化合物和化合物S1P1调节剂的制备方法与流程

化合物和化合物s1p1调节剂的制备方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年11月19日提交的美国临时申请号62/937,485的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
3.本文公开的实施方案涉及可以例如用于调节s1p1受体活性的化合物以及化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。


背景技术：

4.国际申请公开号wo2018/231745中报道了式(i)化合物其全部内容通过引用并入本文。除了制备这类化合物或其药学上可接受的盐的方法之外，还可能需要其它合成方法。本公开满足这些需求和其他需求。


技术实现要素：

5.在一些实施方案中，提供了制备式(i)化合物或其药学上可接受的盐的方法。在一些实施方式中，所述方法包括：
6.在合适的条件下，使化合物接触化合物，
7.以产生具有的结构的化合物，
8.其中，a、b、e、x、y、r1、r2、r3、r4和r5如本文所提供，并且例如可选自本文所述的相应的化学部分的组。
9.在一些实施方式中，所述方法包括：
10.(a)将偶联剂和任选的添加剂加入到化合物在第一有机溶剂中的溶液中，以形成混合物，并搅拌混合物至少约5分钟；
11.(b)将步骤(a)的混合物与化合物一起搅拌；
12.(c)将步骤(b)的混合物加热至至少约40℃的温度，并在该温度下搅拌混合物；
13.(d)冷却步骤(c)的混合物，并向混合物中加入水以形成浆料；
14.(e)搅拌步骤(d)的浆料；
15.(f)过滤步骤(e)的浆料，以得到固体；
16.(g)用水和/或第二有机溶剂洗涤步骤(f)的固体；和
17.(h)在至少约30℃的温度下在真空中干燥步骤(g)的固体，以形成化合物，其中，变量在本文中提供。
18.在一些实施方案中，还提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
19.(a)向化合物在二甲基甲酰胺的溶液中加入edc盐酸盐和氰基羟基亚氨基乙酸乙酯，以形成混合物，并将混合物搅拌至少约1小时；
20.(b)将步骤(a)的混合物与化合物一起搅拌；
21.(c)将步骤(b)的混合物加热至约95℃的温度，并在该温度下搅拌混合物至少约5小时；
22.(d)将步骤(c)的混合物冷却至约15-20℃，并加入水以形成浆料；
23.(e)将步骤(d)的浆料在约15-20℃下搅拌约1h；
24.(f)过滤步骤(e)的浆料，以形成固体；
25.(g)用水和甲基叔丁基醚洗涤步骤(f)的固体；和
26.(h)在约55℃下在真空中干燥步骤(g)的固体，以形成化合物，其中，变量如本文所定义。
27.在一些实施方案中，还提供了具有结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
28.(a)向在二甲基甲酰胺中的溶液中加入edc盐酸盐和氰基羟基亚氨基乙酸乙酯，以形成混合物，并搅拌混合物至少约1小时；
29.(b)将步骤(a)的混合物与一起搅拌约1小时；
30.(c)将步骤(b)的混合物加热至约95℃的温度，并在该温度下搅拌混合物至少约5小时；
31.(d)将步骤(c)的混合物冷却至约15-20℃，并向混合物中加入水，以形成浆料；
32.(e)将步骤(d)的浆料在约15-20℃下搅拌约1h；
33.(f)过滤步骤(e)的浆料，以形成固体；
34.(g)用水和甲基叔丁基醚洗涤步骤(f)的固体；和
35.(h)在至少约55℃下在真空中干燥步骤(g)的固体，以形成
36.在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，还包括化合物的制备方法，该方法包括在合适的条件下使化合物接触r2r3c＝o，其中，变量如本文所定义。
37.在一些实施方案中，还提供了化合物的制备方法，包括以下步骤：
38.(a)向化合物在化合物r2r3c＝o的溶液中加入吡咯烷，以形成混合物；
39.(b)将步骤(a)的混合物加热回流，在该温度下搅拌混合物约19.5小时，将混合物冷却至约15-20℃的温度，并向混合物中加入水；
40.(c)用hcl调节步骤(b)的混合物的ph至约2；
41.(d)将步骤(c)的混合物与正庚烷一起搅拌，以形成浆料，在约15-20℃下搅拌浆料约1小时，并过滤浆料以形成固体；和
42.(e)用水和正庚烷洗涤步骤(d)的固体；和
43.(g)在约50℃下在真空中干燥步骤(e)的固体，以形成0℃下在真空中干燥步骤(e)的固体，以形成化合物，其中：
44.a、b和e各自独立地为n或cr6；
45.x和y各自独立地为o、s或nr7，
46.r2、r3、r4、r5、r6和r7各自独立地为h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；r2和r3一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或r4和r5一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
47.在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括化合物的制备方法，该方法包括使式r1cn的化合物与氢氧化铵接触，其中r1是h、oh、nh2、no2、任选取代的碳环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸酯基或烷基硫基。
48.在一些实施方案中，还提供了化合物的制备方法，包括以下步骤：
49.(a)将羟胺加入到r1cn化合物在醇中的溶液中，以形成混合物；
50.(b)将步骤(a)的混合物加热至约75℃的温度，并在该温度下搅拌混合物约4小时，以形成浆料；
51.(c)将步骤(b)的浆料冷却至环境温度，并在环境温度下搅拌约16小时；
52.(d)过滤步骤(c)的浆料，以形成固体；和
53.(e)用醇洗涤步骤(d)的固体，并在约50℃下在真空中干燥洗涤后的固体，以形成化合物，r1如本文所定义。
54.在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，使化合物与偶联剂在有或没有添加剂的情况下接触，以形
成具有结构的中间体，其中，r8是任选取代的c1-c6烷基，并且r2、r3、r4、r5、r6和r7如本文所定义。在一些实施方案中，式(xiii)的中间体是具有结构的化合物。
55.在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，具有结构的中间体进一步接触化合物以形成具有结构的中间体，其中，变量如本文所定义。在一些实施方案中，式(xvi)的中间体是具有结构的化合物。
56.在一些实施方案中，提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中，r8是任选取代的c1-c6烷基，并且r2、r3、r4、r5、r6和r7如本文所定义。在一些实施方案中，提供了具有结构的化合物或其药学上可接受的盐。
57.在一些实施方案中，提供了具有结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中变量如本文所定义。在一些实施方案中，提供了具有
结构的化合物或其药学上可接受的盐。
58.在一些实施方案中，一种形成式i化合物的方法，该方法包括使具有的式的化合物在热环化脱水条件下反应以形成化合物。
59.在一些实施方案中，提供了具有式的化合物的结晶形式。在一些实施方案中，结晶形式是形式i。
附图说明
60.图1:n-羟基-1h-吡唑-4-甲脒(化合物2-2)的高效液相色谱(hplc)色谱图
61.图2:2,2-二乙基-4-氧亚基-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-6-羧酸(化合物4-2)的高效液相色谱(hplc)色谱图。
62.图3:6-(3-(1h-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二乙基色烷-4-酮(化合物6-1)的高效液相色谱(hplc)色谱图。
63.图4:6-(3-(1h-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二乙基色烷-4-酮(化合物6-1)的偏光显微镜(plm)分析结果(10μm刻度)。
64.图5:6-(3-(1h-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二乙基色烷-4-酮(化合物6-1)的差热分析(dsc)结果。
65.图6:6-(3-(1h-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二乙基色烷-4-酮(化合物6-1)的x射线粉末衍射(xrpd)结果。
具体实施方式
66.除非另外定义，否则所有技术和科学术语具有与所公开的实施方案所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在本文引用的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则主要采用本节中的那些定义。本文引用的所有专利、申请、公开的申请和其他出版物通过引用整体并入本文。
67.如本文所用，除非上下文另有明确说明，否则术语“一个”是指“至少一个”或“一个或多个”。
68.如本文所用，术语“约”是指数值是近似的，并且小的变化不会显著影响所公开实施方案的实践。在使用数值限制的情况下，除非上下文另有说明，否则“约”是指数值可以变化
±
10％并且保持在所公开的实施方案的范围内。
69.如本文所用，术语“添加剂”或“偶联添加剂”是指适合在偶联反应中与偶联剂组合以抑制副反应并减少或消除外消旋化的试剂。在一些实施方案中，添加剂是但不限于氰基羟基亚氨基乙酸乙酯、n-羟基琥珀酰亚胺(hosu)、n-羟基-5-降冰片烯2,3-二甲酰亚胺(honb)、1-羟基苯并三唑(hobt)、6-氯-1-羟基苯并三唑(6-cl-hobt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat)或3-羟基-4-氧亚基-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(hodhbt)、3-羟基-4-氧亚基-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(hodhat)的氮杂衍生物、4-(n,n-二甲氨基)吡啶)(dmap)、n-羟基琥珀酰亚胺(hosu)、n-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(honb)或其任何组合。
70.如本文所用，术语“醇”是指其中羟基(-oh)与碳原子结合的任何有机化合物，该碳原子又与其他氢和/或碳原子结合。例如，术语“醇”是指1至20个碳原子的直链或支链烷基-oh基团，包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇等。在一些实施方案中，烷基-oh链的长度为1至10个碳原子，长度为1至8个碳原子，长度为1至6个碳原子，长度为1至4个碳原子，长度为2至10个碳原子，长度为2至8个碳原子，长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。
71.如本文所用，术语“烷氧基”、“苯氧基”、“苯氧基”和“嘧啶氧基”分别是指任选取代的通过氧原子键合的烷基、苯基、苄基或嘧啶基。例如，术语“烷氧基”是指1至20个碳原子的直链或支链-o-烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。在一些实施例中，烷氧基链的长度为1至10个碳原子，长度为1至8个碳原子，长度为1至6个碳原子，长度为1至4个碳原子，长度为2至10个碳原子，长度为2至8个碳原子，长度为2至6个碳原子，或长度为2至4个碳原子。
72.如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。烷基可包含1至20、2至20、1至10、2至10、1至8、2至8、1至6、2至6、1至4、2至4、1至3、或2或3个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、叔丁基、异丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2-甲基-1-戊基、2,2-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基等。
73.如本文所用，术语“亚烷基”或“烯属烃基”是指二价烷基连接基团。亚烷基(或烯属烃基)的一个实例是亚甲基或甲烯基(-ch2-)。
74.如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键和2-20个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于乙炔、1-丙烯、2-丙烯等。在一些实施方案中，炔基链的长度为2至10个碳原子，长度为2至8个碳原子，长度为2至6个碳原子，或长度为2至4个碳原子。
75.如本文所用，如本文所用，术语“环境温度”和“室温”或“rt”为本领域所理解，并且通常指进行反应的房间的大约的温度，例如反应温度，例如，从约20℃至大约30℃的温度，例如在或约25℃。
76.如本文所用，术语“酰胺”是指含有与氮原子连接的羰基的官能团或含有酰胺官能
团的任意化合物。例如，酰胺衍生自羧酸和胺。
77.如本文所用，术语“芳基”是指单环、双环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)芳烃。在一些实施方案中，芳基具有6至20个碳原子或6至10个碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基等。芳基的实例包括但不限于：
78.[0079][0080]
如本文所用，术语“碳环”是指5、6或7元饱和或不饱和环状环，任选地包含o、s或n原子作为环的一部分。碳环的实例包括但不限于环戊基、环己基、环戊-1,3-二烯、苯基和上述任何杂环。
[0081]
如本文所用，术语“化合物”是指本文所述化合物的所有立体异构体、互变异构体和同位素。
[0082]
如本文所用，术语“包括”(以及任何形式的包括，例如“包括(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprised)”)、“具有”(以及任何形式的具有，例如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括”(以及任何形式的包括，例如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“包含”(以及任何形式的包含，例如“包含(contains)”和“包含(contain)”)，是包含的或开放式的，并且不排除额外的、未列举的要素或方法步骤。
[0083]
如本文所用，术语“接触”是指将两种化合物/原子结合在一起以在化合物或原子之间形成至少一个共价键。
[0084]
如本文所用，术语“偶联剂”或“肽偶联剂”是指促进胺和羧酸之间形成酰胺键的试剂，包括但不限于碳二亚胺、铵/脲鎓和鏻盐以及丙烷膦酸酐。例如，偶联剂是二异丙基碳二
亚胺(dic)、二环己基碳二亚胺(dcc)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(edc、edac或edci)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、氮杂苯并三唑四甲基脲六氟磷酸盐(hatu),2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三唑四甲基脲六氟磷酸盐(hbtu),o-(1h-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、o-(1h-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(hctu)、苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(pybop)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(pyaop)、丙烷膦酸酐(ppaa、t3p)或其任意组合。
[0085]
如本文所用，术语“氰基”是指-cn。
[0086]
如本文所用，术语“环烷基”是指非芳族环状烃，包括含有多达20个成环碳原子的环化烷基、烯基和炔基。环烷基可包括单环或多环体系，例如稠环体系、桥环体系和螺环体系。在一些实施方案中，多环体系包括2、3或4个稠环。环烷基可包含3至15、3至10、3至8、3至6、4至6、3至5、或5或6个成环碳原子。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧亚基或硫代基团取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基等。环烷基的定义还包括具有与环烷基环稠合(具有共同键)的一个或多个芳环的部分，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氢-1h-茚-1-基或1h-茚-2(3h)-酮-1-基)。
[0087]
如本文所用，术语“环杂烷基”在本文中单独使用或作为另一基团的一部分是指5、6或7元饱和或部分不饱和环，其包括1至2个例如氮、氧和/或硫的杂原子，在可能的情况下，通过碳原子或杂原子连接，任选地通过连接基团(ch2)n连接(其中n是0、1、2或3)。上述基团可以包括1至4个取代基，例如烷基、卤素、氧亚基和/或本文中列出的烷基或芳基的任何取代基。此外，任何环杂烷基环可以稠合到环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基环上。
[0088]
如本文所用，术语“例如”和“诸如”及其语法等价物。
[0089]
如本文所用，术语“卤素”是指卤素基团，包括但不限于氟、氯、溴和碘。
[0090]
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指-o-卤代烷基。卤代烷氧基的一个例子是ocf3。
[0091]
