用于1p36缺失综合征的治疗性治疗的加波沙朵
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年12月18日提交的美国临时申请第62/949,551号的权益和优先权，该美国临时申请通过引用以其整体并入。
技术领域
3.提供了使用加波沙朵(gaboxadol)或其药学上可接受的盐的1p36缺失综合征的治疗。
4.背景
5.加波沙朵(4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇)(thip))在欧洲专利第0000338号和欧洲专利第0840601号、美国专利第4,278,676号、第4,362,731号、第4,353,910号以及wo 2005/094820中描述。加波沙朵是一种选择性gabaa受体激动剂，具有对包含δ-亚基的gabaa受体的偏好。加波沙朵是含有α4、α6和6亚基的gaba受体的激动剂，gaba受体在丘脑、海马体和小脑中具有更受限的解剖分布，并且主要位于突触外。加波沙朵对于a4βδ和α6βδgabaa受体(即有助于强直抑制性电导而不是突触抑制性突触后电流的苯并二氮杂(benzodiazepine)不敏感性受体)具有其最大的效力。因此，加波沙朵的作用模式和效果不同于苯并二氮杂受体激动剂的作用模式和效果。突触外gaba受体对低浓度的gaba是敏感的，它们缓慢地脱敏，并且它们的激活可以诱导持续的神经元效应。在诸如片剂和胶囊的常规药物组合物中，加波沙朵被快速地吸收，在30分钟内达到峰值浓度，具有约1.5小时至2小时的半衰期。加波沙朵是一种两性离子，具有4.3(酸性)和8.3(碱性)的pka值以及_0.61的log p。加波沙朵是高度可溶的，在生理学ph范围内超过30mg/ml。
[0006]
在20世纪80年代早期，加波沙朵是一系列初步研究的主题，这些初步研究测试了加波沙朵作为镇痛药和抗焦虑药的效力，以及作为用于迟发性运动障碍、亨廷顿病、阿尔茨海默病和痉挛状态的治疗的效力。在20世纪90年代，加波沙朵进入治疗失眠的后期开发。在该化合物在三个月的效力研究中未能在睡眠开始(sleep onset)和睡眠维持方面示出显著作用之后，开发被中断。另外，接受加波沙朵的具有药物滥用史的患者经历了精神不良事件的急剧增加。
[0007]
1p36缺失综合征，也被称为1p36单体，是一种染色体紊乱，由来自1号染色体的短(p)臂中特定区域的遗传物质的缺失引起。参见，美国国立卫生研究院(national institutes of health)，美国国家医学图书馆(us national library of medicine)，遗传学家庭参考(genetics home reference)，https://ghr.nlm.nih.gov/condition/1p36-deletion-syndrome。染色体1p36的缺失影响5,000名新生儿中的约1名，并且构成人类最常见的终端染色体缺失。参见，jordan等人，the application of clinical genetics 2015:8 189
–
200。一种与1p36缺失相关的特征性功能缺陷、先天性异常和身体特征的模式已经出现。前述文献。这种模式包括发育迟缓、智力残疾、癫痫发作、视力问题、听力损失、身材矮小、大脑异常、口面部裂、先天性心脏缺陷、心肌病、肾异常和独特的面部特征—眉毛笔直、眼睛深陷、中面后缩、鼻梁宽且低陷、人中长、下巴尖、前囟大且晚闭、短小头畸形、内眦赘皮
以及后旋、低陷、异常的耳。前述文献。明确该模式使1p36缺失综合征成为临床上可识别的实体。前述文献。
[0008]
根据美国国立卫生研究院，前文，1p36缺失综合征通常引起严重的智力残疾。大多数受影响的个体不说话，或只说几个单词。他们可能发脾气，具有自我伤害行为诸如咬自己，或者可能表现出其他行为问题。大多数具有脑的结构异常，并且超过一半的具有这种紊乱的个体发生癫痫发作。受影响的个体通常具有弱的肌张力(肌张力低下)和吞咽困难(swallowing difficulty)(吞咽困难(dysphagia))。其他特征包括不同寻常地短且宽的小头；视力和听力问题；骨骼、心脏、胃肠系统、肾或生殖器的异常；以及独特的面部特征。大多数病例不是遗传的；仅约20％的具有1p36缺失综合征的人的病例从未受影响的父母遗传具有缺失片段的染色体。以下基因与多种1p36缺失综合征表型的发展有关：mmp23b、gabrd、ski、prdm16、kcnab2、rere、ube4b、casz1、pdpn、spen、ece1、hspg2和luzp1。参见，jordan等人，前文。
[0009]
1p36缺失综合征尚不存在治愈。治疗集中于缓解疾病的症状。对于1p36缺失综合征的有效治疗仍然存在需求。
[0010]
概述
[0011]
提供了使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的1p36缺失综合征的治疗。在实施方案中，将约5mg至约50mg加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至具有1p36缺失综合征的患者。在实施方案中，将约5mg至约50mg加波沙朵或其药学上可接受的盐每日两次施用至具有1p36缺失综合征的患者。在实施方案中，将约5mg至约50mg加波沙朵或其药学上可接受的盐每日三次施用至具有1p36缺失综合征的患者。在实施方案中，药物组合物包含约5mg至约50mg加波沙朵或其药学上可接受的盐并且被施用至具有1p36缺失综合征的患者。
[0012]
在实施方案中，用于治疗1p36缺失综合征的方法包括向有相应需要的患者施用从约20mg至约50mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于治疗1p36缺失综合征的方法包括向有相应需要的患者每日施用一次、两次或三次从约20mg至约50mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于治疗1p36缺失综合征的方法包括向有相应需要的患者施用包含从约50mg至约250mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0013]
在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗1p36缺失综合征的药物组合物。本文的药物组合物包括常规剂型和改性释放剂型。在实施方案中，药物组合物是口腔崩解剂型。在实施方案中，药物组合物是延长释放剂型。在实施方案中，延长释放剂型在施用之后释放加波沙朵或其药学上可接受的盐持续6小时或更长时间。在实施方案中，延长释放剂型在施用之后释放加波沙朵或其药学上可接受的盐持续12小时或更长时间。在实施方案中，药物组合物是延迟释放剂型。在实施方案中，药物组合物是脉冲式释放剂型。
[0014]
在实施方案中，1p36缺失综合征的治疗包括向年龄为1个月至18岁且有相应需要的患者施用从约1mg至约50mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的1p36缺失综合征的治疗减少或减轻1p36缺失综合征的一种或更多种症状。
[0015]
详述
[0016]
本文描述了通过向有相应需要的患者施用加波沙朵或其药学上可接受的盐来治
疗1p36缺失综合征的方法。本文还描述了用于治疗1p36缺失综合征的药物组合物，该药物组合物包含加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本文描述了用于治疗1p36缺失综合征的药物组合物和方法，方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的常规药物组合物。在实施方案中，本文描述了用于治疗1p36缺失综合征的药物组合物和方法，方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的改性释放药物组合物。在实施方案中，本文描述了用于治疗1p36缺失综合征的药物组合物和方法，方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的透皮药物组合物。
[0017]
如上文提及的，某些基因与多种1p36缺失综合征表型的发展有关。γ-氨基丁酸(gaba)a受体δ基因(gabrd；chr1:1,950,768
–
1,962,192；omim#137163)的单倍剂量不足(haploinsufficiency)已经被提出是具有1p36缺失的儿童中所见到的神经发育异常、神经精神问题和癫痫发作的可能原因。参见，jordan等人，前文。因此，大多数具有1p36缺失综合征的幼儿具有言语和运动技能的迟缓的发育。言语可能受到严重影响，许多儿童仅学习几个单词或根本没有言语。行为问题也是常见的，并且包括脾气爆发、敲打或扔东西、打人、尖叫发作和自伤行为(咬手腕、头部击打/敲打)。很大一部分受影响的人属于孤独症谱系，并且许多人表现出刻板行为，即重复或仪式性的动作、姿势或话语。刻板行为可能是简单的运动，诸如身体摇摆，或者可能是复杂的运动，诸如自我爱抚、双腿交叉和不交叉以及原地踏步。如本文描述的使用相对高剂量的加波沙朵或其药学上可接受的盐治疗具有1p36缺失综合征的患者可以减少或减轻1p36缺失综合征的前述症状中的一种或更多种。
[0018]
提供了通过向有相应需要的患者施用有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐来治疗1p36缺失综合征的方法。有效量或治疗有效量可以是这样的剂量，该剂量足以治疗、抑制或减轻1p36缺失综合征的一种或更多种症状，诸如降低癫痫发作的频率或严重程度，减少行为问题(或以其他方式改善行为)，减少刻板行为；或提供期望的药理学效果和/或生理学效果，例如减少、抑制或逆转1p36缺失综合征含有的潜在病理生理学机制中的一个或更多个。精确的剂量将根据多种因素而变化，诸如受试者依赖性变量(例如，年龄、免疫系统健康、临床症状等)。
[0019]
许多药物产品以固定的剂量、以规律的间隔施用以实现治疗效力。作用的持续时间通常由施用后药物的血浆半衰期反映。加波沙朵具有相对短的半衰期(t
1/2
＝1.5h-2h)。由于效力通常取决于在中枢神经系统内的快速起效和充分暴露，具有短半衰期的cns药物的施用可能需要频繁的维持给药。
[0020]
不同的临床情况经常需要不同的治疗方法。例如，急性症状性发作的治疗可能需要有利于快速起效以快速缓解由1p36缺失综合征导致的急性症状的剂型。例如，立即需要减少或减轻癫痫发作、自我伤害行为或严重的发脾气。药物的肠胃外施用诸如静脉内施用通常导致比例如常规片剂或胶囊组合物更快速的起效，常规片剂或胶囊组合物必须在药物可以被吸收之前被吞咽并且在胃中崩解。然而，在非临床环境中，肠胃外施用可能不方便。
[0021]
常规(或未改性的)剂型不涉及实质性改变或干扰加波沙朵或其药学上可接受的盐在患者中的吸收速率、起效、c
最大
或t
最大
的制剂或不并入实质性改变或干扰加波沙朵或其药学上可接受的盐在患者中的吸收速率、起效、c
最大
或t
最大
的成分。在实施方案中，常规口服剂型是固体剂型，例如片剂、囊片、硬明胶胶囊、淀粉胶囊、羟丙基甲基纤维素(hpmc)胶囊或
