吸入器装置、与其一起使用的药物制剂以及制备方法与流程

吸入器装置、与其一起使用的药物制剂以及制备方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年12月09日提交的美国临时专利申请第62/945,748号的优先权，并且该美国临时专利申请全文以引用方式并入本文。
3.通过引用合并
4.本说明书中提到的所有出版物和专利申请都以引用方式并入本文，出于所有意图和目的所达到的程度如同每个单独的出版物或专利申请都被具体地和单独地指出以引用方式并入。
技术领域
5.本公开的实施例总体上涉及吸入器装置。具体地，本公开的一些具体实施涉及干粉吸入器装置、干粉可吸入药物共混制剂、制备该制剂的方法以及药物/装置组合。


背景技术：

6.本公开涉及吸入器装置，例如用于吸入干粉药物以治疗哮喘。用于吸入用于医疗用途的胶囊内容物的吸入器装置是已知的。然而，从操作的角度来看，可用的吸入器并不完全令人满意且有待改进。
7.2007年10月23日公布且名称为“inhaler device”的授予mauro citterio的美国专利第7,284,552号提供了与本文提供的那些类似的现有技术吸入器装置的示例。该吸入器装置包括：吸入器主体，其限定用于保持待吸入物质的药品胶囊的凹部；以及与胶囊凹部连通的鼻嘴/吸嘴。该装置还包括至少一个穿孔元件，该至少一个穿孔元件耦接到吸入器主体并被设置用于对胶囊穿孔，以允许外部气流与胶囊内容物混合并通过鼻嘴/吸嘴吸入。
8.2013年7月9日公布且名称为“inhaler device”的授予dominik ziegler等人的美国专利第8,479,730号提供了现有技术吸入器装置的另一个示例。8,479,730专利的吸入器装置在构造和操作上与7,284,552专利的吸入器装置相似，但具有可枢转地附接到吸入器主体边缘的吸嘴。
9.所需要但现有技术吸入器和药物制剂未提供的是更有效地且可重复地递送药物剂量的产品。


技术实现要素：

10.根据本公开的各方面，提供了改进的干粉吸入器装置。还提供了干粉可吸入药物共混制剂、制备该制剂的方法以及药物/装置组合。
11.在一些实施例中，一种吸力操作的吸入器装置包括底部吸入器主体和顶部吸嘴。在这些实施例中，该底部吸入器主体具有进气孔并且进一步限定凹部，该凹部被构造成在其中保持含有待吸入物质的胶囊。该顶部吸嘴与该凹部连通并且具有底部凸缘，该底部凸缘可旋转地耦接到该底部吸入器主体。在该顶部吸嘴被吸入器装置使用者手动旋转时提供至少两种操作状态。该两种操作状态包括打开状态和关闭使用状态，在该打开状态中，用于
该胶囊的该凹部能够被接近以在其中接合新的胶囊或从其中取出用过的胶囊，在该关闭使用状态中，该吸入器装置吸嘴能够被操作。该吸入器装置进一步包括至少一个穿孔针，该至少一个穿孔针与该吸入器主体相关联。该至少一个穿孔针适于对该胶囊穿孔以允许该胶囊的内容物进入该胶囊凹部。这允许吸入吸力生成的气流穿过第一进气孔与该胶囊的该内容物混合以便通过该吸嘴吸入该凹部中的该内容物。在这些实施例中，该第一进气孔的宽度不大于1.17mm。
12.在一些实施例中，一种干粉吸入器装置包括：外壳主体；一对进气口；以及出口主体。在这些实施例中，该外壳主体在其中具有柱形凹部。该凹部具有：纵向轴线；沿该纵向轴线的高度，该高度大于包含待吸入物质的胶囊的直径；以及横向于该纵向轴线的直径，该直径大于该胶囊的长度。此布置允许胶囊空间在该凹部内大致围绕该胶囊的横向轴线并大致围绕该凹部的该纵向轴线旋转。该一对进气口中的每个进气口将该凹部与该外壳主体的外表面上的孔隙流体连接。每个进口具有与该凹部的外表面的切线对齐的表面。每个进口的高度不大于该凹部的该高度并且宽度不大于1.17mm。该出口主体耦接到该外壳主体并具有通道，该通道将该凹部与开口流体连接。此布置被构造成允许使用者通过该开口吸入空气，从而允许气流被吸入通过该进气口进入该外壳主体凹部中，该气流在该外壳主体凹部中引起该胶囊旋转并将该胶囊的内容物喷射到该气流中。该气流被进一步吸入通过该出口主体通道并通过该开口以将该物质递送到该使用者的肺部中。