如本文所用，术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的c
1-6
烷基。卤代烷基的实例包括但不限于cf3、c2f5、ch2f、chf2、ccl3、chcl2、ch2cf3等。
[0092]
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有至多20个成环原子(例如c)并具有至少一个例如硫、氧或氮的杂原子环成员(成环原子)的芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基具有至少一个或多个杂原子成环原子，每个杂原子独立地是硫、氧或氮。在一些实施方案中，杂芳基具有3至20个成环原子、3至10个成环原子、3至6个成环原子或3至5个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基包含2至14个碳原子、2至7个碳原子、或5或6个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个杂原子、1至3个杂原子或1或2个杂原子。杂芳基包括单环和多环(例如，具有2、3或4个稠环)体系。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基(例如吲哚-3-基)、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基，苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡喃基、噁二唑基、异噁唑基、三唑基、噻蒽基、吲哚嗪基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、
氧杂蒽基、2h-吡咯基、吡咯基、3h-吲哚基、4h-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、菲啶基、吖啶基、呸啶基、菲啰啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋喃基、吩噁嗪基等。合适的杂芳基包括1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、5-氨基-1,2,4-三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、3-氨基-1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶和2-氨基吡啶。
[0093]
如本文所用，术语“杂环”是指5至7元单环或双环或7至10元双环杂环体系，其中任何环可以是饱和或不饱和的，并且由碳原子和一至三个选自n、o和s的杂原子组成，其中n和s杂原子可以任选地被氧化，并且n杂原子可以任选地被季铵化，并且包括任何上述定义的杂环与苯环稠合形成的双环基团。特别有用的是含有一个氧或硫、一至三个氮原子或一个氧或硫与一个或两个氮原子结合的环。杂环可以连接在任何杂原子或碳原子上，从而产生稳定的结构。杂环基团的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧亚基哌嗪基、2-氧亚基哌啶基、2-氧亚基吡咯烷基、2-氧亚基氮杂卓基、氮杂卓基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吩基砜和噁二唑基。吗啉代与吗啉基相同。
[0094]
如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有多达20个成环原子的非芳族杂环，包括环化的烷基、烯基和炔基，其中一个或多个成环碳原子被杂原子诸如o、n或s原子取代。杂环烷基可以是单环或多环(例如稠合、桥接或螺环体系)。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至20个碳原子或3至20个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含3至14个成环原子、3至7个成环原子，或者5或6个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至4个杂原子、1至3个杂原子，或者1或2个杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基包含0至2个三键。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉代、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧戊环、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷-2-酮-3-基等。此外，杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧亚基或硫代取代。例如，成环s原子可以被1或2个氧亚基取代(形成s(o)或s(o)2)。对于另一个例子，成环c原子可以被氧亚基取代(形成羰基)。杂环烷基的定义还包括具有与非芳族杂环稠合(具有共同键)的一个或多个芳环的部分，包括但不限于吡啶基、噻吩基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基和杂环的苯并衍生物如吲哚、异吲哚、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4h)-酮-5-基、异吲哚啉-1-酮-3-基和3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮-3-基。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧亚基或硫代取代。
[0095]
如本文所用，术语“杂环烷基烷基”是指被杂环烷基取代的c
1-6
烷基。
[0096]
如本文所用，术语“羟基”是指-oh基团。
[0097]
如本文所用，术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。羟烷基的实例包括但不限于-ch2oh和-ch2ch2oh。
[0098]
如本文所用，术语“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，例如人类。
[0099]
如本文所用，术语“分离”是指通过常规技术例如过滤将本文所述的化合物与合成有机化学反应混合物的其他组分分离。
[0100]
如本文所用，术语“哺乳动物”是指啮齿动物(即小鼠、大鼠或豚鼠)、猴子、猫、狗、牛、马、猪或人。在一些实施方案中，哺乳动物是人。
[0101]
如本文所用，术语“硝基”是指-no2。
[0102]
如本文所用，术语“n元”，其中n是整数，通常描述部分中的成环原子的数量，其中成环原子的数量是n。例如，吡啶是6元杂芳基环的一个例子，噻吩是5元杂芳基环的一个例子。
[0103]
如本文所用，短语“任选取代的”是指取代是任选的，因此包括未取代和取代的原子和部分。“取代的”原子或部分表示指定原子或部分上的任何氢都可以用选自指定取代基的选择取代，条件是不超过指定原子或部分的正常化合价，并且取代导致一种稳定的化合物。例如，如果甲基是任选取代的，则碳原子上的3个氢原子可以被取代基取代。
[0104]
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方案中，“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构批准或在美国药典或其他公认的药典中列出用于动物，更具体地用于人类。
[0105]
在一些实施方案中，本文所述的化合物的盐是其药学上可接受的盐。如本文所用，短语“药学上可接受的盐”包括但不限于酸性或碱性基团的盐。碱性化合物能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐即含有药学上可接受的阴离子的盐的酸，包括但不限于硫酸、硫代硫酸、柠檬酸、马来酸、乙酸、草酸、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、硼酸盐、醋酸盐、乳酸、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、碳酸氢盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘二磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、正磷酸盐、三氟乙酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))等盐类。除了上述酸之外，包括氨基部分的化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。酸性化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括但不限于碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、铵、钠、锂、锌、钾和铁盐。本实施方案还包括本文所述化合物的季铵盐，其中所述化合物具有一个或多个叔胺部分。
[0106]
如本文所用，术语“苯基”是指-c6h5。苯基可以未被取代或被一个、两个或三个合适的取代基取代。
[0107]
如本文所用，术语“纯化的”是指当分离时，该分离物含有按该分离物的重量计至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的本文所述化合物。
[0108]
如本文所用，短语“季铵盐”是指具有一个或多个叔胺部分的所公开化合物的衍生物，其中通过由烷基化(阳离子通过阴离子如ocl-、ch3coo-和cf3coo-平衡)，例如甲基化或乙基化，将叔胺部分转化为季铵阳离子而将母体化合物中的至少一个叔胺部分改性。
[0109]
如本文所用，术语“溶液/悬浮液”是指液体组合物，其中活性剂的第一部分存在于溶液中，而活性剂的第二部分以颗粒形式存在于液体基质中的悬浮液中。
[0110]
如本文所用，术语“溶剂”是指能够溶解或分散一种或多种其他物质的通常为液体的物质，包括水、无机非水溶剂和有机溶剂。术语“无机非水溶剂”是指水以外的溶剂，它不是有机化合物。“无机非水溶剂”的实例包括但不限于：液态氨、液态二氧化硫、硫酰氯和硫酰氯氟化物、磷酰氯、四氧化二氮、三氯化锑、五氟化溴、氟化氢、纯硫酸等无机酸。术语“有机溶剂”是指碳基溶剂。“有机溶剂”的实例包括但不限于：芳族化合物，例如苯和甲苯；醇，例如甲醇、乙醇和丙醇；酯；醚；酮，例如丙酮；胺；以及硝化和卤代烃。“有机溶剂”包括极性和非极性有机溶剂。“极性有机溶剂”是指具有大偶极矩(又称“部分电荷”)的有机溶剂，通常介电常数大于约5的有机溶剂被认为是“极性有机溶剂”，而介电常数小于约5的有机溶剂被认为是“非极性有机溶剂”。“极性有机溶剂”的实例包括但不限于乙酸、甲醇、丙酮和乙腈、dmso和dmf。非极性有机溶剂的实例包括但不限于苯、四氯化碳和正己烷。“有机溶剂”包括质子和非质子有机溶剂。术语“质子有机溶剂”是指具有与氧或氮键合的氢原子(酸性氢原子)的有机溶剂。“质子有机溶剂”的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、己醇、苯酚、乙酸、苯甲酸及其部分氟化化合物。“非质子有机溶剂”的实例包括但不限于：乙二醇二甲醚、乙二醇甲乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇甲乙醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二乙醚、1,3-二甲氧基丙烷、1,2-二甲氧基丙烷、丙二醇二甲醚、二丙二醇二甲醚、二噁烷、碳酸二甲酯、碳酸甲乙酯、碳酸二乙酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、碳酸2,3-二甲基亚乙酯、碳酸丁二酯、乙腈、甲氧基乙腈、丙腈、丁内酯、戊内酯、二甲氧基乙烷、环丁砜、甲基环丁砜、环丁烯砜、二甲基砜、乙基甲基砜和异丙基甲基砜。
[0111]
如本文所用，短语“基本上分离”是指至少部分或基本上与其形成或检测的环境分离的化合物。
[0112]
如本文所用，短语“合适的取代基”或“取代基”是指不使本文所述的化合物或用于制备它们的中间体的合成或药物效用无效的基团。合适的取代基的实例包括但不限于：c
1-c6烷基、c
1-c6烯基、c
1-c6炔基、c
5-c6芳基、c
1-c6烷氧基、c
3-c5杂芳基、c
3-c6环烷基、c
5-c6芳氧基、-cn、-oh、氧亚基、卤素、卤代烷基、-no2、-co2h、-nh2、-nh(c
1-c8烷基)、-n(c
1-c8烷基)2、-nh(c6芳基)、-n(c
5-c6芳基)2、-cho、-co(c
1-c6烷基)、-co((c
5-c6)芳基)、-co2((c
1-c6)烷基)和-co2((c
5-c6)芳基)。本领域技术人员可以根据本文所述化合物的稳定性以及药理学和合成活性容易地选择合适的取代基。
[0113]
如本文所用，除非另有明确说明，否则应理解为遵循术语“且不限于”。
[0114]
在本说明书中的各个地方，化合物的取代基可以以组或范围的形式公开。具体地，实施方案包括这些组和范围的成员的每一个单独的子组合。例如，术语“c
1-c6烷基”具体旨在各自公开甲基、乙基、丙基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。
[0115]
对于变量出现超过一次的化合物，每个变量可以是从定义变量的马库什组中选择的不同部分。例如，当描述的结构具有同时存在于同一化合物上的两个r基团时，两个r基团可以代表选自为r定义的马库什组的不同部分。在另一个例子中，当在以例如的形式指定任选的多个取代基时，则可以理解为，取代基r可以在环上出现s次，并且r在每次出现时可以是不同的部分。在上述示例中，变量t1被定义为包括氢，诸如当
t1是ch2、nh等时，任何h都可以被取代基取代。
[0116]
还应理解，为了清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本文描述的某些特征也可以在单个实施方案中组合地提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。
[0117]
应当理解，如果适用的话，本实施方案包括化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体及其混合物的方法。此外，应理解化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体及其混合物在实施方案的范围内。作为非限制性实例，混合物可以是外消旋体，或者混合物可以包含一种特定立体异构体，其相对于另一种的比例不同。此外，化合物可以作为基本上纯的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体(例如差向异构体)提供。
[0118]
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体，旨在包括在实施方案的范围内。含有不对称取代碳原子的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。由光学活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。许多烯烃的几何异构体、c＝n双键等也可以存在于本文所述的化合物中，并且本文提供了所有这些稳定的异构体。化合物的顺式和反式几何异构体也包括在本实施方案中并且可以作为异构体的混合物或作为分离的异构体形式分离。当在其结构或名称中指定能够立体异构或几何异构的化合物而不提及特定的r/s或顺式/反式构型时，旨在考虑所有此类异构体。
[0119]
在一些实施方案中，组合物包含至少90％、至少95％、至少98％、或至少99％、或100％对映体纯的化合物或其药学上可接受的盐，这意味着组合物中一种对映异构体与另一种对映异构体的比率为至少90:1、至少95:1、至少98:1或至少99:1，或完全以一种对映异构体而没有另一种对映异构体的形式存在。
[0120]
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的众多方法中的任一种来进行，包括例如手性hplc、使用手性拆分酸(其是一种光学活性的成盐有机酸)的分级重结晶。用于分级重结晶方法的合适的拆分剂包括但不限于光学活性酸，例如酒石酸的d和l形式、二乙酰酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸和各种光学活性樟脑磺酸，诸如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其他拆分剂包括但不限于α-甲基苄胺的立体异构纯形式(例如，s和r形式，或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、n-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分也可以通过在装有光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的色谱柱上进行洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组合物可由本领域技术人员确定。
[0121]
化合物还可以包括互变异构形式。互变异构形式是由单键与相邻双键交换以及伴随的质子迁移产生的。互变异构形式包括质子转移互变异构体，它们是具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。质子转移互变异构体的实例包括但不限于酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对，以及质子可以占据杂环体系的两个或更多个位置的环状形式，包括但不限于1h-和3h-咪唑，1h-、2h-和4h-1,2,4-三唑，1h-和2h-异吲哚，以及1h-和2h-吡唑。互变异构形式可以通过适当的取代处于平衡状态或空间锁定为一种形式。
[0122]
化合物还包括水合物和溶剂化物，以及无水和非溶剂化物形式。
[0123]
化合物还可以包括出现在中间体或最终化合物中的所有原子同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