软弹性明胶胶囊。在实施方案中，常规口服剂型可以是液体，诸如糖浆、悬浮液或溶液。常规口服剂型，诸如片剂、囊片或胶囊，通常随着片剂、囊片或胶囊壳溶解将药物释放到胃或肠中。用于直肠或阴道施用的栓剂也是常规剂型。常规剂型可以使用药学上可接受的“载体”来制备，该药学上可接受的“载体”包含被认为安全且有效的材料。“载体”包括在药物制剂中存在的除了一种或更多种活性成分(active ingredient or ingredients)以外的所有组分。术语“载体”包括，但不限于，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂和包衣组合物。在实施方案中，常规剂型可以是肠胃外制剂，例如，注射用或输注用的溶液、悬浮液或乳液，或者注射用或输注用的粉末。本领域技术人员熟悉常规剂型的制造。参见，例如，remington:the science and practice of pharmacy，第22修订版，pharmaceutical press，2012。
[0022]
在实施方案中，提供了用于治疗1p36缺失综合征的药物组合物，该药物组合物是包含约1mg至约50mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的常规剂型。例如，常规剂型可以包含1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg或50mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，在将组合物施用至患者之后，组合物提供患者持续多于6小时的1p36缺失综合征的症状的改善。
[0023]
在实施方案中，作为儿童(1岁至18岁)或成人的单剂量施用的用于治疗1p36缺失综合征的相对高的剂量可以包括在以下范围内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量：例如约5mg至10mg、15mg至20mg、15mg至25mg、15mg至30mg、15mg至35mg、15mg至40mg、15mg至45mg、15mg至50mg、15mg至55mg、15mg至60mg、15mg至65mg、15mg至70mg、15mg至75mg、20mg至25mg、20mg至30mg、20mg至35mg、20mg至40mg、20mg至45mg、20mg至50mg、20mg至55mg、20mg至60mg、20mg至65mg、20mg至70mg、20mg至75mg、25mg至30mg、25mg至35mg、25mg至40mg、25mg至45mg、25mg至50mg、25mg至55mg、25mg至60mg、25mg至65mg、25mg至70mg、25mg至75mg、30mg至35mg、30mg至40mg、30mg至45mg、30mg至50mg、30mg至55mg、30mg至60mg、30mg至65mg、30mg至70mg、30mg至75mg、35mg至40mg、35mg至45mg、35mg至50mg、35mg至55mg、35mg至60mg、35mg至65mg、35mg至70mg、35mg至75mg、40mg至45mg、40mg至50mg、40mg至55mg、40mg至60mg、40mg至65mg、40mg至70mg、40mg至75mg、45mg至50mg、45mg至55mg、45mg至60mg、45mg至65mg、45mg至70mg、45mg至75mg、50mg至55mg、50mg至60mg、50mg至65mg、50mg至70mg或50mg至75mg。
[0024]
用于治疗1p36缺失综合征的加波沙朵或其药学上可接受的盐的相对高的儿童(取决于年龄和/或体重)或成人单剂量的实例是10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg或75mg。
[0025]
通常，加波沙朵或其药学上可接受的盐的剂量每日一次、每日两次或每日三次被施用至有相应需要的患者。本文描述的方法和组合物可以提供降低的给药频率和减少的不良事件和/或增加的效力。在实施方案中，剂量是例如约10mg至150mg/天、15mg至150mg/天、20mg至150mg/天、25mg至150mg/天、30mg至150mg/天、35mg至150mg/天、40mg至150mg/天、45mg至150mg/天、50mg至150mg/天、55mg至150mg/天、60mg至150mg/天、65mg至150mg/天、70mg至150mg/天、75mg至150mg/天、80mg至150mg/天、85mg至150mg/天、90mg至150mg/天、95mg至150mg/天、100mg至150mg/天、105mg至150mg/天、110mg至150mg/天、115mg至150mg/
天、120mg至150mg/天、125mg至150mg/天、130mg至150mg/天、135mg至150mg/天、140mg至150mg/天、145mg至150mg/天、15mg至225mg/天、20mg至225mg/天、25mg至225mg/天、30mg至225mg/天、35mg至225mg/天、40mg至225mg/天、45mg至225mg/天、50mg至225mg/天、55mg至225mg/天、60mg至225mg/天、65mg至225mg/天、70mg至225mg/天、75mg至225mg/天、80mg至225mg/天、85mg至225mg/天、90mg至225mg/天、95mg至225mg/天、100mg至225mg/天、105mg至225mg/天、110mg至225mg/天、115mg至225mg/天、120mg至225mg/天、125mg至225mg/天、130mg至225mg/天、135mg至225mg/天、140mg至225mg/天、145mg至225mg/天、150mg至225mg/天、155mg至225mg/天、160mg至225mg/天、165mg至225mg/天、170mg至225mg/天、175mg至225mg/天、180mg至225mg/天、185mg至225mg/天、190mg至225mg/天、200mg至225mg/天、205mg至225mg/天、210mg至225mg/天、215mg至225mg/天或220mg至225mg/天。例如，加波沙朵或其药学上可接受的盐可以以10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、100mg/天、105mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天、215mg/天、220mg/天或225mg/天施用。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐以1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg的剂量每日一次、两次或三次施用至具有1p36缺失综合征的婴儿(1个月至1岁)。小儿(年龄6个月至12岁)剂量可以在从2mg/天至上文提供的任何量的范围内，其中较年长的儿童可以被给予较高的量。青少年(年龄12岁至18岁)剂量可以在从10mg/天至上文提供的任何量的范围内，其中较年长的儿童可以被给予较高的量。
[0026]
本文的改性释放(mr)剂型涉及将加波沙朵或其药学上可接受的盐向患者中的改性释放的制剂或成分。药物从改性释放剂型中释放的模式被有意地从常规剂型的药物释放模式改变而来，以实现期望的治疗目的和/或更好的患者依从性。mr剂型可以有利于快速的起效、较缓慢的起效、延迟起效、脉冲式起效，或者它们可以提供前述的任何组合。因此，mr剂型的类型包括，1)提供立即释放的口腔崩解剂型(oddf)，2)延长或持续释放剂型，3)延迟释放剂型(例如，肠溶包衣的)，4)脉冲式释放剂型，和5)前述的组合。在实施方案中，前述的组合可以提供例如快速释放和持续释放两者，快速释放和延迟释放两者，或者本质上是脉冲式的快速释放和持续释放。因此，与常规剂型相比，改性释放剂型可以增加或减少患者中加波沙朵或其药学上可接受的盐的吸收速率、起效、c
最大
和/或t
最大
。
[0027]
提供快速起效的改性释放剂型，诸如oddf，例如如本文描述的口腔崩解片剂(“odt”)或口腔崩解膜(“odf”)，可以有利地将加波沙朵释放到口中的舌下粘膜或颊粘膜(口腔粘膜)，导致快速起效，以及较早的c
最大
和/或t
最大
。当加波沙朵与舌和/或颊下方的粘膜接触时，它被直接吸收到血流中，因此绕过gi道。这是因为上皮下方的结缔组织含有丰富的毛细血管网络，药物扩散到该毛细血管网络中，从而进入静脉循环。相反，在gi道中吸收的物质在进入全身循环(general circulation)之前在肝中经受首过代谢。当快速起效是合意的时，避免首过代谢可能比常规口服施用更可取，因为这种途径将加波沙朵直接输送至脑，在脑中加波沙朵发挥其突触外gabaa激动。
[0028]
在其他临床情况下，诸如症状为长期持续的或慢性的那些临床情况，可能合意的
是，在血流中保持加波沙朵的相对恒定的持续的水平，导致对1p36缺失综合征的症状的持续治疗。与起效快速但由于加波沙朵的短半衰期而作用持续时间不持久的包含加波沙朵的oddf相比，本文的具有持续释放概况的改性剂型提供了加波沙朵的持续的治疗水平，这提供了延长的症状缓解期，无需全天重复给药。如下文更详细地讨论的，某些持续缓解剂型被口服施用并且在gi道中被吸收，在gi道中它们经历首过代谢。
[0029]
在实施方案中，本文的药物oddf组合物诸如odf或odt提供加波沙朵或其药学上可接受的盐的立即释放，导致包括20分钟或更短的t
最大
的药代动力学性质。在实施方案中，本文的药物组合物提供20分钟或更短的t
最大
、19分钟或更短的t
最大
、18分钟或更短的t
最大
、17分钟或更短的t
最大
、16分钟或更短的t
最大
、15分钟或更短的t
最大
、14分钟或更短的t
最大
、13分钟或更短的t
最大
、12分钟或更短的t
最大
、11分钟或更短的t
最大
、10分钟或更短的t
最大
、9分钟或更短的t
最大
、8分钟或更短的t
最大
、7分钟或更短的t
最大
、6分钟或更短的t
最大
或者5分钟或更短的t
最大
。
[0030]
oddf是包含药用物质或活性成分的固体剂型，该固体剂型通常当舌下地或口服地放置于舌时在几秒内快速崩解。oddf的崩解时间通常在从一秒或两秒至约一分钟的范围内。oddf被设计成在与唾液接触时快速崩解或溶解。这种施用模式对于可能具有吞咽片剂的问题的人可以是有益的，无论该问题本质上是由于身体虚弱还是精神疾病。具有1p36缺失综合征的患者可能表现出这样的行为。此外，本文的oddf提供快速起效，其可以提供与1p36缺失综合征相关的急性症状的快速减轻或停止。在实施方案中，当被施用至口腔时，本文的oddf在小于1分钟、小于55秒、小于50秒、小于45秒、小于40秒、小于35秒、小于30秒、小于25秒、小于20秒、小于15秒、小于10秒或小于5秒内崩解。
[0031]
odt是包含药用物质或活性成分的固体剂型，该固体剂型通常当舌下地或口服地放置于舌时在几秒内快速崩解。odt的崩解时间通常在从若干秒至约一分钟的范围内。odt被设计成在与唾液接触时快速崩解或溶解，因此消除了对于咀嚼片剂、吞咽完整的片剂或将片剂与液体一起服用的需要。与oddf一样，通常这种施用模式对于可能具有吞咽片剂的问题的人可以是有益的，无论该问题本质上是由于身体虚弱还是精神疾病。具有1p36缺失综合征的患者可能表现出这样的行为。此外，本文的odt提供快速起效，其可以导致与1p36缺失综合征相关的急性症状的快速减轻或停止。在实施方案中，本文的odt在小于1分钟、小于55秒、小于50秒、小于45秒、小于40秒、小于35秒、小于30秒、小于25秒、小于20秒、小于15秒、小于10秒或小于5秒内崩解，基于例如2008年8月1日修订官方公报第701节阐述的美国药典(usp)崩解测试方法。
[0032]
