及三氟乙酸(0.186ml，2.41mmol)与iproh(6.0ml)在一个密封小瓶中进行合并，并且在100℃加热3h。将该反应混合物冷却至室温并且用1n hcl(80ml)稀释。通过抽吸过滤分离出n2-(3-氨基磺酰基-4-甲苯基)-5-氟-n4-[4-(丙-2-炔基氧基)
苯基]-2，4-嘧啶二胺(b-i)(0.703g)，呈白色固体。1h nmr(dmso-d6)：δ10.08(bs，2h)，8.19(d，j＝4.5hz，1h)，7.89(s，1h)，7.74(dd，j＝2.4和8.4hz，1h)，7.58(d，j＝8.7hz，2h)，7.32(bs，2h)，7.23(d，j＝8.4hz，1h)，6.97(d，j＝8.4hz，2h)，4.79(d，j＝2.1hz，2h)，3.59-3.55(m，1h)，2.53(s，3h)；lcms：纯度：97％；ms(m/e)：428(mh
+
)。
[1389]
b-ii：5-氟-n2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-n4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1390]
将n2-(3-氨基磺酰基-4-甲苯基)-5-氟-n4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺b-i(0.200g，0.467mmol)、dmap(40mg，0.33mmol)以及三乙胺(0.118ml，0.847mmol)在thf(6.0ml)中进行搅拌。向该溶液中滴加丙酸酐(0.180ml，1.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液用乙酸乙酯(50ml)进行稀释并且用水(5x25ml)和盐水(10ml)进行洗涤。将有机层干燥(mgso4)，过滤并蒸发。将残余物悬浮于乙酸乙酯(25ml)中，声处理，并且将固体通过过滤进行收集以给出5-氟-n2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-n4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺b-ii(0.20g)。1h nmr(dmso-d6)：δ12.01(s，1h)，9.44(s，1h)，9.26(s，1h)，8.16(d，j＝2.4hz，1h)，8.06(dd，j＝0.3和3.3hz，1h)，8.00(dd，j＝2.1和7.8hz，1h)，7.69(d，j＝8.7hz，2h)，7.19(d，j＝8.4hz，1h)，6.95(d，j＝8.7hz，2h)，4.77(d，j＝2.1hz，2h)，3.56(t，j＝2.1hz，1h)，2.49(s，3h)，2.24(q，j＝7.2hz，2h)，0.89(t，j＝7.2hz，3h)；lcms：纯度：98％；ms(m/e)：484(mh
+
)。
[1391]
b-iii：5-氟-n2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-n4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺单钠盐
[1392]
将5-氟-n2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-n4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺b-ii(0.125g，0.258mmol)悬浮于乙腈(1.5ml)和水(1.5ml)中，并且在冰浴中冷却。滴加1n naoh水溶液(0.260ml)。将该反应混合物进行搅拌直到它变澄清，通过玻璃棉过滤，并且冻干以给出b-ii的钠盐。1h nmr(dmso-d6)：δ9.17(bs，2h)，8.01(d，j＝3.6hz，1h)，7.89(s，1h)，7.78-7.69(m，3h)，6.99-6.92(m，3h)，4.76(d，j＝2.1hz，1h)，2.43(s，3h)，1.95(q，j＝7.2hz，2h)，0.86(t，j＝7.2hz，3h)；lcms：纯度：98％；ms(m/e)：484(mh+)。
[1393]
以下化合物以一种与以上那些类似的方式来制造。
[1394]
b-iv：5-氟-n2-[4-甲基-3-(n-丙酰基氨基磺酰基)苯基]-n4-[4-(2-丙炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺钾盐
[1395]
1h nmr(dmso-d6)：δ9.16(s，1h)，9.14(s，1h)，8.01(d，j＝3.6hz，1h)，7.85(d，j＝2.1hz，1h)，7.75-7.70(m，3h)，6.97-6.92(m，3h)，4.76(d，j＝1.8hz，2h)，3.55(t，j＝2.4hz，1h)，2.42(s，3h)，1.91(q，j＝7.5hz，2h)，0.85(t，j＝7.5hz，3h)；lcms：纯度：97％；质谱(m/z)：484(母体，mh
+
)。
[1396]
b-v：5-氟-n2-[4-甲基-3-(n-丙酰基氨基磺酰基)苯基]-n4-[4-(2-丙炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺钙盐
[1397]
1h nmr(dmso-d6)：δ9.16(s，2h)，8.00(d，j＝3.6hz，1h)，7.88(d，j＝1.8hz，1h)，7.75-7.69(m，3h)，6.97-6.92(m，3h)，4.76(d，j＝1.8hz，2h)，3.55(t，j＝2.1hz，1h)，2.43(s，3h)，1.94(q，j＝7.5hz，2h)，0.87(t，j＝7.5hz，3h)；lcms：纯度：98％；质谱(m/z)：484(母体，mh
+
)。
[1398]
b-vi：5-氟-n2-[4-甲基-3-(n-丙酰基氨基磺酰基)苯基]-n4-[4-(2-丙炔基氧基)
苯基]-2，4-嘧啶二胺精氨酸盐
[1399]
1h nmr(d2o)：δ7.61(d，j＝3.9hz，1h)，7.57-7.55(m，1h)，7.36-7.31(m，1h)，7.12(d，j＝8.7hz，2h)，6.88(d，j＝8.7hz，1h)，6.72(d，j＝9.0hz，2h)，4.77-4.75(m，2h)，3.60(t，j＝6.0hz，1h)，3.09(t，j＝6.9hz，2h)，2.84-2.81(m，1h)，2.35(s，3h)，2.03(q，j＝5.7hz，2h)，1.80-1.72(m，2h)，1.61-1.48(m，2h)，0.855(t，j＝7.5hz，3h)；lcms：纯度：98％；质谱(m/z)：484(母体，mh
+
)。
[1400]
b-vii：5-氟-n2-[4-甲基-3-(n-丙酰基氨基磺酰基)苯基]-n4-[4-(2-丙炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺胆碱盐
[1401]
1h nmr(dmso-d6)：δ9.16(s，2h)，8.00(d，j＝3.6hz，1h)，7.85(d，j＝1.8hz，1h)，7.75-7.69(m，3h)，6.97-6.90(m，3h)，5.27(t，j＝4.8hz，1h)，4.76(d，j＝1.8hz，2h)，3.86-3.77(m，2h)，3.56-3.54(m，1h)，3.40-3.54(m，2h)，3.08(s，9h)，2.42(s，3h)；lcms：纯度：99％；质谱(m/z)：484(母体，mh
+
)。
[1402]
5-氨基-2-甲基苯磺酰胺的合成
[1403][1404]
将4-硝基甲苯(20mmol)在0℃下用氯磺酸(5.29ml，80mmol)进行处理，并且然后在同质溶液达到室温后，将它在110℃下搅拌24小时。然后将生成的浆料倾倒在冰水(100mg)上，用乙醚(3x75ml)进行萃取，并且将有机相用水(75ml)进行洗涤，然后将其经无水硫酸钠进行干燥。然后在减压下除去溶剂以提供粗的磺酰氯，将其吸收进乙酸乙酯并且用氢氧化铵在室温下搅拌过夜。在分离乙酸乙酯层之后，将水层用乙酸乙酯进行萃取。将有机层进行合并，用无水硫酸钠进行干燥，并且在减压下除去溶剂。将获得的油通过柱色谱法(硅胶，己烷，然后是在己烷中的10％、20％、直至50％的乙酸乙酯)进行纯化，以提供3-氨基磺酰基-4-硝基甲苯，lcms：纯度：95％；ms(m/e)：217(mh
+
)。
[1405]
向在二氯甲烷和甲醇中的3-氨基磺酰基-4-硝基甲苯溶液中添加10％的pd/c，并且将混合物在50psi下、在氢气氛下摇动15分钟。将混合物通过硅藻土进行过滤并且将滤饼用甲醇进行洗涤。将合并的有机溶剂在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过快速柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷 1∶1)进一步纯化以给出5-氨基-2-甲基苯磺酰胺，lcms：纯度：87％；ms(m/e)：187(mh
+
)。
[1406]
c.吡唑化合物的合成
[1407]
所披露的吡唑化合物可以如以下例示的进行制备，并且将会被有机合成领域的普通技术人员所理解。示例性合成可以包括根据方案viii的以下第1反应步骤：
[1408]
[1409]
方案viii
[1410]
在适合促进反应的温度下，将乙酰基化合物2与二甲基甲酰胺二甲基缩醛4反应以形成中间体化合物6。适合的温度典型地为从85℃至130℃。然后将中间体化合物6与水合肼8反应以形成吡唑化合物10。该反应在适合的溶剂(例如醇(如乙醇、甲醇或异丙醇))中进行，并典型地加热至如回流。
[1411]
下面根据方案ix提供示例性合成中的第2反应步骤：
[1412][1413]
方案ix
[1414]
使用适合的硝化剂或试剂12的混合物使化合物10发生硝化以形成化合物14。适合的硝化条件包括使化合物10与硝酸(如发烟硝酸)反应(任选地在硫酸的存在下)。典型地，缓慢地添加化合物10和硝酸，一个添加至另一个。可以使用冷却(如通过冰浴)将反应温度维持在适合的范围内，如从约0℃至小于50℃、从0℃至20℃、或从0℃至10℃。完成添加后，允许反应进行直至反应基本上完全，并可以允许其温至室温以促进该反应。任选地，可以添加另外的硝化剂或硝化剂的混合物以促进该反应进行完全。然后将该反应淬灭，如通过添加水和/或冰，并将产物从水性溶液中分离或萃取，并且如果需要的话进行纯化。适合于从在此所披露的任何反应中纯化产物的纯化技术包括但不限于结晶、蒸馏和/或色谱法。
[1415]
继续参考方案ix，然后使化合物14与化合物16反应以形成化合物18。化合物16包含所希望的r1部分和适合的离去基团(lg)。适合的离去基团包括将充当离去基团以促进将r1部分添加至化合物14上的任何基团。适合的离去基团包括但不限于卤素(典型地是溴、氯或碘)、和甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。在适合的溶剂中并典型地在碱的存在下，使化合物14与化合物16反应。适合的溶剂包括促进该反应的任何溶剂，如非质子溶剂。适合的溶剂包括但不限于dmf、thf、dmso、乙腈、氯化溶剂(如二氯甲烷和氯仿)、dma、二噁烷、n-甲基吡咯烷酮或其组合。适合的碱包括将促进该反应的任何碱，如氢化物(典型地是氢化钠)或碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)。如所希望的，可以将该反应加热至如50℃、100℃或更高，或者该反应可以在室温下进行。然后将化合物18从反应混合物中分离并且如果需要的话进行纯化。
[1416]
然后使化合物18与适合于将硝基部分还原为胺的还原剂20进行反应。适合的还原剂包括但不限于：在催化剂如钯催化剂存在下的氢气；硼氢化物，例如硼氢化钠，任选在催化剂例如镍催化剂的存在下；乙酸中的锌金属；或在水中的或水和酸中的铁粉。在某些实施例中，使用氢气，在钯碳催化剂的存在下，并且在适合的溶剂(如乙酸乙酯或甲醇)中。在一些实施例中，使用还原剂和/或技术的组合。例如，使用包含第一还原剂和/或技术的第一方法可以首先进行还原，但产生产物的混合物。可以重复第一方法，和/或可以进行包含第二还原剂和/或技术的第二方法。如通过分析技术(如lc-ms、tlc或hplc)指示的，一旦该反应
完全，将产物化合物22分离并且如果需要的话进行纯化。
[1417]
下面根据方案x，提供示例性反应顺序的第3步骤：
[1418][1419]
方案x
[1420]
使化合物22与羧酸24反应以形成化合物26。将羧酸24通过任何适合的方法活化，然后与化合物22上的胺反应。适合的活化方法包括但不限于：用亚硫酰氯处理形成酰氯；用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)和碱例如二异丙基乙胺(dipea)处理；用羰基二咪唑(cdi)处理；或用碳二亚胺处理，例如二环己基碳二亚胺(dcc)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc)。
[1421]
然后使用任何适合在两个环之间形成键的偶联反应，使化合物26与化合物28进行偶联以形成化合物30。在以上示例中显示硼酸偶联，其中在化合物26上的离去基团lg典型地是溴或碘。其他适合的偶联官能团包括三烷基锡或硼酸酯。该偶联反应典型地在适合的催化剂的存在下进行。对于硼酸偶联，该催化剂典型地是钯催化剂，如pdcl2(dppf)2、pd[p(ph)3]2cl2、乙酸钯和三苯基膦、或四(三苯基膦)钯(0)。该反应在碱(如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下进行，并在适合的溶剂或溶剂混合物(如二噁烷、二噁烷/水或dme/乙醇/水)中进行。该反应可以在适合的温度(如从50℃至125℃，典型地约100℃)下加热，和/或搅动适合的一段时间(如从1小时至3天、从6小时至24小时、或从12小时至18小时)以促进该反应进行完全。然后将化合物30从反应混合物中分离并且通过适合的技术进行纯化。
[1422]
可替代的示例性合成可以包括根据方案xi的以下第1反应步骤：
[1423][1424]
方案xi
[1425]
使用适合的硝化剂或试剂34的混合物使化合物32发生硝化以形成化合物36。适合的硝化条件包括使化合物32与硝酸(如发烟硝酸)反应(任选地在硫酸的存在下)。典型地，缓慢地添加化合物32和硝酸，一个添加至另一个。可以使用冷却(如通过冰浴)将反应温度维持在适合的范围内，如从约0℃至小于50℃、从0℃至20℃、或从0℃至10℃。完成添加后，允许反应进行直至反应基本上完全，并可以允许其温至室温以促进该反应。任选地，可以添加另外的硝化剂或硝化剂的混合物以促进该反应进行完全。然后将该反应淬灭，如通过添加水和/或冰，并将产物从水性溶液中分离或萃取，并且如果需要的话进行纯化。适合于从在此所披露的任何反应中纯化产物的纯化技术包括但不限于结晶、蒸馏和/或色谱法。
[1426]
继续参考方案xi，然后使化合物36与化合物38反应以形成化合物40。化合物38包
含所希望的环(如环丁基、环戊基、或环己基环)和适合的离去基团(lg)。适合的离去基团包括将充当离去基团以促进将环添加至化合物36上的任何基团。适合的离去基团包括但不限于卤素(典型地是溴、氯或碘)、和甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。在适合的溶剂中并典型地在碱的存在下，使化合物36与化合物38反应。适合的溶剂包括促进该反应的任何溶剂，如非质子溶剂。适合的溶剂包括但不限于dmf、thf、dmso、乙腈、氯化溶剂(如二氯甲烷和氯仿)、dma、二噁烷、n-甲基吡咯烷酮或其组合。适合的碱包括将促进该反应的任何碱，如氢化物(典型地是氢化钠)或碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)。如所希望的，可以将该反应加热至如50℃、100℃或更高，或者该反应可以在室温下进行。然后将化合物40从反应混合物中分离并且如果需要的话进行纯化。
[1427]
然后将化合物40与适合将羰基部分还原至羟基的还原剂42反应。适合的还原剂包括但不限于硼氢化钠、二异丁基氢化铝或氢化铝锂。该反应在适合于促进该反应的溶剂(如醇，特别是甲醇或乙醇；thf；或二乙醚)中进行。可以将该反应加热至如50℃、100℃或更高，如需要的话，冷却至如低于20℃、低于10℃、低于0℃或更低，或者该反应可以在室温下进行。如通过分析技术(如lc-ms、tlc或hplc)指示的，一旦反应完全，通过适合的技术(如柱色谱法)将产物化合物44分离并且如果有必要的话进行纯化。
[1428]
任选地，化合物44可以与化合物46反应以形成化合物48。化合物46包含所希望的r
x
部分和适合的离去基团lg。适合的离去基团包括将充当离去基团以促进将r
x
部分添加至化合物44上的任何基团。适合的离去基团包括但不限于卤素(典型地是溴、氯或碘)、和甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。在适合的溶剂中并典型地在碱或其他试剂或促进该反应的试剂的存在下，使化合物44与化合物46反应。适合的溶剂包括促进该反应的任何溶剂，如非质子溶剂。适合的溶剂包括但不限于dmf、thf、dmso、乙腈、氯化溶剂(如二氯甲烷和氯仿)、dma、二噁烷、n-甲基吡咯烷酮或其组合。促进该反应的适合的碱或试剂包括但不限于三氟甲磺酸银、2，6-二叔丁基吡啶、氢化钠、或其组合。典型地，将化合物46缓慢地与该反应组合。可以使用冷却(如通过冰浴)将反应温度维持在适合的范围内，如从约0℃至小于50℃、从0℃至20℃、或从0℃至10℃。完成添加后，允许反应进行直至反应基本上完全，并且可以允许其温至室温，或者可以将反应加热至如50℃、100℃或更高以促进该反应。如通过分析技术(如lc-ms、tlc或hplc)指示的，一旦反应完全，通过适合的技术(如柱色谱法)将产物化合物48分离并且如果有必要的话进行纯化。
[1429]
可替代地，化合物40可以根据方案xii的示例性合成途径进行制备：
[1430][1431]
方案xii
[1432]
关于方案xii，使化合物36与化合物50反应以形成化合物52。化合物50包含所希望的环(如环丁基、环戊基、或环己基环)、适合的离去基团(lg)、以及保护的羰基部分(如缩醛
或缩酮)。在以上示例中显示了环状缩酮部分。适合的离去基团包括将充当离去基团以促进将环添加至化合物36上的任何基团，并且包括但不限于卤素(典型地溴、氯或碘)、和甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。在适合的溶剂中并典型地在碱的存在下，使化合物36与化合物50反应。适合的溶剂包括促进该反应的任何溶剂，如非质子溶剂。适合的溶剂包括但不限于dmf、thf、dmso、乙腈、氯化溶剂(如二氯甲烷和氯仿)、dma、二噁烷、n-甲基吡咯烷酮或其组合。适合的碱包括将促进该反应的任何碱，如氢化物(典型地是氢化钠)或碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)。如所希望的，可以将该反应加热至如50℃、100℃或更高，或者该反应可以在室温下进行。然后将化合物52从反应混合物中分离，并且如果需要的话通过适合的技术(如柱色谱法)进行纯化。
[1433]
然后使化合物52与适合的试剂54反应以形成化合物40。试剂54可以是适合于去除保护基团和/或形成羰基部分的任何试剂。在方案5中显示的示例性合成中，保护基团是环状缩酮，并且适合的试剂54包括但不限于吡啶鎓甲苯磺酸酯(ppts)、对甲苯磺酸、盐酸、或乙酸。该反应在适合于促进该反应的溶剂或溶剂的混合物(如丙酮、thf、乙酸、水、或其组合)中进行。可以将该反应加热至如50℃、100℃或更高，或者如需要的话，在回流下，或者该反应可以在室温下进行。然后将化合物40从反应混合物中分离，并且如果需要的话通过适合的技术(如柱色谱法)进行纯化。
[1434]
下面根据方案xiii提供示例性反应顺序的第2步骤：
[1435][1436]
方案xiii
[1437]
然后使化合物48与适合于将硝基部分还原为胺的还原剂56进行反应。在某些实施例中，其中所希望的产物化合物包含羟基部分，可以使用化合物44替代化合物48。适合的还原剂包括但不限于：在催化剂如钯催化剂存在下的氢气；硼氢化物，例如硼氢化钠，任选在催化剂例如镍催化剂的存在下；乙酸中的锌金属；或在水中的或水和酸中的铁粉。在某些实施例中，使用氢气，在钯碳催化剂的存在下，并且在适合的溶剂(如乙酸乙酯或甲醇)中。在一些实施例中，使用还原剂和/或技术的组合。例如，使用包含第一还原剂和/或技术的第一方法可以首先进行还原，但产生产物的混合物。可以重复第一方法，和/或可以进行包含第二还原剂和/或技术的第二方法。如通过分析技术(如lc-ms、tlc或hplc)指示的，一旦该反应完全，将产物化合物58分离并且如果需要的话进行纯化。
[1438]
使化合物58与羧酸60反应以形成化合物62。将羧酸60通过任何适合的方法活化，然后与化合物58上的胺反应。适合的活化方法包括但不限于：用亚硫酰氯处理形成酰氯；用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)和碱例如二异丙基乙胺(dipea)处理；用羰基二咪唑(cdi)处理；或用碳二亚胺处理，例如二环己基碳二亚胺(dcc)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc)。
[1439]
然后使用任何适合在两个环之间形成键的偶联反应，使化合物62与化合物64进行偶联以形成化合物66。在以上示例中显示硼酸酯偶联，其中在化合物62上的离去基团lg典型地是溴或碘。其他适合的偶联官能团包括三烷基锡或硼酸。该偶联反应典型地在适合的催化剂的存在下进行。对于硼酸酯或硼酸偶联，该催化剂典型地是钯催化剂，如pdcl2(dppf)2、pd[p(ph)3]2cl2、乙酸钯和三苯基膦、或四(三苯基膦)钯(0)。该反应在碱(如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下进行，并在适合的溶剂或溶剂混合物(如二噁烷、二噁烷/水或dme/乙醇/水)中进行。该反应可以在适合的温度(如从50℃至125℃，典型地约100℃)下加热，和/或搅动适合的一段时间(如从1小时至3天、从6小时至24小时、或从12小时至18小时)以促进该反应进行完全。然后将化合物66从反应混合物中分离并且通过适合的技术进行纯化。
[1440]
某些实施例可以包含磷酸酯部分。方案xiv提供某些此类实施例的示例性合成：
[1441][1442]
方案xiv
[1443]
使化合物68与化合物70反应以形成化合物72。化合物70包含所希望的ry部分和适合的离去基团lg。典型的ry部分包括但不限于脂肪族(如烷基，典型地甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)；芳基；杂脂肪族；或杂环。两个ry部分可以是相同的或不同的。适合的离去基团包括但不限于卤素(典型地是溴、氯或碘)、和甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。在适合的溶剂中并典型地在碱的存在下，使化合物68与化合物70反应。适合的溶剂包括促进该反应的任何溶剂，如非质子溶剂。适合的溶剂包括但不限于dmf、thf、dmso、乙腈、氯化溶剂(如二氯甲烷和氯仿)、dma、二噁烷、n-甲基吡咯烷酮或其组合。适合的碱包括将促进该反应的任何碱，如氢化物(典型地是氢化钠)或碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)。如所希望的，可以将该反应加热至如50℃、100℃或更高，或者该反应可以在室温下进行。然后将化合物72从反应混合物中分离并且如果需要的话进行纯化。
[1444]
然后使化合物72与化合物74反应以形成化合物76。化合物74可以是适合在化合物76中形成酸部分的任何化合物。化合物74可以是酸性试剂，如三氟乙酸、盐酸、或氢溴酸，或者其可以是碱性试剂，如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。适合的溶剂包括但不限于氯化溶剂(如二氯甲烷和氯仿)、醇(如甲醇和乙醇)、水或其组合。可以将该反应加热至如50℃、100
℃或更高，如需要的话，冷却至如低于20℃、低于10℃、低于0℃或更低，或者该反应可以在室温下进行。如通过分析技术(如lc-ms、tlc或hplc)指示的，一旦反应完全，通过适合的技术(如通过搅动，如通过搅拌或超声处理)，在适合的溶剂或溶剂系统中，将产物化合物76分离并且如果需要的话进行纯化。适合的溶剂或溶剂系统包括但不限于丙酮/水、丙酮、二乙醚、或醇/水。
[1445]
然后使化合物76与化合物78反应以形成盐化合物80。化合物78可以是将为盐化合物80提供适合的平衡离子ca的任何化合物，如氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、铵、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷、或氨基酸(如赖氨酸或精氨酸)。本领域普通技术人员将理解如果反离子ca具有单个正电荷(如处于na
+
、k
+
、li
+
或nh
4+
的形式)，则化合物80将包含两个ca离子，然而如果反离子ca具有两个正电荷(如处于ca
2+
形式)，则化合物80将包含一个ca离子。
[1446]
iv.包含本文披露的化合物的组合物
[1447]
所披露的化合物可以是单独使用、以组合使用、和/或与至少一种第二治疗剂组合使用、或作为至少一种第二治疗剂的辅助而使用，并且进一步地该一种或多种化合物和该至少一种第二治疗剂(如果存在)可以与任何适合的对于形成向受试者施用的组合物有用的添加剂组合使用。添加剂可以包括在用于各种目的的药物组合物内，如用于稀释向受试者递送的组合物、用于促进配制的进行、用于向配制品提供有利的材料特性、用于促进递送装置分散、用于稳定配制品(例如抗氧化剂或缓冲液)、用于向配制品提供满意的或可口的味道或稠度等。典型的添加剂包括，举例但不限于：药学上可接受的赋形剂，包括载剂和/或佐剂，例如单、二和多糖，糖醇和其他多元醇，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或其组合；表面活性剂，例如山梨糖醇、二磷脂酰胆碱和卵磷脂；膨胀剂；缓冲液，例如磷酸盐和柠檬酸盐缓冲液；抗粘附剂，例如硬脂酸镁；粘合剂，例如糖类(包括二糖，例如蔗糖和乳糖)、多糖(例如淀粉、纤维素、微晶纤维素、纤维素醚(例如羟丙基纤维素)、明胶、合成的聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇)；包衣(例如纤维素醚，包括羟丙基甲基纤维素、虫胶、玉米蛋白玉蜀黍蛋白质和明胶)；释放助剂(例如肠溶包衣)；崩解剂(例如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠)；填充剂(例如磷酸氢钙、植物脂和植物油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、碳酸钙和硬脂酸镁)；调味剂和甜味剂(例如薄荷、樱桃、茴香、桃、杏或甘草、覆盆子和香草；润滑剂(例如矿物质，例如滑石或二氧化硅，脂肪，例如植物硬脂、硬脂酸镁或硬脂酸)；防腐剂(例如抗氧化剂，例如维生素a、维生素e、维生素c、棕榈酸视黄酯和硒，氨基酸，例如半胱氨酸和蛋氨酸，柠檬酸和柠檬酸钠，对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)；着色剂；压缩助剂；乳化剂；封装剂；胶质；造粒剂；及其组合。
[1448]
v.治疗剂的组合
[1449]
披露的化合物可以单独使用、与另一种披露的化合物组合使用和/或作为其他已建立疗法的辅助使用或与其他已建立的疗法组合使用。在另一方面，化合物可以与用于治疗crs和/或其他疾病或病症的其他治疗剂组合使用。化合物和/或其他药剂可以同时、以任何顺序依次、通过相同的施用途径或不同的途径进行施用。
[1450]
在一些实施例中，第二治疗剂是镇痛剂、抗生素、抗凝剂、抗体、抗炎剂、免疫抑制剂、鸟苷酰环化酶c激动剂、肠促分泌素、抗病毒剂、抗癌剂、抗真菌剂、或其组合。在某些实
施例中，第二治疗剂是抗炎剂、免疫抑制剂和/或可以是类固醇。在某些情况下，例如covid-19感染，患者还用以下治疗：与本发明化合物组合的抗病毒剂，例如瑞德西韦或gs-441524。
[1451]
抗炎剂可以是类固醇，例如布地奈德、地塞米松、泼尼松等，或非类固醇抗炎剂。在某些实施例中，非类固醇抗炎剂选自氨基水杨酸盐(例如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉秦、和巴柳氮)、环氧合酶抑制剂(cox-2抑制剂，如罗非考昔、塞来昔布)、双氯芬酸、依托度酸、法莫替丁、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚关辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、关洛昔康、萘普酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托关丁或其组合。
[1452]
在一些实施例中，免疫抑制剂是巯基嘌呤；皮质类固醇，例如地塞米松、氢化可的松、泼尼松、甲基泼尼松龙和泼尼松龙；烷化剂，例如环磷酰胺；钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢霉素、西罗莫司和他克莫司；肌苷一磷酸脱氢酶(impdh)抑制剂，例如霉酚酸酯、吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤；以及设计为抑制细胞免疫同时保持接受者体液免疫应答完整的药剂，包括各种抗体(例如，抗淋巴细胞球蛋白(alg)、抗胸腺细胞球蛋白(atg)、单克隆抗t细胞抗体(okt3))和辐射；或其组合。在一个实施例中，抗体是英利昔单抗。硫唑嘌呤目前可salix pharmaceuticals，inc.[萨利克斯制药公司]以商品名azasan获得；巯基嘌呤目前可从gate pharmaceuticals，inc.[盖特制药公司]以商品名purinethol获得；泼尼松和泼尼松龙目前可从roxane laboratories，inc.[罗克珊实验室公司]获得；甲基泼尼松龙目前可从pfizer[辉瑞公司]获得；西罗莫司(雷帕霉素)目前可从wyeth-ayerst[惠氏-艾尔斯特公司]以商品名rapamune获得；他克莫司目前可从fujisawa[藤泽公司]以商品名prograf获得；环孢菌素目前可从novartis[诺华公司]以商品名sandimmune和从abbott[雅培公司]以商品名gengraf获得；impdh抑制剂如吗替麦考酚酯和霉酚酸目前可从roche[罗氏公司]以商品名cellcept和从novartis[诺华公司]以商品名myfortic获得；硫唑嘌呤目前可从glaxo smith kline[葛兰素史克公司]以商品名imuran获得；并且抗体目前可从ortho biotech[奥拓生物科技公司]以商品名orthoclone，从novartis[诺华公司]以商品名simulect(巴利昔单抗)和roche[罗氏公司]以商品名zenapax(达克珠单抗)获得。
[1453]