[0124]
在一些实施方案中，化合物或其盐基本上是分离的。部分分离可以包括例如富含该化合物的组合物。基本分离可包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法是本领域常规的。
[0125]
尽管所公开的化合物是合适的，但可以将其他官能团包含在化合物中以预期类似的结果。特别是，预计硫代酰胺和硫代酯具有非常相似的特性。芳环之间的距离可以影响化合物的几何形式，并且该距离可以通过包含不同长度的脂肪链来改变，所述脂肪链可以被任选地取代或可以包含氨基酸、二羧酸或二胺。化合物内单体之间的距离和相对取向也可以通过用具有额外原子的替代物代替酰胺键来改变。因此，用二羰基取代羰基改变了单体之间的距离和二羰基单元采用两个羰基部分的反排列并改变化合物的周期性的倾向。均苯四酸酐代表了简单酰胺键的另一种替代物，它可以改变化合物的构象和物理性质。固相有机化学的现代方法(e.atherton和r.c.sheppard，solid phase peptide synthesis a practical approach irl press oxford 1989)现在允许合成分子量接近5,000道尔顿的均分散化合物。其他替代形式同样有效。
[0126]
提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的各种制备方法的实施方案。在没有具体列举变量的情况下，该变量可以是本文所述的任何选项，除非另有说明或上下文规定。
[0127]
在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法如所附示例性非限制性权利要求中所述。
[0128]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备工艺或方法。在一些实施方案中，所述方法包括在合适的条件下，使式(ii)的化合物
[0129][0130]
接触式(iii)的化合物
[0131][0132]
以形成具有以下结构的化合物
[0133][0134]
其中：
[0135]
a、b和e各自独立地为n或cr6；
[0136]
x和y各自独立地为o、s或nr7；
[0137]
r1是h、oh、nh2、no2、任选取代的碳环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸酯基或烷基硫基。
[0138]
r2、r3、r4、r5、r6和r7各自独立地为h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；r2和r3一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或r4和r5一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
[0139]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，接触是反应。在一些实施方案中，接触是缩合。在一些实施方案中，接触是偶联。在一些实施方案中，接触是环化。
[0140]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，a是n或cr6。在一些实施方案中，a是n。在一些实施方案中，a是cr6。
[0141]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，b是n或cr6。在一些实施方案中，a是n。在一些实施方案中，a是cr6。
[0142]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，e是n或cr6。在一些实施方案中，e是n。在一些实施方案中，e是cr6。
[0143]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，x是o、s或nr7。在一些实施方案中，x是o。在一些实施方案中，x是s。在一些实施方案中，x是nr7。
[0144]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，y是o、s或nr7。在一些实施方案中，y是o。在一些实施方案中，y是s。在一些实施方案中，y是nr7。
[0145]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r1是h、oh、nh2、no2、任选取代的碳环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸酯基或烷基硫基。在一些实施方案中，r1是h。在一些实施方案中，r1是oh。在一些实施方案中，r1是nh2。在一些实施方案中，r1是no2。在一些实施方案中，r1是任选取代的碳环。在一些实施方案中，r1是任选取代的芳基。在一些实施方案中，r1是任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，r1是支链或非支链烷基醇。在一些实施方案中，r1是卤素。在一些实施方案中，r1是支链或非支链烷基。在一些实施方案中，r1是酰胺。在一些实施方案中，r1是氰基。在一些实施方案中，r1是烷氧基。在一些实施方案中，r1是卤代烷基。在一些实施方案中，r1是烷基磺酰基。在一些实施方案中，r1是亚硝酸酯基。在一些实施方案中，r1是烷基硫基。
[0146]
在一些实施方案中，r2是h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r2是h。在一些实施方案中，r2是任选取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r2是任选取代的c
1-c6羟烷基。在一些实施方案中，r2是任选取代的c
1-c6烷氧基。在一些实施方案中，r2是任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r2是任选取代的环杂烷基。
[0147]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中r3是h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代
的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r3是h。在一些实施方案中，r3是任选取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r3是任选取代的c
1-c6羟烷基。在一些实施方案中，r3是任选取代的c
1-c6烷氧基。在一些实施方案中，r3是任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r3是任选取代的环杂烷基。
[0148]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中r4是h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r4是h。在一些实施方案中，r4是任选取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r4是任选取代的c
1-c6羟烷基。在一些实施方案中，r4是任选取代的c
1-c6烷氧基。在一些实施方案中，r4是任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r4是任选取代的环杂烷基。
[0149]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中r5是h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r5是h。在一些实施方案中，r5是任选取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r5是任选取代的c
1-c6羟烷基。在一些实施方案中，r5是任选取代的c
1-c6烷氧基。在一些实施方案中，r5是任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r5是任选取代的环杂烷基。
[0150]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中r6是h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r6是h。在一些实施方案中，r6是任选取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r6是任选取代的c
1-c6羟烷基。在一些实施方案中，r6是任选取代的c
1-c6烷氧基。在一些实施方案中，r6是任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r6是任选取代的环杂烷基。
[0151]
在一些实施方案中，r7是h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r7是h。在一些实施方案中，r7是任选取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r7是任选取代的c
1-c6羟烷基。在一些实施方案中，r7是任选取代的c
1-c6烷氧基。在一些实施方案中，r7是任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r7是任选取代的环杂烷基。
[0152]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r2和r3一起为任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r2和r3一起为任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r2和r3一起为任选取代的环杂烷基。
[0153]
在一些实施方案中，r4和r5一起为任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r4和r5一起为任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r4和r5一起为任选取代的环杂烷基。
[0154]
在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法还包括将化合物与化合物偶联，以形成
化合物或其药学上可接受的盐。
[0155]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，偶联包括使式(ii)化合物和式(iii)化合物反应至少约5分钟。在一些实施方案中，反应包括将反应加热至至少约40℃的温度至少约1、2、3、4或5分钟。
[0156]
在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法还包括淬灭式(ii)化合物和式(iii)化合物的反应，以形成包含化合物或其药学上可接受的盐的浆料。在一些实施方案中，猝灭包括冷却和/或向式(ii)化合物和式(iii)化合物的反应添加水以猝灭反应，形成浆料。
[0157]
在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法还包括分离化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，分离包括过滤、洗涤和/或干燥浆料，以获得化合物或其药学上可接受的盐。
[0158]
在一些实施方案中，分离包括过滤浆料，以获得在一些实施方案中，分离包括过滤浆料，以获得化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，分离包括洗涤浆料，以获得化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，分离包括干燥浆料，以获得化合物或其药学上可接受的盐。在一些
实施方案中，分离包括过滤和干燥浆料，以获得化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，分离包括过滤和洗涤浆料，以获得化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，分离包括洗涤和干燥浆料，以获得化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，分离包括过滤、洗涤和干燥浆料，以获得化合物或其药学上可接受的盐。
[0159]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括洗涤以获得化合物或其药学上可接受的盐，其中，洗涤包括用水和/或有机溶剂洗涤。在一些实施方案中，洗涤包括用溶剂洗涤以除去杂质，诸如未反应或过量的式(ii)化合物或式(iii)化合物、衍生自偶联剂和/或添加剂的副产物、以及它们的任何组合。在一些实施方案中，洗涤包括用水洗涤。在一些实施方案中，洗涤包括用有机溶剂洗涤。在一些实施方案中，洗涤包括用水和有机溶剂洗涤。在一些实施方案中，洗涤不包括用水洗涤。在一些实施方案中，洗涤不包括用有机溶剂洗涤。
[0160]
在一些实施方案中，还提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
[0161]
(a)将偶联剂和任选的添加剂加入到化合物在第一有机溶剂中的溶液中，以形成混合物，并搅拌混合物至少约5分钟；
[0162]
(b)将步骤(a)的混合物与化合物一起搅拌；
[0163]
(c)将步骤(b)的混合物加热至至少约40℃的温度，并在该温度下搅拌混合物；
[0164]
(d)冷却步骤(c)的混合物，并向混合物中加入水以形成浆料；
[0165]
(e)搅拌步骤(d)的浆料；
[0166]
(f)过滤步骤(e)的浆料，以得到固体；
[0167]
(g)用水和/或第二有机溶剂洗涤步骤(f)的固体；和
[0168]
(h)在至少约30℃的温度下在真空中干燥步骤(g)的固体，以形成化合物，其中，变量在本文中提供。
[0169]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，偶联剂是碳二亚胺。在一些实施方案中，碳二亚胺是dcc、dic或edc盐酸盐。在一些实施方案中，碳二亚胺是dcc。在一些实施方案中，碳二亚胺是dic。在一些实施方案中，偶联剂是edc盐酸盐。
[0170]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，添加剂是hobt、hoat或氰基羟基亚氨基乙酸乙酯。在一些实施方案中，添加剂是hobt。在一些实施方案中，添加剂是hoat。在一些实施方案中，添加剂是氰基羟基亚氨基乙酸乙酯。
[0171]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，第一有机溶剂是极性有机溶剂。在一些实施方案中，其中，极性有机溶剂是极性非质子有机溶剂。在一些实施方案中，极性非质子有机溶剂是二甲基甲酰胺或二乙基甲酰胺。在一些实施方案中，极性非质子有机溶剂是二乙基甲酰胺。在一些实施方案中，极性非质子有机溶剂是二甲基甲酰胺。
[0172]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，偶联剂的量与式(ii)化合物的量的摩尔比为至少约1.0当量。在一些实施方案中，偶联剂的量与式(ii)化合物的量的摩尔比为约1.2当量。在一些实施方案中，添加剂的量与式(ii)化合物的量的摩尔比为至少约1.0当量。在一些实施方案中，添加剂的量与式(ii)化合物的量的摩尔比为约1.0当量。
[0173]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，式(ii)化合物在第一有机溶剂中的浓度为至少约0.1mol/l。在一些实施方案中，式(ii)化合物在第一有机溶剂中的浓度为约0.8mol/l。
[0174]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，在步骤(a)中，将混合物搅拌至少约5分钟。在一些实施方案中，在步骤(a)中，将混合物搅拌约1小时。
[0175]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，式(iii)化合物的量与式(ii)化合物的量的摩尔比为至少约1.0当量。在一些实施方案中，式(iii)化合物的量与式(ii)化合物的量的摩尔比为约1.2当量。
[0176]
在一些实施方案中，在步骤(b)中，将混合物搅拌至少约5分钟。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将混合物搅拌至少约1小时。
[0177]
在一些实施方案中，在步骤(c)中，温度为至少约60℃。在一些实施方案中，在步骤(c)中，温度为至少约75℃。在一些实施方案中，在步骤(c)中，温度为约95℃。在一些实施方
案中，在步骤(c)中，将步骤(a)的混合物加热至约90℃至约95℃。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将步骤(a)的混合物加热至约85℃至约95℃。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将步骤(a)的混合物加热至约80℃至约95℃。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将步骤(a)的混合物加热至约75℃至约95℃。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将步骤(a)的混合物加热至约95℃至约100℃。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将步骤(a)的混合物加热至约95℃至约105℃。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将步骤(a)的混合物加热至约95℃至约110℃。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将步骤(a)的混合物加热至约90℃至约115℃。
[0178]