在实施方案中，odt的快速溶解性质要求水快速进入片剂基质中。这可以通过最大化片剂的多孔结构、并入合适的崩解剂和在制剂中使用高度水溶性赋形剂来实现。odt中使用的赋形剂通常包含至少一种超级崩解剂(可以具有芯吸、溶胀或两者的机制)、稀释剂、润滑剂和任选的溶胀剂、甜味剂和调味剂。参见，例如，nagar等人，journal of applied pharmaceutical science,2011；01(04):35-45，其通过引用并入本文。超级崩解剂可以被分类为合成的、天然的和共同加工的。在该上下文中，合成的超级崩解剂可以例示为羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、部分预胶化淀粉、交联海藻酸和改性树脂。天然超级崩解剂可以是从植物中获得的被加工的粘液和树胶，并且可以例示为家独行菜(lepidium sativum)种子粘液、香蕉粉末、结冷胶、刺槐豆胶、黄原胶、瓜尔胶、刺梧桐胶、腊肠树种子胶(cassia fistula seed gum)、芒果
树胶、角叉菜胶、来自石花菜(gelidium amansii)和其他红藻的琼脂、大豆多糖和壳聚糖。稀释剂可以包括例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙、三硅酸镁和类似物。润滑剂可以包括例如硬脂酸镁和类似物。本领域技术人员熟悉odt制造技术。
[0033]
可以在本文中使用的其他oddf包括odf，其为薄的口服条(oral strip)，该口服条在施用至口腔之后快速释放药物诸如加波沙朵或其药学上可接受的盐。该膜被舌下地、口服地置于患者的舌上或置于任何其他粘膜表面上，并且立即被唾液润湿，于是该膜快速水合并且溶解以释放药物。参见例如，chaturvedi等人,curr drug deliv.2011年7月；8(4):373-80。fastcap是一种基于明胶胶囊的快速崩解药物递送系统。与常规硬明胶胶囊相比，fastcap由低凝胶强度(bloom strength)的胶凝剂和多种添加剂组成，以改善胶囊壳的机械性质和溶解性质。fastcap在本文中也被称为口腔崩解胶囊。参见，例如，ciper和bodmeier,int j pharm.2005年10月13日；303(1-2):62-71。冷冻干燥(冻干)的糯米纸囊剂(wafer)(在本文中也被称为口腔崩解糯米纸囊剂)是含有药剂的快速崩解的薄基质。糯米纸囊剂或膜在口腔中快速崩解，并且释放溶解或分散在唾液中的药物。参见，例如，boateng等人,int j pharm.2010年4月15日；389(1-2):24-31。本领域技术人员熟悉用于制造oddf的多种技术，诸如冷冻干燥、喷雾干燥、相变加工、熔融造粒、升华、团块挤出(mass extrusion)、棉花糖加工、直接压缩等。参见，例如，nagar等人，前文。
[0034]
当被施用时，包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的oddf快速崩解以释放溶解或分散在唾液中的药物。随着唾液向下行进，药物可以在口腔中被吸收(例如舌下、口服)，从咽和食道或从胃肠道的其他部分被吸收。在这样的情况下，生物利用度可以显著大于从常规片剂或胶囊剂型观察到的生物利用度，所述常规片剂或胶囊剂型行进到胃或肠，在胃或肠处药物可以被释放。
[0035]
在实施方案中，在施用oddf之后约4小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在小于所施用的剂量的约65％至约85％之间。在实施方案中，在施用oddf之后约4小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于所施用的剂量的65％、70％、75％、80％或85％。
[0036]
在实施方案中，提供了用于治疗1p36缺失综合征的oddf，该oddf包含约1mg至约50mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。例如，oddf可以包含1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg或50mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，在将组合物施用至患者之后，oddf提供患者持续多于6小时的1p36缺失综合征的症状的改善。
[0037]
在实施方案中，作为儿童或成人单一oddf施用的用于治疗1p36缺失综合征的相对高的剂量可以包括在以下范围内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量：例如约5mg至20mg、10mg至20mg、15mg至20mg、15mg至25mg、15mg至30mg、15mg至35mg、15mg至40mg、15mg至45mg、15mg至50mg、15mg至55mg、15mg至60mg、15mg至65mg、15mg至70mg、15mg至75mg、20mg至25mg、20mg至30mg、20mg至35mg、20mg至40mg、20mg至45mg、20mg至50mg、20mg至55mg、20mg至60mg、20mg至65mg、20mg至70mg、20mg至75mg、25mg至30mg、25mg至35mg、25mg至40mg、25mg至45mg、25mg至50mg、25mg至55mg、25mg至60mg、25mg至65mg、25mg至70mg、25mg至75mg、30mg至
35mg、30mg至40mg、30mg至45mg、30mg至50mg、30mg至55mg、30mg至60mg、30mg至65mg、30mg至70mg、30mg至75mg、35mg至40mg、35mg至45mg、35mg至50mg、35mg至55mg、35mg至60mg、35mg至65mg、35mg至70mg、35mg至75mg、40mg至45mg、40mg至50mg、40mg至55mg、40mg至60mg、40mg至65mg、40mg至70mg、40mg至75mg、45mg至50mg、45mg至55mg、45mg至60mg、45mg至65mg、45mg至70mg、45mg至75mg、50mg至55mg、50mg至60mg、50mg至65mg、50mg至70mg或50mg至75mg。
[0038]
用于治疗1p36缺失综合征的加波沙朵或其药学上可接受的盐的相对高的儿童或成人单一oddf剂量的实例是10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg或75mg。
[0039]
通常，加波沙朵或其药学上可接受的盐的oddf剂量每日一次、每日两次或每日三次被施用至有相应需要的患者。本文描述的方法和组合物可以提供降低的给药频率和减少的不良事件和/或增加的效力。在实施方案中，通过oddf递送的剂量是例如约15mg至225mg/天、20mg至225mg/天、25mg至225mg/天、30mg至225mg/天、35mg至225mg/天、40mg至225mg/天、45mg至225mg/天、50mg至225mg/天、55mg至225mg/天、60mg至225mg/天、65mg至225mg/天、70mg至225mg/天、75mg至225mg/天、80mg至225mg/天、85mg至225mg/天、90mg至225mg/天、95mg至225mg/天、100mg至225mg/天、105mg至225mg/天、110mg至225mg/天、115mg至225mg/天、120mg至225mg/天、125mg至225mg/天、130mg至225mg/天、135mg至225mg/天、140mg至225mg/天、145mg至225mg/天、150mg至225mg/天、155mg至225mg/天、160mg至225mg/天、165mg至225mg/天、170mg至225mg/天、175mg至225mg/天、180mg至225mg/天、185mg至225mg/天、190mg至225mg/天、200mg至225mg/天、205mg至225mg/天、210mg至225mg/天、215mg至225mg/天或220mg至225mg/天。例如，加波沙朵或其药学上可接受的盐可以以15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、100mg/天、105mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天、215mg/天、220mg/天或225mg/天施用。在实施方案中，包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的oddf以1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的剂量每日一次、两次或三次施用至具有1p36缺失综合征的婴儿。
[0040]
在实施方案中，本文的oddf提供的体内血浆概况具有小于约2500ng/ml、2000ng/ml、1750ng/ml、1500ng/ml、1250ng/ml、1000ng/ml、750ng/ml、500ng/ml、450ng/ml、400ng/ml、350ng/ml、300ng/ml、250ng/ml、200ng/ml、150ng/ml、100ng/ml、50ng/ml或25ng/ml的c
最大
。在实施方案中，本文的oddf提供的体内血浆概况具有小于例如约900ng
·
hr/ml、850ng
·
hr/ml、800ng
·
hr/ml、750ng
·
hr/ml、或700ng
·
hr/ml、650ng
·
hr/ml、600ng
·
hr/ml、550ng
·
hr/ml、500ng
·
hr/ml或450ng
·
hr/ml的auc
0-∞
。在实施方案中，本文的oddf提供的体内血浆概况具有小于例如约400ng
·
hr/ml、350ng
·
hr/ml、300ng
·
hr/ml、250ng
·
hr/ml或200ng
·
hr/ml的auc
0-∞
。在实施方案中，本文的oddf提供的体内血浆概况具有小于例如约150ng
·
hr/ml、100ng
·
hr/ml、75ng
·
hr/ml或50ng
·
hr/ml的auc
0-∞
。
[0041]
在实施方案中，具有改性释放概况的药物制剂提供了导致快速起效和持续的作用持续时间两者的药代动力学性质。这样的药物制剂包括立即释放方面和持续或延长释放方
面。“持续”和“延长”在本文可互换地使用。立即释放方面在上文结合oddf被讨论。延长释放剂型(erdf)具有延长释放概况，并且是与由常规剂型例如溶液或未改性的释放剂型呈现的给药频率相比允许给药频率的降低的那些剂型。erdf提供持续的药物作用持续时间。在实施方案中，本文的改性释放剂型可以并入oddf方面以提供负载剂量的立即释放，并且然后并入erdf方面，erdf方面提供延长的递送以将血液中的药物水平维持在期望的治疗范围内，持续由于摄取单位剂量的药物导致的合意的时间段。在实施方案中，oddf方面立即释放药物，并且此后erdf方面提供药物的连续释放用于持续的作用。在实施方案中，erdf不与oddf方面组合并且可以作为单独的剂型施用。
[0042]
在实施方案中，立即释放方面实现如上文描述的t
最大
。在实施方案中，延长释放方面提供的在施用药物制剂之后约4小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约100％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约4小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延长释放方面提供的在施用药物制剂之后约6小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约6小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延长释放方面提供的在施用药物制剂之后约8小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约8小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延长释放方面提供的在施用药物制剂之后约10小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约10小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延长释放方面提供的在施用药物制剂之后约12小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约12小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。
