技术特征：
1.一种治疗和/或预防细胞因子释放综合征(crs)的方法，该方法包括向经历crs或有发生crs的风险的受试者施用有效量的具有激酶抑制剂活性的化合物。2.如权利要求1所述的方法，其中该化合物是jak抑制剂、irak抑制剂或其组合。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该化合物是根据式i的嘧啶二胺化合物或其盐、溶剂化物或n-氧化物，其中：x和y各自独立地是o、s、s(o)、so2或nr1；每个r1在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基、c(o)-c
1-6
烷基、co
2-c
1-6
烷基或r
50
；每个r
50
是c(r9)
2-o-r
10
或c(r9)
2-s-r
10
；每个r9在每次出现时独立地是h、c
1-6
烷基、c
6-10
芳基或c
7-16
芳基烷基；或者可替代地，两个r9与它们所附接的碳一起形成c
3-8
环烷基基团或3-8元杂环脂肪族；r
10
是r
a
或-p(o)(or
11
)2；每个r
11
在每次出现时独立地是r
a
或一价阳离子基团；或两个r
11
与它们所附接的原子一起形成4-8元环状磷酸酯基团，或两个r
11
一起代表二价阳离子基团；环a是c
6-10
芳基或5-10元杂芳基；每个r2在每次出现时独立地是h、r
e
、r
b
、被一个或多个相同或不同的r
a
和/或r
b
取代的r
e
、被一个或多个相同或不同的r
a
和/或r
b
取代的-or
e
、被一个或多个相同或不同的r
a
和/或r
b
取代的-sr
e
、被一个或多个相同或不同的r
a
和/或r
b
取代的-c(o)r
e
、其中r
e
被一个或多个相同或不同的r
a
和/或r
b
取代的-n(r
a
)r
e
、被一个或多个相同或不同的r
a
和/或r
b
取代的-s(o)2r
e
、-b(or
a
)2、-b(n(r
c
)2)2、-(c(r
a
)2)
m-r
b
、-o-(c(r
a
)2)
m-r
b
、-s-(c(r
a
)2)
m-r
b
、-o-(c(r
b
)2)
m-r
a
、-n(r
a
)-(c(r
a
)2)
m-r
b
、-o-(ch2)
m-ch((ch2)
m
r
b
)r
b
、-c(o)n(r
a
)-(c(r
a
)2)
m-r
b
、-o-(c(r
a
)2)
m-c(o)n(r
a
)-(c(r
a
)2)
m-r
b
、-n((c(r
a
)2)
m
r
b
)2、-s-(c(r
a
)2)
m-c(o)n(r
a
)-(c(r
a
)2)
m-r
b
、-n(r
a
)-c(o)-n(r
a
)-(c(r
a
)2)
m-r
b
、-n(r
a
)-c(o)-(c(r
a
)2)
m-c(r
a
)(r
b
)2或-n(r
a
)-(c(r
a
)2)
m-c(o)-n(r
a
)-(c(r
a
)2)
m-r
b
；每个r
a
在每次出现时独立地是h、氘、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
4-11
环烷基烷基、c
6-10
芳基、c
7-16
芳基烷基、2-6元杂烷基、3-10元杂环脂肪族、4-11元杂环脂肪族烷基、5-15元杂芳基或6-16元杂芳基烷基；每个r
b
在每次出现时独立地是＝o、-or
a
、-o-(c(r
a
)2)
m-or
a
、卤代c
1-3
烷基氧基、＝s、-sr
a
、＝nr
a
、＝nor
a
、-n(r
c
)2、卤代、-cf3、-cn、-nc、-ocn、-scn、-no、-no2、＝n2、-n3、-s(o)r
a
、-s(o)2r
a
、-so3r
a
、-s(o)n(r
c
)2、-os(o)r
a
、-os(o)2r
a
、-oso3r
a
、-os(o)2n(r
c
)2、-c(o)r
a
、-co2r
a
、-c(o)n(r
c
)2、-c(nr
a
)-n(r
c
)2、-c(noh)-r
a
、-c(noh)-n(r
c
)2、-oc(o)r
a
、-oc(o)or
a
、-oc(o)n(r
c
)2、-oc(nh)-n(r
c
)2、-oc(nr
a
)-n(r
c
)2、-[n(r
a
)c(o)]
n
r
a
、-[n(r
a
)c(o)]
n
or
a
、-[n(r
a
)c(o)]
n
n(r
c
)2或-[n(r
a
)c(nr
a
)]
n-n(r
c
)2；每个r
c
在每次出现时独立地是r
a
，或者，可替代地，两个r
c