在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，在步骤(c)中，将混合物在该温度下搅拌至少约1、2、3、4或5分钟。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将混合物在该温度下搅拌至少约1小时。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将混合物在该温度下搅拌约5小时。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将混合物在该温度下搅拌约18小时。
[0179]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，在步骤(d)中，将混合物冷却至约5-25℃。在一些实施方案中，在步骤(d)中，将混合物冷却至约15-20℃。
[0180]
在一些实施方案中，步骤(d)中，水与第一有机溶剂的体积比至少约为1。在一些实施方案中，步骤(d)中，水与第一有机溶剂的体积比为约2。
[0181]
在一些实施方案中，在步骤(e)中，将混合物在约5-25℃下搅拌。在一些实施方案中，在步骤(e)中，将混合物在约15-20℃下搅拌。
[0182]
在一些实施方案中，在步骤(e)中，将浆料搅拌至少约5分钟。在一些实施方案中，在步骤(e)中，将混合物搅拌约1小时。
[0183]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物的制备方法，其中，在步骤(g)中，每个洗涤循环中水与第一有机溶剂的体积比为至少约0.5。在一些实施方案中，在步骤(g)中，每个洗涤循环中水与第一有机溶剂的体积比约为0.5。
[0184]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，用水洗涤固体至少一次。在一些实施方案中，用水洗涤固体两次。
[0185]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的的制备方法，其中，每个洗涤循环中第二有机溶剂与第一有机溶剂的体积比为至少约0.5。在一些实施方案中，每个洗涤循环中第二有机溶剂与第一有机溶剂的体积比约为0.5。
[0186]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，用第二有机溶剂洗涤固体至少一次。在一些实施方案中，用第二有机溶剂洗涤固体两次。
[0187]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，第二有机溶剂是醚。在一些实施方案中，该醚是二烷基醚。在一些实施方案中，该醚是甲基叔丁基醚。
[0188]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，在约55℃下干燥固体。在一些实施方案中，在约45℃至约55℃干燥固体。在一些实施方案中，在约55℃至约65℃干燥固体。在一些实施方案中，在约50℃至约60℃干燥固体。
[0189]
在一些实施方案中，还提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包
括以下步骤：
[0190]
(a)向化合物在二甲基甲酰胺的溶液中加入edc盐酸盐和氰基羟基亚氨基乙酸乙酯，以形成混合物，并将混合物搅拌至少约1小时；
[0191]
(b)将步骤(a)的混合物与化合物一起搅拌；
[0192]
(c)将步骤(b)的混合物加热至约95℃的温度，并在该温度下搅拌混合物至少约5小时；
[0193]
(d)将步骤(c)的混合物冷却至约15-20℃，并加入水以形成浆料；
[0194]
(e)将步骤(d)的浆料在约15-20℃下搅拌约1h；
[0195]
(f)过滤步骤(e)的浆料，以形成固体；
[0196]
(g)用水和甲基叔丁基醚洗涤步骤(f)的固体；和
[0197]
(h)在约55℃下在真空中干燥步骤(g)的固体，以形成化合物，其中，变量如本文所定义。
[0198]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，在步骤(c)中，将步骤(b)的混合物加热回流或接近回流。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将步骤(b)的混合物加热至约95℃。在一些实施方案中，在步骤(c)中，在步骤(c)中，将步骤(b)的混合物加热至约90℃至约95℃。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将步骤(b)的混合物加热至约85℃至约95℃。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将步骤(b)的混合物加热至约80℃至约95℃。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将步骤(b)的混合物加热至约75℃至约95℃。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将步骤(b)的混合物加热至约95℃至约100℃。在一些实施方案中，在步骤(c)中，将步骤(b)的混合物加热至约95℃至约105℃。在一些实施方案中，将步骤(b)的混合物加热至约95℃至约110℃。在一些实施方案中，将步骤(b)的混合物加热至约90℃至约115℃。
[0199]
在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法还包括将步骤(h)的固体从溶剂中重结晶。在一些实施方案中，用于重结晶的溶剂是水、二甲基甲酰胺、乙醇或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，用于重结晶的溶剂是乙醇。在一些实施方案中，当用于重结晶的溶剂是乙醇或甲基叔丁基醚时，混合物形成浆料。
[0200]
在一些实施方案中，提供了制备式(i)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中当用于重结晶的溶剂为乙醇时，将浆料加热至至少约50℃的温度。在一些实施方案中，当溶剂为乙醇时，将浆料加热至约75℃的温度。在一些实施方案中，将浆液在约75℃搅拌约15小时。
[0201]
在一些实施方案中，当溶剂是甲基叔丁基醚时，将浆料加热至至少约30℃的温度。在一些实施方案中，当溶剂为甲基叔丁基醚时，将浆料加热至约45℃的温度。在一些实施方
案中，将浆液在约45℃搅拌约15小时。
[0202]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，重结晶固体的纯度至少约为95％。在一些实施方案中，重结晶固体的纯度至少约为99％。在一些实施方案中，重结晶固体的纯度至少约为99.5％。
[0203]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，重结晶固体的颜色为白色至灰白色。
[0204]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，在约55℃下干燥固体。在一些实施方案中，在约45℃至约55℃干燥固体。在一些实施方案中，在约55℃至约65℃干燥固体。在一些实施方案中，在约50℃至约60℃干燥固体。
[0205]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，x是o。
[0206]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，y是o。
[0207]
在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，制备或产生的化合物具有物具有物具有其中变量如权利要求1中所定义。在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，化合物具有其中变量如权利要求1中所定义。在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，产生的化合物具有的式，其中变量如权利要求1中所定义。在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，产生的化合物具有
的式，其中变量如权利要求1中所定义。在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，化合物具有的式，其中变量如权利要求1中所定义。
[0208]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r4和r5各自独立地为h，或任选取代的c
1-c6烷基。
[0209]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r4或r5为h。
[0210]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐具有中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐具有的式，其中变量如权利要求1中所定义。
[0211]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐具有中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐具有的式，其中变量如权利要求1中所定义。
[0212]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r2和r3各自独立地为h，或任选取代的c
1-c6烷基。
[0213]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r2和r3均为任选取代的c
1-c6烷基。
[0214]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r2和r3均为甲基或乙基。在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r2和r3均为甲基。在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r2和r3均为乙基。
[0215]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐具有中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐具有的式，并且r1如权利要求1中所定义。
[0216]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r2或r3为h。
[0217]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r2和r3一起为任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。
[0218]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r2和r3一起为任选取代的5、6或7元环烷基或环杂烷基。
[0219]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r1为任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的碳环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
[0220]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
[0221]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r1是任选取代的杂芳基。
[0222]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r1是任选取代的含氮杂芳基。
[0223]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r1是在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r1是在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r1是在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r1是在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r1是在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r1是
[0224]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，式(i)化合物是
[0225]
在一些实施方案中，还提供了具有结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
[0226]
(a)向在二甲基甲酰胺中的溶液中加入edc盐酸盐和氰基羟基亚氨基乙酸乙酯，以形成混合物，并搅拌混合物至少约1小时；
[0227]
(b)将步骤(a)的混合物与一起搅拌约1小时；
[0228]
(c)将步骤(b)的混合物加热至约95℃的温度，并在该温度下搅拌混合物至少约5小时；
[0229]
(d)将步骤(c)的混合物冷却至约15-20℃，并向混合物中加入水，以形成浆料；
[0230]
(e)将步骤(d)的浆料在约15-20℃下搅拌约1h；
[0231]
(f)过滤步骤(e)的浆料，以形成固体；
[0232]
(g)用水和甲基叔丁基醚洗涤步骤(f)的固体；和
[0233]
(h)在至少约55℃下在真空中干燥步骤(g)的固体，以形成
[0234]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，还包括化合物的制备方法，通过在合适的条件下使化合物接触r2r3c＝o，其中，变量如本文所定义。在一些实施方案中，其中，接触是反应。在一些实施方案中，接触是缩合。在一些实施方案中，接触是偶联。在一些实施方案中，接触是环化。
[0235]
在一些实施方案中，还提供了化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0236]
(a)向化合物在化合物r2r3c＝o的溶液中加入吡咯烷，以形成混合物；
[0237]
(b)将步骤(a)的混合物加热回流并在该温度下搅拌回流的混合物约19.5小时，将混合物冷却至约15-20℃，并向混合物中加入水；
[0238]
(c)用hcl调节步骤(b)的混合物的ph至约2；
[0239]
(d)将步骤(c)的混合物与正庚烷一起搅拌，以形成浆料，在约15-20℃下搅拌浆料约1小时，并过滤浆料以形成固体；和
[0240]
(e)用水和正庚烷洗涤步骤(d)的固体；和
[0241]
(g)在约50℃下在真空中干燥步骤(e)的固体，以形成(g)在约50℃下在真空中干燥步骤(e)的固体，以形成化合物，其中：
[0242]
a、b和e各自独立地为n或cr6；
[0243]
x和y各自独立地为o、s或nr7，
[0244]
r4、r5、r6和r7各自独立地为h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基，或者r4和r5一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
[0245]
在一些实施方案中，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物在化合物r2r3c＝o的沸点或接近沸点加热回流。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约95℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约90℃至约95℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约85℃至约95℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约80℃和约95℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约75℃至约95℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热到约95℃至约100℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约95℃至约105℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约95℃至约110℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约90℃至约115℃。
[0246]
在一些实施方案中，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，a是n或cr6。在一些实施方案中，a是n。在一些实施方案中，a是cr6。
[0247]
在一些实施方案中，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，b是n或cr6。在一些实施方案中，b是n。在一些实施方案中，b是cr6。
[0248]
在一些实施方案中，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，e是n或cr6。在一些实施方案中，e是n。在一些实施方案中，e是cr6。
[0249]
在一些实施方案中，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，x是o、s或nr7。在一些实施方案中，x是o。在一些实施方案中，x是s。在一些实施方案中，x
是nr7。
[0250]
在一些实施方案中，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，y是o、s或nr7。在一些实施方案中，y是o。在一些实施方案中，y是s。在一些实施方案中，y是nr7。
[0251]