[0043]
在实施方案中，oddf作为包衣或带施加在erdf上，或作为与erdf相邻的层，以允许oddf直接暴露于口腔并且随后使oddf崩解。在实施方案中，oddf和erdf可以混合在可咀嚼的树脂例如口香糖中。本领域技术人员熟悉用于施加包衣、带和层以制造药物剂型的技术。应理解，可以在没有oddf方面的情况下施用erdf。
[0044]
提供延长释放概况的合适的制剂在本领域中是熟知的。例如，包衣的缓慢释放的珠或颗粒剂(“珠”和“颗粒剂”在本文中可互换地使用)，其中，例如，将加波沙朵或其药学上可接受的盐施加至珠例如confectioners nonpareil珠，并且然后用常规释放延缓材料诸如蜡、肠溶包衣及类似物来进行包衣。在实施方案中，可以形成珠，在所述珠中，加波沙朵或其药学上可接受的盐与材料混合以提供药物从其中浸出的团块。在实施方案中，珠可以被
工程化为通过改变包衣或团块的特性例如厚度、孔隙度，使用不同的材料等来提供不同的释放速率。具有不同释放速率的珠可以被组合成单一剂型，以提供可变的或连续的释放。珠可以被容纳在胶囊中，或被压缩成片剂。在实施方案中，oddf作为包衣、层或带被施加至胶囊或片剂。在实施方案中，并入片剂或胶囊中的缓慢释放核心也可以提供延长释放概况。例如，加波沙朵或其药学上可接受的盐可以混合在从胃肠道不可吸收但能够通过浸出缓慢溶解药物或失去药物的物质或物质的混合物中，以及混合在通过例如压缩或喷涂施加至核心的外部oddf层中。在实施方案中，延长释放概况可以由多层片剂提供，每层具有不同的释放性质。多层压片机允许将两个或更多个单独的层并入到一个片剂中，所述两个或更多个单独的层可以被制备成以不同的速率释放加波沙朵或其药学上可接受的盐。例如，一个或更多个外部层可以是oddf，并且每个其他层是呈现出不同释放速率的erdf。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐被并入提供延长释放概况的多孔惰性载体中。在实施方案中，多孔惰性载体并入通道或通路，药物从这些通道或通路扩散到周围的流体中。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐被并入离子交换树脂中以提供延长释放概况。当药物-树脂复合物接触胃肠流体和溶解在其中的离子成分时，延长的作用由于药物从树脂中的预先确定的释放速率而引起。在实施方案中，膜被用于控制从包含药物的储库中释放的速率。在实施方案中，液体制品也可以被用于提供延长释放概况。例如，液体制品由分散在整个液相中的固体颗粒组成，所述颗粒不溶于该液相中。悬浮液被配制成与作为常规剂型(例如，作为溶液或立即释放药物的常规固体剂型)呈现的药物的给药频率相比，至少允许给药频率的降低。例如，离子交换树脂成分或微珠的悬浮液。
[0045]
在实施方案中，可吸收的或不可吸收的聚合物可以被用于形成erdf。本领域技术人员已知多种erdf，包括上文讨论的那些erdf以及本文可以使用的其他erdf。参见，例如，fu和kao,expert opin drug deliv.2010年4月；7(4):429
–
444。
[0046]
erdf可以包含相对大量的加波沙朵或其药学上可接受的盐，因为加波沙朵或其药学上可接受的盐的量随时间缓慢地释放。在实施方案中，提供了用于治疗1p36缺失综合征的erdf，该erdf包含约25mg至约250mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。例如，erdf可以包含25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg或250mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，在将组合物施用至患者之后，erdf提供患者持续多于12小时的1p36缺失综合征的症状的改善。
[0047]
在实施方案中，本文的改性剂型涵盖具有延迟释放概况的延迟释放剂型。延迟释放剂型可以包括延迟释放片剂、延迟释放囊片或延迟释放胶囊。延迟释放片剂或延迟释放囊片是固体剂型，该固体剂型在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或多种药物)，诸如加波沙朵或其药学上可接受的盐。为了方便起见，囊片在本文也可以被称为片剂。延迟释放胶囊是固体剂型，其中药物被包封在由合适形式的明胶制成的硬或软的可溶性容器中，并且该固体剂型在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或多种药物)。例如，关于片剂或胶囊，肠溶包衣物品是延迟释放剂型的实例。在实施方案中，延迟释放片剂是固体剂型，该固体剂型包含在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物
(或多种药物)的药用颗粒的团聚物(conglomerate)。在实施方案中，药用颗粒的团聚物用延迟药物的释放的包衣覆盖。在实施方案中，延迟释放胶囊是固体剂型，该固体剂型包含在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或多种药物)的药用颗粒的团聚物。在实施方案中，药用颗粒的团聚物用延迟药物的释放的包衣覆盖。
[0048]
在实施方案中，延迟释放剂型中包含的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量与常规剂型给予的量相同。在实施方案中，延迟释放剂型中包含的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量与延长释放剂型给予的量相同。
[0049]
在实施方案中，提供了具有延迟释放制剂方面的oddf，其是包含药用物质的固体剂型，其通常当放置于舌上时在几秒内快速崩解，但也在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或多种药物)。因此，在实施方案中，本文的改性释放剂型并入oddf方面以提供负载剂量的立即释放，并且然后并入延迟释放制剂方面，延迟释放制剂方面提供这样的时间段：其中药物递送期后没有药物递送以提供在期望的治疗范围内在血液中持续合意的时间段的药物水平，超过由负载剂量的药物产生的活性。在实施方案中，oddf方面立即释放药物，并且然后在延迟一段时间之后，延迟释放制剂方面此后提供药物的单次释放以提供另外的活性期。在实施方案中，oddf方面立即释放药物，并且然后在延迟一段时间之后，延迟释放制剂方面此后提供药物的连续释放用于持续的作用。
[0050]
在实施方案中，具有延迟释放方面的oddf的立即释放方面实现20分钟或更短的t
最大
、19分钟或更短的t
最大
、18分钟或更短的t
最大
、17分钟或更短的t
最大
、16分钟或更短的t
最大
、15分钟或更短的t
最大
、14分钟或更短的t
最大
、13分钟或更短的t
最大
、12分钟或更短的t
最大
、11分钟或更短的t
最大
、10分钟或更短的t
最大
、9分钟或更短的t
最大
、8分钟或更短的t
最大
、7分钟或更短的t
最大
、6分钟或更短的t
最大
或者5分钟或更短的t
最大
。在实施方案中，延迟释放方面提供的在施用药物制剂之后约1小时、2小时、3小时或4小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约1小时、2小时、3小时或4小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延迟释放制剂方面提供的在施用药物制剂之后约6小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约6小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延迟释放制剂方面提供的在施用药物制剂之后约8小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约8小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延迟释放制剂方面提供的在施用药物制剂之后约10小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约10小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延迟释放制剂方面提供的在施用药物制剂之后约12小时或更长时间
患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约12小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。
[0051]
延迟释放剂型是本领域技术人员已知的。例如，包衣的延迟释放的珠或颗粒剂(“珠”和“颗粒剂”在本文中可互换地使用)，其中，例如将加波沙朵或其药学上可接受的盐施加至珠例如confectioners nonpareil珠，并且然后用常规释放延迟材料诸如蜡、肠溶包衣及类似物来进行包衣。在实施方案中，可以形成珠，在所述珠中，加波沙朵或其药学上可接受的盐与材料混合以提供药物从其中浸出的团块。在实施方案中，珠可以被工程化为通过改变包衣或团块的特性例如厚度、孔隙度，使用不同的材料等来提供不同的释放速率。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠溶包衣颗粒剂可以被包含在肠溶包衣的胶囊或片剂中，该肠溶包衣的胶囊或片剂在小肠中释放颗粒剂。在实施方案中，颗粒剂具有包衣，该包衣保持完整直到包衣的颗粒剂至少到达回肠，并且此后在结肠中提供药物的延迟释放。合适的肠溶包衣材料在本领域中是熟知的，例如，包衣诸如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯聚合物及其他。颗粒剂可以被容纳在胶囊中，或被压缩成片剂。在实施方案中，oddf作为包衣、层或带被施加至胶囊或片剂。在实施方案中，并入片剂或胶囊中的延迟释放核心也可以提供延迟释放概况。例如，加波沙朵或其药学上可接受的盐可以混合在从胃肠道不可吸收但能够通过浸出缓慢溶解药物或失去药物的物质或物质的混合物中，以及混合在通过例如压缩或喷涂施加至核心的外部oddf层中。在实施方案中，延迟释放概况可以由多层片剂提供，每层具有不同的释放性质。多层压片机允许将两个或更多个单独的层并入到一个片剂中，所述两个或更多个单独的层可以被制备成在延迟一段时间之后以不同的速率释放加波沙朵或其药学上可接受的盐。例如，一个或更多个外部层可以是oddf，并且每个其他层是呈现出不同的释放速率的延迟释放剂型。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐被并入提供延迟释放概况的多孔惰性载体中。在实施方案中，多孔惰性载体并入通道或通路，药物从这些通道或通路扩散到周围的流体中。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐被并入离子交换树脂中以提供延迟释放概况。当药物-树脂复合物接触胃肠流体和溶解在其中的离子成分时，延迟的作用可以由于药物从树脂的预先确定的释放速率引起。在实施方案中，膜被用于控制从包含药物的储库中释放的速率。在实施方案中，液体制品也可以被用于提供延迟释放概况。例如，液体制品由分散在整个液相中的固体颗粒组成，所述颗粒不溶于该液相中。悬浮液被配制成与作为常规剂型(例如，作为溶液或立即释放药物的常规固体剂型)呈现的药物的给药频率相比，至少允许给药频率的降低。例如，离子交换树脂成分或微珠的悬浮液。