13.在一些实施例中，一种吸力操作的吸入器装置包括底部吸入器主体和顶部吸嘴。在这些实施例中，该底部吸入器主体具有进气孔并且进一步限定凹部，该凹部被构造成在其中保持含有待吸入物质的胶囊。该顶部吸嘴与该凹部连通并且具有底部凸缘，该底部凸缘可旋转地耦接到该底部吸入器主体。在该顶部吸嘴被吸入器装置使用者手动旋转时提供至少两种操作状态。该两种操作状态包括打开状态和关闭使用状态，在该打开状态中，用于该胶囊的该凹部能够被接近以在其中接合新的胶囊或从其中取出用过的胶囊，在该关闭使用状态中，该吸入器装置吸嘴能够被操作。该吸入器装置进一步包括至少一个穿孔针，该至少一个穿孔针与该吸入器主体相关联。该至少一个穿孔针适于对该胶囊穿孔以允许该胶囊的内容物进入该胶囊凹部。这允许吸入吸力生成的气流穿过第一进气孔与该胶囊的该内容物混合以便通过该吸嘴吸入该凹部中的该内容物。在这些实施例中，该第一进气孔的宽度不大于1.17mm。该第一进气孔和该第二进气孔各自具有沿该进气孔的预定长度的恒定矩形横向横截面。在这些实施例中，该预定长度为约4.50mm，每个矩形横截面的高度为约5.50mm，并且每个矩形横截面的宽度在约1.02mm至约1.12mm之间，包括端值。该第一进气孔的朝外半径为约1.60mm。该胶囊凹部具有带约19.00mm恒定直径的外壁，该外壁是连续的，其中没有气穴。该吸嘴的内径为约11.00mm。该吸入器装置具有内部旁通间隙，该内部旁通间隙位于该顶部吸嘴的该底部凸缘与该底部吸入器主体之间，该内部旁通间隙不大于约0.1mm。在这些实施例中，该装置具有约0.128cmh2o
0.5
/lpm的气流阻力，其相当于在4kpa下50lpm的流速。
14.在一些实施例中，一种干粉可吸入药物共混制剂包括乳糖赋形剂以及被制备用于治疗哮喘的小分子药物。该药物可包括中值尺寸为2微米至4微米的微粉化晶体颗粒。在这些实施例中，该制剂中的药物重量百分比大于10％且小于70％。
15.在一些实施例中，一种制备干粉可吸入药物共混制剂的方法包括提供小分子药物
和乳糖赋形剂。该小分子药物被制备用于治疗哮喘，并且包括中值尺寸为2微米至4微米的微粉化晶体颗粒。将该药物与该乳糖共混，使得最终共混物中的药物重量百分比大于10％且小于70％。
16.在一些实施例中，一种哮喘治疗产品包括干粉吸入器装置和至少一个药品胶囊。该吸入器装置被构造成接收该至少一个药品胶囊，该至少一个药品胶囊含有干粉可吸入药物共混制剂。在这些实施例中，该干粉吸入器装置包括：外壳主体；一对进气口；以及出口主体。该外壳主体在其中具有柱形凹部。该凹部具有：纵向轴线；沿该纵向轴线的高度，该高度大于包含待吸入物质的胶囊的直径；以及横向于该纵向轴线的直径，该直径大于该胶囊的长度。此布置允许胶囊空间在该凹部内大致围绕该胶囊的横向轴线并大致围绕该凹部的该纵向轴线旋转。该一对进气口中的每个进气口将该凹部与该外壳主体的外表面上的孔隙流体连接。每个进口具有与该凹部的外表面的切线对齐的表面。每个进口的高度不大于该凹部的该高度并且宽度不大于1.17mm。该出口主体耦接到该外壳主体并具有通道，该通道将该凹部与开口流体连接。此布置被构造成允许使用者通过该开口吸入空气，从而允许气流被吸入通过该进气口进入该外壳主体凹部中，该气流在该外壳主体凹部中引起该胶囊旋转并将该胶囊的内容物喷射到该气流中。该气流被进一步吸入通过该出口主体通道并通过该开口以将该物质递送到该使用者的肺部中。在这些实施例中，该干粉可吸入药物共混制剂包括乳糖赋形剂以及被制备用于治疗哮喘的小分子药物。该药物包括中值尺寸为2微米至4微米的微粉化晶体颗粒。在这些实施例中，该制剂中的药物重量百分比大于10％且小于70％。