在一些实施方案中，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中r2是h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r2是h。在一些实施方案中，r2是任选取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r2是任选取代的c
1-c6羟烷基。在一些实施方案中，r2是任选取代的c
1-c6烷氧基。在一些实施方案中，r2是任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r2是任选取代的环杂烷基。
[0252]
在一些实施方案中，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中r3是h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r3是h。在一些实施方案中，r3是任选取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r3是任选取代的c
1-c6羟烷基。在一些实施方案中，r3是任选取代的c
1-c6烷氧基。在一些实施方案中，r3是任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r3是任选取代的环杂烷基。
[0253]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中r4是h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r4是h。在一些实施方案中，r4是任选取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r4是任选取代的c
1-c6羟烷基。在一些实施方案中，r4是任选取代的c
1-c6烷氧基。在一些实施方案中，r4是任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r4是任选取代的环杂烷基。
[0254]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中r5是h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r5是h。在一些实施方案中，r5是任选取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r5是任选取代的c
1-c6羟烷基。在一些实施方案中，r5是任选取代的c
1-c6烷氧基。在一些实施方案中，r5是任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r5是任选取代的环杂烷基。
[0255]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中r6是h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r6是h。在一些实施方案中，r6是任选取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r6是任选取代的c
1-c6羟烷基。在一些实施方案中，r6是任选取代的c
1-c6烷氧基。在一些实施方案中，r6是任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r6是任选取代的环杂烷基。
[0256]
在一些实施方案中，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中r7是h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r7是h。在一些实施方案中，r7是任选取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r7是任选取代的c
1-c6羟烷基。在一些实施方案中，r7是任选取代的c
1-c6烷氧基。在一些实施方案中，r7是任选取代的环烷基。在一些实施方案
中，r7是任选取代的环杂烷基。
[0257]
在一些实施方案中，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r2和r3一起为任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r2和r3一起为任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r2和r3一起为任选取代的环杂烷基。
[0258]
在一些实施方案中，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r4和r5一起为任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，r4和r5一起为任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r4和r5一起为任选取代的环杂烷基。
[0259]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，还包括使式r1cn的化合物与氢氧化铵接触制备化合物的方法，其中r1是h、oh、nh2、no2、任选取代的碳环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸酯基或烷基硫基。在一些实施方案中，其中，接触是反应。在一些实施方案中，接触是缩合。在一些实施方案中，接触是偶联。在一些实施方案中，接触是环化。
[0260]
在一些实施方案中，还提供了化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0261]
(a)将羟胺加入到r1cn化合物在醇中的溶液中，以形成混合物；
[0262]
(b)将步骤(a)的混合物加热至约75℃的温度，并在该温度下搅拌混合物约4小时，以形成浆料；
[0263]
(c)将步骤(b)的浆料冷却至环境温度，并在环境温度下搅拌约16小时；
[0264]
(d)过滤步骤(c)的浆料，以形成固体；和
[0265]
(e)用醇洗涤步骤(d)的固体，并在约50℃下在真空中干燥洗涤后的固体，以形成化合物，r1如本文所定义。
[0266]
在一些实施方案中，提供了式(iii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，r1是h、oh、nh2、no2、任选取代的碳环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸酯基或烷基硫基。在一些实施方案中，r1是h。在一些实施方案中，r1是oh。在一些实施方案中，r1是nh2。在一些实施方案中，r1是no2。在一些实施方案中，r1是任选取代的碳环。在一些实施方案中，r1是任选取代的芳基。在一些实施方案中，r1是任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，r1是支链或非支链烷基醇。在一些实施方案中，r1是卤素。在一些实施方案中，r1是支链或非支链烷基。在一些实施方案中，r1是酰胺。在一些实施方案中，r1是氰基。在一些实施方案中，r1是烷氧基。在一些实施方案中，r1是卤代烷基。在一些实施方案中，r1是烷基磺酰基。在一些实施方案中，r1是亚硝酸酯基。在一些实施方案中，r1是烷基硫基。
[0267]
在一些实施方案中，提供了式(iii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，该醇是任选取代的c1-c6烷基醇。在一些实施方案中，该醇是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。在
一些实施方案中，该醇是乙醇。在一些实施方案中，该醇是甲醇。在一些实施方案中，该醇是丙醇。在一些实施方案中，该醇是丁醇。
[0268]
在一些实施方案中，提供了式(iii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，羟胺是羟胺盐酸盐。在一些实施方案中，提供了式(iii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，当羟胺为羟胺盐酸盐时，加入有机碱。在一些实施方案中，有机碱是二异丙基乙胺。在一些实施方案中，有机碱的量与羟胺盐酸盐的量的摩尔比为至少约1.5当量。
[0269]
在一些实施方案中，提供了制备式(iii)化合物或其药学上可接受的盐的方法，在步骤(a)中，羟胺的量与r1cn的量的摩尔比为至少约1.5当量。
[0270]
在一些实施方案中，提供了式(iii)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物在或接近醇的沸点的温度下加热回流。在一些实施方案中，将步骤(a)的混合物加热至约75℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约70℃至约75℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约65℃至约75℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约60℃至约75℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约75℃至约75℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约75℃至约80℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约75℃至约85℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约75℃至约90℃。在一些实施方案中，在步骤(b)中，将步骤(a)的混合物加热至约90℃至约95℃。
[0271]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，使化合物与偶联剂在有或没有添加剂的情况下接触，以形成具有结构的中间体，其中，r8是任选取代的c1-c6烷基，并且r2、r3、r4、r5、r6和r7如本文所定义。在一些实施方案中，其中使式(ii)化合物与偶联剂在有或没有添加剂的情况下反应，以形成中间体式(xiii)。在一些实施方案中，其中使式(ii)化合物与偶联剂在有或没有添加剂的情况下偶联，以形成中间体式(xiii)。
[0272]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，式(xiii)中间体为具有结构的化合物。在一些实施方案中，式(xiii)的中间体是具有
结构的化合物。在一些实施方案中，式(xiii)的中间体是具有结构的化合物。在一些实施方案中，式(xiii)的中间体是具有中，式(xiii)的中间体是具有结构的化合物。在一些实施方案中，式(xiii)的中间体是具有结构的化合物。在一些实施方案中，式(xiii)的中间体是具有结构的化合物。
[0273]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，具有结构的中间体进一步接触化合物，以形成具有结构的中间体。在一些实施方案中，式(xiii)中间体进一步与式(iii)化合物反应以形成式(xvi)中间体。在一些实施方案
中，式(xiii)中间体进一步与式(iii)化合物偶联以形成式(xvi)中间体。
[0274]
在一些实施方案中，式(xvi)的中间体是具有在一些实施方案中，式(xvi)的中间体是具有在一些实施方案中，式(xvi)的中间体是具有结构的化合物。在一些实施方案中，其中，式(xvi)的中间体是具有结构的化合物。在一些实施方案中，式(xvi)的中间体是具有式(xvi)的中间体是具有结构的化合物。在一些实施方案中，式(xvi)的中间体是具有结构的化合物。在一些实施方案中，式(xvi)的中间体是具有结构的化合物。
[0275]
在一些实施方案中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，具有结构的中间体在热环化脱水条件下进一步形成化合物。在一些实施方案中，式(xvi)中间体在热环化脱
水条件下进一步缩合形成式(i)化合物。在一些实施方案中，式(xvi)中间体在热环化脱水条件下进一步环化形成式(i)化合物。在一些实施方案中，其中化合物是
[0276]
在一些实施方案中，还提供了化合物或其药学上可接受的盐，其分离自如本文所述的方法。
[0277]
在一些实施方案中，还提供了包含一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
[0278]
在一些实施方案中，还提供了包含一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的溶液。
[0279]
在一些实施方案中，还提供了化合物或其药学上可接受的盐，其分离自如本文所述的方法。
[0280]
在一些实施方案中，还提供了包含一种或多种在一些实施方案中，还提供了包含一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
[0281]
在一些实施方案中，还提供了包含一种或多种在一些实施方案中，还提供了包含一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的溶液。
[0282]
在一些实施方案中，还提供了一种形成式i化合物的方法，该方法包括使具有
结构的化合物在热环化脱水条件下反应以形成化合物。
[0283]
在一些实施方案中，提供了具有结构的化合物的结晶形式。在一些实施方案中，结晶形式是i型。在一些实施方案中，结晶形式i的特征在于包含在以下处的峰的x射线粉末衍射图：约8.9
±
0.5度2θ、约9.4
±
0.5度2θ、15.7
±
0.5度2θ、约17.7
±
0.5度2θ、约18.9
±
0.5度2θ、24.3
±
0.5度2θ、约26.0
±
0.5度2θ和约26.7
±
0.5度2θ。在一些实施方案中，结晶形式i的特征在于包含如图6所示的一个或多个峰的x射线粉末衍射图。。在一些实施方案中，结晶形式i的特征在于包含如表14所示的一个或多个峰的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，权利要求142的结晶形式i的特征在于包括一个或多个在以下处的d间距值的x射线粉末衍射图：约10.0
±
0.5度埃、约9.4
±
0.5度埃、约5.6
±
0.5度埃、约5.0
±
0.5度埃、约4.7
±
0.5度埃、约3.7
±
0.5度埃、约3.4
±
0.5度埃和约3.3
±
0.5度埃。
[0284]
尽管本文所述的化合物可以显示为在某些原子周围具有特定的立体化学性质，例如顺式或反式，但化合物也可以以相反的构象或外消旋混合物制备。此类异构体或外消旋混合物包括在本公开内容中。此外，虽然化合物在表中统一表示，但任何化合物或其药学上可接受的盐可选自表中并用于本文提供的实施方案中。
[0285]
在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，包含本文所述的化合物或本文所述的任何化合物的药学上的盐。
[0286]
本文所述的化合物可以根据本文和实施例中所述的方法制备。本文所述的方法可基于本文所需和所述的化合物进行调整。在一些实施方案中，该方法可以用于制备一种或多种如本文所述的化合物，并且对于本领域技术人员来说，可以根据本文所述的方法制备哪些化合物是显而易见的。
[0287]
可以改变条件和温度，例如本文所述的实施例中所示。这些方案是非限制性的合成方案，并且合成路线可以被修改，这对于阅读本说明书的本领域技术人员来说是显而易见的。这些化合物也可以根据实施例中描述的方案制备。
[0288]
这些化合物可用于调节s1p1受体。因此，在一些实施方案中，这些化合物可以称为s1p1受体调节化合物。
[0289]
尽管上表或实施例部分中的化合物显示为具有围绕某些原子的特定立体化学性质，例如顺式或反式，但化合物也可以以相反的构象或外消旋混合物制备。
[0290]
在一些实施方案中，本实施方案提供药物组合物，包含本文所述的化合物或本文
所述的任何化合物的药学上的盐。
[0291]
在一些实施方案中，化合物是根据实施例中描述的方案制备的。该方案可用于制备本文所述的化合物和组合物。可以改变条件和温度，或者可以根据本文描述的实施例进行基于所合成的化合物显而易见的修改来进行合成。
[0292]
可以改变条件和温度，例如本文所述的实施例中所示。这些方案是非限制性的合成方案，并且合成路线可以被修改，这对于阅读本说明书的本领域技术人员来说是显而易见的。
[0293]
本公开还提供以下非限制性实施方案：
[0294]
为了更有效地理解本文所公开的实施方案，以下提供实施例。应当理解，这些实施例仅用于说明目的并且不应被解释为以任何方式限制实施方案。
[0295]
以下实施例对本文所述方法是说明性而非限制性的。在本文公开的治疗、合成和其他实施方案中通常遇到的各种条件和参数的其他适当修改和调整在实施方案的精神和范围内。
[0296]
提供了以下的实施方案：
[0297]
1.一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括：
[0298]
在合适的条件下使的化合物接触
[0299]
的化合物，以产生具有下式的化合物
[0300][0301]
其中：
[0302]
a、b和e各自独立地为n或cr6；
[0303]
x和y各自独立地为o、s或nr7；
[0304]
r1是h、oh、nh2、no2、任选取代的碳环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸酯基或烷基硫基。
[0305]
r2、r3、r4、r5、r6和r7各自独立地为h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；r2和r3一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或r4和r5一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
[0306]
2.如实施方案1所述的方法，其中，所述方法还包括将化合物与化合物偶联，以产生化合物。
[0307]