[0052]
在实施方案中，oddf作为包衣或带施加在延迟释放剂型上，或作为与延迟释放剂型相邻的层，以允许oddf直接暴露于口腔并且随后使oddf崩解。在实施方案中，oddf和延迟释放剂型可以混合在可咀嚼的树脂例如口香糖中。本领域技术人员熟悉用于施加包衣、带和层以制造药物剂型的技术。
[0053]
在实施方案中，本文的改性释放药物制剂包括脉冲式释放剂型(prdf)。脉冲式药物释放涉及在负载量的药物初始释放后的滞后时间之后，快速释放限定量或离散量的一种药物(或多种药物)，诸如加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，prdf可以提供单
个脉冲。在实施方案中，prdf可以随时间提供多个脉冲。多种prdf对本领域技术人员是已知的。
[0054]
在实施方案中，prdf可以是胶囊。在实施方案中，滞后时间之后的释放由使用渗透压以引起塞释放的系统提供。在该系统中，加波沙朵或其药学上可接受的盐被包含在由渗透响应塞例如水凝胶密封的不溶性胶囊壳中，该塞通过溶胀或侵蚀被推开。当密封被破坏时，药物以脉冲从胶囊体中释放。与胃肠流体或溶解介质接触使塞溶胀，在滞后时间之后将自身推出胶囊或使胶囊破裂。塞的位置和尺寸可以控制滞后时间。为了快速释放药物，可以添加泡腾剂或崩解剂。泡腾材料可以引起压力的增加，因此有助于或引起塞的排出。合适的塞材料的实例可以是涂布有可渗透聚合物(聚甲基丙烯酸酯)、可侵蚀压缩聚合物(hpmc、聚乙烯醇)、凝结的熔融聚合物(单油酸甘油酯)和酶促控制的可侵蚀聚合物(诸如果胶)的可溶胀材料。在实施方案中，不溶性胶囊包含由渗透激活的塞分隔开的多个药物隔室。当第一塞被暴露于环境流体时，第一隔室打开，药物被释放并且相邻的塞被暴露。该过程继续直到没有密封的隔室留下。通过改变塞的厚度和制造塞的材料的性质，可以进一步控制脉冲之间的滞后时间。更吸湿性的材料将更快地吸收流体并且将更快地溶胀。在实施方案中，膜可以代替塞。如果泡腾材料被包含在一个或更多个隔室中，则流体通过渗透作用通过膜，并且泡腾作用和压力增加使膜破裂，从而释放药物。在实施方案中，膜是可侵蚀的并且溶解以释放隔室的内容物。改变膜的材料的厚度、孔隙度和性质可以允许进一步控制脉冲之间的滞后时间。在实施方案中，prdf可以是片剂。在实施方案中，单脉冲片剂包括含有加波沙朵或其药学上可接受的盐的核心，其被一层或更多层的可溶胀、可破裂的包衣包围。在实施方案中，可破裂包衣包围可溶胀层。随着可溶胀层膨胀，这使可破裂包衣破裂，从而从核心中释放药物。诸如水凝胶的可溶胀材料是熟知的。在实施方案中，内部溶胀层可以包含超级崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠，并且外部可破裂层可以由聚合物多孔材料诸如聚环氧乙烷、乙基纤维素及类似物制成。蔗糖的多孔膜包衣也可以是合适的。在实施方案中，多脉冲片剂并入包围核心的多个层。当第一最外层侵蚀并且释放容纳在该层内的药物时，下面的层被暴露，因此在预先确定的滞后时间之后释放药物。重复该过程，直到最内部的核心被暴露。
[0055]
prdf中包含的或通过prdf递送的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量可以与常规剂型或edrf给予的量相同。
[0056]
在实施方案中，prdf可以并入oddf，其是包含药用物质的固体剂型，其通常当放置于舌上时在几秒内快速崩解，但也以脉冲方式释放一种药物(或多种药物)。因此，在实施方案中，本文的改性释放剂型并入oddf方面以提供负载剂量的立即释放，并且并入prdf方面，prdf方面提供这样的时间段：其中脉冲式药物递送后没有药物递送(滞后时间)以提供在期望的治疗范围内在血液中持续合意的时间段的药物水平，超过由单一负载剂量的药物产生的活性。在实施方案中，oddf方面立即释放药物，并且然后在延迟一段时间之后，prdf方面此后提供药物的单脉冲释放以提供另外的活性期。在实施方案中，oddf方面立即释放药物，并且然后在延迟一段时间之后，prfd方面此后提供药物的多脉冲释放以用于延长的治疗效果。
[0057]
在实施方案中，具有prdf方面的oddf的立即释放方面实现20分钟或更短的t
最大
、19分钟或更短的t
最大
、18分钟或更短的t
最大
、17分钟或更短的t
最大
、16分钟或更短的t
最大
、15分钟或更短的t
最大
、14分钟或更短的t
最大
、13分钟或更短的t
最大
、12分钟或更短的t
最大
、11分钟或更
短的t
最大
、10分钟或更短的t
最大
、9分钟或更短的t
最大
、8分钟或更短的t
最大
、7分钟或更短的t
最大
、6分钟或更短的t
最大
或者5分钟或更短的t
最大
。在实施方案中，prdf方面提供的在施用药物制剂之后约0.5小时、1小时、2小时、3小时或4小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约0.5小时、1小时、2小时、3小时或4小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，prdf方面提供的在施用药物制剂之后约6小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约6小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，prdf方面提供的在施用药物制剂之后约8小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约8小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，prdf方面提供的在施用药物制剂之后约10小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约10小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，prdf方面提供的在施用药物制剂之后约12小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约12小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，prdf根据上述量递送一个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送两个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送三个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送四个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送五个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送六个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送七个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送八个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送九个脉冲。脉冲可以以相隔0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.25h、1.5h、1.75h、2h、2.25h、2.5h、2.75h、3h、3.25h、3.5h、3.75h、4h、4.25h、4.5h、4.75h、5h、5.5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h的间隔提供。在实施方案中，每次脉冲释放的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量可以变化。
[0058]
在实施方案中，oddf作为包衣或带施加在prdf上，或作为与prdf相邻的层，以允许oddf直接暴露于口腔并且随后使oddf崩解。在实施方案中，oddf和prdf可以混合在可咀嚼的树脂例如口香糖中。本领域技术人员熟悉用于施加包衣、带和层以制造药物剂型的技术。
[0059]
在实施方案中，改性释放剂型包括透皮剂型。如本文描述的加波沙朵的透皮递送可以提供持续释放概况同时避免首过代谢。透皮递送是通过将包含加波沙朵的制剂施加到完整且健康的皮肤上来全身递送加波沙朵的无痛方法。药物最初穿透角质层，并且然后通过较深的表皮。当加波沙朵到达真皮层时，它经由真皮微循环变得可用于全身吸收。与其他药物递送途径相比，透皮递送可以具有某些优点。它可以为肠胃外途径提供非侵入性替代
方案，因此避免诸如针头恐惧症(needle phobia)的问题。皮肤的大的表面积和接近的容易性允许皮肤上用于透皮吸收的许多放置选项。此外，透皮施用的加波沙朵的药代动力学概况可能更均匀，具有更少的峰，因此将毒副作用的风险最小化。与持续释放剂型一样，透皮递送可以由于给药频率的降低而提高患者依从性，并且也适合用于昏迷或呕吐的患者或依赖于自我施用的患者。
[0060]
透皮制剂可以涵盖凝胶、软膏、洗液、喷雾剂或贴剂的剂型。诸如贴剂的透皮制剂的作用依赖于向皮肤的已知药物通量的递送，持续延长的时间段，通常是一天、几天或一周。可以使用两种机制来调节药物通量：药物被包含在药物储库中，该药物储库通过合成膜与佩戴者的皮肤分隔开，药物通过该合成膜扩散；或者药物被保持溶解或悬浮在聚合物基质中，药物通过该聚合物基质扩散至皮肤。在实施方案中，本文的透皮药物制剂被配制成提供最大热力学驱动力，用于被动扩散穿过皮肤，皮肤被足够有效载荷的加波沙朵所饱和以确保递送穿过皮肤。在涉及透皮贴剂的递送系统中，加波沙朵，例如加波沙朵一水合物或加波沙朵盐酸盐被储存在例如储库中(储库型)或溶解在基于液体或凝胶的储库中(基质型)。
[0061]
本文的透皮药物制剂中包含的或通过本文的透皮药物制剂递送的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量可以与常规剂型或edrf给予的量相同。
[0062]
在实施方案中，透皮制剂可以包含化学渗透增强剂和乳液以促进加波沙朵穿过角质层的输送。合适的渗透增强剂的实例是醇、亚砜、氮酮、吡咯烷酮、精油、萜烯和萜类、脂肪酸、水和尿素。在实施方案中，半固体媒介物诸如前非离子体(proniosome)和微乳液凝胶可以用作渗透增强剂。前非离子体是非离子型表面活性剂囊泡，并且可以被称为“干性非离子体(dry niosome)”，因为它们在药物释放和渗透通过皮肤之前可能需要水合。水合后，前非离子体被转化为非离子体，该非离子体能够扩散穿过角质层，并且然后粘附至细胞表面，这引起药物在囊泡/角质层表面的高热力学活性梯度，因此充当药物渗透穿过皮肤的驱动力。
[0063]
用于评价药物从透皮贴剂释放的动力学的起点是估计药物化合物穿过皮肤的最大通量(通量(j))，其通常以μg/cm2/h的单位表示。基于菲克扩散定律(fick’s law of diffusion)，加波沙朵分子穿过皮肤的输送将被保持，直到浓度梯度不复存在。