在某些实施例中，第二治疗剂是或包含类固醇，例如皮质类固醇，包括但不限于糖皮质激素和/或盐皮质激素。适合与披露的化合物组合使用的类固醇包括合成的和非合成的糖皮质激素。适用于披露的方法的示例性类固醇，例如糖皮质激素，包括但不限于阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米松(例如二丙酸倍氯米松)、倍他米松(例如17-戊酸倍他米松、乙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松)、布地奈德、氯倍他索(例如丙酸氯倍他索)、氯倍他松、氯可托龙(例如戊酸氯可托龙)、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去氯地塞米松、地塞米松(例如21-磷酸地塞米松、乙酸地塞米松、地塞米松磷酸钠)、双氟拉松(例如二乙酸双氟拉松)、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可松、氟二氯松、氟氢可的松(例如乙酸氟氢可的松)、氟米松(例如新戊酸氟米松)、氟尼缩松、氟轻松(例如醋酸氟轻松)、氟新诺龙酯、氟可丁、氟可龙、氟米龙(例如乙酸氟米龙)、氟培龙(例如乙酸氟培龙)、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、氟替卡松(例如丙酸氟替卡松)、福莫可他、氯氟舒松、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松(例如21-丁酸氢化可的松、醋丙氢化可的松、醋酸氢化可的松、丙丁氢化可的松、丁酸氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、半琥珀酸氢化可的松、丙丁酸氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、戊酸氢化可的松)、依碳酸氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲基泼尼松龙(醋丙甲基泼尼松
龙、乙酸甲基泼尼松龙、半琥珀酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠)、莫米松(例如糠酸莫米松)、帕拉米松(例如乙酸帕拉米松)、泼尼卡酯、泼尼松龙(例如25-二乙氨基乙酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、21-半琥珀酸泼尼松龙、乙酸泼尼松龙；法呢酸泼尼松龙、半琥珀酸泼尼松龙、泼尼松龙-21(β-d-葡糖苷酸)、间磺基苯甲酸泼尼松龙、司替泼尼松龙、丁乙酸泼尼松龙、四氢邻苯二甲酸泼尼松龙)、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定、利关索龙、替可的松、曲安奈德(例如丙曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)、21-棕榈酸曲安奈德(triamcinolone acetonide 21-palmitate)、二乙酸曲安奈德(triamcinolone diacetate))、或其任何组合。有关类固醇及其盐的其他信息例如可在remington’s pharmaceutical sciences[雷明顿制药科学]，a.osol编辑，mack pub.co.[马克出版公司]，伊斯顿(easton)，宾夕法尼亚州(第16版1980)中找到。
[1454]
在一些示例中，类固醇是糖皮质激素，并且可以选自可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松或其组合。在一个具体示例中，类固醇是或包含泼尼松。在另一个具体示例中，类固醇是或包含地塞米松。
[1455]
vi.配制和施用
[1456]
包含一种或多种披露的化合物(包括其盐、溶剂化物、n-氧化物和/或前药)的药物组合物可以通过常规混合、溶解、造粒、造糖衣片、研磨、乳化、封装、包埋或冻干过程来制造。可以使用一种或多种生理学上可接受的赋形剂、稀释剂、载剂、佐剂或助剂以常规方式配制这些组合物，以提供药学上可使用的制剂。本领域已知多种合适的药物组合物。参见如remington：the science and practice of pharmacy[雷明顿：药学科学与实践]，第i卷和第ii卷.(第22版，university of the sciences[科学大学]，费城)。
[1457]
披露的一种或多种化合物或其前药能够以药物组合物本身，或以溶剂化物、n-氧化物或药学上可接受的盐的形式进行配制。典型地，此类盐比对应的游离酸和碱更易溶于水溶液，但是也可以形成比对应的游离酸和碱具有更低的溶解度的盐。
[1458]
包含一种或多种披露的化合物的药物组合物可以采取几乎任何适于施用的模式，包括例如局部、眼部、口服、经颊、全身、鼻内、注射(如腹腔内或静脉内)、透皮、直肠、阴道、舌下、尿道(例如，尿道栓剂)等，或采取适合通过吸入或吹入施用的形式。在某些实施例中，施用方式是口服或注射。
[1459]
系统性配制品包括为通过注射(例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射)施用而设计的那些，连同为经皮、穿粘膜、口服或肺部施用而设计的那些。
[1460]
有用的可注射的制剂包括水性或油性媒剂中的一种或多种活性化合物的无菌悬浮液、溶液或乳液。这些组合物还可以包含配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于注射的这些配制品能以单位剂型存在，例如，在安瓿瓶或在多剂量容器中，并且可以包含添加的防腐剂。
[1461]
可替代地，在使用之前，可注射的配制品能以用于与适合的媒剂复水的粉末形式提供，所述媒剂包括但不限于无菌的、热原自由水、缓冲剂、葡萄糖溶液等。为此，所述一种或多种披露的化合物可以通过任何本领域已知的技术(例如冷冻干燥)来干燥，并且在使用之前进行复水。
[1462]
对于穿粘膜给予，在该配制品中使用适合有待渗透的障碍的渗透剂。此类渗透剂
是本领域已知的。
[1463]
对于口服施用，药物组合物可以采取以下形式：例如通过常规手段用药学上可接受的赋形剂(例如结合剂(例如预胶凝玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；和/或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠))制备的锭剂、片剂或胶囊。这些片剂可以通过本领域中熟知的方法例如用糖、膜或肠溶包衣来包衣。
[1464]
此外，含有作为活性成分的一种或多种披露的化合物或其溶剂化物、n-氧化物、药学上可接受的盐或其一种或多种前药的呈适合口服使用的形式的药物组合物还可以包括，例如，糖锭剂、锭剂、水性的或油性的悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、或糖浆或酏剂。可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备用于口服使用的组合物，并且为了提供药学上精致的并且适口的制剂，此类组合物可以包含一种或多种选自下组的药剂，该组由以下各项组成：甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂。片剂包含与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分(包括前药)，这些赋形剂适合片剂的制造。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂(例如玉米淀粉或海藻酸)；结合剂(例如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。片剂可以是未包衣的或者通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长的时间段内提供持久的作用。例如，可采用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可以通过描述于美国专利号4,256,108、4,166,452、以及4,265,874中的技术进行包衣以形成用于受控释放的渗透性治疗片剂。本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。片剂也可以是薄膜包衣的，薄膜包衣可以包括聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇3350、滑石粉、氧化铁黄和氧化铁红中的一种或多种。
[1465]
用于口服施用的液体制剂可以采取以下形式：例如酏剂、溶液、糖浆或悬浮液，或它们可以作为一种在使用前用水或其他适合的媒剂进行化合的干燥产品而存在。此类液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂(例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒剂(例如杏仁油、油酯类、乙醇、cremophore
tm
或分馏植物油)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸))来制备。这些制剂还可以酌情包含缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂以及甜味剂。
[1466]
如所熟知的，用于口服施用的制剂可以进行适合地配制以给出披露的化合物的受控释放。
[1467]
对于口腔含化施用，这些组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
[1468]
对于局部施用，披露的一种或多种化合物(包括其溶剂化物、n-氧化物或药学上可接受的盐和/或一种或多种前药)可以配制为如本领域熟知的溶液、凝胶、软膏、乳膏、悬浮液等。
[1469]
对于直肠和阴道给予途径来说，该一种或多种活性化合物可以配制为包含常规栓剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)的溶液(用于滞留型灌肠剂)栓剂或软膏。
[1470]
对于鼻内施用或通过吸入或吹入施用，披露的一种或多种化合物、溶剂化物、n-氧化物、药学上可接受的盐或一种或多种前药可以使用适合的推进剂从加压包装或雾化器中以喷雾剂的形式便利地被递送，所述推进剂是例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙
烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他适合的气体。在增压式气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量来确定。可以配制用于在一个吸入器或吹入器中使用的胶囊或药筒(例如包括明胶的胶囊和药筒)，这些胶囊或药筒包含该化合物和一种适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
[1471]
药物组合物可以呈无菌的可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在非毒性的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可接受的媒介物和溶剂中可使用的是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。
[1472]
根据本发明，披露的一种或多种化合物、其溶剂化物、n-氧化物、药学上可接受的盐或一种或多种前药的形式也可以通过多种吸入装置中的任何一种和本领域已知的方法来递送，包括例如：美国专利号6,241,969；美国专利号6,060,069；美国专利号6,238,647；美国专利号6,335,316；美国专利号5,364,838；美国专利号5,672,581；wo 96/32149；wo 95/24183；美国专利号5,654,007；美国专利号5,404,871；美国专利号5,672,581；美国专利号5,743,250；美国专利号5,419,315；美国专利号5,558,085；wo 98/33480；关国专利号5,364,833；美国专利号5,320,094；美国专利号5,780,014；美国专利号5,658,878；5,518,998；5,506,203；美国专利号5,661,130；美国专利号5,655,523；美国专利号5,645,051；美国专利号5,622,166；美国专利号5,577,497；美国专利号5,492,112；美国专利号5,327,883；美国专利号5,277,195；美国公开号20010041190；美国公开号20020006901；和美国公开号20020034477。
[1473]
可用于施用一种或多种活性化合物的形式的装置包括本领域公知的装置，例如，计量吸入器、液体雾化器、干粉吸入器、喷雾器、热蒸发器等。其他用于给予具体的2，4-嘧啶二胺化合物的适合的技术包括电流体雾化器。
[1474]
此外，吸入装置优选从易于使用、体积小到便于携带、能够提供多个剂量、耐用的意义上说的实用型。市售吸入装置的一些具体示例是turbohaler(astra，威明顿市，特拉华州)、rotahaler(glaxo[葛兰素公司]，research triangle park[三角研究园]，北卡罗来纳州)、diskus(glaxo[葛兰素公司]，research triangle park[三角研究园]，北卡罗来纳州)、ultravent雾化器(mallinckrodt[马林克罗制药公司])、acorn ii雾化器(marquest medical products[玛奎斯特医疗产品公司]，托托瓦市，新泽西州)ventolin计量吸入器(glaxo[葛兰素公司]，research triangle park[三角研究园]，北卡罗来纳州)等。在一个实施例中，披露的一种或多种化合物、其溶剂化物、n-氧化物、药学上可接受的盐或一种或多种前药可以通过干粉吸入器或喷雾器递送。
[1475]
如本领域技术人员将认识到的，披露的一种或多种化合物、其溶剂化物、n-氧化物、药学上可接受的盐或一种或多种前药的形式的配制品、递送的配制品的量以及单剂量的施用持续时间取决于所使用的吸入装置的类型以及其他因素。对于一些气雾剂递送系统，例如雾化器，施用频率和系统被激活的时间长度将主要取决于披露的一种或多种化合物在气雾剂中的浓度。例如，可以在雾化器溶液中更高浓度的披露的一种或多种化合物时使用更短的施用时间。在一些实施例中，诸如计量吸入器之类的装置可以产生更高的气溶胶浓度，并且可以操作更短的时间来递送所希望量的活性化合物。诸如干粉吸入器之类的装置递送活性剂，直到从装置中排出给负载的药剂。在这种类型的吸入器中，披露的一种或
多种化合物、其溶剂化物、n-氧化物、药学上可接受的盐或一种或多种前药在给定量的粉末中的量决定了在单次施用中递送的剂量。选择披露的一种或多种化合物的配制品以在所选吸入装置中产生所希望的粒度。
[1476]
用于从干粉吸入器施用的披露的化合物的配制品通常可以包括含有披露的一种或多种化合物的细碎干粉，但该粉末还可以包括膨胀剂、缓冲剂、载剂、赋形剂、另一种添加剂等。添加剂可包含在干粉配制品中，例如，以根据需要稀释粉末以从特定粉末吸入器递送，以促进配制品的加工，为配制品提供有利的粉末性质，以促进粉末从吸入装置分散，以稳定配制品(例如抗氧化剂或缓冲剂)，为配制品提供味道等。典型的添加剂包括单糖、二糖和多糖；糖醇和其他多元醇，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或其组合；表面活性剂，例如山梨糖醇、二磷脂酰胆碱或卵磷脂；等。
[1477]
本发明的方法可以药物组合物进行，所述药物组合物包括适合通过吸入施用的披露的一种或多种化合物。例如，干粉配制品可以使用常规技术以多种方式制备，例如在上述任何出版物中描述的并且通过引用明确地并入本文的常规技术，以及例如baker等人的美国专利号5,700,904，其全部披露内容通过引用明确并入本文。可以通过微粉化、研磨等制备适合于在下呼吸道中最大沉积的尺寸范围内的颗粒。并且液体配制品可以通过将化合物溶解在合适的溶剂(例如水，在合适的ph下，包括缓冲剂或其他赋形剂)中来制备。
[1478]
适用于使用市售鼻腔喷雾装置进行鼻内施用的水性悬浮液配制品的具体示例包括以下成分：活性化合物或前药(0.5 20mg/ml)；苯扎氯铵(0.1 0.2mg/ml)；聚山梨醇酯80(80；0.55mg/ml)；羧甲基纤维素钠或微晶纤维素(1 15mg/ml)；苯乙醇(1 4mg/ml)；和葡萄糖(20 50mg/ml)。最终悬浮液的ph可以调节至从约ph 5至ph 7的范围，典型的ph是约5.5的ph。
[1479]
适合于经由吸入施用化合物的水性悬浮液的另一具体示例含有20mg/ml化合物或前药、1％(v/v)聚山梨醇酯80(80)、50mm柠檬酸和/或0.9％氯化钠。
[1480]
对于眼部施用，该一种或多种活性化合物或一种或多种前药可以配制成适合于向眼睛施用的溶液、乳液、悬浮液等。适合于向眼睛施用化合物的各种媒剂是本领域已知的。具体的非限制性示例在描述于以下中：美国专利号6,261,547；6,197,934；6,056,950；5,800,807；5,776,445；5,698,219；5,521,222；5,403,841；5,077,033；4,882,150；和4,738,851，将其通过引用并入本文。
[1481]
对于延长递送，披露的一种或多种化合物可以配制成用于通过植入或肌内注射施用的贮库制剂。该活性成分可以与适合的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制成微溶的衍生物，例如被配制成微溶的盐。可替代地，可以使用制造为缓慢释放披露的一种或多种化合物用于经皮吸收的粘着盘或贴片的透皮递送系统。为此，渗透促进剂可以用于促进一种或多种活性化合物的透皮渗透。合适的透皮贴剂描述于例如美国专利号5,407,713；5,352,456；5,332,213；5,336,168；5,290,561；5,254,346；5,164,189；5,163,899；5,088,977；5,087,240；5,008,110；和4,921,475，将其通过引用并入本文。
[1482]
可替代地，可以采用其他药物递送系统。脂质体和乳剂是可以用于递送一种或多种活性化合物或一种或多种前药的递送运载体的熟知的示例。还可以采用某些有机溶剂(如二甲亚砜(dmso))，尽管通常是以更大的毒性为代价。在一些实施例中，作为活性成分的
披露的一种或多种化合物或其溶剂化物、n-氧化物、药学上可接受的盐或一种或多种前药以片剂的形式口服施用。
[1483]
如果需要，药物组合物可以呈现于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可以包括含有一种或多种活性化合物的一个或多个单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有施用说明书。
[1484]
i.喷雾干燥的配制品
[1485]
本文披露的是喷雾干燥的配制品的实施例，其包含一种或多种披露的化合物，例如一种或多种根据式vii的化合物。喷雾干燥的配制品可以是分散体，例如在载剂或基质例如聚合物基质中的一种或多种根据式vii的化合物的喷雾干燥的分散体。典型地，喷雾干燥的配制品在载剂例如聚合物基质中包含所公开的一种或多种化合物的单相、无定形分散体。
[1486]
喷雾干燥的配制品的实施例包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：有效量的一种或多种化合物(例如一种或多种根据式vii的化合物)和一定量的足以形成喷雾干燥的配制品的载剂。本领域普通技术人员将理解，一种或多种化合物的有效量可以变化，但是典型地有效量是0.1％至50％(相对于载剂的w/w)或更高，例如从1％到50％、从5％到40％、从10％到35％、从15％到30％或从15％到25％。在特定实施例中，喷雾干燥的配制品包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：20％w/w的所公开的一种或多种化合物和80％w/w的载剂，例如聚合物基质。
[1487]
在一些实施例中，载剂是聚合物，例如适合与所公开的一种或多种化合物形成喷雾干燥的配制品的聚合物。合适的聚合物包括但不限于纤维素衍生物，例如乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；hpmcas)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；hpmcp)或羟丙基甲基纤维素(hpmc)；乙烯基聚合物，例如聚(乙烯基吡咯烷酮)(pvp)或聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(pvpva)；丙交酯聚合物，例如聚丙交酯(pla)或聚丙交酯-共-乙交酯(plga)；糖，例如蔗糖或海藻糖；或其任何组合。在某些实施例中，载剂是hpmcas。聚合物，例如hpmcas，可以是适合形成喷雾干燥的配制品的任何等级，例如l级，m级或h级。在特定的实施例中，使用m级。另外，hpmcas可以是精细级(f)或颗粒级(g)，并且在某些实施例中，使用精细级。并且在某些工作实施例中，载剂是hpmcas-mf。
[1488]
在一些实施例中，喷雾干燥的配制品具有合适的玻璃化转变温度。玻璃化转变温度可以是100℃或更低至120℃或更高，例如105℃至110℃或107℃至110℃。在某些工作实施例中，玻璃化转变温度是108℃至109℃。
[1489]
在一些实施例中，配制品可包含另外的组分。另外的组分可以包括在用于各种目的的药物组合物内，如用于稀释向受试者递送的组合物、用于促进配制的进行、用于向配制品提供有利的材料特性、用于促进递送装置分散、用于稳定配制品(例如抗氧化剂或缓冲液)、用于向配制品提供满意的或可口的味道或稠度等。典型的另外的组分包括，举例但不限于：药学上可接受的赋形剂；药学上可接受的载剂；和/或佐剂，例如单、二和多糖，糖醇和其他多元醇，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或其组合；表面活性剂，例如山梨糖醇、二磷脂酰胆碱和卵磷脂；膨胀剂；缓冲液，例如磷酸盐和柠檬酸盐缓冲液；抗粘附剂，例如硬脂酸镁；粘合剂，例如糖类(包括二糖，例如蔗
糖和乳糖)、多糖(例如淀粉、纤维素、微晶纤维素、纤维素醚(例如羟丙基纤维素)、明胶、合成的聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇)；包衣(例如纤维素醚，包括羟丙基甲基纤维素、虫胶、玉米蛋白玉蜀黍蛋白质和明胶)；释放助剂(例如肠溶包衣)；崩解剂(例如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠)；填充剂(例如磷酸氢钙、植物脂和植物油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、碳酸钙和硬脂酸镁)；调味剂和甜味剂(例如薄荷、樱桃、茴香、桃、杏或甘草、覆盆子和香草；润滑剂(例如矿物质，例如滑石或二氧化硅，脂肪，例如植物硬脂、硬脂酸镁或硬脂酸)；防腐剂(例如抗氧化剂，例如维生素a、维生素e、维生素c、棕榈酸视黄酯和硒，氨基酸，例如半胱氨酸和蛋氨酸，柠檬酸和柠檬酸钠，对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)；着色剂；压缩助剂；乳化剂；封装剂；胶质；造粒剂；及其组合。
[1490]
ii.制备喷雾干燥的配制品的方法
[1491]
本文还公开了制备喷雾干燥的配制品的方法的实施例。在一些实施例中，将一种或多种化合物，例如一种或多种根据式vii的化合物和聚合物溶解在合适的溶剂或溶剂混合物中，然后喷雾干燥。合适的一种或多种溶剂包括溶解所公开的一种或多种化合物和载剂并且适合于喷雾干燥过程的任何溶剂或溶剂混合物。示例性溶剂包括但不限于醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等；氯化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿。在一些实施例中，将公开的一种或多种化合物溶解在溶剂或溶剂混合物中，并将聚合物添加到混合物中。然而，在其他实施例中，首先将聚合物溶解，并且随后添加所述一种或多种化合物，或将所述一种或多种化合物和聚合物与溶剂或溶剂混合物基本上同时地混合。无论添加顺序如何，典型地将混合物混合直至所公开的一种或多种化合物和聚合物溶解，和/或混合物具有均匀的外观。在一些实施例中，所得混合物储存在降低的温度下，例如低于25℃，或从低于25℃至0℃，从15℃至0℃，从10℃至0℃，或从7℃到3℃，典型地是约5℃。还可以保护溶液免受光照，即，储存在黑暗环境中。
[1492]
然后使用喷雾干燥设备将溶液喷雾干燥。合适的喷雾干燥设备是本领域普通技术人员已知的。在一些实施例中，如本领域普通技术人员所理解的，将喷雾干燥设备的参数，例如进料温度、入口温度、目标出口温度和抽吸设置为适合于所公开的一种或多种化合物和聚合物的值。在某些实施例中，进料温度是从15℃或更低至35℃或更高，例如从20℃至25℃。入口温度可以是从40℃或更低到60℃或更高，例如从45℃到55℃。目标出口温度可以是从30℃或更低至45℃或更高，例如从32℃至42℃或从34℃至40℃。和/或抽吸可以是从50％或更高至100％，例如从70％至100％或从80％至100％。
[1493]
所得的喷雾干燥的固体可以在基本上不降解所公开的一种或多种化合物和/或载剂的情况下，在适合于除去至少一些的并且可以是基本上任何的剩余溶剂的温度下进一步干燥。在一些实施例中，将固体在从25℃至100℃或更高，例如从30℃至75℃，或从35℃至50℃的温度下干燥。可以将分散体干燥，直到基本上所有的剩余溶剂都被除去，和/或直到没有进一步的重量损失为止。干燥可以持续从1小时至48小时或更长时间，例如从6小时至36小时、从12小时至32小时或从18小时至24小时。所得的固体配制品可以储存在降低的温度下，例如低于25℃、或从低于25℃至0℃、从15℃至0℃、从10℃至0℃、或从7℃到3℃，典型地是约5℃。还可以保护溶液免受光的影响，即，储存在黑暗环境中，和/或储存在干燥条件下，例如在存在干燥剂的情况下和/或在干燥气氛下储存。
[1494]
vii.剂量
[1495]
披露的一种或多种化合物或其组合物通常以有效达到期望结果的量使用，例如以有效治疗或预防crs的量使用。一种或多种化合物或其组合物可以在治疗上进行施用以实现治疗益处和/或在预防上进行施用以实现预防益处。治疗益处意指潜在crs的根除或缓解和/或与crs相关的一种或多种症状的根除或缓解，这样使得尽管该患者可能仍被crs所折磨，但是该患者在感觉或病症上报告减轻。在一些实施例中，治疗改善和/或成功治疗的指标可以包括预防受试者以crs分级量表上的相关得分表现出一种或多种症状，例如预防受试者表现出2级或更高级别的crs。另外地或可替代地，治疗改善和/或成功治疗的指标可以是如本文所讨论的分级量表上分级或严重性的变化，例如从4分到3分或更低分的变化，或从3分到2或1分的变化。预防性益处可以通过基本上预防crs发展来实现，例如预防任何症状的发作，或预防一种或多种症状进展到1级以上。在一些实施例中，预防性益处可以意味着预防受试者表现出2级或更高级别的一种或多种症状。如本领域普通技术人员所知，一种或多种化合物的优选剂量可以取决于各种因素，包括正被治疗的患者或受试者的年龄、体重、总体健康、和病症的严重性。当通过吸入施用时，剂量也可能需要调整以适应个体的性别和/或个体的肺容量。也可以调整剂量以适应患有多于一种病症的个体或具有影响肺容量和正常呼吸能力的另外的病症(例如肺气肿、支气管炎、肺炎和呼吸道感染)的个体。所披露的一种或多种化合物或其组合物的剂量和施用频率还将取决于所述一种或多种化合物是否配制用于治疗crs的急性发作或用于crs的预防性治疗。本领域人员或普通技术人员将能够针对具体个体确定最佳剂量。
[1496]
披露的一种或多种化合物或其组合物可以在可诱导crs的疗法之前、期间和/或之后施用。在一个实施例中，披露的一种或多种化合物或其组合物在可诱导crs的疗法开始前48小时内施用，例如在疗法的24、12、6、4或2小时内施用。在另一个实施例中，披露的一种或多种化合物或其组合物可以在疗法过程中施用。在另一个实施例中，披露的一种或多种化合物或其组合物可以在疗法完成后立即施用或在疗法完成后不久施用(例如，在疗法完成后24、48、72或96小时或1周内)。在另一个实施例中，披露的一种或多种化合物或其组合物可以在由疗法之前、期间或之后组成的两个或更多个时间段内施用。
[1497]
对于预防性给药，披露的一种或多种化合物或其组合物可以施用给有发生crs风险的患者或受试者。例如，一种或多种化合物或其组合物可以在开始可能引起crs的治疗之前、基本上与这种治疗开始同时或在开始治疗之后施用给受试者。一种或多种化合物或其组合物也可以预防性地施用给个体，该个体可能用已在其他个体中引起crs的治疗重复治疗，即使该受试者先前没有发生crs。
[1498]
可以最初从体外测定中估计有效剂量。例如，可以配制用于受试者的初始剂量以实现如在体外测定中测量的等于或高于特定化合物的ic
50
或ec
50
的活性化合物的循环血液或血清浓度。考虑特定化合物的生物利用度，可以计算剂量以实现这样的循环血液或血清浓度。fingl和woodbury，“general principles”[一般原则]，在：goodman和gilman的the pharmaceutical basis of therapeutics[药物治疗基础]，第1章，第1-46页，pergamon press[培格曼出版社]，以及其中引用的参考文献，提供了关于有效剂量的另外的指导。
[1499]
在一些实施例中，所公开的化合物具有从大于0至20μm(如从大于0至10μm、从大于0至5μm、从大于0至1μm、从大于0至0.5μm、或从大于0至0.1μm)的ec
50
。
[1500]
初始剂量也可以从体内数据估计，例如动物模型，包括小鼠和非人类灵长类动物模型。crs动物模型是本领域普通技术人员已知的，并且可以在以下中找到另外的信息：norelli，m.，camisa，b.，barbiera，g.等人monocyte-derived il-1 and il-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to car t cells[由于car t细胞，对于细胞因子释放综合征和神经毒性而言差别性地要求单核细胞衍生的il-1和il-6].nat med.[自然医学]2018；24：739-748，和giavridis，t.，van der stegen，s.j.c.，eyquem，j.，hamieh，m.，piersigilli，a.，和sadelain，m.car t cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by il-1 blockade[car t细胞诱导的细胞因子释放综合征由巨噬细胞介导并通过il-1阻断而减轻].nat med.[自然医学]2018；24：731-738
[1501]
披露的化合物的剂量通常在从约大于0mg/kg/天(例如0.0001mg/kg/天或0.001mg/kg/天或0.01mg/kg/天)至高达至少约1000mg/kg/天(例如高达100mg/kg/天)的范围内，但可以更高或更低，除了其他因素之外，这取决于化合物的活性、其生物利用度、施用方式和本文中讨论的各种因素。更典型地，该剂量(或有效量)可以在至少每天一次给予的从约0.0025mg/kg至约1mg/kg的范围内，如从0.01mg/kg至约0.5mg/kg、或从约0.05mg/kg至约0.15mg/kg。总日剂量典型地在每天从约0.1mg/kg至约5mg/kg或至约20mg/kg的范围内，如每天从0.5mg/kg至约10mg/kg或从每天约0.7mg/kg至约2.5mg/kg。除了其他因素之外，剂量可以更高或更低，取决于化合物的活性、其生物利用度、施用方式以及以上讨论的各种因素。
[1502]