3.如实施方案2所述的方法，其中，所述偶联包括使式(ii)和式(iii)化合物与偶联剂和任选的向包含式(ii)和式(iii)化合物的溶液的添加剂接触。
[0308]
4.如实施方案2或3所述的方法，其中，所述偶联包括使式(ii)化合物和式(iii)化合物反应至少约5分钟。
[0309]
5.如实施方案4所述的方法，其中，所述反应包括将反应加热至至少约40℃的温度进行至少约1、2、3、4或5分钟。
[0310]
6.如实施方案5所述的方法，所述方法还包括淬灭反应，以形成包含化合物或其药学上可接受的盐的浆料。
[0311]
7.如实施方案6所述的方法，其中，所述淬灭包括冷却和/或向反应中添加水来淬灭反应，以形成浆料。
[0312]
8.如实施方案6或7所述的方法，还包括分离8.如实施方案6或7所述的方法，还包括分离化合物或其药学上可接受的盐。
[0313]
9.如实施方案8所述的方法，其中，所述分离9.如实施方案8所述的方法，其中，所述分离化合物或其药学上可接受的盐包括过滤、洗涤和/或干燥浆料，以获得化合物或其药学上可接受的盐。
[0314]
10.如实施方案9所述的方法，其中，过滤浆料，以获得
化合物或其药学上可接受的盐。
[0315]
11.如实施方案10所述的方法，其中，用水和/或有机溶剂洗涤化合物或其药学上可接受的盐。
[0316]
12.如实施方案9、10或11所述的方法，其中，干燥浆料或化合物或其药学上可接受的盐。
[0317]
13.如实施方案1所述的方法，其中，该方法包括以下步骤：
[0318]
(a)将偶联剂和任选的添加剂加入到化合物在第一有机溶剂中的溶液中，以形成混合物，并搅拌混合物至少约5分钟；
[0319]
(b)将步骤(a)的混合物与化合物一起搅拌；
[0320]
(c)将步骤(b)的混合物加热至至少约40℃的温度，并在该温度下搅拌混合物；
[0321]
(d)冷却步骤(c)的混合物，并向混合物中加入水以形成浆料；
[0322]
(e)搅拌步骤(d)的浆料；
[0323]
(f)过滤步骤(e)的浆料，以得到固体；
[0324]
(g)用水和/或第二有机溶剂洗涤步骤(f)的固体；和
[0325]
(h)在至少约30℃的温度下在真空中干燥步骤(g)的固体，以形成化合物，其中，变量如实施方案1中所定义。
[0326]
14.如实施方案13所述的方法，其中，偶联剂是碳二亚胺。
[0327]
15.如实施方案14所述的方法，其中，碳二亚胺是dcc、dic或edc盐酸盐。
[0328]
16.如实施方案13所述的方法，其中，偶联剂是edc盐酸盐。
[0329]
17.如实施方案13-16中任一项所述的方法，添加剂是hobt、hoat或氰基羟基亚氨基乙酸乙酯。
[0330]
18.如实施方案13-16中任一项所述的方法，添加剂为氰基羟基亚氨基乙酸乙酯。
[0331]
19.如实施方案13-18中任一项所述的方法，第一有机溶剂为极性有机溶剂。
[0332]
20.如实施方案19所述的方法，其中，极性有机溶剂是极性非质子有机溶剂。
[0333]
21.如实施方案20所述的方法，其中，极性非质子有机溶剂是二甲基甲酰胺或二乙基甲酰胺。
[0334]
22.如实施方案20所述的方法，其中，极性非质子有机溶剂是二甲基甲酰胺。
[0335]
23.如实施方案13-22中任一项所述的方法，其中，偶联剂的量与式(ii)化合物的量的摩尔比为至少约1.0当量。
[0336]
24.如实施方案13-22中任一项所述的方法，其中，偶联剂的量与式(ii)化合物的量的摩尔比为约1.2当量。
[0337]
25.如实施方案13-24中任一项所述的方法，其中，添加剂的量与式(ii)化合物的量的摩尔比为至少约1.0当量。
[0338]
26.如实施方案13-24中任一项所述的方法，其中，添加剂的量与式(ii)化合物的量的摩尔比为约1.0当量。
[0339]
27.如实施方案13-26中任一项所述的方法，其中，在第一有机溶剂中式(ii)化合物的浓度为至少约0.1mol/l。
[0340]
28.如实施方案13-26中任一项所述的方法，其中，在第一有机溶剂中式(ii)化合物的浓度为约0.8mol/l。
[0341]
29.如实施方案13-28中任一项所述的方法，其中，在步骤(a)中，将混合物搅拌至少约5分钟。
[0342]
30.如实施方案13-28中任一项所述的方法，其中，在步骤(a)中，将混合物搅拌约1小时。
[0343]
31.如实施方案13-30中任一项所述的方法，其中，式(iii)化合物的量与式(ii)化合物的量的摩尔比为至少约1.0当量。
[0344]
32.如实施方案13-30中任一项所述的方法，其中，式(iii)化合物的量与式(ii)化合物的量的摩尔比为约1.2当量。
[0345]
33.如实施方案13-32中任一项所述的方法，其中，在步骤(b)中，将混合物搅拌至少约5分钟。
[0346]
34.如实施方案13-32中任一项所述的方法，其中，在步骤(b)中，将混合物搅拌至少约1小时。
[0347]
35.如实施方案13-34中任一项所述的方法，其中，在步骤(c)中，温度为至少约60℃。
[0348]
36.如实施方案13-34中任一项所述的方法，其中，在步骤(c)中，温度为至少约75℃。
[0349]
37.如实施方案13-34中任一项所述的方法，其中，在步骤(c)中，温度为约95℃。
[0350]
38.如实施方案13-37中任一项所述的方法，其中，在步骤(c)中，在该温度下将混合物搅拌至少约1、2、3、4或5分钟。
[0351]
39.如实施方案13-37中任一项所述的方法，其中，在步骤(c)中，在该温度下将混合物搅拌至少约1小时。
[0352]
40.如实施方案13-37中任一项所述的方法，其中，在步骤(c)中，在该温度下将混合物搅拌约5小时。
[0353]
41.如实施方案13-37中任一项所述的方法，其中，在步骤(c)中，在该温度下将混合物搅拌约18小时。
[0354]
42.如实施方案13-41中任一项所述的方法，其中，在步骤(d)中，将混合物冷却至
约5-25℃。
[0355]
43.如实施方案13-41中任一项所述的方法，其中，在步骤(d)中，将混合物冷却至约15-20℃。
[0356]
44.如实施方案13-43中任一项所述的方法，其中，在步骤(d)中，水与第一有机溶剂的体积比为至少约1。
[0357]
45.如实施方案13-43中任一项所述的方法，其中，在步骤(d)中，水与第一有机溶剂的体积比为约2。
[0358]
46.如实施方案13-45中任一项所述的方法，其中，在步骤(e)中，在约5-25℃下搅拌混合物。
[0359]
47.如实施方案13-45中任一项所述的方法，其中，在步骤(e)中，在约15-20℃下搅拌混合物。
[0360]
48.如实施方案13-47中任一项所述的方法，其中，在步骤(e)中，将浆料搅拌至少约5分钟。
[0361]
49.如实施方案13-47中任一项所述的方法，其中，在步骤(e)中，将浆料搅拌约1小时。
[0362]
50.如实施方案13-49中任一项所述的方法，其中，在步骤(g)中，在每个洗涤循环中水与第一有机溶剂的体积比为至少约0.5。
[0363]
51.如实施方案13-49中任一项所述的方法，其中，在步骤(g)中，在每个洗涤循环中水与第一有机溶剂的体积比为约0.5。
[0364]
52.如实施方案13-51中任一项所述的方法，其中，用水将固体洗涤至少一次。
[0365]
53.如实施方案13-51中任一项所述的方法，其中，用水将固体洗涤两次。
[0366]
54.如实施方案13-53中任一项所述的方法，其中，在每个洗涤循环中第二有机溶剂与第一有机溶剂的体积比为至少约0.5。
[0367]
55.如实施方案13-53中任一项所述的方法，其中，在每个洗涤循环中第二有机溶剂与第一有机溶剂的体积比为约0.5。
[0368]
56.如实施方案13-55中任一项所述的方法，其中，用第二有机溶剂将固体洗涤至少一次。
[0369]
57.如实施方案13-55中任一项所述的方法，其中，用第二有机溶剂将固体洗涤两次。
[0370]
58.如实施方案13-57中任一项所述的方法，其中，第二有机溶剂是醚。
[0371]
59.如实施方案58所述的方法，其中，该醚是二烷基醚。
[0372]
60.如实施方案58所述的方法，其中，该醚是甲基叔丁基醚。
[0373]
61.如实施方案13-60中任一项所述的方法，其中，在约55℃下干燥固体。
[0374]
62.如实施方案1所述的方法，其中，该方法包括以下步骤：
[0375]
(a)向化合物在二甲基甲酰胺的溶液中加入edc盐酸盐和氰基羟基亚氨基乙酸乙酯，以形成混合物，并将混合物搅拌至少约1小时；
[0376]
(b)将步骤(a)的混合物与化合物一起搅拌；
[0377]
(c)将步骤(b)的混合物加热至约95℃的温度，并在该温度下搅拌混合物至少约5小时；
[0378]
(d)将步骤(c)的混合物冷却至约15-20℃，并加入水以形成浆料；
[0379]
(e)将步骤(d)的浆料在约15-20℃下搅拌约1h；
[0380]
(f)过滤步骤(e)的浆料，以形成固体；
[0381]
(g)用水和甲基叔丁基醚洗涤步骤(f)的固体；和
[0382]
(h)在约55℃下在真空中干燥步骤(g)的固体，以形成化合物，其中，变量如实施方案1所定义。
[0383]
63.如实施方案13-62中任一项所述的方法，还包括从溶剂中重结晶步骤(h)的固体。
[0384]
64.如实施方案63所述的方法，其中，溶剂为水、二甲基甲酰胺、乙醇或甲基叔丁基醚。
[0385]
65.如实施方案63所述的方法，其中，溶剂是乙醇。
[0386]
66.如实施方案63所述的方法，其中，当溶剂是乙醇或甲基叔丁基醚时，混合物形成浆料。
[0387]
67.如实施方案66所述的方法，其中，当溶剂为乙醇时，将浆料加热至至少约50℃的温度。
[0388]
68.如实施方案66所述的方法，其中，当溶剂为乙醇时，将浆料加热至约75℃的温度。
[0389]
69.如实施方案68所述的方法，其中，将浆料在约75℃下搅拌约15小时。
[0390]
70.如实施方案66所述的方法，其中，当溶剂为甲基叔丁基醚时，将浆料加热至至少约30℃的温度。
[0391]
71.如实施方案66所述的方法，其中，当溶剂为甲基叔丁基醚时，将浆料加热至至少约45℃的温度。
[0392]
72.如实施方案71所述的方法，其中，将浆料在约45℃下搅拌约15小时。
[0393]
73.如实施方案63-72中任一项所述的方法，其中，重结晶固体的纯度为至少约95％。
[0394]
74.如实施方案63-72中任一项所述的方法，其中，重结晶固体的纯度为至少约99％。
[0395]
75.如实施方案63-72中任一项所述的方法，其中，重结晶固体的纯度为约99.5％。
[0396]
76.如实施方案63-75中任一项所述的方法，其中，重结晶固体的颜色为白色至灰白色。
[0397]
77.如实施方案1-76中任一项所述的方法，其中，x是o。
[0398]
78.如实施方案1-77中任一项所述的方法，其中，y是o。
[0399]
79.如实施方案1-78中任一项所述的方法，其中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐具有的盐具有的式，其中变量如实施方案1中所定义。
[0400]
80.如实施方案1-78中任一项所述的方法，其中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐具有的式，其中变量如实施方案1中所定义。
[0401]
81.如实施方案1-80中任一项所述的方法，其中，r4或r5各自独立地为h或任选取代的c
1-c6烷基。
[0402]
82.如实施方案1-80中任一项所述的方法，其中，r4或r5为h。
[0403]
83.如实施方案1-80中任一项所述的方法，其中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐具有的式，其中变量如实施方案1中所定义。
[0404]
84.如实施方案83所述的方法，其中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐具有的式，其中变量如实施方案1中所定义。
[0405]
85.如实施方案1-84中任一项所述的方法，其中，r2或r3各自独立地为h或任选取代的c
1-c6烷基。
[0406]
86.如实施方案1-84中任一项所述的方法，其中，r2和r3均是任选取代的c
1-c6烷基。
[0407]
87.如实施方案1-84中任一项所述的方法，其中，r2和r3均是甲基或乙基。
[0408]
88.如实施方案1-84中任一项所述的方法，其中，r2或r3是h。
[0409]
89.如实施方案1-84中任一项所述的方法，其中，r2和r3一起是任选取代的环烷基，或任选取代的环杂烷基。
[0410]
90.如实施方案1-84中任一项所述的方法，其中，r2和r3一起是任选取代的5、6或7元环烷基或环杂烷基。
[0411]
91.如实施方案1-84中任一项所述的方法，其中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐具有的结构，并且r1如实施方案1中所定义。
[0412]
92.如实施方案1-91中任一项所述的方法，其中，r1为任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的碳环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
[0413]
93.如实施方案1-91中任一项所述的方法，其中，r1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
[0414]
94.如实施方案1-91中任一项所述的方法，其中，r1是任选取代的杂芳基。
[0415]
95.如实施方案1-91中任一项所述的方法，其中，r1是任选取代的含氮杂芳基。
[0416]
96.如实施方案1-91中任一项所述的方法，其中，r1是是
[0417]
97.如实施方案1-91中任一项所述的方法，其中，r1式
[0418]
98.如实施方案1所述的方法，其中，式(i)化合物是
[0419]
99.如实施方案1所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
[0420]
在合适的条件下，使式化合物接触式化合物，
[0421]
以形成具有结构的化合物或其药学上可接受的盐。
[0422]
100.如实施方案99所述的方法，其中，该方法包括以下步骤：
[0423]
(a)向在二甲基甲酰胺中的溶液中加入edc盐酸盐和氰基羟基亚氨基乙酸乙酯，以形成混合物，并搅拌混合物至少约1小时；
[0424]
(b)将步骤(a)的混合物与化合物一起搅拌约1小时；
[0425]
(c)将步骤(b)的混合物加热至约95℃的温度，并在该温度下搅拌混合物至少约5小时；
[0426]
(d)将步骤(c)的混合物冷却至约15-20℃，并向混合物中加入水，以形成浆料；
[0427]
(e)将步骤(d)的浆料在约15-20℃下搅拌约1h；
[0428]
(f)过滤步骤(e)的浆料，以形成固体；
[0429]
(g)用水和甲基叔丁基醚洗涤步骤(f)的固体；和
[0430]
(h)在至少约55℃下在真空中干燥步骤(g)的固体，以形成
[0431]
101.如实施方案1-100中任一项所述的方法，还包括通过使与r2r3c＝o在合适的条件下接触来制备化合物的方法，并且
[0432]
其中：
[0433]
a、b和e各自独立地为n或cr6；
[0434]
x和y各自独立地为o、s或nr7，
[0435]
r4、r5、r6和r7各自独立地为h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基，或者r4和r5一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
[0436]
102.如实施方案101所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
[0437]
(a)向化合物在化合物r2r3c＝o的溶液中加入吡咯烷，以形成混合物；
[0438]
(b)将步骤(a)的混合物加热回流，在该温度下搅拌混合物约19.5小时，将混合物冷却至约15-20℃的温度，并向混合物中加入水；
[0439]
(c)用hcl调节步骤(b)的混合物的ph至约2；
[0440]
(d)将步骤(c)的混合物与正庚烷一起搅拌，以形成浆料，在约15-20℃下搅拌浆料约1小时，并过滤浆料以形成固体；和
[0441]
(e)用水和正庚烷洗涤步骤(d)的固体；和
[0442]
(g)在约50℃下在真空中干燥步骤(e)的固体，以形成(g)在约50℃下在真空中干燥步骤(e)的固体，以形成化合物，其中，变量如实施方案1所定义。
[0443]
103.如实施方案1-102中任一项所述的方法，还包括通过使式r1cn的化合物与氢氧化铵接触制备化合物的方法，并且其中r1是h、oh、nh2、no2、任选取代的碳环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸酯基或烷基硫基。
[0444]
104.如实施方案103所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
[0445]
(a)将羟胺加入到r1cn化合物在醇中的溶液中，以形成混合物；
[0446]
(b)将步骤(a)的混合物加热至约75℃的温度，并在该温度下搅拌混合物约4小时，以形成浆料；
[0447]
(c)将步骤(b)的浆料冷却至环境温度，并在环境温度下搅拌约16小时；
[0448]
(d)过滤步骤(c)的浆料，以形成固体；和
[0449]
(e)用醇洗涤步骤(d)的固体，并在约50℃下在真空中干燥洗涤后的固体，以形成化合物。
[0450]
105.如实施方案104所述的方法，其中，醇是任选取代的c
1-c6烷基醇。
[0451]
106.如实施方案104所述的方法，其中，醇是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
[0452]
107.如实施方案104所述的方法，其中，醇是乙醇。
[0453]
108.如实施方案104-107中任一项所述的方法，其中，羟胺为羟胺盐酸盐。
[0454]
109.如实施方案108所述的方法，其中，加入有机碱。
[0455]
110.如实施方案109所述的方法，其中，有机碱是二异丙基乙胺。
[0456]
111.如实施方案108或109所述的方法，其中，有机碱的量与羟胺盐酸盐的量的摩尔比为至少约1.5当量。
[0457]
112.如实施方案104-111中任一项所述的方法，其中，在步骤(a)中，羟胺的量与r1cn的量的摩尔比为至少约1.5当量。
[0458]