附图说明
17.通过参考阐述了说明性实施例的以下详细描述(在其中利用了本公开的原理)以及附图，将更好地理解本公开的特征和优点，在附图中：
18.图1是根据本公开的吸入器装置的示例性实施例的分解透视图；
19.图2是示例性吸入器装置另外的透视图，该吸入器装置显示为其处于打开状态，即处于其胶囊装载位置；
20.图3是与图2相似的视图，但示出了根据本公开的在其使用期间的吸入器装置；
21.图4是吸入器装置的正视剖视图，显示为在其中布置有胶囊，但处于未穿孔状态；
22.图5是与图4相似的视图，但示出了根据本公开的在胶囊穿孔操作期间的吸入器装置；
23.图6是根据本公开的吸入器装置的局部剖面俯视图；
24.图7是吸入器装置的透视剖视图，示出了气流通过该装置；
25.图8是吸入器装置的俯视图，示出了入口的特征；
26.图9是通过图8中的圆形区域显示的局部视图；
27.图10是显示现有技术吸入器装置中的气流阻力与散发剂量之间的关系的图；
28.图11是四种不同的吸入器装置的吸嘴网格的俯视图，描绘了吸嘴id和网格开口面积的变化；
29.图12是示意性地示出根据本公开的各方面的配制具有70％载药量的干粉可吸入药物共混物的第一方法的示意图；
30.图13是示意性地示出根据本公开的各方面的配制具有50％载药量的干粉可吸入药物共混物的第二方法的示意图；
31.图14是示意性地示出根据本公开的各方面的配制具有50％载药量的干粉可吸入药物共混物的第三方法的示意图；
32.图15是汇总使用图12至图14所示的方法制备的六种制剂的表格；
33.图16是显示对图15中汇总的六种制剂执行的共混内容物均一度(bcu)测试的结果的表格；
34.图17是显示图15和图16所示的四种通过制剂的胶囊填充数据的表格；
35.图18是显示图17所示的四种制剂的胶囊内容物均一度数据的表格；
36.图19是显示使用现有技术吸入器装置和根据本公开各方面构造的吸入器装置两者的上述四种制剂的散发剂量结果的表格；
37.图20是显示使用现有技术吸入器装置和根据本公开各方面构造的吸入器装置两者的上述四种制剂的空气动力学粒度分布(apsd)测试结果的表格；
38.图21是显示使用现有技术吸入器装置的上述四种制剂的apsd曲线的图；
39.图22是显示使用现有技术吸入器装置和根据本公开各方面构造的吸入器装置两者的-003制剂的apsd曲线的图；
40.图23是显示使用现有技术吸入器装置和根据本公开各方面构造的吸入器装置两者的-004制剂的apsd曲线的图；
41.图24是显示使用现有技术吸入器装置和根据本公开各方面构造的吸入器装置两者的-006制剂的apsd曲线的图；
42.图25是显示使用现有技术吸入器装置和根据本公开各方面构造的吸入器装置两者的-007制剂的apsd曲线的图；
43.图26是显示-004制剂被置于设定的环境条件下后的apsd数据的表格；
44.图27是显示-007制剂被置于设定的环境条件下后的apsd数据的表格；
45.图28是显示-004制剂和-007制剂被置于设定的环境条件下后的散发剂量数据的表格。
具体实施方式
46.参考上述附图的参考标号，下面描述根据本公开的各方面构造的示例性吸入器装置1。如图1中最佳所见，示例性吸入器装置1包括吸入器吸嘴3，该吸入器吸嘴包括凸缘4，该凸缘具有销钉5，该销钉能够接合在形成于吸入器主体2中的对应孔6中。尽管本文使用了术语“吸嘴”，但应理解，在一些实施例中，此特征可用作吸嘴和/或鼻嘴。