与它们所键合的氮原子一起形成3至10元杂环脂肪族或5-10元杂芳基，该3至10元杂环脂肪族或5-10元杂芳基可任选地包括一个或多个相同或不同的另外杂原子并且任选地被一个或多个相同或不同的r
a
和/或
r
d
基团取代；每个r
d
是＝o、-or
a
、卤代c
1-3
烷基氧基、c
1-6
烷基、＝s、-sr
a
、＝nr
a
、＝nor
a
、-n(r
a
)2、卤代、-cf3、-cn、-nc、-ocn、-scn、-no、-no2、＝n2、-n3、-s(o)r
a
、-s(o2)r
a
、-so3r
a
、-s(o)n(r
a
)2、-s(o)2n(r
a
)2、-os(o)r
a
、-os(o)2r
a
、-oso3r
a
、-os(o)2n(r
a
)2、-c(o)r
a
、-co2r
a
、-c(o)n(r
a
)2、-c(nr
a
)n(r
a
)2、-c(noh)r
a
、-c(noh)n(r
a
)2、-oco2r
a
、-oc(o)n(r
a
)2、-oc(nr
a
)n(r
a
)2、-[n(r
a
)c(o)]
n
r
a
、-(c(r
a
)2)
n-or
a
、-n(r
a
)-s(o)2r
a
、-c(o)-c
1-6
卤代烷基、-s(o)2c
1-6
卤代烷基、-oc(o)r
a
、-o(c(r
a
)2)
m-or
a
、-s(c(r
a
)2)
m-or
a
、-n(r
a
)c
1-6
卤代烷基、-p(o)(or
a
)2、-n(r
a
)-(c(r
a
)2)
m-or
a
、-[n(r
a
)c(o)]
n
or
a
、-[n(r
a
)c(o)]
n
n(r
a
)2、-[n(r
a
)c(nr
a
)]
n
n(r
a
)2或-n(r
a
)c(o)c
1-6
卤代烷基；或两个r
d
连同它们所附接的一个或多个原子一起组合形成3-10元部分或完全饱和的单环或双环，该单环或双环任选地包含一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个r
a
取代；每个r
e
在每次出现时独立地是c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
4-11
环烷基烷基、c
6-10
芳基、c
7-16
芳基烷基、2-6元杂烷基、3-10元杂环脂肪族、4-11元杂环脂肪族烷基、5-15元杂芳基或6-16元杂芳基烷基；p是0、1、2、3或4；每个m是1、2或3；每个n是0、1、2或3；或两个r2基团连同它们所附接的一个或多个原子一起组合形成4-10元部分或完全饱和的单环或双环，该单环或双环任选地包含一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个r
a
和/或r
b
取代；z1和z2各自独立地是ch、cr2或n；r3是h、c
1-6
烷基或r
50
；r4是h、c
1-6
烷基或r
50
；并且r5是卤代、-cn、c
1-6
烷基、炔基、羟基、c
1-6
烷氧基、硝基、-n(r
a
)2、-c(o)n(r
a
)2、-co2r
a
或-c(o)r
a
。4.如权利要求3所述的方法，其中该化合物具有根据以下的式：式ia或其盐、溶剂化物或n-氧化物，其中r
2a
、r
2b
、r
2c
和r
2d
中的每一个在每次出现时都是独立地如先前对r2所定义；式ia3
或其盐、溶剂化物、n-氧化物或前药，其中r
b
是oh、c
1-6
烷基、-co2c
1-6
烷基、-c(o)c
1-6
烷基或-s(o)2c
1-6
烷基；式ib式ib或其盐、溶剂化物、n-氧化物或前药，其中q1和q2各自独立地是n或ch，条件是q1和q2中的至少一个是n；或式ii或其盐、溶剂化物、n-氧化物或前药，其中环b与其附接的两个苯环原子一起形成5、6或7元环，该5、6或7元环任选地包含1、2或3个独立地选自n(r
c
)、o和s的杂原子；每个r
a
是c
1-6
烷基；并且每个r
b
在每次出现时独立地是＝o、-or
a
、卤代c
1-3
烷基氧基、-sr
a
、-n(r
c
)2、卤代、-cf3、-cn、-s(o)2n(r
c
)2、-s(o)2r
a
、-c(o)r
a
、-co2r
a
、-c(o)n(r
c
)2、-n(r
a
)-s(o)2r
a
或-c(r
a
)
2-n(r
c