113.如实施方案1-76中任一项所述的方法，其中的化合物在有或没有添加剂的情况下与偶联剂接触，以形成具有的中间体，其中，r2、r3、r4、r5各自独立地为h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；r2和r3一起为任选
取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或r4和r5一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基，并且其中r8是任选取代的c
1-c6烷基。
[0459]
114.如实施方案113所述的方法，其中，中间体是具有结构的化合物。
[0460]
115.如实施方案114所述的方法，其中，中间体是具有115.如实施方案114所述的方法，其中，中间体是具有的结构的化合物。
[0461]
116.如实施方案114所述的方法，其中，中间体是具有结构的化合物。
[0462]
117.如实施方案114所述的方法，其中，中间体是具有结构的化合物。
[0463]
118.如实施方案114所述的方法，其中，中间体是具有结构的化合物。
[0464]
119.如实施方案114所述的方法，其中，中间体是具有结构的化合物。
[0465]
120.如实施方案113所述的方法，其中，具有结构的中间体进一步接触化合物，以形成具有结构的中间体。
[0466]
121.如实施方案120所述的方法，其中，中间体是具有121.如实施方案120所述的方法，其中，中间体是具有的结构的化合物。
[0467]
122.如实施方案120所述的方法，其中，中间体是具有结构的化合物。
[0468]
123.如实施方案120所述的方法，其中，中间体是具有结构的化合物。
[0469]
124.如实施方案120所述的方法，其中，中间体是具有结构的化合物。
[0470]
125.如实施方案120所述的方法，其中，中间体是具有结构的化合物。
[0471]
126.如实施方案120所述的方法，其中，具有126.如实施方案120所述的方法，其中，具有结构的中间体在热环化脱水条件下进一步形成化合物。
[0472]
127.如实施方案120所述的方法，其中，化合物是
[0473]
128.具有以下结构的化合物：
[0474]
或其药学上可接受的盐，
[0475]
其中，x是o、s或nr7；r2、r3、r4、r5、r7各自独立地为h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；r2和r3一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或r4和r5一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基，并且其中r8是任选取代的c
1-c6烷基。
[0476]
129.如实施方案128所述的化合物，其中，化合物具有以下结构：
[0477]
或其药学上可接受的盐，
[0478]
其中，r2、r3、r4、r5各自独立地为h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；r2和r3一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或r4和r5一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基，并且其中r8是任选取代的c
1-c6烷基。
[0479]
130.如实施方案129所述的化合物，其中，化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，
[0480]
其中，r2、r3、r4、r5、r6各自独立地为h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；r2和r3一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或r4和r5一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
[0481]
131.如实施方案129所述的化合物，其中，化合物具有以下结构：
[0482]
或其药学上可接受的盐，
[0483]
r2和r3各自独立地为h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基，或者r2和r3一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
[0484]
132.如实施方案129所述的化合物，其中，化合物具有以下结构：
[0485]
式，或其药学上可接受的盐，
[0486]
133.如实施方案128-132中任一项所述的化合物，其中，从实施方案1-76所述的任何方法分离化合物。
[0487]
134.具有以下结构的化合物：
[0488]
或其药学上可接受的盐，
[0489]
其中：
[0490]
r1是h、oh、nh2、no2、任选取代的碳环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、支链或
非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸酯基或烷基硫基。
[0491]
r2、r3、r4、r5各自独立地为h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；r2和r3一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或r4和r5一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
[0492]
135.如实施方案134所述的化合物，其中，化合物具有以下结构：
[0493][0493]
或其药学上可接受的盐，
[0494]
其中：
[0495]
r1是h、oh、nh2、no2、任选取代的碳环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸酯基或烷基硫基；以及
[0496]
r2、r3、r4、r5、r6各自独立地为h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；r2和r3一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或r4和r5一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
[0497]
136.如实施方案134所述的化合物，其中，化合物具有以下结构：
[0498]
或其药学上可接受的盐，
[0499]
其中，r2、r3和r6各自独立地为h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6羟烷基、任选取代的c
1-c6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基，或者r2和r3一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
[0500]
137.如实施方案134所述的化合物，其中，化合物具有以下结构：
[0501]
式，或其药学上可接受的盐，
[0502]
138.如实施方案134-137中任一项所述的化合物，其中，从实施方案1-76所述的任何方法分离化合物。
[0503]
139.一种组合物，包含实施方案128-138中任一项所述的化合物。
[0504]
140.一种溶液，包含实施方案128-138中任一项所述的化合物。
[0505]
141.一种形成式i化合物的方法，所述方法包括使具有的式的化合物在热环化脱水条件下反应以形成化合物。
[0506]
142.一种具有式的化合物的结晶形式，其中,所述结晶形式是该化合物的晶型i。
[0507]
143.如实施方案142所述的结晶形式i，其特征在于，包含在以下处的峰的x射线粉末衍射图：约8.9
±
0.5度2θ、约9.4
±
0.5度2θ、15.7
±
0.5度2θ、约17.7
±
0.5度2θ、约18.9
±
0.5度2θ、24.3
±
0.5度2θ、约26.0
±
0.5度2θ和约26.7
±
0.5度2θ。
[0508]
144.如实施方案142所述的结晶形式i，其特征在于，包含如图6所示的一个或多个峰的x射线粉末衍射图。
[0509]
145.如实施方案143所述的结晶形式i，其特征在于，包含如表14所示的一个或多个峰的x射线粉末衍射图。
[0510]
146.如实施方案142所述的结晶形式i，其特征在于，包括一个或多个在以下处的d间距值的x射线粉末衍射图：约10.0
±
0.5度埃、约9.4
±
0.5度埃、约5.6
±
0.5度埃、约5.0
±
0.5度埃、约4.7
±
0.5度埃、约3.7
±
0.5度埃、约3.4
±
0.5度埃和约3.3
±
0.5度埃。
[0511]
实施例
[0512]
实施例1：制备式(i)化合物的方法
[0513]
本文提供了某些合成方案，包括通用的和特定的方案。本文公开的化合物可根据本文所述的方法制备，或者产生本文公开的化合物的中间体可根据本文所述的方法制备。取代可以基于以下实施例和本领域技术人员已知的其他修改根据所制备的化合物或中间体而变化。
[0514]
本文公开的方法用于制备以下实施例中的以下化合物，或根据本领域技术人员改变实施例以制备化合物。
[0515]
一般步骤a：
[0516]
方案1
[0517]
[0518][0519]
化合物2-2的合成:n-羟基-1h-吡唑-4-甲脒2-2
[0520]
方案2
[0521][0522]
化合物2-2的合成:n-羟基-1h-吡唑-4-甲脒。
[0523]
根据表1中的结果，发现etoh是用于合成n-羟基-1h-吡唑-4-甲脒(化合物2-2)的优选溶剂。
[0524]
表1化合物2-2合成的反应条件筛选。
[0525][0526]
*备注：化合物2-2(％)＝auc(％)，通过hplc
[0527]
接下来，使用一定体积的乙醇(etoh)以分离n-羟基-1h-吡唑-4-甲脒(化合物2-2)(表2)。首先，将etoh的体积减少到方案2中化合物2-1的体积的25倍(25vol)。观察到通过在较低体积的溶剂中进行反应，反应完成后产物从反应混合物中沉淀出来。使用直接过滤分离所需产物，呈白色固体(99.9％纯度，84.9％产率)。接下来，研究了不同体积的乙醇。对于方案2中化合物2-1的5、10和20倍体积的etoh的产率相似。然而，使用15倍体积的etoh时，观察到产率下降。产品的纯度是一致的，这表明产品的质量不依赖于溶剂载量。在25g规模的化合物2-1中使用化合物2-1的5、10和25倍体积的etoh进行反应，以研究更大规模的产率的影响(表3)。观察到产率随着etoh体积的减少而增加。发现为合成n-羟基-1h-吡唑-4-甲脒(化合物2-2)提供最佳产率的etoh体积是化合物2-1的5倍体积(5vol)。这个结果是无法预料的。
[0528]
表2化合物2-2合成的分离条件筛选。
[0529][0530][0531]
*备注：化合物2-2(％)＝auc(％)，通过hplc
[0532]
表3. 25g规模的化合物2-2的合成的etoh体积筛选
[0533][0534]
*备注：化合物2-2(％)＝auc(％)，通过hplc
[0535]
化合物2-2的合成实验:n-羟基-1h-吡唑-4-甲脒
[0536]
向搅拌的4-氰基吡唑(2-1，25g)在乙醇(125ml)中的溶液中加入羟胺盐酸盐(28g)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(93.8ml)。将反应加热至75℃并搅拌4小时。在4小时搅拌期间，反应混合物变成白色浆料。将浆料冷却至环境温度并搅拌16小时。将浆料过滤以获得固体，并将固体用etoh(50mlx2)洗涤。将收集的固体在50℃真空干燥，得到呈白色固体的n-羟基-1h-吡唑-4-甲脒(化合物2-2)(22.8g，67.3％产率)。
[0537]
uplc-qda(c4h6n4o)计算值127.05[m+h]
+
,实测值127.03.
[0538]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 5.63(s,2h),7.67(bs,1h),7.96(bs,1h),9.11(s,1h),12.87(bs,1h)。
[0539]
一般步骤b：
[0540]
方案3
[0541][0542][0543]
化合物4-2的合成:2,2-二乙基-4-氧亚基-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-6-羧酸方案4
[0544][0545]
化合物4-2的合成:2,2-二乙基-4-氧亚基-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-6-羧酸
[0546]
方案4中的合成路线涉及在吡咯烷存在下使3-乙酰基-4-羟基-苯甲酸化合物4-1与3-戊酮反应生成2,2-二乙基-4-氧亚基-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-6-羧酸(化合物2-2)。通过在甲苯中进行反应开始反应溶剂的筛选(表4)。最初的实验室运行遵循专利wo 2000/03681中概述的步骤，其中将吡咯烷(0.5当量)和3-戊酮(1.0当量)加入到化合物4-1的15倍体积(15vol)的量的热甲苯中，然后加入3-乙酰基-4-羟基-苯甲酸(化合物4-1)。将反应混合物在80℃搅拌24小时，并示出3.0％的低转化率。接着，改变添加顺序，将吡咯烷和3-戊酮添加到甲苯中的3-乙酰基-4-羟基-苯甲酸(化合物4-1)中。也增加了吡咯烷和3-戊酮的当
量以试图进一步推进反应的完成。在甲苯中反应很慢并且没有示出对所需产物的高转化率。由于在甲苯等非极性溶剂中反应的动力学缓慢，因此对极性溶剂进行筛选。在etoh中进行的反应在48小时后示出80.6％的转化率。接下来，加入乙酸作为添加剂，试图通过帮助机械地发生的质子转移来加速反应的进程。添加乙酸没有示出转化率的显著增加。在异丙醇(ipa)中的反应示出与etoh相似的结果。包括1-丙醇是因为它的沸点较高，这将允许反应在更高的温度下进行。在1-丙醇中的反应示出与在etoh和ipa中进行的反应相似的转化率，只是反应时间更短。3-戊酮作为溶剂加入，它在反应中作为溶剂和试剂具有双重作用。在化合物4-1的10倍体积(10vol)的量的3-戊酮中，在95℃下进行的反应示出转化率最高，反应时间最短。
[0547]
表4.化合物4-2合成的反应条件筛选。
[0548][0549]
*备注：化合物4-2(％)＝auc(％)，通过hplc
[0550]
**0.5当量乙酸用作添加剂
[0551]
受3-戊酮作为溶剂和试剂的双重作用的结果的影响，检查了3-戊酮的体积(表5)。反应在化合物4-1的2.5倍体积(2.5vol)中进行，反应在16小时时示出71.9％的转化率。将额外的3-戊酮(1.25vol)添加到反应中，并且在21小时时转化率增加到90.6％。反应在3-戊酮(5vol)中进行，反应在16小时时转化率为73.2％。将额外的3-戊酮(1.25vol)添加到反应中，并且在21小时时转化率增加到92.6％。基于在轮次2中看到的结果，反应在3-戊酮(6.25vol)中进行，在19小时时观察到100％的转化率。发现在反应过程中最初使用过量的3-戊酮(6.25vol)的情况下，该反应以更快的速度进行并且完成。发现提供最佳产率的作为溶剂的3-戊酮的体积是化合物4-1的6.25倍体积。
[0552]
表5.用于合成化合物4-2的3-戊酮体积筛选。
[0553][0554]
*备注：化合物4-2(％)＝auc(％)，通过hplc
[0555]
**添加额外的3-戊酮(1.25vol)以促进反应至报道的转化率。
[0556]
为分离4,2-二乙基-4-氧亚基-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-6-羧酸化合物4-2开发了结晶条件(表6)。产物的初始分离涉及酸碱萃取，得到呈黄色固体化合物4-2。将反应混合物用乙酸乙酯(etoac)稀释，并使用0.5m hcl将ph调节至2。进行相分离，并使用5m naoh将有机层的ph调节至5。在压力下浓缩有机层，得到呈黄色结晶固体的所需产物。接下来，研究了从反应混合物中直接结晶。发现首先加入h2o，然后使用5m hcl将反应混合物的ph值调节至2以形成浆料，从而发生结晶。将浆料过滤以产生呈黄色固体的化合物4，产率为59.8％。筛选不同的溶剂以试图提高产率。使用丙酮和异丙醇(ipa)作为反溶剂时没有分离出固体。在调节ph后，在20℃下将正庚烷添加到浆料中，这导致产率略有增加。接下来，在10-15℃向浆料中加入正庚烷，使收率提高了77.4％。发现这些条件增强了2,2-二乙基-4-氧亚基-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-6-羧酸(化合物4-2)的结晶。
[0557]
表6.化合物4-2合成的分离条件筛选。
[0558][0559][0560]
*备注：化合物4-2(％)＝auc(％)，通过hplc
[0561]
化合物4-2的合成实验:2,2-二乙基-4-氧亚基-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-6-羧酸
[0562]
向3-乙酰基-4-羟基-苯甲酸(化合物4-1，20g)在3-戊酮(125ml)中的搅拌溶液中加入吡咯烷(18.5ml)。将反应加热至95℃并搅拌19.5小时。将反应冷却至15-20℃，并加入h2o(60ml)以形成浆料。通过添加5m hcl溶液(55ml)将浆料的ph调节至2。添加正庚烷(60ml)并将浆液在15-20℃下搅拌约1小时。过滤浆料并用水(20mlx2)和正庚烷(20mlx2)洗涤固体。将收集的固体在50℃真空干燥，得到呈黄色固体的2,2-二乙基-4-氧亚基-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-6-羧酸化合物4-2(17.8g，收率64.5％)。
[0563]
uplc-qda(c
14h16
o4)计算值249.11[m+h]
+
,实测值249.19。1h nmr(500mhz,cdcl3)δppm 0.95-0.98(t,j＝7.44hz,6h),1.74-1.87(m,4h),2.79(s,2h),7.03-7.05(d,j＝8.78hz,1h),8.19-8.21(dd,j＝8.78,2.20hz,1h),8.65(d,j＝2.2hz,1h).