47.孔6设置有：纵向槽(未示出)，其能够接合销钉5的交叉齿8；以及底部环形凹部(未具体示出)，齿8能够在其中滑动。
48.因此，可以通过使齿8穿过槽7而将销钉5接合在孔中，并且在达到底部后可以立即将销钉5在其孔6中完全旋转，从而也相对于吸入器主体2旋转吸入器吸嘴3。
49.吸入器吸嘴3能够通过卡扣型锁定装置被锁定在其关闭状态，如图3至图6所示，该卡扣型锁定装置包括凸缘4的钩部18，该钩部具有小脊(未示出)，该小脊用于接合形成在闩锁凹部19内的对应脊20，该闩锁凹部被限定在吸入器主体2中。
50.吸入器主体2还设置有用于胶囊的凹部，该凹部向上开口并通过穿孔板或网格11与外部连通，该穿孔板或该网格包括在吸入器吸嘴3中位于凸缘4处并且被设计用于将胶囊凹部9与吸嘴的导管12分开。
51.胶囊13能够接合在凹部9中，该胶囊属于本身已知的类型并且适于被穿孔以允许容易地接近被保持在其中的药物内容物，穿孔操作通过任何合适的穿孔装置来执行。
52.在所公开的实施例中，穿孔装置包括一对穿孔针14，其可在弹性元件的反作用下横向滑动，在该实施例中，弹性元件包括螺旋弹簧15；每个螺旋弹簧同轴地包围穿孔针14，并且在与吸入器主体2一起呈刚性的相应邻接元件16与中空按钮元件17之间操作。穿孔针14可与中空皮下注射针相似并且具有单侧斜面尖端，以便于穿孔针14对胶囊13的涂层进行穿孔。在其他具体实施中，穿孔针14可以为实心的和/或具有其他尖端构型。
53.根据本公开的吸入器装置的操作如下。在打开状态下，如图2所示，胶囊被接合在胶囊凹部9中，并且吸嘴3在吸入器主体2上被卡扣关闭。通过按压按钮元件17，穿孔针14将对胶囊13进行穿孔，从而其内容物(通常为细粉末)将与胶囊凹部连通。通过在吸嘴3上施加吸力来生成气流，通过进口10从外部进来的该气流将进入胶囊凹部，从而与胶囊内容物混合。进口10相对于胶囊凹部9的切向取向导致进入的空气生成旋涡气流。该旋涡气流将胶囊13向上提升(由图7中的箭头a所示)离开胶囊袋30并进入胶囊凹部9的较大上部。如箭头b所示，该旋涡气流进一步使胶囊13大致围绕该胶囊的横向轴线并且大致围绕凹部9的纵向轴线(即，图7中的大致竖直轴线)在凹部9内旋转。然而，因为凹部9的直径大于胶囊13的长度，所以胶囊可在其旋转时在凹部9四处行进，而不是围绕单个固定轴线旋转。来自旋转胶囊13的离心力帮助胶囊的内容物从胶囊的刺穿端离开，在此其被旋涡气流雾化，穿过吸嘴网格11和导管12，然后被使用者吸入。在一些实施例中，干粉解团聚通过以下来实现：1)通过胶囊中的刺穿孔的剪力；2)来自胶囊腔中的旋涡气流的湍流；以及3)颗粒碰撞(与装置的壁、与吸嘴网格以及与其他颗粒的碰撞)。
54.吸入器装置1具有非常简单的构造。吸入器装置1的另一个优点是穿孔针的特别设计的构型，如所述，该构型能够与皮下注射针类似。因为此类型的针表现出非常小的穿孔阻力和非常准确的操作，所以可以使用具有较大直径的针而不损坏胶囊，从而提供非常简单的穿孔操作。使用少量穿孔针(在一些实施例中只有两个)允许减小针与胶囊之间的接触表面(穿孔横截面相同)，其结果是减少摩擦和影响现有吸入器的问题。