[0064]
因此，只要过量的未溶解的药物保留在储库中，并入储库的透皮药物制剂将递送稳定的加波沙朵通量穿过膜。加波沙朵达到稳定扩散状态所需要的时间被称为滞后时间。在实施方案中，基质或单片装置的特征可以在于药物通量随时间下降，因为更靠近皮肤的基质层耗尽了药物。在实施方案中，储库贴剂可以包括覆盖药物储库的多孔膜，其可以控制释放，而将嵌入聚合物基质(例如，粘合剂层)中的药物薄层热熔化可以控制药物从基质或单片装置中的释放。
[0065]
在实施方案中，透皮贴剂可以包括在储存期间保护贴剂并且在使用之前被移除的释放衬里，与释放衬里直接接触的药物或药物溶液，用于将贴剂的组分粘附在一起以及将贴剂粘附至皮肤的粘合剂，一个或更多个可以分隔其他层、控制药物从储库和多层贴剂等中的释放的膜，以及保护贴剂免受外部环境影响的背衬。
[0066]
在实施方案中，透皮贴剂可以包括但不限于，单层粘合剂含药贴剂(single-layer drug-in-adhesive patch)，其中粘合剂层包含加波沙朵并且用于将贴剂的多个层粘附在一起以及将整个贴剂系统粘附至皮肤，但也负责药物的释放；多层粘合剂含药贴剂(multi-layer drug-in-adhesive patch)，其中其类似于单层粘合剂含药贴剂，但包含多个层，例
如，用于立即释放药物的层和用于药物从储库中的控制释放的另一个层；储库贴剂，其中药物层是被粘合剂层分隔开的包含药物溶液或悬浮液的液体隔室；基质贴剂，其中包含药物溶液或悬浮液的半固体基质的药物层被粘合剂层包围并部分覆盖；以及蒸气贴剂，其中粘合剂层不仅用于将多个层粘附在一起，而且还用于释放蒸气。用于制备透皮贴剂的方法例如在美国专利第6,461,644号、第6,676,961号、第5,985,311号和第5,948,433号中描述。
[0067]
例如，示例性贴剂可以包括不可渗透的背衬，该背衬围绕其外围结合至渗透增强剂释放速率控制元件并且在其中心部分中与渗透增强剂释放速率控制元件间隔开以限定渗透增强剂储库。渗透增强剂释放速率控制元件类似地围绕其外围结合至多孔支撑构件并且在其中心部分中与多孔支撑构件间隔开以限定包含水溶性的加波沙朵的含水药物储库。可以将加波沙朵和增强剂可渗透的接触粘合剂层结合至多孔载体的表面，并且还可以提供适于在使用前保护粘合剂并且可以容易地从粘合剂上移除的可剥离释放衬里。为了允许药物和增强剂输送至皮肤，粘合剂可以是多孔的或水合的以便可渗透药物和增强剂。如果药物和增强剂不可渗透，则粘合剂可以被定位或以其他方式调整以便对于药物和渗透增强剂向皮肤的输送不施加显著的阻力。在实施方案中，可以在接触粘合剂层中使用多孔聚丙烯酸酯粘合剂。如果使用可水合的接触粘合剂制剂，则粘合剂可以用至少约10重量％的水平衡以允许输送离子化药物。然而，应认识到，如果使用位于外围的粘合剂，则它不需要是多孔的或可渗透的。此外，如果需要，可以使用粘合剂覆盖物或一些其他装置(诸如带扣、皮带或松紧带(elastic band))以便将透皮递送装置保持在皮肤上，在这种情况下，如果包装得当，粘合剂层和可剥离释放衬里可以被省略。例如，如果药物不利地影响粘合剂层的粘合性质，或者如果药物在粘合剂中是高度可溶的，则这样的系统可能是合意的。
[0068]
在实施方案中，包含分散在其中的加波沙朵的含水储库可以包含至少50％，例如55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的水。在实施方案中，加波沙朵以高于饱和的水平存在。在实施方案中，储库可以呈凝胶的形式，其还可以包含稳定剂、其他赋形剂和添加剂。如果需要将药物储库保持在生理学ph，也可以存在缓冲剂。
[0069]
渗透增强剂释放速率控制膜控制渗透增强剂从渗透增强剂储库向皮肤的释放速率。在实施方案中，多孔基底用作凝胶化含水储库的物理载体，并且它应是足够多孔的，使得其对于药物和渗透增强剂向皮肤的输送施加很小的阻力或不施加阻力。就这一点而言，含水储库的粘度可以与多孔基底的孔隙度相关，即，它应当是足够粘性的，使得含水储库将不容易流过多孔基底。所使用的胶凝剂或其他增稠剂的量不是关键的，但应当是在含水储库中产生足以防止储库迁移通过多孔基底或以其他方式通过多孔基底漏出或渗出的粘度所需要的量。同样地，选择多孔粘合剂以便对于药物或增强剂释放提供很小的阻力或不提供阻力。多孔基底的功能是提供可以施加粘合剂的载体，因为在许多情况下难以在多孔粘合剂和储库内的含水介质之间提供良好的结合。在实施方案中，速率控制膜可以是疏水性膜，其能够控制渗透增强剂从增强剂储库中的释放速率，同时防止水或药物扩散或以其他方式迁移到增强剂储库中。在实施方案中，在静置时，含水药物储库可以包含饱和水平的渗透增强剂。
[0070]
不可渗透的背衬可以是这样的任何材料，其相对于渗透增强剂具有期望的柔韧性、不渗透性和不溶性，并且可以例如是单一元件或者金属化的或复合材料涂布的元件。合适的材料可以包括但不限于乙烯乙酸乙烯酯共聚物(eva)、聚酯、金属化的聚酯、聚乙烯、聚
碳酸酯、聚氯乙烯、聚偏二氟乙烯、聚砜或上述材料的层压材料，诸如金属化的聚酯/eva或中密度聚乙烯/eva。
[0071]
在实施方案中，多孔基底可以是柔软的、开放网格的、疏水性的纤维材料，或者也可以是非纤维的、多孔的或海绵状的材料，只要基底表现以下功能：与粘合剂可结合，并且将凝胶化含水材料保持在储库内而不对药物和渗透增强剂的输送提供任何显著的阻力。合适的材料的实例包括水刺(spun laced)聚酯、水刺聚烯烃涂布的聚酯、纺粘(spun bonded)聚乙烯、水刺聚乙烯或eva、微孔聚丙烯、微孔聚碳酸酯、编织尼龙、人造丝或聚酯布，以及开孔聚乙烯或聚氨酯泡沫。
[0072]
多孔粘合剂可以是例如聚丙烯酸酯接触粘合剂或任何其他合适的多孔粘合剂。可选择地，粘合剂可以是无孔接触粘合剂，其围绕外围施加，使含水储库下方的中心部分大体上不含粘合剂。在该情况下，可以施加任何生物相容的接触粘合剂，无论是否是多孔的。粘合剂组合物的实例包括有机硅粘合剂、聚丙烯酸酯、聚异丁烯-矿物油粘合剂、增粘的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)、增粘的eva接触粘合剂、聚丙烯酰胺和多种可水合的、热熔的或乳化的(水性)粘合剂组合物。
[0073]
可剥离释放衬里可以是本领域已知的任何材料，并且可以与用于提供不可渗透背衬的材料相同或不同。对可剥离释放衬里的基本要求是，它对于来自储库的组分的通过大体上是不可渗透的，并且容易地从粘合剂移除而不破坏贴剂的完整性。
[0074]
关于凝胶化含水药物储库，在加波沙朵的情况下，意图水是连续相。出于该原因，储库应有至少50％，例如超过70％的水。用于将储库增稠的胶凝剂可以是多种胶凝剂中的任一种，诸如二氧化硅、颗粒状多孔聚异戊二烯、膨润土粘土、多种树胶诸如琼脂、黄蓍胶、多糖、纤维素材料诸如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸酯。基本要求是，胶凝剂与加波沙朵不发生反应，并且大体上不干扰材料从贴剂中准备好的扩散。由于所需要的粘度随着针对基底选择的孔径相反地变化，因此使用的胶凝剂的量的相对宽泛的灵活性是可得的。这些胶凝剂的按重量计约1％至10％的一般范围可以是足够的。
[0075]
药物储库还可以包含缓冲剂以在药物递送期期间将溶液的ph保持在期望的范围内。当然，合适的缓冲剂应不与系统的其他组分发生反应。酸性药物和碱性药物的合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐和碳酸盐。
[0076]
渗透增强剂释放速率控制膜应当对水和加波沙朵从含水储库流入渗透增强剂储库中的流动是大体上不可渗透的，同时对渗透增强剂具有足够程度的渗透性以允许渗透增强剂从渗透增强剂储库中释放到皮肤中的速率由合理厚度的膜控制，该合理厚度例如在0.001英寸-0.003英寸的范围内。渗透增强剂释放速率控制膜可以是固体膜或微孔膜，所述微孔膜在微孔中具有速率控制材料以计量渗透增强剂的释放。用于形成膜本身的速率控制材料或待容纳在微孔膜的孔中的速率控制材料的实例可以是例如疏水性材料，诸如聚乙烯eva、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚丙烯酸酯聚合物、聚砜聚合物、聚乙烯基二烯类(polyvinylidienes)、聚乙二烯(polyvinylidenes)、聚酯和聚异丁烯。
[0077]
渗透增强剂可以以纯净的形式存在于渗透增强剂储库中，或者作为在适当的介质中的溶液或分散体存在于渗透增强剂储库中。示例性材料包括表面活性剂，诸如烷基取代的亚砜，例如正辛基甲基亚砜、正壬基甲基亚砜、正癸基甲基亚砜(n-dms)、正十一烷基甲基亚砜、正十二烷基甲基亚砜；单取代和二取代的烷基聚乙二醇，诸如聚乙二醇单月桂酸酯和
聚乙二醇二月桂酸酯；乙醇和其他低级醇；n-甲基吡咯烷酮、二甲基月桂胺、二乙基甲苯甲酰胺和1-取代的氮杂环烷-2-酮。
[0078]
在实施方案中，使用主动方法来驱动加波沙朵渗透通过角质层。在实施方案中，用于皮肤透化(skin permeabilisation)的主动方法涉及使用外部能量充当药物输送穿过皮肤的驱动力或者通过物理地破坏角质层。用于皮肤透化的主动方法包括超声波、电辅助方法(电穿孔和离子电渗疗法)、基于速度的装置(粉末注射、喷射注射器)、热方法(激光和射频加热)和机械方法诸如微针和胶带剥离。
[0079]
在实施方案中，具有1p36缺失综合征且需要对其治疗的患者被施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的常规释放组合物、改性释放药物组合物例如oddf、erdf、drdf、prdf或透皮药物制剂。加波沙朵或其药学上可接受的盐可以作为酸加成盐、两性离子水合物、两性离子无水物、盐酸盐或氢溴酸盐或者以两性离子一水合物的形式被提供。酸加成盐包括但不限于，马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸(bis-methylenesalicylic acid)、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸(citraconic acid)、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸(itaconic acid)、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸或茶碱乙酸的加成盐、以及8-卤代茶碱例如8-溴-茶碱。在其他合适的实施方案中，可以使用无机酸加成盐，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸的加成盐。
[0080]
在实施方案中，加波沙朵作为加波沙朵一水合物被提供。本领域技术人员将容易地理解，药物制剂中活性成分的量将取决于所提供的加波沙朵的形式。例如，包含5.0mg、10.0mg或15.0mg加波沙朵的药物制剂对应于5.6mg、11.3mg或16.9mg加波沙朵一水合物。
[0081]
在实施方案中，加波沙朵是结晶的，诸如结晶盐酸盐、结晶氢溴酸盐或结晶两性离子一水合物。在实施方案中，加波沙朵作为结晶一水合物被提供。
[0082]
在实施方案中，治疗具有1p36缺失综合征的患者的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约250mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的常规释放组合物或改性释放药物制剂。如上文提及的，常规释放组合物包括用于肠胃外施用的组合物。肠胃外施用模式的实例包括静脉内施用模式、腹膜内施用模式、鞘内施用模式、肌内施用模式和皮下施用模式。