可以针对个体调整剂量和剂量间隔以提供一种或多种化合物的足以实现和/或维持所希望的治疗或预防效果的血浆水平。例如，化合物可以每天一次、每天多次、每周一次、每周多次(例如每隔一天)、每月一次、每月多次或每年一次施用，除其他事物以外，这取决于施用方式、正被治疗的具体适应症、以及处方医师的判断。无需过度的实验，本领域普通技术人员能够最优化有效的局部剂量。在一些实施例中，待施用的组合物中的披露的化合物的量，或本文披露的方法中待施用的化合物的量是次优剂量。如在此使用，次优剂量是在单一疗法或标准护理联合疗法中通常用于单次施用给患者的剂量。
[1503]
包含一种或多种披露的化合物的组合物典型地包含从大于0至高达99％的化合物、或多种化合物、和/或其他治疗剂(按总重量百分比)。更典型地，包含一种或多种披露的化合物的组合物包含从约1至约20总重量百分比的化合物和其他治疗剂，以及从约80至约99重量百分比的药学上可接受的添加剂。
[1504]
优选地，一种或多种化合物或其组合物将提供治疗或预防益处而不引起实质的毒性。化合物的毒性可以使用标准制药程序进行确定。在毒性和治疗(或预防)作用之间的剂量比率是治疗指数。表现出高治疗指数的化合物是优选的。
[1505]
viii.实例
[1506]
实例1
[1507]
嘧啶-2，4-二胺的合成
[1508]
5-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮的合成：
[1509]
向装有5-氨基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮(300.1mg，2.0mmol)和2，4-二氯-5-甲基嘧啶(423.8mg，2.6mmol)的小瓶中添加meoh(8ml)和h2o(2ml)。将混浊混合物在室温搅拌64小
时。通过过滤收集来自反应混合物的沉淀，用etoac(3ml
×
2)洗涤，并进一步真空干燥。得到呈灰白色固体的5-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮：394mg(71％产率)；1h nmr(300mhz，dmso)δ11.68(br s，1h)，8.62(s，1h)，7.94(d，j＝0.8，1h)，6.97(d，j＝2.0，1h)，6.82(d，j＝8.1，1h)，6.74(dd，j＝2.0，8.1，1h)，2.15(s，3h)；lcms(m+)m/z 277.10。
[1510]
n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(3-甲基磺酰基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺的合成：(i-16)
[1511]
向装有5-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮(138.3mg，0.5mmol)和3-(甲基磺酰基)苯胺盐酸盐(207.7mg，1.0mmol)的小瓶中添加i-proh(10ml)，然后添加tfa(116μl，1.5mmol)。将小瓶紧紧封闭，并将反应混合物在85℃-90℃搅拌40小时。真空除去溶剂，并且将粗产物通过rp-hplc纯化。得到呈单三氟乙酸盐的n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-5-基)-n2-(3-甲基磺酰基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺：灰白色固体，129mg(49％产率)；1h nmr(300mhz，dmso)δ11.60(s，1h)，9.43(s，1h)，8.43(s，1h)，8.20(s，1h)，8.11(br d，j＝7.5，1h)，7.96(d，j＝0.8，1h)，7.49-7.33(m，4h)，7.27(d，j＝8.5，1h)，3.13(s，3h)，2.16(s，3h)；lcms(m+)m/z 412.47。
[1512]
5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮的合成：
[1513]
向装有5-氨基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(298.3mg，2.0mmol)和2，4-二氯-5-氟嘧啶(434.1mg，2.6mmol)的小瓶职工添加meoh(8ml)和h2o(2ml)。将混浊溶液在室温搅拌3天。通过过滤收集来自反应混合物的沉淀，并且用etoac(3ml
×
2)洗涤，并进一步真空干燥。得到呈灰白色固体的5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮：390.3mg(70％产率)；1h nmr(300mhz，dmso)δ10.69(s，1h)，10.63(s，1h)，9.87(s，1h)，8.27(d，j＝3.6，1h)，7.35(d，j＝1.9，1h)，7.18(dd，j＝1.9，8.3，1h)，6.93(d，j＝8.3，1h)；lcms(m+)m/z 279.80。
[1514]
4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉的合成：
[1515]
在圆底烧瓶中，向2-溴-5-硝基吡啶(5g，24.6mmol)的二氯甲烷(125ml)溶液中添加吗啉(5.4ml，61.5mmol)。将反应回流4小时，然后冷却至室温。随后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液。将有机层干燥(na2so4)，过滤，并在真空中除去溶剂。得到呈黄色固体的4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉：4.9g(95％产率)；1h nmr(300mhz，dmso)δ8.95(d，j＝2.7，1h)，8.22(dd，j＝2.7，9.6，1h)，6.92(d，j＝9.6，1h)，3.74-3.65(m，8h)；lcms(m+)m/z 210.34。
[1516]
6-吗啉代吡啶-3-胺的合成：
[1517]
向4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(4.9g，23.4mmol)的etoh(250ml)溶液中添加10％pd/活性炭500mg。氢化在帕尔烧瓶中在室温、40psi下进行2小时。滤出固体并收集滤液。真空除去溶剂。得到呈紫色固体的6-吗啉代吡啶-3-胺：3.7g(88％产率)；1h nmr(300mhz，dmso)δ7.64(d，j＝2.7，1h)，6.96(dd，j＝2.7，8.8，1h)，6.65(d，j＝8.8，1h)，4.63(s，2h)，3.72-3.69(m，4h)，3.21-3.18(m，4h)；lcms(m+)m/z 180.08。
[1518]
n4-(苯并咪唑啉-2-酮-5-基)-n2-((2-吗啉基)吡啶-5-基)-5-氟嘧啶-2，4-二胺的合成：(ii-19)
[1519]
将5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(27.6mg，0.1mmol)
和6-吗啉代吡啶-3-胺(35.8mg，0.2mmol)添加i-proh(2ml)，然后添加tfa(10μl，0.13mmol)。将小瓶紧紧封闭，并且将混浊溶液在95℃搅拌2天。真空除去溶剂，并且将粗产物通过rp-hplc纯化。得到呈浅橙色固体的作为二-三氟乙酸盐的n4-(苯并咪唑啉-2-酮-5-基)-n2-((2-吗啉基)吡啶-5-基)-5-氟嘧啶-2，4-二胺：51.1mg(79％产率)；1h nmr(300mhz，dmso)δ10.61(s，2h)，9.79(br s，1h)，9.55(br s，1h)，8.31(s，1h)，8.13(d，j＝4.4，1h)，7.92(br d，j＝8.8，1h)，7.22(d，j＝8.1，1h)，7.18(s，1h)，7.10(br d，j＝8.8，1h)，6.89(d，j＝8.1，1h)，3.78-3.75(m，4h)，3.50-3.47(m，4h)；lcms(m+)m/z 423.00。
[1520]
6-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮的合成：
[1521]
向装有6-氨基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮(1.0g，6.7mmol)和2，4-二氯-5-甲基嘧啶(1.4g，8.7mmol)的小瓶中添加溶剂meoh(20ml)和h2o(5ml)。将混浊混合物在室温下搅拌2天。通过过滤收集来自反应混合物的沉淀，用h2o(3ml
×
2)和etoac(3ml
×
2)洗涤，并进一步真空干燥。得到呈浅褐色固体的6-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮：1.59g(86％产率)；1h nmr(300mhz，dmso)δ11.59(s，1h)，8.87(s，1h)，7.99(s，1h)，7.56(s，1h)，7.28(d，j＝8.3，1h)，7.06(d，j＝8.3，1h)，2.14(s，3h)。
[1522]
n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-6-基)-n2-((3-吗啉基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺的合成：(i-48)
[1523]
向装有6-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮(27.7mg，0.1mmol)和3-吗啉代苯胺(26.7mg，0.15mmol)的小瓶中添加i-proh(2ml)，然后添加tfa(10μl，0.13mmol)。将小瓶紧紧封闭，并且将溶液在95℃搅拌2天。真空除去溶剂，并且将粗产物通过rp-hplc纯化。得到呈浅棕褐色固体的n4-(苯并[d]噁唑-2(3h)-酮-6-基)-n2-((3-吗啉基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺：32.9mg(78％产率)；1h nmr(300mhz，dmso)δ11.57(s，1h)，8.97(s，1h)，8.46(s，1h)，7.90(s，1h)，7.81(s，1h)，7.37(d，j＝8.3，1h)，7.27(s，1h)，7.14(d，j＝8.3，1h)，7.07-7.01(m，2h)，6.58-6.50(m，1h)，3.68-3.65(m，4h)，2.95-2.92(m，4h)，2.14(s，3h)；lcms(m+)m/z 419.03。
[1524]
n4-(苯并噁唑啉-2-酮-5-基)-n2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]-5-甲基嘧啶-2，4-二胺的合成：(ii-13)
[1525]
向装有5-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮(27.7mg，0.5mmol)和6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(38.4mg，1.0mmol)的小瓶中添加i-proh(2ml)，然后添加tfa(10μl，0.13mmol)。将小瓶紧紧封闭，并将反应混合物在85℃搅拌2天。真空除去溶剂，并且将粗产物通过rp-hplc纯化。将纯化的化合物(呈三氟乙酸盐)溶解在meoh-h2o(1∶4，2ml)中并通过pl-hco
3-mp-spe柱，用相同的溶剂(1ml)洗涤。收集滤液并通过冻干除去溶剂。得到呈紫色固体(23.1mg(53％产率))的n4-(苯并噁唑啉-2-酮-5-基)-n2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；1h nmr(300mhz，dmso)δ11.57(s，1h)，8.73(s，1h)，8.30-8.28(m，2h)，7.87-7.84(m，2h)，7.46-7.28(m，2h)，7.22(d，j＝8.5，1h)，6.71(d，j＝9.1，1h)，3.40-3.37(m，4h，与h2o重叠)，2.44-2.41(m，4h)，2.25(s，3h)，2.11(s，3h)；lcms(m+)m/z 433.52。
[1526]
n4-(苯并咪唑啉-2-酮-5-基)-n2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]-5-氟嘧啶-2，4-二胺的合成：(ii-16)
[1527]
向装有5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(28.0mg，
0.1mmol)和6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(38.4mg，0.2mmol)的小瓶中添加i-proh(2ml)，然后添加tfa(10μl，0.13mmol)。将小瓶紧紧封闭，并且将溶液在85℃搅拌2天。真空除去溶剂，并且将粗产物通过rp-hplc纯化。将纯化的化合物(呈三氟乙酸盐)溶解在meoh-h2o(1：4，2ml)中并通过pl-hco
3-mp-spe柱，用相同的溶剂(1ml)洗涤。收集滤液并通过冻干除去溶剂。得到呈紫色固体的n4-(苯并咪唑啉-2-酮-5-基)-n2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]-5-氟嘧啶-2，4-二胺：26.2mg(60％产率)；1h nmr(300mhz，dmso)δ10.56(s，1h)，10.52(s，1h)，9.16(s，1h)，8.85(s，1h)，8.27(br d，j＝2.3，1h)，8.00(br d，j＝3.8，1h)，7.84(dd，j＝2.3，9.1，1h)，7.30(dd，j＝1.7，8.2，1h)，7.17(d，j＝1.7，1h)，6.86(d，j＝8.2，1h)，6.73(d，j＝9.1，1h)，3.40-3.37(m，4h，与h2o重叠)，2.44-2.41(m，4h)，2.25(s，3h)；lcms(m+)m/z 436.50。
[1528]
6-(5-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮的合成：(ii-25)
[1529]
向装有5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(28.0mg，0.1mmol)和6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(38.4mg，0.2mmol)的小瓶中添加i-proh(2ml)，然后添加tfa(10μl，0.13mmol)。将小瓶紧紧封闭，并且将溶液在85℃搅拌2天。真空除去溶剂，并且将粗产物通过rp-hplc纯化。将纯化的化合物(呈三氟乙酸盐)溶解在meoh-h2o(1∶4，2ml)中并通过pl-hco
3-mp-spe柱，用相同的溶剂(1ml)洗涤。收集滤液并通过冻干除去溶剂。得到呈紫色固体的6-(5-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮：26.2mg(60％产率)；1h nmr(300mhz，dmso)δ11.70(s，1h)，9.97(s，1h)，9.49(s，1h)，8.15(s，1h)，7.82(s，1h)，7.65(d，j＝11.7，2h)，7.21(d，j＝8.8，1h)，7.05(d，j＝8.4，1h)，6.89(d，j＝8.9，1h)，4.34-4.31(m，4h)，3.09-3.07(m，4h)，2.85(s，3h)，2.13(s，3h)。
[1530]
化合物i-1至i-538、ii-1至ii-153、iii-1至iii-14和iv-1至iv-64通过与本文所述和/或本领域普通技术人员已知的方法相似的方法制备。关于这些化合物的其他信息可以在国际公开号wo 2010/085684中找到，将其通过引用以其全文并入本文。
[1531]
实例2
[1532]
吡唑化合物的合成
[1533]
胺106的制备：
[1534][1535]
将2-(1h-吡唑-3-基)吡啶(10g)悬浮在浓缩的磺酸(30ml)中，然后将发烟硝酸(6.5ml，2当量)在搅拌的同时逐滴添加至该溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将其通过倾倒进冰水(500ml)中淬灭。将水溶液通过添加固体碳酸钠中和直至ph达到约8。将白色沉淀物通过过滤收集、用水洗涤并干燥以给出2-(4-硝基-1h-吡唑-3-基)吡啶102(13g，99％产率)。
[1536]
将2-(4-硝基-1h-吡唑-3-基)吡啶102(2g)、和1-溴-3-乙氧基环丁烷(90％反式异构体，2g)悬浮在thf(20ml)和dmf(10ml)中。将氢化钠(60％在油中，670mg，1.5当量)添加至该反应中。将反应溶液在100℃下加热3天，然后蒸发。将残余物通过combiflash色谱法(etoac在己烷中＝10％-100％)进行纯化以给出产物104。
[1537]
将化合物104溶解在etoac(100ml)中并用10％pd-c催化剂(200mg)填充。将反应混合物在40psi氢气下震摇1小时。lc-ms指示硝基基团完全还原。将催化剂通过硅藻土过滤出并用etoac(5x20ml)洗涤。将滤液进行浓缩以给出胺106(在两个步骤中，1.4g，52％产率)。
[1538]
v-28的示例性合成：n-(1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺。
[1539][1540]
将化合物106(700mg)、5-溴-2-糠酸(622mg，1.2当量)、和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯(hatu)(1.54g，1.5当量)溶解在thf(30ml)中，并将二异丙基乙胺(dipea)(0.7ml，1.5当量)添加至该溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。将残余物通过combiflash色谱法(etoac在己烷中＝10％-100％)进行纯化以给出产物108(1g，87％产率)。
[1541]
将化合物108(1g)、吡唑-4-硼酸(780mg，3当量)、na2co3(2.45g，10当量)和pdcl2(dppf)2(250mg)在二噁烷(15ml)和水(15ml)中搅拌。将反应混合物在100℃下加热过夜。lc-ms指示完全转化为产物。将反应混合物蒸发并通过combiflash色谱法(2.0m nh3/meoh在dcm中＝0-20％)进行纯化以给出所希望的产物v-28(750mg，77％产率)。1h nmr(300mhz，dmso)δ13.25(br，1h)，11.63(s，1h)，8.72(dd，j＝6.0hz，1h)，8.39(s，1h)，8.25(s，1h)，8.06(d，j＝6.9hz，1h)，7.95(m，2h)，7.42(m，1h)，7.26(d，j＝3.9hz，1h)，6.77(d，j＝3.3hz，1h)，4.60(p，j＝7.8hz，1h)，3.83(p，j＝7.5hz，1h)，3.40(q，j＝6.9hz，2h)，2.79(m，2h)，2.41(m，2h)，1.13(t，j＝6.9hz，3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e)：419.60(mh+)。
[1542]
2-甲基-1-(4-硝基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)丙-2-醇(110)的制备。
[1543][1544]
称出氢化钠(1.657g，41.4mmol)并添加至具有磁力搅拌棒的干反应管中并冷却至0℃。将其小心地悬浮在86ml thf中，并将该系统用氮气吹扫。将2-(4-硝基-1h-吡唑-3-基)
吡啶(3.928g，20.7mmol)添加进40ml二甲基甲酰胺中，随后用7ml二甲基甲酰胺洗涤。将其在0℃下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌30分钟。然后将其冷却至0℃并添加异丁烯氧化物(5.5ml，61.9mmol)。将该反应搅拌温至室温，在100℃下加热3小时并在室温下搅拌过夜。将反应用氢化钠(0.445g，11.2mmol)和异丁烯氧化物(1.8ml，20.3mmol)再填充，并在100℃再次加热2小时。用水淬灭反应并浓缩至干；将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将水性层用乙酸乙酯萃取三次以上，并将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将产物溶液过滤、在二氧化硅上浓缩并通过柱色谱法进行纯化。在干燥之后，在两个批次中获得1.92g的标题化合物110(35％产率)。
[1545]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ8.73(s，1h)，8.72-8.45(m，1h)，7.95-7.88(m，1h)，7.71-7.65(m，1h)，7.51-7.43(m，1h)，4.89(s，1h)，4.14(s，2h)，1.14(s，6h)。m/z＝263(m+h)
+
。
[1546]
1-(4-氨基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇112的制备。
[1547][1548]
在100ml乙酸乙酯中，将2-甲基-1-(4-硝基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)丙-2-醇110(0.994g，3.8mmol)添加至parr反应瓶中。将其置于氮气下并用(湿的)10％pd碳(0.404g，0.2mmol)填充。将其在parr氢化器上在60psi氢气下运行过夜。将该反应通过硅藻土进行过滤，用甲醇洗涤，在二氧化硅上浓缩并通过柱色谱法进行纯化。在高真空下干燥之后获得0.723g的标题化合物112(82％产率)。
[1549]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ8.51(ddt，j＝5.0，1.9，0.9hz，1h)，7.85-7.71(m，2h)，7.23-7.11(m，2h)，4.98(s，2h)，4.68(s，1h)，3.92(s，2h)，1.08(s，6h)。m/z＝233(m+h)
+
。
[1550]
5-溴-n-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺114的制备。
[1551][1552]
称出5-溴呋喃-2-甲酸(0.148g，0.77mmol)并添加至具有磁力搅拌棒的烧瓶中。将其溶解在33ml二氯甲烷中，并添加二异丙基乙胺(0.20ml，1.2mmol)，随后添加hatu(0.381g，1.0mmol)。将其在室温下搅拌30分钟，并将1-(4-氨基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇112(0.214g，0.92mmol)添加进13ml二氯甲烷溶液中。将该反应在室
温下搅拌过夜。将其在二氧化硅上直接浓缩并通过柱色谱法进行纯化。干燥后，得到0.358g标题化合物114。(基于氨基吡唑的96％质量平衡；与氢化丁基相关的副产物保留在纯化产物中。将其直接使用。)
[1553]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ11.82(s，1h)，8.65(ddd，j＝5.0，1.8，1.0hz，1h)，8.34(s，1h)，8.02-7.90(m，2h)，7.41(ddd，j＝7.2，5.0，1.6hz，1h)，7.27(d，j＝3.6hz，1h)，6.88(d，j＝3.6hz，1h)，4.77(s，1h)，4.11(s，2h)，1.12(s，6h)。m/z＝405/407(m+h)
+
(溴同位素)。
[1554]
v-1的制备：n-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺。
[1555][1556]
将在1.7ml预混合的7/3二甲氧基乙烷/乙醇溶液中的5-溴-n-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺114(49mg，0.12mmol)添加至具有磁力搅拌棒的微波反应小瓶中。称出(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸(99mg，0.78mmol)并添加至该小瓶中。添加2m水性碳酸钠溶液(0.41ml，0.82mmol)并使该反应经受剧烈的表面下的氮气喷射。添加pd[p(ph)3]2cl2(16mg，0.02mmol)，将该管在氮气下密封，然后在微波中在130℃下加热30分钟。将该反应在管中处理，首先用乙酸乙酯稀释。将其按顺序用盐水、1m水性氢氧化钠溶液、和盐水洗涤，将水性层从管底部吸出。将水性层用乙酸乙酯反萃取两次，并将合并的有机层在小瓶中经硫酸钠干燥。将产物溶液过滤进另一个小瓶中，蒸发，并通过制备型hplc进行纯化。在干燥之后，获得呈tfa盐的6mg的标题化合物v-1(10％产率；回收另外的12mg较不纯的产物)。
[1557]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ11.65(s，1h)，8.75(ddd，j＝5.0，1.8，0.9hz，1h)，8.38(s，1h)，8.19(s，1h)，8.02(dt，j＝8.2，1.2hz，1h)，7.99-7.92(m，1h)，7.90(d，j＝0.7hz，1h)，7.43(ddd，j＝7.3，4.9，1.4hz，1h)，7.27(d，j＝3.6hz，1h)，6.76(d，j＝3.6hz，1h)，4.78(s，1h)，4.11(s，2h)，3.95(s，3h)，1.12(s，6h)。m/z＝407(m+h)
+
。
[1558]
v-3的制备：n-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺。
[1559]
[1560]
称出5-溴-n-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺114(0.289g，0.71mmol)并添加至具有磁力搅拌棒的微波反应管中。添加吡唑-4-硼酸(0.511g，4.6mmol)，随后添加10ml的7：3二甲氧基乙烷/乙醇溶液。将碳酸钠(0.514g，4.8mmol)溶解在2.42ml水中并添加至该反应中。使其经受剧烈的表面下氮气喷射。添加pd[p(ph)3]2cl2(60mg，0.09mmol)，将该管在氮下密封，然后在微波中在130℃下加热30分钟。
[1561]
将溶液稀释到乙酸乙酯中，先用盐水洗涤，然后用1m氢氧化钠水溶液洗涤，再用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。(分析碱洗液中的所希望的产物以监测水层的潜在损失。)将产物溶液过滤、在二氧化硅上浓缩并通过柱色谱法进行纯化。在干燥之后获得0.180g的标题化合物v-3(64％产率)。
[1562]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ13.27(s，1h)，11.67(s，1h)，8.74(ddd，j＝5.0，1.8，0.9hz，1h)，8.38(s，1h)，8.26(s，1h)，8.10-7.80(m，3h)，7.43(ddd，j＝7.3，5.0，1.4hz，1h)，7.27(d，j＝3.5hz，1h)，6.78(d，j＝3.5hz，1h)，4.78(s，1h)，4.11(s，2h)，1.13(s，6h)。m/z＝393(m+h)
+
。
[1563]
v-4的制备：叔丁基4-(5-((1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)呋喃-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸酯。
[1564][1565]
称出5-溴-n-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺(2.435g，6.0mmol)并添加至具有磁力搅拌棒的反应管中。添加1-boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(3.535g，12.0mmol)，并将这些溶解在60ml二甲基甲酰胺中。称出并添加碳酸铯(3.916g，12.0mmol)，并使该反应经受剧烈的表面下氮气喷射。添加pd(dppf)cl2·
ch2cl2(0.491g，0.60mmol)，随后添加ag2o(1.391g，6.0mmol)。将该管在氮气下密封并在室温下搅拌过夜。然后将反应溶液与在相同的条件下运行的0.64mmol预示反应组合，并通过硅藻土进行过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至干燥并在乙酸乙酯和水之间分配。将水性层用乙酸乙酯萃取三次以上，并将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将产物溶液过滤、在二氧化硅上浓缩并通过柱色谱法进行纯化。将纯的级分合并，浓缩并在高真空下干燥以给出2.2g的标题化合物v-4(69％总产率)。
[1566]1h nmr(300mhz，氯仿-d)δ11.83(s，1h)，8.69(ddd，j＝5.0，1.9，1.0hz，1h)，8.60-8.33(m，2h)，8.29-7.91(m，2h)，7.79(ddd，j＝8.1，7.5，1.7hz，1h)，7.28-7.21(m，2h)，6.62(d，j＝3.6hz，1h)，4.35(t，j＝5.6hz，2h)，3.86(t，j＝5.6hz，2h)，3.51(q，j＝7.0hz，2h)，1.72(s，9h)，1.19(t，j＝7.0hz，3h)。m/z＝493(m+h)
+
。
[1567]
2-溴-n-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺116的制备。
[1568][1569]
称出2-溴噻唑-4-甲酸(0.257g，1.2mmol)并将其添加至具有磁力搅拌棒的烧瓶中，并吸收在53ml二氯甲烷中。添加二异丙基乙胺(0.322ml，1.8mmol)，随后添加hatu(0.611g，1.6mmol)并将该反应在室温下搅拌60分钟。将1-(4-氨基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇112(0.344g，1.5mmol)添加进21ml二氯甲烷溶液中，并将该反应在室温下搅拌过夜。将其在二氧化硅上直接浓缩并通过柱色谱法进行纯化。发现含有产物的级分全部都含有作为污染物的羟基氮杂苯并三唑。将这些浓缩并在乙酸乙酯和饱和水性碳酸氢钠之间分配。将水性层用乙酸乙酯洗涤直至产物完全萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤、浓缩并在高真空下干燥得到0.429g纯的标题化合物114(82％产率)。
[1570]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ12.23(s，1h)，8.70-8.57(m，1h)，8.42(d，j＝5.7hz，2h)，8.06-7.87(m，2h)，7.39(ddd，j＝7.3，4.9，1.5hz，1h)，4.78(s，1h)，4.12(s，2h)，1.12(s，6h)。m/z＝422/424(m+h)