55.参考图8和图9，提供了根据本公开的各方面的进气口10的进一步细节。如图8中最佳所见，示例性吸入器装置1设置有位于装置1相对侧的两个进气口10。如图所示，每个进口10以相对于装置10的纵向中心线32的20度角取向。每个进口10还具有外表面34，该外表面与胶囊凹部9的外表面36的切线对齐。每个进口10可设置有分隔件38，该分隔件与外表面34一起限定内部进口通道40，该内部进口通道是颈缩的并且比整个进口10短。如图所示，每个分隔件38可在其朝外远端设置有弯曲部42。如图所示，每个分隔件38还具有不包括弯曲部42的长度l。在一些实施例中，进口分隔件38的长度l为约4.50mm并且限定相同长度的颈缩部40。应当注意，虽然分隔件38形成外部气袋44(在其中很少有或没有空气循环)，但吸入器装置1的分隔件构型不会在胶囊凹部9内产生任何死气穴(死气穴可能产生不期望的湍流和/或允许收集一些胶囊内容物)。
56.参考图9，提供了图8的放大部分并且显示了装置1的进一步尺寸。如图所示，进口
10的颈缩区域40具有宽度w。在一些实施例中，宽度w标称为1.07mm，其中公差为正或负0.05mm(即在1.02mm至1.12mm之间，包括端值)，如图所示。在一些实施例中，宽度w为约1.10mm。在一些实施例中，宽度w在0.97mm至1.17mm之间，包括端值。在一些实施例中，宽度w小于1.17mm、小于1.10mm、小于1.07mm或小于0.97mm。在一些实施例中，每个进口可具有不大于1.15mm的宽度w。在一些实施例中，胶囊凹部9具有约19.00mm的直径。
57.如图所示，位于分隔件38远端处的弯曲部42可具有恒定的外半径r。在一些实施例中，半径r为约1.6mm。
58.再次参考图5，此示例性实施例中的每个进口具有相同高度h，如图所示。在此实施例中，较大的外部进口部10和颈缩的内部进口部40两者都具有相同的高度h。在一些实施例中，高度h不大于凹部9的高度(即，胶囊在其中旋转的凹部9的上部由外表面36限定)。在此示例性实施例中，进口10具有约5.50mm的高度h。在此实施例中，进口10具有颈缩部40，该颈缩部具有恒定的矩形横向横截面。此矩形横截面的高度h大于其宽度w。具体地，在此实施例中，该横截面的高度h为约5.50mm并且宽度w为约1.07mm，形成约5.89mm2的横截面面积。在此实施例中，该矩形横截面面积沿长度l(如图8所示)保持恒定(在制造公差内)。在一些实施例中，吸嘴/出口3的内部导管12具有约11.00mm的内径。
59.在吸入器装置1的一些实施例中，塑料模具公差被更严格地控制以将吸入器主体2与吸嘴凸缘4之间的内部旁通间隙限于0.1mm。在一些现有技术装置中，内部旁通间隙为0.2mm。
60.具有装置1的许多特征的吸入器装置是已知的。此外，这些装置的变型已被开发出来并且目前在市场上销售。然而，本技术人已经进行了大量的分析和实验，以确定导致高散发药物剂量的装置参数的特定组合，特别是在开发新药物制剂的情况下。选择气流阻力是此装置开发的一部分。现有技术装置的阻力范围为0.013至0.185cm h2o
0.5
/lpm。具有相对高阻力的优点包括更大的粉末分散潜力。特别地，一些吸入器中的较高阻力会在给定的压降下增加胶囊室中的空气速度。这通过以下来为颗粒解团聚提供更多能量：1)增加胶囊旋转速度以改善剂量的排出和由于通过胶囊刺穿孔的剪力而引起的解团聚；2)增加胶囊室中的湍流以改善剂量的解团聚；以及3)增加胶囊室中的颗粒速度/颗粒撞击频率以改善剂量的解团聚。当干粉吸入器(dpi)具有较高的气流阻力时，dpi的使用者能够生成较高的压降。这导致dpi中的空气速度较大。最大吸气力似乎不受哮喘严重程度的影响。当阻力较高时，流速对吸气力(压降)的变化不太敏感，这继而导致递送剂量的可变性较低。这遵循关系q＝√p/r。对于给定的吸气力(p)，较高的阻力(r)会导致较低的流速(q)，而较低的流速会导致较低的出口速度(v)，这会降低口咽部嵌塞的概率，因为嵌塞的概率与v*d2成正比。此较低流速也会更缓慢地填充肺部，从而允许较长的吸入持续时间，有助于确保药物胶囊会被完全排空。较高的气流阻力也会促进喉部和上呼吸道的打开。