[0083]
在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，其中该药物组合物保持可溶。在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，该药物组合物是稳定的、可溶性的、局部部位相容的和/或可即用的(ready-to-use)。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物是含水组合物。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物是悬浮液。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物是乳液。在实施方案中，本文的药物组合物是可即用的，用于直接施用至有相应需要的患者。
[0084]
本文的肠胃外药物制剂中包含的或通过本文的肠胃外药物制剂递送的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量可以与常规剂型或oddf给予的量相同。
[0085]
在实施方案中，提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠胃外药物组合物，其中加波沙朵或其药学上可接受的盐以小于约1.0m的摩尔浓度存在。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐以大于例如约0.0001m、约0.001m、约0.01m、约0.1m、约0.2m，大于约0.5m，大于约1.0m，大于约1.2m，大于约1.5m，大于约1.75m，大于约2.0m或大于约
2.5m的摩尔浓度存在。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐以在例如约0.00001m至约0.1m，约0.01m至约0.1m，约0.1m至约1.0m，约1.0m至约5.0m，或约5.0m至约10.0m之间的摩尔浓度存在。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐以小于例如约0.01m、约0.1m、约1.0m、约5.0m或约10.0m的摩尔浓度存在。
[0086]
本文提供的用于肠胃外施用的药物组合物可以包含一种或更多种赋形剂，例如溶剂、溶解度增强剂、悬浮剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂或抗微生物防腐剂。当使用时，肠胃外组合物的赋形剂将不会不利地影响组合物中使用的加波沙朵或其药学上可接受的盐的稳定性、生物利用度、安全性和/或效力。因此，提供了肠胃外组合物，其中在剂型的任何组分之间不存在不相容性。
[0087]
在实施方案中，例如当在25℃的水中测量时，加波沙朵或其药学上可接受的盐在肠胃外组合物中的溶解度大于例如约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、约75mg/ml、约100mg/ml、约150mg/ml。
[0088]
在实施方案中，包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物包含稳定量的至少一种赋形剂。例如，赋形剂可以选自由以下组成的组：缓冲剂、增溶剂、张度剂、抗氧化剂、螯合剂、抗微生物剂和防腐剂。本领域技术人员将理解，赋形剂可以具有多于一种功能并且被分类成一个或更多个限定的组。
[0089]
在实施方案中，肠胃外组合物包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中赋形剂以小于约例如10％、5％、2.5％、1％或0.5％的重量百分比(w/v)存在。在实施方案中，赋形剂以在约例如1.0％至10％、10％至25％、15％至35％、0.5％至5％、0.001％至1％、0.01％至1％、0.1％至1％或0.5％至1％之间的重量百分比存在。在实施方案中，赋形剂以在约例如0.001％至1％、0.01％至1％、1.0％至5％、10％至15％、或1％至15％之间的重量百分比存在。
[0090]
在实施方案中，提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的肠胃外药物组合物，其中赋形剂包括稳定量的缓冲剂。在实施方案中，缓冲剂可以是柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、碳酸氢盐缓冲剂及其组合。例如，柠檬酸钠、无水柠檬酸三钠、柠檬酸三钠二水合物、柠檬酸钠脱水物、三乙醇胺(tris)、柠檬酸三钠五水合物二水合物(即，柠檬酸三钠脱水物)、乙酸、柠檬酸、谷氨酸、磷酸可以被用作缓冲剂。在实施方案中，缓冲剂可以是氨基酸、碱金属或碱土金属缓冲剂。例如，缓冲剂可以是乙酸钠或磷酸氢盐。
[0091]
在实施方案中，提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物，其中组合物的ph在约4.0至约8.0之间。在实施方案中，组合物的ph在例如约5.0至约8.0、约6.0至约8.0、约6.5至约8.0之间。在实施方案中，组合物的ph在例如约6.5至约7.5、约7.0至约7.8、约7.2至约7.8或约7.3至约7.6之间。在实施方案中，水溶液的ph是例如约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.7、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4或约8.6，其中组合物的ph在约4.0至约8.0之间。在实施方案中，组合物的ph在例如约5.0至约8.0、约6.0至约8.0、约6.5至约8.0之间。在实施方案中，组合物的ph在例如约6.5至约7.5、约7.0至约7.8、约7.2至约7.8或约7.3至约7.6之间。在实施方案中，水溶液的ph是例如约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.7、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4或约8.6。
[0092]
在实施方案中，提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的肠胃外药
物组合物，其中赋形剂包括增溶剂。例如，根据本发明的增溶剂可以包括，例如，氢氧化钠、l-赖氨酸、l-精氨酸、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠和/或磷酸钾。组合物中增溶剂的量将足以使得溶液在所有浓度保持可溶，即不变得混浊和/或不形成沉淀物。
[0093]
在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐以及赋形剂的肠胃外药物组合物，其中该赋形剂包括颗粒形成抑制剂(particulate formation inhibitor)。颗粒形成抑制剂指的是具有抑制颗粒在肠胃外组合物中形成的期望性质的化合物。本发明的颗粒形成抑制剂包括乙二胺四乙酸(edta)及其盐，例如，乙二胺四乙酸钙二钠盐(优选地作为水合物)；乙二胺四乙酸二铵盐(优选地作为水合物)；乙二胺四乙酸二钾盐(优选地作为二水合物)；乙二胺四乙酸二钠盐(优选地作为二水合物，并且如果需要，作为无水形式)；乙二胺四乙酸四钠盐(优选地作为水合物)；乙二胺四乙酸三钾盐(优选地作为二水合物)；乙二胺四乙酸三钠盐(优选地作为水合物)和乙二胺四乙酸二钠盐，usp(优选地作为二水合物)。在实施方案中，本文描述的肠胃外药物组合物具有有效量的颗粒形成抑制剂。在实施方案中，赋形剂可以包括例如氨基酸、脲、醇、抗坏血酸、磷脂、蛋白质诸如血清白蛋白、胶原和明胶；盐诸如edta或egta，以及氯化钠、脂质体、聚乙烯吡咯烷酮、糖诸如右旋糖酐、甘露糖醇、山梨糖醇和甘油、丙二醇和聚乙二醇(例如，peg-4000、peg-6000)、甘油、甘氨酸和/或脂质。
[0094]
在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的肠胃外药物组合物，其中赋形剂包括增溶剂。例如，增溶剂可以包括，但不限于酸，诸如羧酸、氨基酸。在其他实例中，增溶剂可以是饱和的羧酸、不饱和的羧酸、脂肪酸、酮酸、芳香族羧酸、二羧酸、三羧酸、α-羟基酸、氨基酸及其组合。
[0095]
在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的药物组合物，其中赋形剂包括增溶剂，诸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸、丙烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、丙酮酸、苯甲酸、水杨酸、醛糖二酸(aldaric acid)、草酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、柠檬酸、乳酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及其组合。在实施方案中，增溶剂选自乙酸、其盐及其组合(例如，乙酸/乙酸钠)、柠檬酸、其盐及其组合(例如，柠檬酸/柠檬酸钠)、dl精氨酸、l-精氨酸和组胺酸。在实施方案中，增溶剂是dl-精氨酸。在实施方案中，增溶剂是l-精氨酸。在实施方案中，增溶剂是乙酸/乙酸钠。在实施方案中，增溶剂是柠檬酸/柠檬酸钠。
[0096]
在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的肠胃外药物组合物，其中赋形剂致使组合物等渗。本文的等渗肠胃外药物组合物可以通过添加适当量的氯化钠、葡萄糖、左旋糖(laevulose)、右旋糖、甘露糖醇或氯化钾、或氯化钙、或葡萄糖酸葡庚糖酸钙(calcium gluconoglucoheptonate)或其混合物来实现。例如，赋形剂可以包括一种或更多种张度剂，诸如例如氯化钠、氯化钾、甘油、甘露糖醇和/或右旋糖。张度剂可以被用于使组织损伤和刺激最小化，减少血细胞的溶血作用，和/或防止电解质失衡。例如，肠胃外组合物可以是包含氯化钠的水溶液，其中该组合物是等渗的。在实施方案中，等渗剂是氯化钠。在实施方案中，等渗剂的浓度在约0.01重量百分比和约2.0重量百分比之间。在实施方案中，药物组合物可以包含多至约10％的等渗剂。在实施方案中，肠胃外药物
组合物可以包含多至约例如0.25％、0.5％、1％、2.5％的等渗剂。在实施方案中，药物中的等渗剂的量在约例如0.01％至1％、0.1％至1％、0.25％至1％或0.5％至1％之间。
[0097]
在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐以及赋形剂的肠胃外药物组合物，其中该赋形剂包括自由基拮抗剂。在实施方案中，自由基拮抗剂是抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、具有至少一个巯基(thiol)的有机化合物、烷基多羟基化的化合物和环烷基多羟基化的化合物及其组合。
[0098]