+
(溴同位素)。
[1571]
vi-1的制备：n-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺。
[1572][1573]
称出2-溴-n-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺116(0.212g，0.50mmol)并将其添加至具有磁力搅拌棒的微波反应小瓶中。添加1-boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.944g，3.2mmol)，随后添加4.9ml二甲氧基乙烷和2.1ml乙醇。将碳酸钠(0.362g，3.4mmol)溶解在1.7ml水中并添加至该反应中。使该溶液经受剧烈的表面下氮气喷射并添加pd[p(ph)3]2cl2(60mg，0.09mmol)。将管在氮气下密封并在微波中在130℃下加热30分钟。
[1574]
将该溶液稀释进乙酸乙酯中并用饱和水性碳酸氢钠和盐水洗涤。将乳化层用乙酸乙酯反萃取三次，并将合并的有机层经硫酸钠干燥。将其过滤、浓缩，并通过柱色谱法进行纯化，干燥后给出0.160g的标题化合物vi-1(78％产率)。
[1575]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ13.42(s，1h)，12.21(s，1h)，8.77(ddd，j＝5.0，1.8，1.0hz，1h)，8.45(s，1h)，8.44-8.05(br s，2h)，8.28(s，1h)，8.03-7.90(m，2h)，7.42(ddd，j
＝7.4，4.9，1.4hz，1h)，4.79(s，1h)，4.12(s，2h)，1.13(s，6h)。m/z＝410(m+h)
+
。
[1576]
vi-11的制备：n-(1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺。
[1577][1578]
将化合物106(680mg)、2-溴噻唑-4-甲酸(658mg，1.2当量)、和hatu(1.5g，1.5当量)溶解在thf(30ml)中，并将dipea(0.7ml，1.5当量)添加至该溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。将残余物通过combiflash色谱法(etoac在己烷中＝10％-100％)进行纯化以给出产物118(980mg，83％产率)。
[1579]
将化合物118(1g)、吡唑-4-硼酸(750mg，3当量)、na2co3(2.37g，10当量)和pdcl2(dppf)2(200mg)在二噁烷(15ml)和水(15ml)中搅拌。将反应混合物在100℃下加热过夜。lc-ms指示完全转化为产物。将反应混合物蒸发并通过combiflash色谱法(2.0m nh3/meoh在dcm中＝0-20％)进行纯化以给出所希望的产物vi-11(700mg，72％产率)。1h nmr(300mhz，dmso)δ13.41(br，1h)，12.18(s，1h)，8.75(d，j＝4.5hz，1h)，8.46(m，2h)，8.27(s，1h)，8.06(m，2h)，7.93(m，1h)，7.42(m，1h)，4.61(p，j＝8.1hz，1h)，3.84(p，j＝6.9hz，1h)，3.41(q，j＝6.9hz，2h)，2.80(m，2h)，2.44(m，2h)，1.13(t，j＝6.9hz，3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e)：436.56(mh+)。
[1580]
4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑120的制备。
[1581][1582]
将72ml浓硫酸添加至具有磁力搅拌棒的烧瓶中并冷却至0℃。称出3-(三氟甲基)-吡唑(12.070g，88.70mmol)并将其逐渐地添加。附接另外的漏斗并用90％发烟硝酸(36ml，766mmol)填充。将其在0℃下逐滴添加，并将反应搅拌温至室温过夜。然后在室温下将该反应用上文描述的相同的硝酸(19ml，404mmol)再次填充，然后停止。在室温下继续搅拌过夜。
[1583]
将该反应倾倒进冰中并通过缓慢添加200g碳酸钠中和。用1m盐酸将ph调节至6，并将该溶液用乙酸乙酯萃取六次。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤、并浓缩至油。将其结晶，并将固体用最少的二氯甲烷洗涤，在干燥后给出3.250g的标题化合物120。将第二次收获物从滤液中分离以给出多于1.752g产物(31％产率)。另外的产物保留在滤液中。
[1584]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ9.16(s，1h)。m/z＝180(m-h)-。
[1585]
3-(4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-酮122的制备。
[1586][1587]
将化合物120(1.2356g，6.82mmol)在去了皮重的反应烧瓶中干燥并称重。将其吸收在22ml四氢呋喃中，并添加磁力搅拌棒。将3-溴环丁烷-1-酮(1.3837g，9.29mmol)在去了皮重的小瓶中称重，并向该反应中添加11ml四氢呋喃溶液。称出并添加碳酸钾(1.417g，10.25mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。
[1588]
接下来将反应用在5ml四氢呋喃中的3-溴环丁烷-1-酮(1.232g，8.27mmol)重新进行填充，并在室温下搅拌过夜。然后将该混合物浓缩以去除thf，并在乙酸乙酯和水之间分配。将水性层用乙酸乙酯萃取三次以上，并将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将其过滤并浓缩，并且使其自发地结晶。收集固体，用最小体积的二氯甲烷洗涤，并在高真空下浓缩以给出677.2mg的标题化合物122。在从滤液中结晶之后，将第二次收获物分离给出多于432.2mg的产物122(65％产率)。1d noe实验证实了吡唑烷基化的n1分配。
[1589]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ9.44(s，1h)，5.34(p，j＝6.9hz，1h)，3.67(d，j＝6.7hz，4h)。没有观察到母体离子。
[1590]
(1s，3s)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)环丁-1-醇124的制备。
[1591][1592]
将化合物122(601.0mg，2.41mmol)在去了皮重的反应烧瓶中干燥并称重。将其溶解在12ml甲醇中，添加磁力搅拌棒，并将该溶液冷却至0℃。称出并添加硼氢化钠(137.9mg，3.64mmol)。将该反应在室温下搅拌2小时。在hplc显示完全之后，将其浓缩在二氧化硅上并通过柱色谱法进行纯化。在干燥之后，获得536.2mg的标题化合物124(88％产率)。
[1593]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ9.23(s，1h)，5.38(d，j＝6.7hz，1h)，4.63-4.46(m，1h)，4.06-3.89(m，1h)，2.83-2.70(m，2h)，2.42-2.29(m，2h)。m/z＝252(m+h)
+
。
[1594]
1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑126的制备。
[1595][1596]
将化合物124(189.6mg，0.76mmol)转移到具有磁力搅拌棒的5ml二氯甲烷的反应管中。称出并添加三氟甲磺酸银(586.2mg，2.28mmol)，并添加2，6-二叔丁基吡啶(0.58ml，2.62mmol)。将该反应冷却至0℃并添加乙基碘化物(0.20ml，2.50mmol)。然后去除冷却水浴，并将其在室温下搅拌过夜。将该反应与另一个在相同的条件下运行的反应(46.0mg，0.18mmol)组合，并通过硅藻土进行过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液在二氧化硅上浓缩并通过柱色谱法进行纯化。在干燥之后，获得172.8mg纯的标题化合物126(66％产率)。
[1597]1h nmr(300mhz，氯仿-d)δ8.33(s，1h)，4.46(tt，j＝9.0，7.5hz，1h)，3.90(tt，j＝7.5，6.4hz，1h)，3.47(q，j＝7.0hz，2h)，3.03-2.91(m，2h)，2.57-2.44(m，2h)，1.23(t，j＝7.0hz，3h)。m/z＝280(m+h)
+
。
[1598]
1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺128的制备。
[1599][1600]
在30ml乙酸乙酯中，将化合物126(231.4mg，0.83mmol)添加至parr反应瓶中。将其置于氮气下并用(湿的)10％pd碳(90.1mg，0.04mmol)填充。将其在parr氢化器上在50psi氢气下运行5小时。将该反应通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤并浓缩至干燥。hplc显示复合物混合物。将110.6mg的此残余物溶解在10ml甲醇中。称出并添加nicl
2 x水合物(400.1mg，1.68mmol，呈六水合物)，并将该混合物冷却至0℃。称出硼氢化钠(127.4mg，3.4mmol)并将其分批缓慢地添加。允许该反应搅拌过夜，温至室温。将其通过硅藻土进行过滤，用甲醇洗涤，在二氧化硅上浓缩并通过柱色谱法进行纯化。在干燥之后，获得76.2mg呈油状的标题化合物。(使用相似的条件将从氢化作用回收的残余物的剩余物还原，并获得另外的46.1mg的标题化合物128，59％产率)。
[1601]1h nmr(300mhz，氯仿-d)δ7.17(s，1h)，4.31(tt，j＝9.1，7.5hz，1h)，3.82(tt，j＝7.6，6.5hz，1h)，3.44(q，j＝7.0hz，2h)，2.93-2.80(m，2h)，2.45-2.32(m，2h)，1.22(t，j＝7.0hz，3h)。m/z＝250(m+h)
+
。
[1602]
2-溴-n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺130制备。
[1603][1604]
称出2-溴噻唑-4-甲酸(61.4mg，0.30mmol)并将其添加至具有磁力搅拌棒的烧瓶中，并吸收在12ml二氯甲烷中。添加二异丙基乙胺(0.077ml，0.44mmol)，随后添加hatu(145.4mg，0.38mmil)并将该反应在室温下搅拌45分钟。将化合物128(73mg，0.29mmol)添加进5ml二氯甲烷溶液中并将该反应在室温下搅拌过夜。将其在二氧化硅上直接浓缩并通过柱色谱法进行纯化。浓缩，然后将纯的级分在高真空下干燥得到71.0mg标题化合物130(55％产率)。
[1605]1h nmr(300mhz，氯仿-d)δ9.12(s，1h)，8.40(s，1h)，8.13(s，1h)，4.52-4.32(m，1h)，3.86(tt，j＝7.6，6.5hz，1h)，3.46(q，j＝7.0hz，2h)，2.91(dddd，j＝9.3，7.5，6.5，2.9hz，2h)，2.52(qdd，j＝9.9，5.2，2.6hz，2h)，1.23(t，j＝7.0hz，3h)。m/z＝439/441(m+h)
+
(溴同位素)。
[1606]
vi-62的制备：n-(1-((1s，3s)-3-乙氧基环丁基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺。
[1607][1608]
在溶液(4.2ml二甲氧基乙烷和3.0ml乙醇)中，将化合物130(67.7mg，0.15mmol)转移到具有磁力搅拌棒的微波反应管中。称出并添加1-boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(290.6mg，1.0mmol)。将碳酸钠(109.0mg，1.0mmol)称重在去了皮重的小瓶中，溶解在1.0ml水中，并添加至该反应中。使该溶液经受剧烈的表面下氮气喷射。称出并添加pd[p(ph)3]2cl2(18.4mg，0.03mmol)，并将管在氮气下密封。将其在微波下在100℃下加热30分钟。该溶液在乙酸乙酯和饱和水性碳酸氢钠之间进行分配。将水性层用乙酸乙酯萃取三次以上，并将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将其过滤、浓缩并经受柱色谱法。将最纯的级分浓缩以给出固体，将该固体用乙腈研磨并在高真空下浓缩以给出8.0mg的标题化合物vi-62。(回收另外的较不纯的物质)。
[1609]1h nmr(300mhz，氯仿-d)δ9.44(s，1h)，8.45(s，1h)，8.12(s，2h)，8.08(s，1h)，4.43(ddd，j＝16.6，9.3，7.5hz，1h)，3.87(tt，j＝7.7，6.4hz，1h)，3.47(q，j＝7.0hz，2h)，2.92(dddd，j＝9.3，7.5，6.5，3.3hz，2h)，2.54(tdd，j＝9.3，7.7，2.9hz，2h)，1.23(t，j＝
7.0hz，3h)。m/z＝427(m+h)
+
。
[1610]
2-溴-n-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺132的制备。
[1611][1612]
称出溴噻唑-4-甲酸(416.2mg，2.00mmol)并将其添加至具有磁力搅拌棒的烧瓶中，并吸收在40ml二氯甲烷中。添加二异丙基乙胺(0.52ml，3.0mmol)，随后添加hatu(990.4mg，2.60mmol)并将该反应在室温下搅拌45分钟。将1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(329.4mg，2.00mmol)添加进10ml二氯甲烷溶液中，并将该反应在室温下搅拌过夜。将其在二氧化硅上直接浓缩并通过柱色谱法进行纯化。在干燥之后，获得471.6mg的标题化合物132(66％产率，回收另外的较不纯的物质)。
[1613]1h nmr(300mhz，氯仿-d)δ9.12(s，1h)，8.29(s，1h)，8.13(s，1h)，3.96(s，3h)。m/z＝355/357(m+h)
+
(溴同位素)。
[1614]
vi-63的制备：n-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐。
[1615][1616]
称出化合物132(100.0mg，0.28mmol)和1-boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(531.4mg，1.80mmol)并将其添加至具有磁力搅拌棒的微波反应管中。添加7.7ml二甲氧基乙烷和5.5ml乙醇。将碳酸钠(200.2mg，1.89mmol)称重在去了皮重的小瓶中，溶解在2.0ml水中，并添加至该反应中。使该溶液经受剧烈的表面下氮气喷射。称出并添加pd[p(ph)3]2cl2(34.4mg，0.05mmol)，并将管在氮气下密封。将其在微波下在100℃下加热30分钟。将其浓缩以去除二甲氧基乙烷和乙醇，并用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将其通过制备型hplc进行纯化以给出化合物vi-64。在干燥之后，获得54.3mg呈三氟乙酸盐的标题化合物vi-63。
[1617]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ9.61(s，1h)，8.32(s，1h)，8.25(s，2h)，3.95(s，3h)。m/z＝343(m+h)
+
。
[1618]
(1s，3s)-3-(4-氨基-3-(3-氟吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁-1-醇134的制备。
[1619][1620]
称出(1s，3s)-3-(3-(3-氟吡啶-2-基)-4-硝基-1h-吡唑-1-基)环丁-1-醇(1.070g，3.85mmol)并将其添加至具有磁力搅拌棒的烧瓶中，并溶解在98ml乙酸乙酯中。将其置于氮气下并用(湿的)10％pd碳(117.8mg，0.014mmol)填充。在用氮气彻底吹扫之后，将其在氢气球下搅拌3小时。然后将该反应通过硅藻土过滤，用过量乙酸乙酯洗涤。将滤液进行浓缩并干燥以给出呈泡沫的标题化合物134的定量回收。将其用于下一个反应中而未经进一步纯化。
[1621]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ8.47-8.31(m，1h)，7.79-7.62(m，1h)，7.35-7.22(m，2h)，5.26(d，j＝6.6hz，1h)，4.94(s，2h)，4.34-4.18(m，1h)，3.93(td，j＝7.4，6.0hz，1h)，2.71(dtd，j＝8.7，7.1，3.0hz，2h)，2.27(qd，j＝8.7，2.9hz，2h)。m/z＝249(m+h)
+
。
[1622]
2-溴-n-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-羟基环丁基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺136的制备。
[1623][1624]
在去了皮重的反应烧瓶中将化合物134(0.96g，3.85mmol)干燥并称重。将其溶解在30ml二氯甲烷中，并与磁力搅拌棒一起添加10ml二甲基甲酰胺。
[1625]
称出并添加2-溴噻唑-4-甲酸(800.6mg，3.85mmol)。添加二异丙基乙胺(1.0ml，5.7mmol)，随后添加hatu(1.901g，5.00mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。将其在二氧化硅上直接浓缩并通过柱色谱法进行纯化。浓缩，然后将纯的级分在高真空下干燥得到1.158g的标题化合物136(69％产率)。
[1626]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ12.14(s，1h)，8.57-8.48(m，2h)，8.44(s，1h)，7.91(ddd，j＝11.5，8.4，1.3hz，1h)，7.52(ddd，j＝8.4，4.6，3.8hz，1h)，5.34(d，j＝6.9hz，1h)，4.52(tt，j＝9.1，7.3hz，1h)，4.05-3.91(m，1h)，2.86-2.72(m，2h)，2.39(qd，j＝8.6，2.8hz，2h)。m/z＝438/440(m+h)
+
(溴同位素)。
[1627]
vi-65的制备：n-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1s，3s)-3-羟基环丁基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺。
[1628][1629]
将在溶液(13ml二甲氧基乙烷和5.5ml乙醇)中的化合物136(0.497g，1.13mmol)转移到具有磁力搅拌棒的微波反应管中。称出并添加1-boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(1.334g，4.53mmol)。将碳酸钠(0.480g，4.53mmol)称重在去了皮重的小瓶中，溶解在4.5ml水中，并添加至该反应中。使该溶液经受剧烈的表面下氮气喷射。称出并添加pd[p(ph)3]2cl2(79.6mg，0.11mmol)，并将管在氮气下密封。将其在微波下在100℃下加热90分钟。将其浓缩以去除二甲氧基乙烷和乙醇，并用乙酸乙酯萃取四次。然而，存在基本上不溶解的固体。将其收集并反复用甲醇洗涤。在干燥之后，其给出174.0mg的90％纯度的标题化合物。
[1630]
将来自萃取的合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并与沉淀物固体的甲醇洗液组合。将该溶液在二氧化硅上浓缩并通过柱色谱法进行纯化。浓缩纯的级分给出固体，将该固体用最少的二氯甲烷研磨。在干燥之后，获得169.2mg的纯的标题化合物vi-65。
[1631]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ13.43(s，1h)，12.09(s，1h)，8.66(dt，j＝4.6，1.4hz，1h)，8.57(s，1h)，8.50(s，1h)，8.30(s，1h)，8.11(s，1h)，7.91(ddd，j＝11.5，8.4，1.3hz，1h)，7.54(ddd，j＝8.4，4.6，3.8hz，1h)，5.34(d，j＝6.9hz，1h)，4.61-4.42(m，1h)，3.98(h，j＝7.4hz，1h)，2.80(dtd，j＝9.6，6.9，2.8hz，2h)，2.47-2.33(m，2h)。m/z＝426(m+h)
+
。
[1632]
2-(4-硝基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吡唑-3-基)吡啶138的制备
[1633][1634]
将2-(4-硝基-1h-吡唑-3-基)吡啶(950mg，5.00mmol)、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基4-甲基苯磺酸酯(1.69g，5.41mmol)和cs2co3(2.44g，7.50mmol)在无水thf∶dmf(15ml，4∶1，v/v)中的搅拌悬浮液加热至100℃并搅拌16小时。将反应混合物稀释在水(50ml)中，用etoac(3x50ml)萃取，并将有机层用盐水(50ml)洗涤，经mgso4干燥，浓缩并进行柱色谱法(0-100％etoac于己烷中，梯度)给出呈浅棕色半固体的化合物138(910mg，55.14％)。ms(m/e)：330.34(mh+)。
[1635]
4-(4-硝基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)环己-1-酮140的制备。
[1636][1637]
向化合物138(910mg，2.75mmol)在丙酮∶h2o(20ml，1：1，v/v)中的搅拌溶液中添加吡啶鎓对甲苯磺酸酯(1.38g，5.50mmol)，并将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。将丙酮在真空中蒸发，将水性层用naoh淬灭至ph＝8，用etoac(3x50ml)萃取，将有机层用盐水洗涤(50ml)，经mgso4干燥，浓缩并进行柱色谱法(0-100％meoh在dcm中，梯度)给出呈深棕色油的化合物140(600mg，76.08％)。ms(m/e)：286.29(mh+)。
[1638]
(反式)-4-(4-硝基-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)环己-1-醇142的制备。
[1639][1640]
在0℃下，将nabh4(20mg，0.524mmol)添加至2(600mg，2.10mmol)在meoh(10ml)中的搅拌溶液中，搅拌0.5小时，浓缩并进行柱色谱法(0-100％meoh(1m nh3溶液)在dcm中，梯度)得到呈粘性油的产物142(362mg，60％)。
[1641]1h nmr(300mhz，氯仿-d)δ8.77(d，j＝4.8hz，1h)，8.29(s，1h)，7.84(m，2h)，7.36(m，1h)，4.24(m，1h)，3.76(m，1h)，3.46(s，1h)，2.14(m，8h)。
[1642]
lcms：纯度：87.43％。ms(m/e)：288.31(mh+)。
[1643]
2-(1-((反式)-4-乙氧基环己基)-4-硝基-1h-吡唑-3-基)吡啶146的制备。
[1644][1645]
在-20℃下，将nah(60％分散在矿物油中，60mg，1.50mmol)添加至化合物142(360mg，1.25mmol)和碘乙烷(200μl，2.50mmol)在无水dmf(8ml)中的搅拌溶液。允许反应混合物温至室温持续2小时。将反应混合物在水(40ml)中稀释，用etoac(3x50ml)萃取，并将有
机层用盐水(30ml)洗涤，经mgso4干燥，浓缩并进行柱色谱法(0-100％etoac在己烷中，梯度)得到呈粘性油的产物146(296mg，74.93％)。ms(m/e)：316.36(mh+)。
[1646]
1-((反式)-4-乙氧基环己基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-胺148的制备。
[1647][1648]
将化合物146(290g，0.917mmol)在etoac(10ml)中的溶液与pd/c(10％wt，50mg)在50psi h2(g)下氢化12小时，通过硅藻土过滤并浓缩以给出呈粘性油的化合物148(230mg，87.61％)。ms(m/e)：286.38(mh+)。
[1649]
2-溴-n-(1-((反式)-4-乙氧基环己基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺150的制备。
[1650][1651]
将hatu(458mg，1.20mmol)添加至在室温下持续10分钟的2-溴噻唑-4-甲酸(184mg，0.883mmol)和dipea(280μl，1.61mmol)在无水thf(4ml)中的搅拌溶液中，随后添加化合物148(230mg，0.803mmol)在无水thf(4ml)中的溶液。在1小时之后，将反应混合物在水(10ml)中稀释，用etoac(3x20ml)萃取，将有机层用盐水(20ml)洗涤，经mgso4干燥，浓缩并进行柱色谱法(0-100％etoac在己烷中，梯度)得到呈半固体的产物150，将其未经进一步纯化使用。评估定量产率。ms(m/e)：476.39(mh+)。
[1652]
vi-145的制备：n-(1-((反式)-4-乙氧基环己基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺。
[1653][1654]
将粗化合物150(0.803mmol)、1h-吡唑-4-硼酸(180mg，1.61mmol)、pd(dppf)cl2(65.6mg，0.080mmol)、2m na2co3(1.61ml，3.21mmol)和无水1，4-二噁烷(10ml)的混合物在105℃下加热并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释，用etoac(3x30ml)萃取，将有机层用盐水(20ml)洗涤，经mgso4干燥，浓缩并进行柱色谱法(0-100％etoac在己烷中，梯度)给出半固体，将其递交用于分析纯化，随后冷冻干燥以得到呈白色蓬松固体的标题化合物vi-145(75mg，20.15％)。
[1655]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ13.40(s，1h)，12.18(s，1h)，8.74(d，j＝4.8hz，1h)，8.49(s，1h)，8.35(s，1h)，8.27(s，1h)，8.10(s，1h)，7.97(m，2h)，7.39(t，j＝6.9hz，1h)，4.29(t，j＝11.7hz，1h)，3.47(td，j＝7.1，5.8hz，2h)，3.35(t，j＝11.7hz，1h)，2.09(d，j＝11.6hz，4h)，1.87(q，j＝11.8hz，2h)，1.35(q，j＝11.2hz，2h)，1.10(t，j＝6.9hz，3h)。lcms：纯度：100％。ms(m/e)：463.56(mh+)。
[1656]
vi-77：(4-(4-((1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸双钾盐。
[1657][1658]
向在乙腈(2ml)和水(1ml)中的(4-(4-((1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸酯(300mg)的混合物中添加1.0n氢氧化钾水性溶液(1.1ml，2当量)。在超声处理五分钟之后，将该溶液冷冻干燥持续24小时。将所得粉末悬浮在水(1ml)和异丙醇(5ml)中。将该混合物在70℃下搅拌五分钟直至形成澄清溶液。将该溶液冷却至室温。将所得沉淀物通过过滤收集，用异丙醇(3x1ml)洗涤并在高真空下在室温下干燥24小时以给出呈白色固体的钾盐(280mg)。
[1659]1h nmr(300mhz，氧化氘)δ7.83(d，1h)，7.80(s，1h)，7.64(s，1h)，7.42(s，1h)，7.41(m，1h)，7.29(s，1h)，7.17(d，j＝7.2hz，1h)，6.89(m，1h)，5.57(d，j＝8.1hz，2h)，4.13(m，1h)，3.91(t，j＝7.8hz，1h)，3.49(q，j＝7.2hz，2h)，2.83(m，2h)，2.19(m，2h)，1.14(t，j＝7.2hz，3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e)：546.23(mh+)。
[1660]
vi-78：(4-(4-((1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-ih-吡唑-1-基)甲基磷酸钙盐。
[1661][1662]
向在乙腈(2ml)和水(1ml)中的(4-(4-((1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸酯(309mg)的混合物中添加氢氧化钙(42mg，1当量)。在超声处理五分钟之后，将该反应混合物冷冻干燥持续24小时。将所得粉末悬浮在水(1ml)和异丙醇(5ml)中。将该混合物在70℃下搅拌五分钟，然后冷却至室温。将所得沉淀物通过过滤收集，用异丙醇(3x1ml)洗涤，并在高真空下在室温下干燥24小时以给出呈白色固体的钙盐(300mg)。
[1663]
lcms：纯度：95.41％；ms(m/e)：546.22(mh+)。
[1664]
vi-80：(4-(4-((1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸双铵盐。
[1665][1666]
向在乙腈(1ml)和水(1ml)中的(4-(4-((1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸酯(200mg)的混合物中添加在甲醇溶液中的2.0n铵(0.37ml，2当量)。在超声处理五分钟之后，将该溶液冷冻干燥持续24小时。将所得粉末悬浮在水(0.5ml)和异丙醇(3ml)中。将所得沉淀物通过过滤收集，用异丙醇(3x1ml)洗涤，并在高真空下在室温下干燥24小时以给出呈白色固体的铵盐(180mg)。
[1667]1h nmr(300mhz，氧化氘)δ7.71(s，2h)，7.56(s，1h)，7.33(m，2h)，7.19(s，1h)，7.08(d，j＝8.1hz，1h)，6.82(t，j＝5.7hz，1h)，5.53(d，j＝7.8hz，2h)，4.08(p，j＝7.8hz，1h)，3.89(m，1h)，3.48(q，j＝7.2hz，2h)，2.79(m，2h)，2.13(m，2h)，1.13(t，j＝7.2hz，3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e)：546.15(mh+)。