)2。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该化合物是：n2-(3,4,5-三甲基)苯基-5-甲基-n4-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)-2,4-嘧啶二胺，或其药学上可接受的盐；5-甲基-n4-[3-(膦酰氧基)甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]-n2-(3,4,5-三甲基)苯基-2,4-嘧啶二胺，或其药学上可接受的盐；5-甲基-n4-[3-(膦酰氧基)甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]-n2-(3,4,5-三甲基)苯基-2,4-嘧啶二胺双钠盐；n2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-[3-(膦酰氧基)甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]-2,4-嘧啶二胺，或其药学上可接受的盐；n2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-5-甲基-n4-[3-(膦酰氧基)甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]-2,4-嘧啶二胺双钠盐；5-(2-(3-甲氧基-4,5-二甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮，或其药学上可接受的盐；(5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基)甲基二氢磷酸盐；5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮，或其药学上可接受的盐；或
(5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基)甲基磷酸钠。6.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该化合物是根据式iii的嘧啶二胺化合物或其盐、溶剂化物、n-氧化物或前药，其中：x
b
是烷基、烷氧基、氨基、羧基、羧基酯、氰基、卤代、硝基、烯基或炔基；r
b
是氢、烷基、烯基、炔基或环烷基；环a
b
是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，其中环a不是吲哚基或苯并咪唑基；r是0、1、2或3；每个r
b2
独立地是烷基、烷氧基、氨基、芳基、芳基氧基(即芳基-o-)、氰基、环烷基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环、杂环基氧基、氨基酰基、羧基、羧基酯、碳酸酯、磺酰基、氧代、硝基或卤代，优选烷氧基；z
b1
、z
b2
和z
b3
各自独立地是碳或氮，其中如果z
b1
是氮，则z
b2
和z
b3
是碳，如果z
b2
是氮，则z
b1
和z
b3
是碳，并且如果z
b3
是氮，则z
b1
和z
b2
是碳，其中如果z
b1
、z
b2
、或z
b3
是氮，则so2r
b4
r
b5
不与氮附接；s是0、1、2或3；每个r
b3
独立地是氢、烷基、烷氧基或环烷基、卤代或杂环；r
b4
和r
b5
各自独立地是氢、烷基、酰基或m
+
，其中m
+
是选自k
+
、na
+
、li
+
或
+
n(r6)4的金属反离子，其中r
b6
是氢或烷基，so2nr
b4
r
b5
的氮是n-；或r
b4
或r
b5
是选自ca
2+
、mg2+和ba
2+
的二价反离子，并且so2nr
b4
r
b5
的氮是n-。7.如权利要求6所述的方法，其中该化合物是8.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该化合物是根据式iv的吡唑化合物
或其盐、溶剂化物和/或n-氧化物，其中：het-1是5元杂芳基；y是从1到2；r
c2
是h、脂肪族、杂脂肪族、杂环脂肪族、芳基、酰胺、杂环基或芳脂肪族；每个r
c3
独立地是h或脂肪族；r
c4
、r
c5
、r
c6
和r
c7
各自独立地是h、脂肪族、杂脂肪族、烷氧基、杂环基、芳基、芳脂肪族、-o-杂环基、羟基、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧基酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、硫烷基或亚磺酰基；r
c8
和r
c9
各自独立地是h、脂肪族、杂脂肪族、芳基、杂环基、磺酰基、硝基、卤素、卤代烷基、羧基酯、氰基或氨基；并且r
c10