[0564]
图4显示6-(3-(1h-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二乙基色烷-4-酮(化合物6-1)(10μm规模)的偏光显微镜(plm)分析结果，本领域技术人员将理解，结果是通过本领域技术人员已知和理解的传统偏光显微镜方法产生的：
[0565]
图5显示了6-(3-(1h-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二乙基色烷-4-酮(化合物6-1)差热分析(dsc)的结果，本领域技术人员将理解，该结果是通过本领域技术人员已知和理解的传统偏光显微镜方法产生的：
[0566]
图6和表显示了6-(3-(1h-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二乙基色烷-4-酮(化合物6-1)的x射线粉末衍射(xrpd)结果，本领域技术人员将理解，该结果是通过本领域技术人员已知和理解的传统偏光显微镜方法产生的：
[0567]
表14.6-(3-(1h-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二乙基色烷-4-酮(化合物6-1)的x射线粉末衍射(xrpd)结果。图6中的xrpd峰在本文中索引和列出。
[0568]
[0569][0570]
一般步骤c：
[0571]
方案5
[0572][0573]
实施例2：化合物6-1：6-(3-(1h-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二乙基色烷-4-酮的合成
[0574]
方案6
[0575]
路线1
[0576][0577]
路线2
[0578][0579]
化合物6-1：6-(3-(1h-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二乙基色烷-4-酮
的合成
[0580]
筛选2-甲基四氢呋喃(methf)作为合成化合物6-1的潜在溶剂(表7)。研究了一种替代溶剂，因为dmf由于其低蒸发速率而难以清除。该反应在化合物4-2的10倍体积的methf(10vol)中在75℃下进行。在反应过程中，反应混合物变得非常粘稠并且证明产物的分离是困难的。该反应以21.9％的产率产生化合物4-2。为了比较的目的，在化合物4-2的10倍体积的dmf(10vol)中在95℃下平行地进行反应。通过结晶获得化合物6-1的分离，产率为64.3％。发现dmf是合成化合物6-1的合适溶剂。
[0581]
表7.化合物6-1合成的溶剂筛选。
[0582][0583]
筛选dmf的体积以确定用于反应和结晶的浓度(表8)。在化合物4-2的15倍体积的dmf(15vol)中进行的反应导致产率低，这可能是由于产物在dmf中的溶解度所致。在化合物4-2的2.5倍体积的dmf(2.5vol)中进行的反应变得非常粘稠，并且证明产物的分离是困难的。尽管反应产生了良好的收率，但发现化合物6-1的纯度较低。在化合物4-2的5倍和10倍体积的dmf(5vol和10vol)中进行的反应显示出具有相似产率的有利结果。在反应的一个实施方案中，发现dmf的体积是化合物4-2的5倍体积。
[0584]
表8.用于合成化合物6-1的dmf体积筛选。
[0585][0586]
*备注：化合物6-1(％)＝auc(％)，通过hplc
[0587]
化合物6-1的初始分离技术涉及柱色谱。通过柱色谱分离所需化合物6-1导致34.6％的低产率。筛选结晶条件以排除色谱法(表9)。探索从反应混合物中直接结晶以分离化合物6-1。向反应混合物中加入水引发所需化合物6-1的结晶。在专利申请公开wo 2018/231745中报道了化合物6-1的外观为白色固体。然而，从结晶中分离出的固体是棕褐色固体。为了改善固体的外观和收率，探索了添加反溶剂。在20℃下添加h2o，然后添加5m naoh导致外观略有改善，但产率较低，为64.3％。接下来，在5℃下添加h2o和5m naoh显示产率略有增加。在20℃下添加h2o，然后添加5m hcl，导致略有改善的外观和低的产率，为63.5％。加入meoh作为反溶剂导致产率显著下降。与在20℃下进行的添加相比，在5℃下向反应混合物中添加水导致相似的产率。探索了更多体积的水，发现产率并没有随着水体积的增加而显著增加。基于产率和外观，发现通过在20℃下加入化合物4-2的10倍体积的h2o(10vol)进行结晶是分离化合物6-1的最佳条件。
[0588]
表9.化合物6-1的分离条件筛选。
[0589][0590][0591]
化合物6-1的结晶产生结晶棕褐色固体。产物中存在的oxyma是产物颜色的潜在影响因素，因此筛选了oxyma载量(表10)。随着oxyma载量的降低，反应进程显著降低。较低的oxyma载量没有改善化合物6-1的外观，并导致产率显著下降。
[0592]
表10.用于合成化合物6-1的试剂载量筛选。
[0593][0594]
筛选不同的颜色修复条件以改善化合物6-1的外观。同时分析药物的纯度和效力(％w/w)。基于输入材料将效力制表，相对于100％归一化。首先，探索了棕褐色化合物6-1的重结晶作为改善化合物6-1外观的颜色修复方法(表11)。选择dmf和二甲基亚砜(dmso)，因为化合物6-1可溶于这两种溶剂中。在所需温度下将棕褐色化合物6-1溶解于所述溶剂并搅拌4小时。在15-20℃加入水后发生结晶，并通过过滤获得固体。在20℃下在dmso中重结晶可改善外观、纯度和效力。筛选用于在dmf中重结晶的不同的温度。dmf中的较高温度导致最终化合物6-1的效力和回收率均下降。
[0595]
表11.用于棕褐色化合物6-1重结晶的颜色修复筛选
[0596]
[0597][0598]
*备注：纯度(％)＝auc(％)，通过hplc
[0599]
接下来，炭处理被用作颜色修复方法(表12)。由于化合物6-1的溶解性，dmf和dmso被用作溶剂。炭处理包括将活性炭(5wt％)加入到棕褐色化合物6-1在所述溶剂中的溶液中，并在20℃搅拌5小时。滤出炭，在15-20℃加入水后发生结晶，过滤获得固体。dmf中的炭处理导致纯度和效力均增加，回收率为63.4％。与dmf相比，dmso中的炭处理示出纯度和效力略低，但回收率较高，为70.4％。
[0600]
表12.颜色修复筛选：炭处理
[0601][0602]
*备注：纯度(％)＝auc(％)，通过hplc
[0603]
另一种颜色修复方法是将棕褐色化合物6-1在其表现出低溶解度的不同溶剂中重新浆化。针对再浆化筛选各种溶剂(表13)。再浆化步骤括在指定温度下将化合物6-1在所需溶剂中搅拌15小时。通过过滤分离最终的化合物6-1。从在meoh、etoac和丙酮中的再浆液中分离出的固体在颜色上显示出视觉上的改善。然而，这些溶剂中的再浆化导致回收率很低，以至于没有分析纯度和效力。在45℃的mtbe中再浆化产生白色至灰白色固体，纯度为97.2％，效力为101.8％，回收率为81.2％。针对etoh中的再浆化筛选不同的溶剂体积和温度。在45℃下，在化合物6-1的10倍体积的etoh(10vol)中的再浆液中分离出的固体显示出颜色的视觉改善。然而，再浆液的回收率很低，以至于没有分析纯度和效力。在20℃下从在etoh(10vol)中的再浆液中获得的最终化合物6-1产生98.7％的纯度、101.7％的效力和75.7％的回收率。在75℃下从在化合物6-1的5倍体积的etoh(5vol)中的再浆液中获得的最终化合物6-1产生99.8％的纯度、105.6％的效力和66.0％的回收率。
[0604]
没有选择在dmso和dmf中的重结晶和炭处理作为颜色修复步骤。它们确实对化合物6-1产生了有利的改进。然而，由于各自的高沸点，这两种溶剂都难以清除。在75℃下以化
合物6-1的体积的etoh(5vol)中的再浆液显示出最有利的结果，并被选为棕褐色化合物6-1的颜色修复方法。
[0605]
表13.颜色修复筛选：再浆液
[0606][0607]
*备注：纯度(％)＝auc(％)，通过hplc
[0608]
化合物6-1：6-(3-(1h-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二乙基色烷-4-酮的合成实验
[0609]
向2,2-二乙基-4-氧亚基-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-6-羧酸(化合物4-2，70g)在n,n-二甲基甲酰胺(dmf，350ml)的搅拌溶液中加入edci(64.9g)和氰基羟基亚氨基乙酸乙酯(oxyma，40.1g)。将反应在环境温度下搅拌1小时。添加n-羟基-1h-吡唑-4-甲脒(化合物2-2,42.7g)，并将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应加热至95℃并搅拌5小时。将反应冷却至15-20℃，并加入h2o(700ml)以形成浆料。将浆料在15-20℃下搅拌约1小时。将浆料过滤以获得固体，并将固体用水(175mlx2)和甲基叔丁基醚(“mtbe”)(175mlx2)洗涤。将收集的固体在55℃下真空干燥，得到呈棕褐色固体的棕褐色化合物6-1(75.2g)。
[0610]
将棕褐色化合物6-1与etoh(375ml)一起搅拌以形成浆料，并将浆料加热至75℃。将浆料在75℃下保持16小时。将浆料冷却至15-20℃并搅拌约1小时。过滤浆料，并用etoh(100mlx3)洗涤固体。将收集的固体在55℃下真空干燥，得到呈白色至灰白色固体的6-(3-(1h-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二乙基色烷-4-酮(化合物6-1)(63.2g，66.2％产率)。
[0611]
uplc-qda(c
18h18
n4o3)计算值339.15[m+h]
+
,实测值339.14。
[0612]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 0.88-0.91(t,j＝7.44hz,6h),1.70-1.81(m,4h),2.92(s,2h),7.26-7.28(d,j＝8.78hz,1h),8.06(s,1h),8.25-8.28(dd,j＝8.66,2.32hz,1h),8.43-8.44(d,j＝2.20hz,1h),8.48(s,1h),13.48(bs,1h)。
[0613]
化合物6-1：6-(3-(1h-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二乙基色烷-4-酮的合成的酯中间体
[0614]
方案7中的一锅法由两种不同的化学键形成转化组成。首先，通过用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edci)和氰基羟基亚氨基乙酸乙酯(oxyma)活化2,2-二乙基-4-氧亚基-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-6-羧酸(化合物4-2)发生酯化反应,得到中间体7-1。接下来，通过在n-羟基-1h-吡唑-4-甲脒(化合物2-2)存在下活化中间体7-1发生酯化反应，得到中间体7-2。然后在化合物4-2和化合物2-2之间的酯化之后进行热环化脱水以产生化合物6-1。两种过渡中间体以本领域技术人员所知的传统方法分离和表征，并用于过程中分析目的。
[0615]
方案7
[0616][0617]
中间体7-1:(z)-2-氰基-2-(((2,2-二乙基-4-氧亚基色烷-6-羰基)氧基)亚氨基)乙酸乙酯
[0618]
oxyma酯中间体7-1的1h-nmr：1h nmr(500mhz,cdcl3)δppm 0.95-0.98(t,j＝7.44hz,6h),1.44-1.47(t,j＝7.08hz,3h),1.74-1.88
[0619]
(m,4h),2.80(s,2h),4.50-4.54(q,j＝7.16hz,2h),7.09-7.10(d,j＝8.78hz,1h),8.22-8.25(dd,j＝8.78,2.22hz,1h),8.69-8.70(d,j＝2.20hz,1h)。
[0620]
中间体7-2:n-((2,2-二乙基-4-氧亚基色烷-6-羰基)氧基)-1h-吡唑-4-甲脒
[0621]
oxyma酯中间体7-2的1h-nmr：1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 0.85-0.88(t,j＝7.22hz,6h),1.61-1.78(m,4h),2.67(s,2h),5.93(bs,2h),6.86-6.88(d,j＝8.59hz,1h),7.85(s,2h),8.05-8.08(dd,j＝8.78,1.95hz,1h),8.39-8.40(d,j＝1.95hz,1h)。