[1668]
vi-81：(4-(4-((1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸双赖氨酸盐。
[1669][1670]
向在乙腈(1ml)和水(1ml)中的(4-(4-((1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸酯(200mg)的混合物中添加l-赖氨酸(107mg，2当量)。在超声处理五分钟之后，将该溶液冷冻干燥持续24小时。将所得粉末悬浮在水(0.5ml)和异丙醇(3ml)中。将所得沉淀物通过过滤收集，用异丙醇(3x1ml)洗涤，并在高真空下在室温下干燥24小时以给出呈白色固体的双赖氨酸盐(200mg)。
[1671]1h nmr(300mhz，氧化氘)δ7.82(m，1h)，7.79(s，1h)，7.63(s，1h)，7.41(s，1h)，7.39(m，1h)，7.28(s，1h)，7.16(d，j＝9.0hz，1h)，6.88(m，1h)，5.56(d，j＝8.1hz，2h)，4.12(m，1h)，3.90(t，j＝7.8hz，1h)，3.61(t，j＝5.7hz，2h)，3.48(q，j＝6.9hz，2h)，2.88(t，j＝7.5hz，4h)，2.82(m，2h)，2.16(m，2h)，1.80-1.72(m，4h)，1.63-1.53(m，4h)，1.42-1.29(m，4h)，1.13(t，j＝7.2hz，3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e)：546.15(mh+)。
[1672]
vi-82：(4-(4-((1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-ih-吡唑-1-基)甲基磷酸双精氨酸盐。
[1673][1674]
向在乙腈(1ml)和水(1ml)中的(4-(4-((1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸酯(200mg)的混合物中添加l-精氨酸(128mg，2当量)。在超声处理五分钟之后，将该溶液冷冻干燥持续24小时。将所得粉末悬浮在水(0.5ml)和异丙醇(3ml)中。将所得沉淀物通过过滤收集，用异丙醇(3x1ml)洗涤，并在高真空下在室温下干燥24小时以给出呈白色固体的双精氨酸盐(200mg)。将该盐再次溶解在水(0.5ml)和丙酮(8ml)中。在50℃下加热10分钟之后，将该溶液冷却至室温。将所得沉淀物通过过滤收集，用丙酮洗涤，并在高真空下在室温下干燥24小时以给出呈白色固体的双精氨酸盐(120mg)。
[1675]1h nmr(300mhz，氧化氘)δ7.88(d，j＝5.4hz，1h)，7.84(s，1h)，7.68(s，1h)，7.46(s，1h)，7.41(d，j＝6.3hz，1h)，7.33(s，1h)，7.20(d，j＝8.1hz，1h)，6.92(m，1h)，5.57(d，j
＝8.7hz，2h)，4.15(t，j＝8.7hz，1h)，3.91(t，j＝6.6hz，1h)，3.62(t，j＝6.0hz，2h)，3.49(q，j＝7.2hz，2h)，3.08(t，j＝6.9hz，4h)，2.82(m，2h)，2.11(m，2h)，1.80-1.72(m，4h)，1.63-1.44(m，4h)，1.14(t，j＝7.2hz，3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e)：546.15(mh+)。
[1676]
vi-83：(4-(4-((1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯。
[1677][1678]
将n-(1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺(59g)和碳酸铯(88g，2当量)悬浮在二甲基甲酰胺(500ml)中，将二叔丁基(氯甲基)磷酸酯(53g，1.5当量)添加至该反应中，并允许该混合物在室温下搅拌16-20小时。将该反应混合物用水(1l)稀释并用乙酸乙酯(2x800ml)萃取。将合并的有机层在室温下蒸发并使用torrentrf柱色谱法(乙酸乙酯在己烷中，20％至100％)进行纯化以给出呈无色油的前药酯(85g，95％产率)。lcms：纯度：100％；ms(m/e)：658.38(mh+)。
[1679]
将二叔丁基((4-(4-((1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)磷酸酯(85g)溶解在无水二氯甲烷(700ml)中，将所得溶液冷却至0℃并逐滴添加三氟乙酸(150ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌6小时，当lc-ms分析显示完全转化为酸时，将溶液在室温下在旋转蒸发仪上蒸发。将残余物进一步在高真空下在室温下干燥24小时以给出呈酸性的浅黄色半固体，并随后使用以形成盐。
[1680]
在丙酮(10ml)和水(0.5ml)中，将(4-(4-((1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯(100mg)在50℃下搅拌过夜。将该浑浊溶液冷却至室温。通过过滤收集白色沉淀物，用丙酮洗涤并在高真空下在室温下干燥24小时(90mg)。
[1681]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ12.20(s，1h)，8.83(d，j＝4.8hz，1h)，8.61(s，1h)，8.46(s，1h)，8.32(s，1h)，8.18(s，1h)，8.04(d，j＝8.1hz，1h)，7.93(t，j＝6.9hz，1h)，7.40(t，j＝6.0hz，1h)，5.90(d，j＝11.1hz，2h)，4.60(t，j＝8.4hz，1h)，3.83(t，j＝6.6hz，1h)，3.41(q，j＝6.9hz，2h)，2.80(m，2h)，2.42(m，2h)，1.13(t，j＝6.9hz，3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e)：546.15(mh+)。
[1682]
vi-84：(4-(4-((1-((1，3-顺式)-3-乙氧基环丁基)-3-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸tris盐。
5，吡唑h-3，h-5)，8.08(1h，dt，j 9.5，6.5hz，吡啶h-4或h-5)，7.28(1h，dt，j 9.0，3.0hz，吡啶h-4或h-5)，5.05(2h，br s，2 x oh)，4.33(1h，tt，j 11.5，3.5hz，环己烷h-1或h-4)，4.29(2h，s，coch(oh)ch(oh)co)，3.47(2h，q，j7.0hz，och2ch3)，3.34(1h，tt，j 10.5，3.5hz，环己烷h-1或h-4)，2.08(4h，m，以下的4h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.85(2h，m，环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.35(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.09(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
13
c nmr(100mhz，d
6-dmso)δ173.5，161.7，157.7，157.6(d，j236.0hz)，153.5(dd，j 259.0，4.0hz)，149.2，138.2(t，j 15.0hz)，132.6(d，j 9.0hz)，131.9(dd，j 22.5，9.0hz)，123.5，121.5，120.2，116.2，109.2(dd，j 43.0，8.5hz)，76.0，72.6，63.0，60.8，30.9，30.9，16.1；
19
f nmr(380mhz，d
6-dmso)δ-73.0，-124.2；m/z：500[m+h]
+
。
[1698]
n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺半((2r，3r)-2，3-二羟基琥珀酸酯)(vii-11)的形成
[1699][1700]
在35℃下将(l)-酒石酸(750.5mg，5mmol)的meoh(1.3ml)溶液滴加到n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺(5.0g，10mmol)的ch2cl
2-meoh(60ml-5ml)溶液中，15分钟后添加另外的meoh(5ml)和ch2cl2(100ml)。将混合物在35℃下搅拌另外20小时，然后冷却至室温。将固体通过过滤收集，用ch2cl2洗涤，并进一步真空干燥。得到呈白色固体的标题化合物：3.48g(60.7％产率)；1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.32(br s，1h)，12.74(br s，1h)，11.45(s，1h)，8.51(s，1h)，8.27(s，1h)，8.43-8.14(m，2h)，8.07(ddd，j＝9.8，8.8，6.3hz，1h)，7.27(ddd，j＝8.8，2.9，2.9hz，1h)，5.07(br s，1h)，4.31(tt，部分地重叠，j＝11.7，3.2hz，1h)，4.27(s，1h)，3.45(q，j＝7.0hz，2h)，3.33(tt，部分地与h2o重叠，j＝10.7，3.6hz，1h)，2.08-2.03(m，4h)，1.88-1.78(m，2h)，1.38-1.28(m，2h)，1.08(t，j＝7.0hz，3h)；
19
f nmr(376mhz，dmso-d6)δ-72.97(ddd，j＝28.1，6.8，3.8hz)，-124.18(ddd，j＝28.1，10.3，3.2hz)；lrms(m+h)m/z 500.2。
[1701]
在真空除去溶剂后，从滤液中收获第二批相同的化合物(1.58g，合并产率：88％)，并在35℃将固体重悬浮于ch2cl
2-meoh(25ml-2ml)中过夜。
[1702]
n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺(vii-1)的制备-方法1
6)，1.46(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.22(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ157.6(d，j 238.0hz)，156.9，153.3(dd，j 260.0，8.5hz)，150.0，138.6(t，j 14.0hz)，136.1，133.1(d，j 8.5hz)，129.8(dd，j 23.0，8.5hz)，126.7，121.7，119.2，107.8(dd，j 39.5，5.5hz)，76.4，63.6，61.5，31.1，30.9，15.7；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.3，-124.9；m/z：536，534[m+na]
+
，514，512[m+h]
+
。通过柱色谱法(20％
→
80％etoac-己烷)纯化来自最初研磨的滤液，以获得呈粉红色泡沫的另外的c-3(0.8g，9％)。
[1707]
ii.n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺(vii-1)的制备
[1708][1709]
将二噁烷(400ml)添加到溴噻唑c-3(25.0g，48.8mmol，1.0当量)和吡唑-4-硼酸(8.2g，73.2mmol，1.5当量)的混合物中，然后添加碳酸钠水溶液(73.3ml的2m溶液，146.5mmol，3.0当量)。通过将氩气鼓泡通气五分钟将反应混合物脱气。添加四(三苯基膦)钯(1.4g，1.2mmol，0.025当量)，并将反应进一步脱气，然后加热至105℃保持6小时。将反应趁热通过过滤，用etoac(200ml)洗脱。将滤液浓缩至约150ml，其后形成沉淀。通过过滤分离沉淀物。将滤液浓缩以除去残留的有机物，过滤以除去更多的沉淀，用水-盐水(1：2，300ml)稀释，并用etoac(3x200ml)萃取。将合并的有机物合并，干燥(na2so4)，并在减压下浓缩。将合并的沉淀物和萃取物加载到二氧化硅上。柱色谱法(二氧化硅，0
→
10％meoh-ch2cl2)产生呈白色固体的标题化合物(16.5g，68％)；irν
最大
(薄膜)3229，2938，2861，1663，1615，1589，1549，1482，1425，1377，1237，1104，1055，972，930，903，875，820，786，715，664cm-1
；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.52(1h，s，噻唑h-5或吡唑h-5)，8.24(2h，s，nh吡唑h-3，h-5)，8.07(1h，s，噻唑h-5或吡唑h-5)，7.41(1h，td，j 9.0，6.0hz，吡啶h-4或h-5)，6.86(1h，ddd，j 9.0，3.5，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，4.28(1h，tt，j 11.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，3.57(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.37(1h，tt，j 11.0，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，2.26(4h，m，以下的4h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.92，1.86(2h，2ddab系统，j13.0，3.5hz，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.50，1.44(2h，2ddab系统，j 13.0，3.5hz，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.23(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ160.6，158.6，158.3，156.3，154.8，152.2，150.2，138.9，133.0(d，j 9.0hz)，129.9(dd，j 23.5，9.0hz)，122.0，121.6，119.4，117.2，107.5(dd，j 40.5，5.0hz)，76.4，63.7，61.5，31.1，30.9，15.7；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.7(dddd，j 27.0，9.5，5.5，4.0hz)，-124.3(ddd，j 27.5，9.5，3.0hz)；m/z：500[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，500.1687，c
23h23
f2n7o2s要求[m+h]
+ 500.1675)。
[1710]
n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺(vii-1)的制备-方法2
[1711][1712]
i.2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酸的形成
[1713][1714]
将2-溴噻唑-4-甲酸(2.08g，10mmol，1.0当量)、(1h-吡唑-4-基)硼酸(3.36g，30mmol，3.0当量)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.2mmol，0.02当量)和碳酸钠(3.18g，30mmol，3.0当量)的1，4-二噁烷-h2o(32ml-8ml)溶液脱气，用氮气回填三次。将浑浊的溶液在60℃下搅拌2小时(通过lc-ms，起始材料：产物≈1：1)，然后在100℃下再搅拌3小时，直到通过lc-ms监测反应完全为止。减压除去有机溶剂后，将粗混合物用水(100ml)稀释并充分混合。使水溶液通过垫，并用水洗涤。在搅拌下，将滤液用6m hcl水溶液(约11ml)酸化直至ph＝1-2。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，并在真空中进一步干燥，以获得呈浅棕褐色固体的标题化合物(1.79g，92％产率)；1h nmr(400mhz，d6-dmso)δ13.11(2h，br s，nh，oh)，8.28(1h，s，噻唑h-4)，8.17(2h，br s，吡唑h-3，h-5)；m/z：196[m+h]
+
。
[1715]
ii.n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺(vii-1)的制备
[1716][1717]
将c2.hcl氨基吡唑盐酸盐(1.00g，2.80mmol，1.0当量)和2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酸(0.65g，3.36mmol，1.2当量)在二甲基甲酰胺(14ml)中的混合物冷却至0℃并添加二异丙基乙胺(1.22ml，6.99mmol，2.5当量)。向所得溶液中添加hatu(1.17g，3.08mmol，1.1当量)。将溶液在0℃下搅拌15分钟并且在室温下搅拌1小时，然后将反应添加到水(75ml)中。形成的固体塌成胶。倾析出液体，通过过滤分离出任何固体。将胶和固体溶解在etoac-meoh(4∶1，100ml)中，合并并在减压下浓缩。用10％etoh-etoac(4ml)研磨所得固体，以获得呈灰
白色固体的标题化合物vii-1(0.76g，55％)。将滤液浓缩并加载到二氧化硅上。柱色谱法(0
→
10％meoh-ch2cl2)产生浅黄色固体，将其与nahco3(15ml)一起搅拌。倾析出液体，并将残余物用10％etoh-etoac(4ml)研磨，以获得呈灰白色固体的另一产物(0.226g，16％)。总产率0.99g，71％；数据与上述数据一致。
[1718]
烷基磷酸酯化合物的示例性合成
[1719][1720]
i.二-叔-丁基((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)磷酸酯(vii-3)的制备
[1721][1722]
将碳酸钾(0.41g，3.01mmol，1.5eq)添加至vii-1(1.00g，2.00mmol，1.0eq)在二甲基甲酰胺(14ml)中的悬浮液中。将反应在室温搅拌30分钟，然后添加氯甲基二-叔-丁基磷酸酯(1.04g，4.01mmol，2.0当量)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液。将反应在室温搅拌14小时。添加另外的氯甲基二-叔-丁基磷酸酯(0.52g，2.00mmol，1.0当量)和碳酸钾(0.21g，1.50mmol，0.75当量)，并将反应搅拌另外24小时。将反应冷却至0℃，并经45分钟滴加水(25ml)。产生粘性固体，通过倾析液体将其分离。将液体添加至水(40ml)中并搅拌以获得更多的固体，将其通过过滤分离。将固体在真空下干燥，并且无需进一步纯化即可使用
234.5hz)，154.3(dd，j 259.5，4.0hz)，149.4，137.7(d，j 7.0hz)，138.2，132.6(d，j 9.0hz)，131.9(dd，j 22.0，9.0hz)，131.4，124.1，121.4，120.2，117.7，109.2(d，38.0hz)，76.0，75.2，63.0，60.8，30.9(2c)，16.1；
31
p nmr(162mhz，d
6-dmso)δ-2.7；
19
f nmr(380mhz，d
6-dmso)δ-72.8，-124.2(ddd，j 27.0，9.5，3.0hz)；m/z：610[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，610.1451，c
24h26
f2n7o6ps要求[m+h]
+ 610.1444)。
[1726]
其他磷酸酯化合物可通过类似方法制得
[1727]
作为潜在的irak前药的氨基甲酸酯和脲的示例性合成
[1728]
i.2-吗啉代乙基(4-硝基苯基)碳酸酯的形成
[1729][1730]
将4-硝基苯酚氯甲酸酯(0.500g，2.48mmol，1.0当量)在二氯甲烷(20ml)中的溶液冷却至-78℃。添加二异丙基乙胺(0.65ml，3.72mmol，1.5当量)，然后添加4-(2-羟基乙基)吗啉(0.30ml，2.48mmol，1.0当量)，并将反应在-78℃和室温之间搅拌16小时。将反应物用二氯甲烷(40ml)稀释，并用nahco3(60ml)和盐水(60ml)洗涤，干燥(na2so4)，并在减压下浓缩，以获得呈橙色油的标题化合物；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.27(2h，d，j 9.5hz，c6h4no2的2h)，7.37(2h，d，j 9.0hz，c6h4no2的2h)，4.39(2h，t，j 5.5hz，cooch2ch2n的2h)，3.72，3.71(4h，2dab系统，j 4.5hz，吗啉的4h)，2.72(2h，t，j 5.5hz，coch2ch2n的2h)，2.54，2.53(4h，2d ab系统，j 4.5hz，吗啉的4h)。
[1731]
ii.3-吗啉代丙基(4-硝基苯基)碳酸酯的形成
[1732][1733]
在-78℃下，将二异丙基乙胺(0.65ml，3.72mmol，1.5当量)添加到4-硝基苯氯甲酸酯(0.500g，2.48mmol，1.0当量)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。滴加3-(羟基丙基)吗啉(0.34ml，2.48mmol，1.0当量)，并将反应在-78℃下搅拌30分钟。将反应冷冻，并升温至0℃。在0℃下搅拌5小时后，将反应经16小时升温至室温。将反应用二氯甲烷(20ml)稀释并用nahco3(3x40ml)洗涤。将有机物干燥(na2so4)并在减压下浓缩，以获得呈浅黄色油的标题化合物；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.26(2h，d，j9.5hz，c6h4no2的2h)，7.36(2h，d，j 9.0hz，c6h4no2的2h)，4.36(2h，t，j6.5hz，och2ch2ch2n)，3.703.69(4h，2d ab系统，j 4.5hz，吗啉的4h)，2.49-2.43(6h，m，吗啉的4h，och2ch2ch2n)，1.93(五重峰，j 6.5hz，och2ch2ch2n)。
[1734]
iii.2-吗啉代乙基4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸酯(vii-10)的形成
[1735][1736]
在0℃下，向在二氯甲烷(1.0ml)中的硝基苯碳酸酯(0.050g，0.169mmol，1.5当量)
6.5hz，och2ch2ch2n)，1.93-1.83(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.51-1.41(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.21(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.7(ddd，j 28.5，5.5，4.0hz)，-124.3(ddd，j 28.0，9.5，2.5hz)；m/z：671[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，671.2560，c
31h36
f2n8o5s要求[m+h]
+ 671.2570)。
[1740]
本领域普通技术人员将理解，通过使用胺代替起始羟基化合物，上述方法还可用于制备相应的脲化合物，例如vii-13和vii-14。下文提供了合成脲化合物vii-13的示例性方案。
[1741][1742]
氨基酸酯的示例性合成
[1743]
(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基l-缬氨酸酯盐酸盐(vii-16)的合成
[1744]
[1745]
i.氯甲基(叔-丁氧基羰基)-l-缬氨酸酯的制备
[1746][1747]
向n-boc-缬氨酸(5.00g，23.0mmol，1.0当量)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中添加碳酸氢钠(7.74g，92.2mmol，4.0当量)和四丁基硫酸氢铵(0.78g，2.3mmol，0.1当量)，然后添加水(100ml)。将混合物搅拌10分钟以使其溶解，然后冷却至0℃，并经20分钟滴加氯甲基氯硫酸酯(3.0ml，29.0mmol，1.3当量)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。将反应在0℃下搅拌1小时，并且然后在室温下搅拌18小时。分配反应物，并将水相用ch2cl2(20ml)萃取。将合并的有机相用水(3x100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，并在减压下浓缩，以获得呈无色油的标题化合物(6.10g，定量)；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ5.87(1h，d，j 6.0hz，och2cl的1h)，5.61(1h，d，j 6.0hz，och2cl的1h)，4.97(1h，br d，j 7.0hz，nh)，4.27(1h，dd，j 9.0，4.5hz，cochnh)，2.22-2.17(1h，m，chch(ch3)2)，1.44(9h，s，c(ch3)3)，0.99(3h，d，j 6.5hz，ch(ch3)2的1x ch3)，0.92(3h，d，j 7.0hz，ch(ch3)2的1 x ch3)。
[1748]
ii.(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基(叔-丁氧基羰基)-l-缬氨酸酯的制备
[1749][1750]
向vii-1(5.00g，10.0mmol，1.0eq)和n-boc-缬氨酸氯甲基酯(2.93g，11.0mmol，1.1eq)的混合物中添加二甲基甲酰胺(50ml)。添加碳酸铯(3.92g，12.0mmol，1.2当量)，并将反应在室温搅拌16小时。将反应在etoac(150ml)和水(150ml)之间分配。将有机物用盐水(100ml)洗涤。将合并的有机物用etoac(75ml)反萃取。将合并的有机物用水(200ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥(na2so4)并在减压下浓缩。mplc(50％
→
100％etoac-己烷)产生呈白色固体的标题化合物(6.51g，89％)；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.48(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.29(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.14(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.04(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，7.63(1h，td，j 9.0，6.0hz，吡啶h-4或h-5)，6.87(1h，ddd，j 9.0，3.5，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，6.21，6.02(2h，2dab系统，j 10.5hz，nch2o)，4.94(1h，d，j9.0hz，nhboc)，4.28-4.21(2h，m，环己烷h-1或h-4，cochnh)，3.54(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.43(1h，tt，j 10.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，2.30-2.24(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.23-2.16(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.13-2.04(1h，m，chch(ch3)2)，1.92-1.82(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.49-1.40(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.40(9h，s，c(ch3)3)，1.20(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)，0.86(3h，d，j 6.5hz，ch(ch3)2的1 x ch3)，0.77
(3h，d，j 6.5hz，ch(ch3)2的1 x ch3)；
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ171.9，159.7，158.2，15x(d，j 236.5hz)，155.6，153.x(dd，j 260.5，4.5hz)，150.2，139.8(d，j 5.0hz)，138.9(t，j 14.5hz)，133.0(d，j 8.5hz)，130.5(d，j 5.0hz)，129.9(dd，j 22.5，9.0hz)，122.0，121.8，119.4，118.6，107.6(dd，j 40.5，5.5hz)，80.1，77.2，76.4，72.6，63.6，61.5，58.4，31.1，31.0，30.9，28.3，18.8，17.4，15.7；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.6，-124.4；m/z：751[m+h]
+
，673[m+h-c4h8]
+
，629[m+h-c4h
8-co2]
+
。
[1751]
iii.(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基l-缬氨酸酯盐酸盐，vii-16的制备
[1752][1753]
向boc保护的缬氨酸亚甲基酯(1.73g，2.38mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(25ml)中的溶液/悬浮液中添加氯化氢5.94ml的在二噁烷中的4m溶液，23.76mmol，10.0当量)。将反应在室温搅拌18小时。添加另外的氯化氢3.0ml的在二噁烷中的4m溶液(11.88mmol，5.0当量)，将反应搅拌另外8小时，然后在减压下浓缩。将残余物从etoac(2x30ml)中浓缩，并在真空下干燥，得到呈白色固体的标题化合物(1.50g，定量)；1h nmr(400mhz，d