是h、脂肪族、烷氧基、杂脂肪族、羧基酯、芳脂肪族、no2、cn、oh、卤代烷基、酰基、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯。9.如权利要求8所述的方法，其中：het-1是噻唑基或呋喃基；r
c10
是h、烷基、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯；r
c4
、r
c6
和r
c7
中的每一个独立地是h、卤代、烷基或卤代烷基；或其组合。10.如权利要求8或权利要求9所述的方法，其中：r
c4
、r
c6
和r
c7
中的每一个独立地是h或f；r
c5
是h、f、cf3、甲氧基、-o-ch2c(ch3)2oh、吗啉-4-基、1-甲基哌啶-4-基或-o-(氧杂环丁烷-3-基)；或其组合。11.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该化合物是根据式v或式vi的吡唑化合物或其盐、溶剂化物和/或n-氧化物，其中：r
c11
和r
c12
中的每一个独立地是h或脂肪族；并且r
c14
是h或脂肪族。12.如权利要求8-11中任一项所述的方法，其中该吡唑化合物是
或其药学上可接受的盐。13.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该化合物选自列表1或列表2。14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中与施用该化合物之前的体征或症状的严重程度相比，施用该化合物改善了crs的体征或症状。15.如权利要求14所述的方法，其中该体征或症状是发烧。16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中施用包括：向先前已施用过其中crs是已知的、怀疑的或潜在的副作用的第一疗法的受试者施用；或向将要施用或同时正在施用其中crs是已知的、怀疑的或潜在的副作用的第一疗法的受试者施用。17.如权利要求16所述的方法，其中该第一疗法包括细胞疗法。18.如权利要求17所述的方法，其中该细胞疗法包括嵌合抗原受体(car)表达疗法、转基因受体疗法或其组合。19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中施用该化合物进一步包括施用第二治疗剂。20.如权利要求19所述的方法，其中该第二治疗剂是类固醇、抗炎剂、免疫抑制剂或其组合。21.如权利要求20所述的方法，其中：该类固醇是阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去氯地塞米松、地塞米松、双氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可松、氟二氯松、氟氢可的松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟新诺龙酯、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、氟替卡松、福莫可他、氯氟舒松、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲基泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安奈德、或其任何组合；
该抗炎剂是氨基水杨酸盐、环氧合酶抑制剂、双氯芬酸、依托度酸、法莫替丁、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁、或其组合；或该免疫抑制剂是巯基嘌呤、皮质类固醇、烷化剂、钙调磷酸酶抑制剂、肌苷一磷酸脱氢酶(impdh)抑制剂、设计为抑制细胞免疫同时保持接受者体液免疫应答完整的药剂、或其组合。22.如权利要求20所述的方法，其中该第二治疗剂是地塞米松或泼尼松，或其组合。
技术总结
本文披露了用于治疗或预防细胞因子释放综合征(CRS)的方法的实施例。在某些实施例中，该方法包括将化合物、或其盐、溶剂化物、前药或药物组合物施用给经历CRS或有发生CRS的风险的受试者。该化合物可以是激酶抑制剂，例如JAK抑制剂和/或IRAK抑制剂，和/或该化合物可以具有根据式I、III、IV或VII的结构。并且该方法可以包括向已经接受、当前正在接受和/或将要接受细胞疗法的受试者施用该化合物。受细胞疗法的受试者施用该化合物。受细胞疗法的受试者施用该化合物。
技术研发人员：泰勒 S
受保护的技术使用者：里格尔药品股份有限公司
技术研发日：2020.08.07
技术公布日：2022/7/1