在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的肠胃外药物组合物，其中赋形剂包括防腐剂。在实施方案中，防腐剂可以是苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethonium chloride)、苄醇、氯丁醇、氯甲酚、间甲酚、苯酚、硝酸苯汞、乙酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯或硫柳汞(thimerosal)。在实施方案中，防腐剂可以是间甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯)、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、苯汞盐(例如，乙酸盐、硼酸盐或硝酸盐)，或任何上述防腐剂的组合。
[0099]
在实施方案中，本文的肠胃外药物组合物包含共溶剂。在一些情况下，加波沙朵的溶解度可能远低于治疗剂量，并且因此可以使用共溶剂体系。共溶剂是可以被用于实现足够高的溶解度并且可以增加稳定性的溶剂的混合物。例如，共溶剂可以是与水混溶的有机溶剂，诸如乙醇、丙烯、乙二醇、capmul pg、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨糖醇、二甲基乙酰胺和/或二甲基亚砜(dmso)。在实施方案中，共溶剂可以占药物组合物的多至约75％。在其他实施方案中，所使用的共溶剂的量占肠胃外药物组合物的多至约例如1％、5％、10％、15％、25％、40％、50％。
[0100]
在实施方案中，适合于肠胃外施用的稳定的药物组合物包含在水溶液中的加波沙朵或其药学上可接受的盐，所述水溶液具有在225mosm/kg和350mosm/kg之间的摩尔渗透压浓度(osmolarity)以及在7.0和8.0之间的范围内的ph。在实施方案中，水溶液具有在270mosm/kg和310mosm/kg之间的摩尔渗透压浓度。在实施方案中，水溶液具有在7.2和7.8之间的范围内的ph。
[0101]
肠胃外药物组合物可以例如通过以下来制备：在无菌条件下在共混器中将加波沙朵或其药学上可接受的盐和一种或更多种赋形剂(例如，缓冲剂、增溶剂、张度剂、抗氧化剂、螯合剂、抗微生物剂和/或防腐剂)混合，直到获得均匀的共混物。然后，预灭菌的小瓶可以填充有适当量的无菌共混物。然后，可以在施用前将预先确定的量的无菌共混物与溶剂混合，所述溶剂例如水、盐水、约5％-10％的糖(例如，葡萄糖、右旋糖)溶液及其组合。此外，溶液可以在进一步加工之前被冷冻和解冻。
[0102]
包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠胃外药物组合物可以通过以下来制备：将所需量的加波沙朵或其药学上可接受的盐在肠胃外流体诸如d5w、蒸馏水、盐水或peg中混合，并且将该溶液的ph调节在6.8-8之间，加波沙朵或其药学上可接受的盐可以在使用前被纯化。该过程可以在室温进行，或者为了增加浓度，溶液可以被适当升温。其他溶剂诸如peg 400、peg 600、聚丙二醇或其他二醇类可以被用于提高溶解度。在冷却至室温之后所得到的溶液可以通过已知的手段来灭菌，已知的手段诸如使用例如0.45微米过滤器的超滤或环氧乙烷处理或加热；并且可以被包装到适合于分配无菌肠胃外制剂的安瓿、小瓶或预填充的注射器中。
[0103]
在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，其中该药物组合物在至少六个月内是稳定的。在实施方案中，本文的药物组合物在例如3个月或6个月之后呈现出不超过约5％的加波沙朵或其药学上可接受的盐的减少。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐降解的量不超过约例如2.5％、1％、0.5％或0.1％。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐的降解在至少6个月内少于约例如5％、2.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％。
[0104]
在实施方案中，稳定的肠胃外药物组合物以单位剂型提供在适合于肠胃外施用的小瓶或安瓿中，该单位剂型具有溶解在无菌水中以形成溶液的治疗有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中除了加波沙朵或其药学上可接受的盐以外，该组合物大体上不含任何赋形剂、有机溶剂、缓冲剂、酸、碱、盐。在实施方案中，药物组合物保持足够可溶，并且能够直接施用。在实施方案中，肠胃外药物组合物能够在不存在惰性气氛的情况下储存持续至少6个月。
[0105]
在实施方案中，肠胃外剂型可以包含例如从约1mg至约500mg加波沙朵，其中所述剂型的肠胃外施用(例如，肌内、静脉内、皮下、腹膜内或鞘内)提供的加波沙朵的体内血浆概况包括多于约25ng
·
hr/ml的平均auc
0-∞
。在实施方案中，剂型的单剂量施用提供的加波沙朵的体内血浆概况包括大于约例如50ng
·
hr/ml、75ng
·
hr/ml、150ng
·
hr/ml、250ng
·
hr/ml、500ng
·
hr/ml、1000ng
·
hr/ml或1500ng
·
hr/ml的平均auc
0-∞
。在实施方案中，肠胃外药物组合物包含从约1mg至约500mg加波沙朵，其中该肠胃外药物组合物的施用提供的加波沙朵的体内血浆概况包括小于约10000ng/ml的平均c
最大
。在实施方案中，肠胃外药物组合物的单剂量施用提供小于约例如5000ng/ml、2500ng/ml、1000ng/ml、500ng/ml、250ng/ml或100ng/ml的平均c
最大
的加波沙朵的体内血浆概况。
[0106]
在实施方案中，包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物可以根据需要施用，例如，每日一次、两次、三次、四次、五次、六次或更多次，或者取决于患者的需要连续施用。在实施方案中，包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物可以一次性施用，并且有效地提供1p36缺失综合征的症状的长期缓解。
[0107]
当施用时，本文的肠胃外组合物在人类患者中提供约1小时或更长时间(例如，约1.5小时或更长时间)的加波沙朵的最大血浆浓度的时间(t
最大
)。在实施方案中，人类患者中的加波沙朵的t
最大
在例如约1小时至约5小时、约1小时至约4小时、约1小时至约3小时、约1小时至约2小时之间的范围内。在实施方案中，观察到大于约1.5小时的人类患者中的加波沙朵的t
最大
。在实施方案中，观察到小于约3小时的人类患者中的加波沙朵的t
最大
。一旦输注完成，测量最大血浆浓度的时间。
[0108]
在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包含加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中肠胃外施用呈现出以下药代动力学概况：在施用肠胃外组合物之后约1分钟至约120分钟的t
最大
；随后是持续约90分钟至约360分钟的持续时间的至少50％c
最大
的血浆药物浓度。在实施方案中，肠胃外施用加波沙朵之后是持续例如约10分钟至约60分钟、约15分钟至约90分钟、约30分钟至约120分钟、约60分钟至约180分钟、约90分钟至约180分钟的持续时间的至少50％c
最大
的血浆药物浓度。
[0109]
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本文公开内容所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
[0110]
如本文所使用的术语“约(about)”或“约(approximately)”意指在如由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，其将部分地取决于值如何被测量或确定，即，测量系统的局限性。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在3个或多于3个标准偏差内。可选择地，“约”可以意指给定值的多至20％、多至10％、多至5％或多至1％的范围。可选择地，特别是关于生物学系统或生物学过程，该术语可以意指在值的数量级内，优选地在值的5倍内，并且更优选地在值的2倍内。
[0111]“改善”指的是相对于至少一种症状测量的对具有1p36缺失综合征的受试者的治疗。
[0112]“pk”指的是药代动力学概况。c
最大
被定义为在施用药物后在实验期间估计的最高血浆药物浓度(ng/ml)。t
最大
被定义为估计c
最大
时的时间(min)。auc
0-∞
是从药物施用直到药物被消除的在血浆药物浓度-时间曲线下的总面积(ng
·
hr/ml)。曲线下的面积由清除率(clearance)决定。清除率被定义为每单位时间完全清除其药物含量的血液或血浆的体积(ml/min)。
[0113]“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指的是减轻或延迟可能罹患或易患疾病或状况但尚未经历或显示疾病或状况的临床症状或亚临床症状的受试者的疾病或状况的临床症状的出现。在某些实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可以指的是防止可能罹患或易患疾病或状况但尚未经历或显示疾病或状况的临床症状或亚临床症状的受试者的疾病或状况的临床症状的出现。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还指的是抑制疾病或状况，例如，阻止或减少其发展或其至少一种临床症状或亚临床症状。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还指的是缓解疾病或状况，例如，引起疾病或状况或其临床症状或亚临床症状中的至少一种的消退。对待治疗的受试者的益处可以是统计学上显著的、数学上显著的或至少是受试者和/或医师可感知的。尽管如此，防预性(prophylactic)(预防性(preventive))和治疗性(therapeutic)(治愈性(curative))治疗是本文公开内容的两个单独的实施方案。
[0114]“药学上可接受的”指的是“通常被认为是安全的”的分子实体、制剂和组合物，例如，所述分子实体、制剂和组合物是生理学上可耐受的并且当被施用至人类时通常不产生过敏反应或类似的不良反应诸如胃部不适(gastric upset)及类似反应。在实施方案中，该术语指的是这样的分子实体、制剂和组合物，所述分子实体、制剂和组合物是由联邦或州政府的管理机构批准的、作为经历上市前审查并且被fda批准的根据联邦食品、药物和化妆品法案(federal food,drug and cosmetic act)的第204(s)和409节的gras清单或类似清单、美国药典或另一种公认的用于在动物中并且更特别地在人类中使用的药典。
[0115]“有效量”或“治疗有效量”意指足以减轻所治疗的障碍、疾病或状况的一种或更多种症状或者以其他方式提供期望的药理学效果和/或生理学效果的剂量。
[0116]“药物组合物”和“药物制剂”在本文可互换地使用，并且包括剂型和单位剂量。
[0117]“有相应需要的患者”可以包括已经被诊断患有1p36缺失综合征的个体。所述方法和/或组合物可以被提供给任何个体，包括，例如，其中患者是新生儿、婴儿(1个月至6个月)、小儿患者(6个月至12岁)、青少年患者(年龄12岁-18岁)或成人(超过18岁)。
[0118]
尽管本文已经描述和例示了本公开内容的实施方案，但本公开内容不意图限于此，因为意图是本公开内容在本领域将允许的范围内尽可能宽，并且说明书被同样解读。因
此，以上描述不应被解释为限制性的，而仅是各种实施方案的范例。本领域技术人员将预见在所附权利要求的范围和精神内的其他修改。