6-dmso)δ8.66(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.51(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.35(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.22(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.07(1h，td，j 9.0，6.0hz，吡啶h-4或h-5)，7.25(1h，ddd，j 8.5，3.0，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，6.2x，6.2x(2d，ab系统，j hz，nch2oco)，4.32(1h，tt，j 11.5，3.0hz，环己烷h-1或h-4)，3.90(1h，d，j 4.0hz，cochnh2)，3.45(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.30(1h，tt，j 11.0，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，2.12-2.00(5h，m，以下的4h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6，ch(ch3)2)，1.88-1.80(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.38-1.29(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.08(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)，0.87(3h，d，j 7.0hz，ch(ch3)2的3h)，0.83(3h，d，j 7.0hz，ch(ch3)2的3h)；
19
f nmr(380mhz，d
6-dmso)δ-73.0(d，j 28.5hz)，-124.1(dd，j 27.0，9.5hz)；m/z：629[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，629.2477，c
29h34
f2n8o4s要求[m+h]
+ 629.2465)。
[1754]
本领域普通技术人员将理解，该方法通常适用于本文公开的任何氨基酸，特别是天然存在的氨基酸。
[1755]
1-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙基磷酸二氢酯的合成(vii-18)
[1756][1757]
i.氯乙基氯硫酸酯的制备
[1758][1759]
在0℃下经20分钟将氯磺酸(4.90ml，73.7mmol，1.46当量)滴加到氯乙基氯甲酸酯(5.44ml，50.4mmol，1.0当量)中。将反应在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌10分钟(在此期间溶液温度升至5℃)。添加二氯甲烷(50ml)，然后小心地添加冰(2g)，并将混合物快速搅拌以确保混合。观察到一些起泡，并且黄色溶液变成绿黑色。将混合物用nahco3(2x40ml)洗涤，以确保有机物不是酸性的。将有机物用盐水(40ml)洗涤，干燥(na2so4)，以获得澄清溶液，将其在减压下浓缩，以获得呈黑棕色油的标题化合物(4.72g，52％)；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ6.46(1h，q，j 6.0hz，clch(ch3)o)，1.97(3h，d，j 5.5hz，chch3)。
[1760]
ii.1-氯乙基二-叔-丁基磷酸酯的合成
[1761][1762]
将磷酸二叔丁酯钾盐(5.44g，21.97mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷-水(200ml，1：1)中，并冷却至0℃。添加碳酸氢钠(7.37g，87.74mmol，4.0当量)和四丁基磷酸氢铵(0.74g，2.19mmol，0.1当量)，并将反应在0℃下搅拌10分钟。然后在0℃下经30分钟滴加氯乙基氯硫
酸酯(4.72g，在20ml二氯甲烷中的溶液，26.37mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温下快速搅拌18小时并分配。将有机物用水(3x100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，并在减压下浓缩，以获得呈浅棕色油的标题化合物(2.35g，39％)；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ6.19(1h，dq，j 8.5，5.5hz，clch(ch3)o)，1.79(3h，dd，j 5.5，1.0hz，chch3)，1.49(9h，s，1 x oc(ch3)3)，1.48(9h，s，1 x oc(ch3)3)；
32
p nmr(380mhz，cdcl3)δ-13.0。
[1763]
iii.二-叔-丁基(1-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)磷酸酯的制备
[1764][1765]
向vii-1(2.00g，4.01mmol，1.0eq)在脱气的二甲基甲酰胺(15ml)中的悬浮液中添加作为小薄片的碘化钾(0.07g，0.40mmol，0.1eq)和氢氧化钾(0.90g，16.03mmol，4.0eq)。经10分钟滴加氯乙基二-叔-丁基磷酸酯(1.64g，在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，6.01mmol，1.5当量)。将所得混合物加热至50℃持续14小时，然后冷却并用etoac(50ml)稀释。将反应在etoac(100ml)和水(150ml)之间分配。将有机物用盐水(100ml)、水(150ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)并在减压下浓缩。柱色谱法(二氧化硅，50％
→
100％etoac-己烷)产生呈白色固体的标题化合物；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.73(1h，s，nh)，8.51(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.33(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.16(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.05(1h，s吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，7.65(1h，td，j 9.0，6.5hz，吡啶h-4或h-5)，6.88(1h，ddd，j 8.0，3.0，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，6.39(1h，dq，j 7.5，6.5hz，nch(ch3)o)，4.27(1h，tt，j 11.5，3.5hz，环己烷h-1或h-4)，3.56(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.37(1h，tt，j 10.5，4.5hz，环己烷h-1或h-4)，2.32-2.26(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.26-1.90(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.94(3h，d，j 6.5hz，nch(ch3)o)，1.93-1.84(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.52-1.42(11h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6，1 x c(ch3)3)，1.37(9h，s，1 x c(ch3)3)，1.23(3h，t，j7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.3，-124.5；
32
p nmr(380mhz，cdcl3)δ-11.9；m/z：758[m+na]
+
[1766]
iv.1-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙基磷酸二氢酯的制备
[1767][1768]
将二-叔-丁基磷酸酯(0.202g，0.275mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液冷却至0℃，并添加磷酸(85％，9ml)。将反应在室温搅拌3分钟，然后添加至水(60ml)中。将有机物用etoac(3x40ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，并在减压下浓缩至约7ml。沉淀形成，将其通过过滤分离，以获得呈粉红色固体的标题化合物(0.082g，48％)；1h nmr(400mhz，d
6-dmso)δ11.45(1h，s，nh)，8.55(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.50(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.30(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.13(1h，s吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.06(1h，td，j 9.5，6.5hz，吡啶h-4或h-5)，7.24(1h，dt，j 9.0，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，6.28-6.21(1h，m，nch(ch3)o)，4.31(1h，br t，j 11.5hz，环己烷h-1或h-4)，3.46(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.30(1h，br t，j 10.5hz，环己烷h-1或h-4)，2.10-2.03(4h，m，以下的4h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.88-1.78(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.77(3h，d，j6.0hz，nch(ch3)o)，1.38-1.29(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.08(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，d
6-dmso)δ-72.8，-124.2；
32
p nmr(380mhz，d
6-dmso)δ-3.3；m/z：624[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，624.1610，c
25h28
f2n7o6ps要求[m+h]
+ 624.1600)。
[1769]
向二-叔-丁基磷酸酯(0.100g，0.136mmol，1.0当量)在四氢呋喃(0.8ml)水(0.8ml，蒸馏，去离子，18mω)中的悬浮液中添加乙酸钠(0.008g，0.010mmol，0.75当量)。将反应密封并在70℃下搅拌5.5小时，然后冷却并添加丙酮(20ml)。沉淀物产生，将其通过过滤分离以获得呈白色固体的标题化合物(0.055g，65％)；数据与上述数据一致。
[1770]
(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基异丙基碳酸酯的合成(vii-45)
[1771][1772]
到n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺(50mg，0.1mmol)和氯甲基异丙基碳酸酯(20mg，0.13mmol)在无水dmf(1ml)中的溶液中添加碳酸铯(40mg，0.12mmol)。然后将所得反应混合物在环境温度下搅拌过夜，并且然后用水(50ml)稀释，过滤并干燥后提供呈白色固体的(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)
噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基异丙基碳酸酯(重量49mg(80％))。1h nmr(400mhz，cd3od)δ11.73(s，1h)，8.55-8.47(m，2h)，8.26-8.15(m，2h)，7.88(ddd，j＝9.7，8.8，6.2hz，1h)，7.14-7.06(m，1h)，6.11(d，j＝4.3hz，2h)，4.96-4.88(m，1h)，4.36-4.25(m，1h)，3.60(qd，j＝7.0，1.4hz，2h)，3.52-3.42(m，1h)，2.31-2.18(m，4h)，1.97(q，j＝11.5hz，2h)，1.54-1.41(m，2h)，1.29(d，j＝6.3hz，6h)，1.21(t，j＝7.0hz，3h)。ms m/e：计算值615.21；发现值616.2(m+h)
+
。
[1773]
(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基4-((s)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯盐酸盐(vii-57)的合成
[1774][1775]
i.甲基(s)-4-(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯(3)的合成
[1776]
向甲基4-氨基丁酸酯氯化氢盐1(306mg，2.0mmol)和(叔-丁氧基羰基)-l-缬氨酸2(433mg，2.0mmol)在无水dmf(5ml)中的溶液中添加二异丙基乙胺(568mg，0.76ml，4.4mmol)。然后将混合物冷却至0℃，并添加hatu(835mg，2.2mmol)，并使所得溶液升温至环境温度并搅拌17小时。然后添加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)，并且将有机层分离，用水(3x30ml)、盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过色谱法使用在己烷中的0至100％乙酸乙酯梯度纯化，得到呈浅色粘性油的甲基(s)-4-(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯3(591mg，94％)。ms m/e：计算值316.20；发现
值261.1[m-t
bu+h]
+
。
[1777]
ii.(s)-4-(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丁酸(4)的合成
[1778]
向甲基(s)-4-(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯3(583mg，1.85mmol)在thf(4ml)和meoh(1ml)的混合物中的溶液中添加naoh水溶液(1ml，4n，4mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌15小时。在减压下除去大部分溶剂混合物，并将水(50ml)添加到获得的残余物中。然后将水层用乙醚(50ml)洗涤，用hcl水溶液(5ml，1n)酸化至ph 4，并用乙酸乙酯(3x 40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈白色固体的(s)-4-(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丁酸4(480mg，86％)。ms m/e：计算值302.18；发现值247.2[m-t
bu+h]
+
。
[1779]
iii.氯甲基(s)-4-(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯(6)的合成
[1780]
向(s)-4-(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丁酸4(370mg，1.23mmol)在二氯甲烷(7ml)和水(7ml)的混合物中的溶液中添加碳酸氢钠(412mg，4.90mmol)和四丁基硫酸氢铵(42mg，0.123mmol)，然后添加氯甲基氯硫酸酯5(233mg，143μl，1.41mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌2天，并添加二氯甲烷(80ml)和水(30ml)。分离有机层，并用二氯甲烷(30ml)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过色谱法(使用在己烷中的0至100％乙酸乙酯梯度洗脱)进一步纯化，得到呈无色油的氯甲基(s)-4-(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯6(369mg，86％)。ms m/e：计算值350.16；发现值251.1[m-boc+h]
+
。
[1781]
iv.(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基4-((s)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯(8)的合成
[1782]
向氯甲基(s)-4-(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯6(45mg，0.128mmol)在无水dmf(1ml)中的溶液中添加二异丙基乙胺(33.2mg，45μl，0.128mmol)，然后添加n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺7(64mg，0.128mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌2天，然后添加水(20ml)，并将水溶液用乙酸乙酯(2x40ml)萃取。然后将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得粗产物通过反相hplc(在用0.1％甲酸缓冲的水中的40％至100％乙腈)纯化。合并所需级分并冻干，得到呈白色泡沫的(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基4-((s)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯8(26mg，25％)。ms m/e：计算值813.34；发现值814.3[m+h]
+
。
[1783]
v.(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基4-((s)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯盐酸盐(vii-57)的合成
[1784]
向(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-ih-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基4-((s)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯8(26mg，0.032mmol)在乙酸乙酯中的悬浮液中添加hcl(0.31ml，在二噁烷中4m)。将所得溶液在环境温度搅拌19小时。获得浑浊溶液，过滤，并将所得固体用乙酸乙酯
和己烷洗涤，并在高真空下干燥，得到呈白色固体的(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基4-((s)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯氯化氢(21.4mg，89％)。1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.51-8.48(m，2h)，8.22(d，j＝0.7hz，1h)，8.20(s，1h)，7.89(td，j＝9.2，6.2hz，1h)，7.09(ddd，j＝8.8，3.4，2.6hz，1h)，6.15(s，2h)，4.31(ddd，j＝11.7，8.4，3.7hz，1h)，3.61(q，j＝7.0hz，2h)，3.53(d，j＝5.9hz，1h)，3.50-3.40(m，1h)，3.27(dt，j＝6.9，3.4hz，2h)，2.48(t，j＝7.4hz，2h)，2.30-2.17(m，4h)，2.11(dq，j＝13.4，6.4hz，1h)，2.0 5-1.91(m，2h)，1.86(p，j＝7.2hz，2h)，1.47(q，j＝11.8hz，2h)，1.21(t，j＝7.0hz，3h)，1.01(dd，j＝6.9，5.4hz，6h)。ms m/e：计算值713.29；发现值714.3[m+h]
+
[1785]
(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基1-氨基-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酸酯盐酸盐(vii-61)的合成
[1786][1787]
i.氯甲基2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20，23-六氧杂-5-氮杂二十六烷-26-酸酯(11)的合成
[1788]
向2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20，23-七氧杂-5-氮杂二十六烷-26-酸(250mg，0.551mmol)10在二氯甲烷(5.2ml)和水(5.2ml)的混合物中的溶液中添加碳酸氢钠(185mg，2.21mmol)和四丁基硫酸氢铵(18.7mg，0.0551mmol)。然后添加氯甲基氯硫酸盐5
(105mg，64μl，0.634mmol)，并将所得溶液在环境温度下搅拌18小时。然后添加水(10ml)，并将所得水溶液用二氯甲烷(3x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，得到氯甲基2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20，23-六氧杂-5-氮杂二十六烷-26-酸酯11的粗产物(303mg，100％)，纯度为91％。粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。ms m/e：计算值501.23；发现值402.1[m-boc+h]
+
。
[1789]
ii.(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20，23-六氧杂-5-氮杂二十六烷-26-酸酯(12)的合成
[1790]
向氯甲基2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20，23-七氧杂-5-氮杂二十六烷-26-酸酯11(51.8mg，0.103mmol)和n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺7(51.5mg，0.103mmol)在无水dmf(1ml)中的溶液中添加无水碳酸铯(37mg，0.113mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌16小时。然后添加水(20ml)和乙酸乙酯(100ml)，并且将有机层分离，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过反相hplc(在用0.1％甲酸缓冲的水中的30％至100％乙腈)纯化。合并所需级分，冻干，得到呈无色粘性油的(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-ih-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20，23-六氧杂-5-氮杂二十六烷-26-酸酯12(57.4mg，58％)。ms m/e：计算值964.42；发现值865.3[m-boc+h]
+
。
[1791]
iii.(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基1-氨基-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酸酯盐酸盐(vii-61)的合成
[1792]
向(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-ih-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20，23-七氧杂-5-氮杂二十六烷-26-酸酯12(57.4mg，0.0595mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中添加hcl(2.4ml，在乙醚中1m，2.4mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌2天。在减压下除去所有溶剂，并将所得残余物通过反相hplc(在用0.1％甲酸缓冲的水中的0至70％乙腈)纯化。合并所需的级分，并且添加hcl溶液(65μl，1n)并冻干，得到呈粘性浅黄色固体的(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基1-氨基-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酸酯盐酸盐(19mg，35％)。1h nmr(400mhz，cd3od)δ11.71(s，1h)，8.50(s，2h)，8.28-8.16(m，2h)，7.90(td，j＝9.2，6.1hz，1h)，7.21-7.00(m，1h)，6.17(s，2h)，4.31(ddd，j＝11.8，8.3，3.7hz，1h)，3.76(t，j＝5.9hz，2h)，3.72-3.48(m，24h)，3.06(t，j＝5.1hz，2h)，2.70(t，j＝5.9hz，2h)，2.66(s，1h)，2.30-2.17(m，4h)，1.97(dt，j＝13.7，11.2hz，2h)，1.56-1.41(m，2h)，1.29(s，3h)，1.21(t，j＝7.0hz，3h)。ms m/e：计算值864.37；发现值865.3[m+h]
+
。
[1793]
异丙基(((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯(vii-62)的合成
[1794][1795]
i.n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-(羟基甲基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺(14)的合成
[1796]
向n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺7(501mg，1mmol)在纯乙醇(3ml)中的溶液中添加甲醛水溶液(162mg，0.15ml，37％wt，2mmol)。将所得溶液在50℃下加热18小时，并将所得浑浊反应混合物过滤，用无水乙醇和己烷洗涤。将获得的白色固体置于高真空下，得到n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-(羟基甲基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺14(385mg，73％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.47(s，1h)，8.52(d，j＝8.5hz，2h)，8.31(s，1h)，8.10(d，j＝15.2hz，2h)，7.28(s，1h)，6.99(s，1h)，5.43(d，j＝7.7hz，2h)，4.33(s，1h)，3.47(d，j＝7.4hz，2h)，2.08(d，j＝11.9hz，4h)，1.86(d，j＝13.4hz，2h)，1.35(d，j＝12.3hz，2h)，1.10(t，j＝7.0hz，3h)。ms m/e：计算值529.17；发现值530.1[m+h]
+
。
[1797]
ii.异丙基(((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯(vii-62)的合成
[1798]
向n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-(羟基甲基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺14(57.3mg，0.108mmol)在无水二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加二异丙基乙胺(28mg，38μl，0.217mmol)，然后添加异丙基(氯(苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯15(36.4mg，30μl，0.119mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌2天，并且然后在减压下浓缩。将获得的残余物通过反相hplc(在用0.1％甲酸缓冲的水中的50％至100％乙腈)纯化，并且合并所需级分并冻干，得到呈白色固体的异丙基(((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯(16mg，19％)。1h nmr(400mhz，cd3od)
δ8.51(s，1h)，8.48(d，j＝14.4hz，1h)，8.24(d，j＝4.5hz，1h)，8.22(s，1h)，7.87(ddd，j＝9.7，8.8，6.2hz，1h)，7.33-7.25(m，2h)，7.21-7.01(m，4h)，6.11(d，j＝11.8hz，1h)，6.06(dd，j＝11.6，2.3hz，1h)，4.95(pd，j＝6.3，5.3hz，1h)，4.38-4.25(m，1h)，3.99-3.81(m，1h)，3.60(q，j＝7.0hz，2h)，3.51-3.39(m，1h)，2.32-2.14(m，4h)，1.98(q，j＝12.1，11.6hz，2h)，1.47(q，j＝12.1hz，2h)，1.32(ddd，j＝8.8，7.2，1.2hz，3h)，1.26-1.09(m，9h)。ms m/e：计算值798.25；发现值799.2[m+h]
+
[1799]
s(((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)甲基异丙基碳酸酯(vii-60)的合成
[1800][1801]
向(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯(1.00g，1.64mmol，1.0当量)在二甲基亚砜(10ml)中的溶液中添加氯甲基异丙基碳酸酯(2.17ml，16.4mmol，10当量)和二异丙基乙胺(2.71ml，16.4mmol，10当量)。将溶液在室温搅拌2天。将反应混合物通过反相hplc(c-18，水/乙腈，具有0.1％甲酸)纯化，给出呈白色固体的标题化合物(309mg，26％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.6(s，1h)，8.37(s，1h)，8.25(s，1h)，8.03(s，1h)，7.95(s，1h)，7.57-7.51(m，1h)，6.81-6.79(m，1h)，5.97(d，j＝10.8hz，2h)，5.65(d，j＝10.8hz，2h)，4.93-4.87(m，1h)，4.27-4.21(m，1h)，3.57(q，j＝7.2，6.8hz，2h)，3.41-3.35(m，1h)，2.32-2.22(m，4h)，1.93-1.84(m，2h)，1.52-1.43(m，2h)，1.33-1.24(m，9h)。ms m/e：计算值725.18；发现值726.2(m+h)
+
。
[1802]
使用以上披露的方法制备以下示例性化合物。以下提供对于这些另外的化合物的特征数据。
[1803]
vii-6：2-(1-(乙酰基-l-亮氨酰基)-1h-吡唑-4-基)-n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
[1804][1805]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.78(1h，s，吡唑h-3或h-5)，8.50(1h，s，噻唑h-5或吡唑h-5)，8.36(1h，s，吡唑h-3或h-5)，8.14(1h，s，噻唑h-5或吡唑h-5)，7.65(1h，td，j 9.0，6.0hz，吡啶h-4或h-5)，6.91(1h，ddd，j 9.0，3.5，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，6.11(1h，d，j 9.0hz，nhcoch3)，5.88(1h，m，cochnhco)，4.27(1h，tt，j 11.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，3.56(2h，q，j7.0hz，och2ch3)，3.37(1h，tt，j 10.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，2.30(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.22(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.08(3h，s，coch3)，1.89(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.86-1.76(2h，m，chch2ch(ch3)2的2h)，1.65(1h，m，chch2ch(ch3)2的1h)，1.33(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.22(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)，1.07(3h，d，j 6.0hz，ch(ch3)2的1 x ch3)，0.97(3h，d，j 6.5hz，ch(ch3)2的1 x ch3)；m/z：677[m+na]
+
，655[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，655.2623，c
31h36
f2n8o4s要求[m+h]
+ 655.2621)。
[1806]
vii-7：1-甲基环丙基4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸酯
[1807][1808]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.73(1h，s，以下的1h：噻唑h-5，吡唑h-5或吡唑h-3，h-5)，8.50(1h，s，以下的1h：噻唑h-5，吡唑h-5或吡唑h-3，h-5)，8.33(1h，s，以下的1h：噻唑h-5，吡唑h-5或吡唑h-3，h-5)，8.13(1h，s，以下的1h：噻唑h-5，吡唑h-5或吡唑h-3，h-5)，7.66(1h，td，j 9.0，6.0hz，吡啶h-4或h-5)，6.88(1h，ddd，j 9.0，3.5，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，4.28(1h，tt，j 11.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，3.56(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.37(1h，tt，j 10.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，2.30(2h，br t，j 11.5hz，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.22(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.89(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.76(3h，s，ch3)，1.47(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.24(2h，m，以下的2h：cprh-2，h-3)，1.23(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)，0.86(2h，m，以下的2h：cprh-2，h-3)；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.6，-124.3；m/z：598[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，598.2035，
1或h-4)，3.57(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.38(1h，tt，j 10.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，2.36(3h，s，cch3)，2.30(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.23(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.90(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.48(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.23(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-73.5，-124.1(ddd，27.0，9.5，3.0hz)；m/z：612[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，612.1835，c
28h27
f2n7o5s要求[m+h]
+ 612.1857)。
[1815]
vii-10：2-吗啉代乙基4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸酯
[1816][1817]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.75(1h，s，以下的1h：噻唑h-5，吡唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.49(1h，s，以下的1h：噻唑h-5，吡唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.35(1h，s，以下的1h：噻唑h-5，吡唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.13(1h，s，以下的1h：噻唑h-5，吡唑h-5，吡唑h-3，h-5)，7.64(1h，td，j 9.0，6.0hz，吡啶h-4或h-5)，6.86(1h，dt，j 8.5，3.5，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，4.63(2h，t，j 6.0hz，cooch2ch2n)，4.26(1h，tt，j 11.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，3.70，3.68(4h，2d ab系统，j 4.5hz，吗啉的4h)，3.55(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.36(1h，tt，j 10.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，2.84(2h，t，j 6.0hz，cooch2ch2n)，2.58，2.57(4h，2d ab系统，j 4.5hz，吗啉的4h)，2.28(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.20(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.88(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.45(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.21(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.7(ddd，j 27.0，5.5，4.0hz)，-124.3(ddd，27.0，11.0，9.5hz)；m/z：657[m+h]
+
。
[1818]
vii-12：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-(吗啉-4-羰基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
[1819][1820]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.71(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.50(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.26(1h，d，j 0.5hz，)，8.10(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，7.64(1h，td，j 9.0，6.0hz，吡啶h-4或h-5)，6.90(1h，ddd，j 9.0，3.5，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，4.27(1h，tt，j 11.5，4.03.83，3.82(4h，2d ab系统，j4.0hz，吗啉的
4h)，3.56(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.36(1h，tt，j 11.0，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，hz，环己烷h-1或h-4)，3.94(4h，br s，吗啉的4h)，2.33-2.25(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.55-1.90(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.94-1.84(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.52-1.41(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.22(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.5，-124.4；m/z：613[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，613.2163，c
28h30
f2n8o4s要求[m+h]
+ 613.2152)。
[1821]
vii-13：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-((3-吗啉代丙基)氨甲酰基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
[1822][1823]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.85(1h，t，j 5.0hz，conhch2)，8.79(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.49(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.25(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.08(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，7.36(1h，td，j 9.0，6.0hz，吡啶h-4或h-5)，6.90(1h，ddd，j 9.0，3.5，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，4.26(1h，tt，j 12.0，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，3.85，3.84(4h，2d ab系统，j 4.5hz，吗啉的4h)，3.60-3.56(2h，m，conhch2ch2ch2n)，3.55(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.36(1h，tt，j 10.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，2.57-2.54(2h，m，conhch2ch2ch2n)，2.51(4h，br s，吗啉的4h)，2.30-2.26(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.23-2.18(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.93-1.84(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.84-1.78(2h，m，conhch2ch2ch2n)，1.51-1.41(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.21(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.6(ddd，j 27.0，5.5，4.0hz)，-124.5(ddd，j 27.0，9.5，2.5hz)；m/z：670[m+h]
+
。
[1824]
vii-14：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1-((3-(二甲基氨基)丙基)氨甲酰基)-1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
[1825][1826]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.80(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.49(1h，s吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.36(1h，t，j 5.5hz，吡唑conh)，8.20(1h，d，j 0.5hz，
吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.08(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，7.63(1h，td，j 9.0，6.0hz，吡啶h-4或h-5)，6.89(1h，ddd，j 9.0，3.5，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，4.26(1h，tt，j 11.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，3.58-3.52(4h，m，och2ch3，吡唑conhch2)，3.36(1h，tt，j 10.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，2.44(2h，t，j 6.5hz，ch2n(ch3)2)，2.26(6h，s，n(ch3)2)，2.30-2.18(4h，m，以下的4h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.93-1.83(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.79(2h，五重峰，j 6.5hz，nch2ch2ch2n(ch3)2)，1.51-1.41(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.21(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.6，-124.5；m/z：628[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，628.2628，c
29h35
f2n9o3s要求[m+h]
+ 628.2624)。
[1827]
vii-15：3-吗啉代丙基4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸酯
[1828][1829]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.75(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.49(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.34(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.12(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，7.64(1h，td，j 9.0，6.0hz，吡啶h-4或h-5)，6.87(1h，ddd，j 9.0，3.5，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，4.61(2h，6.5hz，och2ch2ch2n的2h)，4.26(1h，tt，j11.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，3.66，3.65(4h，2d ab系统，j 4.5hz，吗啉的4h)，3.55(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.35(1h，tt，j 10.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，2.52(2h，j 7.0hz，och2ch2ch2n的2h)，2.44(4h，m，吗啉的4h)，2.30-2.24(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.24-2.17(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.05(2h，五重峰，j 6.5hz，och2ch2ch2n)，1.93-1.83(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.51-1.41(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.21(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.7(ddd，j 28.5，5.5，4.0hz)，-124.3(ddd，j 28.0，9.5，2.5hz)；m/z：671[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，671.2560，c
31h36
f2n8o5s要求[m+h]
+ 671.2570)。
[1830]
vii-16：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基l-缬氨酸酯氯化氢盐
[1831][1832]1h nmr(400mhz，d
6-dmso)δ8.66(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.51(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.35(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.22(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.07(1h，td，j 9.0，6.0hz，吡啶h-4或h-5)，7.25(1h，ddd，j 8.5，3.0，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，6.2x，6.2x(2d，ab系统，j hz，nch2oco)，4.32(1h，tt，j 11.5，3.0hz，环己烷h-1或h-4)，3.90(1h，d，j 4.0hz，cochnh2)，3.45(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.30(1h，tt，j 11.0，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，2.12-2.00(5h，m，以下的4h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6，ch(ch3)2)，1.88-1.80(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.38-1.29(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.08(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)，0.87(3h，d，j 7.0hz，ch(ch3)2的3h)，0.83(3h，d，j 7.0hz，ch(ch3)2的3h)；
13
c nmr(100mhz，d
6-dmso)δ168.8，160.2，157.6，157.5(d，j 236.0hz)，153.5(dd，j 259.0，4.5hz)，149.4，139.5(d，6.5hz)，138.2(t，j 14.5hz)，132.6(d，8.5hz)，132.3，131.9(dd，22.5，9.5hz)，124.4，121.4，120.3，117.8，109.2(br d，j34.0hz)，76.0，73.6，63.0，60.8，57.4，30.9(2c)，29.8，18.6，17.7，16.1；
19
f nmr(380mhz，d
6-dmso)δ-73.0(d，j 28.5hz)，-124.1(dd，j 27.0，9.5hz)；m/z：629[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，629.2477，c
29h34
f2n8o4s要求[m+h]
+ 629.2465)。
[1833]
vii-17：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基l-脯氨酸酯氯化氢盐
[1834][1835]1h nmr(400mhz，d
6-dmso)δ11.48(1h，s，1x nh)，9.32(1h，br s，1 x nh)，8.66(1h，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.51(1h，s，唑唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.35(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.22(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.07(1h，td，j 9.5，6.5hz，吡啶h-4或h-5)，7.26(1h，dt，j 8.5，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，6.24(2h，s，nch2ocochn)，4，42(1h，tt，j8.5，3.5hz，环己烷h-1或h-4)，3.45(2h，q，j7.0hz，och2ch3)，3.33(1h，tt，j 10.0，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，3.23-3.11(2h，m，cochnhch2)，
2.27-2.19(1h，m，coch(nh)ch2的1h)，2.10-2.04(4h，m，以下的4h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.98-1.80(5h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6，coch(nh)ch2ch2的3h)，1.38-1.29(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.08(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，d
6-dmso)δ-73.0(d，j 27.5hz)，-124.1(dd，j 27.0，9.5hz)；m/z：627[m+h]
+
。
[1836]
vii-18：1-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙基磷酸二氢酯
[1837][1838]1h nmr(400mhz，d
6-dmso)δ11.45(1h，s，nh)，8.55(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.50(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.30(1h，s，吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.13(1h，s吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.06(1h，td，j 9.5，6.5hz，吡啶h-4或h-5)，7.24(1h，dt，j 9.0，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，6.28-6.21(1h，m，nch(ch3)o)，4.31(1h，br t，j 11.5hz，环己烷h-1或h-4)，3.46(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.30(1h，br t，j 10.5hz，环己烷h-1或h-4)，2.10-2.03(4h，m，以下的4h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.88-1.78(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.77(3h，d，j 6.0hz，nch(ch3)o)，1.38-1.29(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.08(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，d
6-dmso)δ-72.8，-124.2；
32
p nmr(380mhz，d
6-dmso)δ-3.3；m/z：624[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，624.1610，c
25h28
f2n7o6ps要求[m+h]
+ 624.1600)。
[1839]
vii-19：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基甘氨酸酯氯化氢盐
[1840][1841]1h nmr(400mhz，d
6-dmso)δ11.47(1h，s，nh)，8.67(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.52(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.37(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.34(2h，br s，nh2)，8.23(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.09(1h，td，j 9.5，6.5hz，吡啶h-4或h-5)，7.27(1h，dt，j8.5，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，6.25(2h，s，nch2o或coch2nh2)，4.33(1h，tt，j 11.5，
5，吡唑h-3或h-5)，8.29(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.14(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.06(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，7.63(1h，td，j 9.0，6.5hz，吡啶h-4或h-5)，6.88(1h，ddd，j 8.5，3.5，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，6.11(2h，s，och2o)，4.26(1h，tt，j 11.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，3.56(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.37(1h，tt，j 10.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，2.69(4h，br s，coch2ch2co)，2.32-2.2.18(4h，m，以下的4h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.94-1.83(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.52-1.42(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.22(3h，t，j7.0hz，och2ch3)；
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ175.8，171.6，159.8，158.2，157.5(d，j 237.5hz)，153.4(dd，j 260.5，4.5hz)，150.1，139.7(d，j 5.0hz)，138.7(t，j 14.5hz)，133.0(d，j8.5hz)，130.4(d，j5.0hz)，129.9(dd，j 22.5，9.0hz)，122.0，121.8，119.4，118.6，107.6(dd，j 40.5，5.5hz)，76.4，72.4，63.7，61.5，31.0，30.9，28.7，28.5，15.7；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.5dd，j 27.5，9.5hz)，-124.4(ddd，j 28.5，9.5，2.5hz)；m/z：630[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，630.1927，c
28h29
f2n7o6s要求[m+h]
+ 630.1941)。
[1854]
vii-28：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基2-吗啉代乙酸酯
[1855][1856]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.50(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.31(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.17(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，8.06(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3或h-5)，7.65(1h，td，j 9.0，6.0hz，吡啶h-4或h-5)，6.89(1h，ddd，j 8.5，3.0，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，6.13(2h，s，nch2o)，4.27(1h，tt，j 11.5，3.5hz，环己烷h-1或h-4)，3.73，3.72(4h，2d ab系统，j 4.5hz，吗啉的4h)，3.56(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.37(1h，tt，j 10.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，3.29(2h，s，coch2n)，2.57，2.56(4h，2dab系统，j hz，吗啉的4h)，2.32-2.26(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.26-2.18(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.94-1.84(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.52-1.42(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.22(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.6(ddd，j 27.0，7.0，2.5hz)，-124.4((ddd，j 27.0，9.5，2.5hz)；m/z：657[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，657.2432，c
30h34
f2n8o5s要求[m+h]
+ 657.2414)。
[1857]
vii-29：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基l-缬氨酸酯
2.16(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.93-1.82(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.50-1.40(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.20(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)，0.89(9h，s，c(ch3)3)；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.6，-124.4；m/z：643[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，643.2595，c
30h37
f2n8o4s要求[m+h]
+ 643.2621)。
[1869]
vii-36：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基(s)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸酯苯磺酸
[1870][1871]1h nmr(400mhz，d
6-dmso)δ11.74(1h，s，nh)，8.68(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.53(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.37(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.29(2h，m，2 x nh2)，8.25(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.09(1h，dt，j 9.5，6.5hz，吡啶h-4或h-5)，7.59-7.56(2h，m，c6h5so3h的2h)，7.32-7.23(4h，m，c6h5so3h的3h，吡啶h-4或h-5)，6.34，6.26(2h，2d ab系统，j 11.0hz，nch2co)，4.33(tt，j 11.5，3.5hz，环己烷h-1或h-4)，3.91(1h，br s，coch(c(ch3)3)nh2)，3.47(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.34(1h，tt，j 10.5，3.5hz，环己烷h-1或h-4)，2.12-2.05(4h，m，以下的4h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.92-1.80(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.41-1.30(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.10(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)，0.93(9h，s，c(ch3)3)；
13
c nmr(100mhz，d
6-dmso)δ168.5，160.2，157.5(d，j 234.0hz)，157.5，153.5(d，j 258.0hz)，149.4，148.9，139.6(d，j 7.5hz)，138.1(d，j 14.5hz)，132.6(d，j 9.0hz)，132.4(d，j 3.0hz)，128.7，128.0，125.9，124.4，121.4，120.3，117.9，76.0，73.7，63.0，60.8，33.7，30.9(2c)，26.4，16.1；
19
f nmr(380mhz，d
6-dmso)δ-72.9，-124.1；m/z：643[m+h]
+
。
[1872]
vii-37：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基4-(吗啉代甲基)苯甲酸酯
[1873][1874]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.73(1h，s，nh)，8.50(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.42(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.18(1h，s，以下
的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.06(1h，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.02(2h，d，j8.0hz，c6h4的2h)，7.64(1h，dt，j 9.0，6.5hz，吡啶h-4或h-5)，7.42(1h，d，j8.0hz，c6h4的2h)，6.85(1h，m，吡啶h-4或h-5)，6.34(2h，s，nch2co)，4.27(1h，tdd，j 11.5，4.0，3.5hz，环己烷h-1或h-4)，3.70，3.69(4h，2d ab系统，j4.5hz，吗啉的4h)，3.56(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.54(2h，s，c6h4ch2n)，3.37(1h，tt，j 10.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，2.42(4h，br s，吗啉的4h)，2.32-2.26(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.26-2.18(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.94-1.84(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.52-1.42(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.22(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.5，-124.4；m/z：733[m+h]
+
。
[1875]
vii-39：(1r，2r)-2-(((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)环己烷-1-甲酸
[1876][1877]1h nmr(400mhz，d
6-dmso)δ12.25(1h，br s，oh)，11.47(1h，s，nh)，8.57(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.52(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.34(1h，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.19(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.08(1h，dt，j 9.0，6.5hz，吡啶h-4或h-5)，7.27(1h，dt，j 8.5，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，6.13，6.05(2h，2dab系统，j 11.0hz，nch2o)，4.33(1h，tt，j 11.5，3.5hz，环己烷h-1或h-4)，3.47(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.35(1h，tt，j 11.0，3.5hz，环己烷h-1或h-4)，2.78-2.40(1h，m，环己烷二甲酸h-1或h-2)，2.12-2.04(4h，m，以下的4h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.97-1.82(1h，m，环己烷二甲酸h-1或h-2的1h)，1.90-1.81(4h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6，以下的2h：环己烷二甲酸h-3，h-4，h-5，h-6)，1.65(2h，br s，环己烷二甲酸h-3，h-4，h-5，h-6)，1.39-1.30(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.27-1.17(4h，m，以下的4h：环己烷二甲酸h-3，h-4，h-5，h-6)，1.10(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，d
6-dmso)δ-72.8，-124.2；m/z：684[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，684.2416，c
32h35
f2n7o6s要求[m+h]
+ 684.2410)。
[1878]
vii-40：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基(s)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸酯甲磺酸盐
3，h-5)，8.06(1h，dt，j 10.0，6.5hz，吡啶h-4或h-5)，7.28(1h，dt，j 8.5，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，6.12(1h，dq，j 9.0，6.0hz，nch(ch3)op)，4.32(1h，br t，j 11.5hz，环己烷h-1或h-4)，3.47(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.44(6h，s，c(ch2oh)3)，3.35(1h，tt，j 10.5，3.5hz，环己烷h-1或h-4)，2.12-2.05(4h，m，以下的4h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.91-1.81(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.66(3h，d，j 6.0hz，nch(ch3)op)，1.40-1.30(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.10(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
32
p nmr(380mhz，d
6-dmso)δ0.2；
19
f nmr(380mhz，d
6-dmso)δ-72.6，-124.4；m/z：624[m+h]
+
。
[1890]
vii-50：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基甘氨酸酯苯磺酸盐
[1891][1892]1h nmr(400mhz，d
6-dmso)δ11.47(1h，s，nh)，8.67(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.53(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.37(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.24(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，8.23(2h，br s，nh2)，8.09(1h，dt，j 9.5，6.5hz，吡啶h-4或h-5)，7.59-7.56(2h，m，c6h5so3h的2h)，7.32-7.25(4h，m，c6h5so3h的3h，吡啶h-4或h-5)，6.26(2h，s，nch2co)，4.34(1h，tt，j 11.5，3.5hz，环己烷h-1或h-4)，3.92(2h，br s，coch2nh2)，3.47(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.39-3.33(1h，m，环己烷h-1或h-4)，2.12-2.05(4h，m，以下的4h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.91-1.80(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.41-1.30(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.10(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，d
6-dmso)δ-73.0，-124.1；m/z：587[m+h]
+
。
[1893]
vii-56：4-((4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲氧基)-4-氧代丁酸tris盐
[1894][1895]1h nmr(400mhz，d2o)δ7.52(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，7.49(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，7.16(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，7.13(1h，s，以下的1h：吡唑h-5，噻唑h-5，吡唑h-3，h-5)，7.13-7.07
(1h，m，吡啶h-4或h-5)，6.24(1h，br d，j 8.0hz，吡啶h-4或h-5)，5.69(2h，s，nch2o)，7.39(1h，br t，j 11.5hz，环己烷h-1或h-4)，3.59(6h，s，3 x cch2oh)，3.55(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.37(1h，br t，j 10.5hz，环己烷h-1或h-4)，2.54(2h，t，j 6.5hz，coch2ch2co的2h)，2.39(2h，t，j 6.5hz，coch2ch2co的2h)，2.12-2.04(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.15-1.98(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.55-1.44(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.32-1.21(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.10(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，d2o)δ-73.4，-124.7；m/z：630[m+h]
+
。
[1896]
vii-68：n-(3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺柠檬酸共结晶
[1897][1898]1h nmr(400mhz，d
6-dmso)δ8.53(1h，s，噻唑h-5或吡唑h-5)，8.29(3h，s，吡唑h-3，h-5，噻唑h-5或吡唑h-5)，8.08(1h，td，j 9.0，6.0hz，吡啶h-4或h-5)，7.29(1h，ddd，j 9.0，3.0，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，5.14(0.5h，br s，coh)，4.33(1h，tt，j 11.5，3.5hz，环己烷h-1或h-4)，3.47(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.35(1h，m，环己烷h-1或h-4)，2.74，2.64(3h，2dab系统，j 15.5hz，3x0.5cch2co2h)，2.08(4h，m，以下的4h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.85(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.35(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.10(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
19
f nmr(380mhz，d
6-dmso)δ-73.0，-124.2；m/z：500[m+h]
+
。
[1899]
vii-69：(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯双(三(羟基甲基)氨基甲烷)盐
[1900][1901]1h nmr(400mhz，d2o)δ7.89(1h，s，噻唑h-5或吡唑h-5)，7.80(1h，s，噻唑h-5或吡唑h-5)，7.45(1h，s，吡唑h-3或h-5)，7.44(1h，s，吡唑h-3或h-5)，7.33(1h，m，吡啶h-4或h-5)，
6.53(1h，d，j 9.0hz，吡啶h-4或h-5)，5.51(1h，d，j 6.5hz，nch2op)，3.93(1h，tt，j 12.0，3.0hz，环己烷h-1或h-4)，3.58(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.57(12h，s，2 x h2nc(ch2oh)3)，3.45(1h，m，环己烷h-1或h-4)，2.14(2h，br d，j 10.5hz，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.03(2h，br d，j 12.0hz，环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.63(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.32(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.11(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)；
31
p nmr(162mhz，d2o)δ1.05；
19
f nmr(380mhz，d2o)δ-72.8(d，26.0hz)，-124.7(dd，j 27.0，9.5hz)；m/z：610[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，610.1432，c
24h26
f2n7o6ps要求[m+h]
+ 610.1444)。
[1902]
vii-70：苄基((s)-1-(4-(4-((3-(3，6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r，4r)-4-乙氧基环己基)-1h-吡唑-4-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸酯
[1903][1904]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.78(1h，s，以下的1h：吡唑h-3，h-5)，8.50(1h，s，噻唑h-5或吡唑h-5)，8.35(1h，s，以下的1h：吡唑h-3，h-5)，8.14(1h，s，噻唑h-5或吡唑h-5)，7.65(1h，td，j 9.0，6.0hz，吡啶h-4或h-5)，7.35-7.30(5h，m，c6h5)，6.90(1h，ddd，j 9.0，3.0，2.5hz，吡啶h-4或h-5)，5.66(1h，m，nchco)，5.50(1h，d，j 9.0hz，nh)，5.14，5.11(2h，2d ab系统，j12.5hz，och2c6h5)，4.27(1h，tt，j 11.5，4.0hz，cycohexaneh-1或h-4)，3.56(2h，q，j 7.0hz，och2ch3)，3.37(1h，tt，j 10.5，4.0hz，环己烷h-1或h-4)，2.29(2h，br d，j 12.0hz，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，2.22(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.89(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.82(2h，m，chch2ch(ch3)2)，1.65(1h，m，chch2ch(ch3)2)，1.47(2h，m，以下的2h：环己烷h-2，h-3，h-5，h-6)，1.22(3h，t，j 7.0hz，och2ch3)，1.07(2h，br d，j 5.5hz，1 x ch(ch3)2)，0.96(3h，d，j 6.0hz，1 x ch(ch3)2)；
19
f nmr(380mhz，cdcl3)δ-72.5(d，j 27.5hz)，-124.4(dd，j 27.0，9.5hz)；m/z：769[m+na]
+
，747[m+h]
+
(发现值[m+h]
+
，747.2885，c
37h40
f2n8o5s要求[m+h]
+ 747.2883)。
[1905]
实例4
[1906]
使用树突状细胞(dc)的化合物筛选方案
[1907]
a.材料
[1908]
人pbmc细胞(ppa研究组，目录号15-00021)；rpmi培养基10％fbs；gmcsf(派普泰克公司(peprotech)，目录号300-03)和il4(派普泰克公司(peprotech)，目录号200-04)；白色透明底96孔板(费希尔公司(fisher)，目录号07-200-587，康宁公司(corning)#3903)；人il-2 duoset elisa(r&d系统公司(r&d systems)，目录号dy202)；人il-6 duoset elisa(r&d系统公司(r&d systems)，目录号dy206)；cell titer glo试剂(普洛麦格公司
(promega)，目录号g7573)；dynabeads人t-激活剂cd3/cd28(费希尔公司，目录号111.61d)；抗人cd3(bd生物科学公司(bd biosciences)，目录号555336)；cd28、克隆cd28.2(贝克曼库尔特公司(beckman coulter inc.)目录号im1376)；重组人il-2蛋白(r&d系统公司，目录号202-il-500)。
[1909]
b.树突状细胞的分化
[1910]
将从供应商处获得的人外周血单个核细胞(pbmc)(4亿)转移到三个含有16ml rpmi培养基(10％胎牛血清(fbs))的t-175烧瓶中并在37℃孵育2小时。2小时后，去除漂浮的pbl并用10ml培养基冲洗细胞两次。pbl和培养基被保存用于t细胞扩增。添加16ml含有粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gmcsf)(100ng/ml)和il4(20ng/ml)的新鲜rpmi培养基(10％fbs)，并将烧瓶保存在37℃培养箱。3天后，将新鲜gmcsf(100ng/ml)和il4(20ng/ml)添加至烧瓶中并继续孵育。
[1911]
c.t细胞的扩增
[1912]
将t-175烧瓶用16ml pbs(其具有1μg/ml抗cd3(16μl的1mg/ml原液)和5μg/ml抗cd28(400μl的200μg/ml原液))包被约2小时。旋转减慢后，将2x108个pbl重新悬浮到60ml含有60μl il2的rpmi培养基(10％fbs)中。从烧瓶中吸出包被溶液并将细胞添加到刺激烧瓶中。3天后，敲击刺激烧瓶以去除粘在烧瓶底部的任何细胞。并将新的t-175烧瓶以1x106个细胞/ml在含有60μl il2的60ml培养基中重新接种。
[1913]
d.crs测定
[1914]
4天后，通过旋转(1000rpm/10min)和吸出培养基来收获树突状细胞。将细胞重新悬浮在新鲜的rpmi培养基(10％fbs)中后，将细胞铺板(25k/孔，50μl)到白色透明底96孔板上。每孔将100μl含有2x浓缩测试化合物的rpmi培养基添加到上述细胞培养基中(最终浓度变为1x)，并将板在37℃预孵育1小时。
[1915]
化合物预孵育1小时后，每孔添加50μlt细胞(1.7k/孔)和cd3/cd28珠(1.7k/孔)，并将板在37℃孵育过夜。
[1916]
孵育后，从每个孔中收集80μl上清液用于il6 elisa，并从每个孔中收集80μl上清液用于il2 elisa。根据r&d系统公司的说明进行elisa。向细胞培养板的剩余的40μl/孔中添加25μl cell titer glo试剂，并将混合物在振荡器上孵育1-2分钟。读取板的发光强度以确定化合物的细胞毒性。将结果示出于表1中。
[1917]
表1
[1918][1919]
*il-6主要由被t细胞激活的树突状细胞产生，il-2仅由激活的t细胞产生。
[1920]
**nd表示由于化合物不溶性、测定中的伪影和/或其他因素，可能无法生成准确的
抑制曲线。
[1921]
鉴于可以应用本发明所公开的原理的许多可能的实施例，应当认识到，所示出的实施例仅是本发明的优选实例，而不应被认为是限制本发明的范围。相反地，本发明的范围由所附权利要求限定。因此，我们声称本发明的全部落入这些权利要求的范围和精神范围之内。