61.较高的气流阻力的缺点包括较低的出口速度，这可能会增加细颗粒在吸嘴中的装置滞留。然而，包括较大载体颗粒的乳糖基制剂能够对吸嘴壁产生擦洗作用，并且能够减小这种作用。较高的阻力也会增加容器体(casework)泄漏(诸如通过前面提到的内部旁通间隙的泄漏)的影响。高阻力dpi也可被认为对使用的患者来说不太舒适。
62.鉴于上述考虑，在一些实施例中，根据本发明的各方面，吸入器装置1被构造成在0.128cm h2o
0.5
/lpm的阻力下操作(其相当于在4kpa下50lpm的流速)。然而，dpi阻力只是
dpi设计期间要考虑的一个重要因素。气流与粉末的相互作用也会对dpi性能产生非常显著的影响，并且可独立于气流阻力而变化。例如，如图10所示，对高载药量(例如50％api)制剂的测试表明，散发剂量随着装置阻力的增加而降低。
63.可能对装置性能产生显著影响的其他装置参数包括：进气口的高度、宽度、长度和半径；进口和/或胶囊室中气穴的存在；相异的进气口；吸嘴的长度和直径；以及与胶囊室和吸嘴之间的网格(诸如图4至图7所示的网格11)相关联的参数。
64.参考图11，描绘了本技术人已经探索的网格填充和吸嘴直径的一些变型。图11的图a)描绘了现有技术中可见的基线介质阻力装置。其吸嘴id为10.9mm并且网格开口面积为32.2mm2。图11的图b)描绘了现有技术中可见的基线高阻力装置。其也具有10.9mm的吸嘴id和32.2mm2的网格开口面积。图11的图c)描绘了具有9.5mm的吸嘴id和25.4mm2的网格开口面积的新装置。此设计旨在通过增加通过吸嘴的速度来改善胶囊室中的旋涡加速度。选择了9.5mm的id以产生与图a)中的rs01 med装置相同的吸嘴速度。图11的图d)描绘了具有10.9mm的吸嘴id和25.4mm2的网格开口面积的另一个新装置。其具有与图a)至图c)中的装置相似的网格，但其中填充有网格的一些周缘。其设计旨在通过增加通过吸嘴网格的速度来改善胶囊室中的旋涡加速度。在装置1的一些实施例中，吸嘴id和网格开口面积保持与图a)和图b)中描绘的现有技术装置相同。
65.从上述讨论中能够理解，存在许多相互关联的dpi参数。当试图优化一个参数时，其他参数通常会受到不利影响。因此，获得将提供诸如较高散发药物剂量等优点的装置参数组合并非易事。此外，适用于一种特定药物制剂的一组装置参数可能不适用于另一种制剂。因此，本技术的申请人已经进行了重要的计算流体动力学(cfd)和其他分析，并且已经探索了装置参数的各种排列以获得本文提供的本发明装置、制剂以及药物/装置组合。
66.参考图12至图14并且根据本公开的各方面，提供了干粉可吸入药物共混物以及配制其以与本文公开的吸入器装置一起使用的方法。在一些实施例中，干粉可吸入药物共混制剂包括被制备用于治疗哮喘的小分子药物。该药物可包括中值尺寸为2微米至4微米的微粉化晶体颗粒。在一些实施例中，该药物是亲水的。在一些实施例中，该药物被认为是通道水合物。微粉化晶体颗粒可与乳糖赋形剂共混。在一些实施例中，制剂中的药物重量百分比大于10％。
67.在用于干粉吸入器的现有技术药物制剂中，活性药物成分(api)的百分比通常小于5％。这些低百分比部分是由于以下原因引起的：药物往往会自身粘结并形成不易吸入和吸收的团块，并且过去不需要更高剂量的药物。目前需要在患者无需吸入大量赋形剂的情况下引入更高量的更新药物。
68.参考图12，提供了配制第一干粉可吸入药物共混物的第一方法110。在此示例性实施例中，提供了微粉化药物112。在方法110的一些变型中，微粉化药物112通过首先将药物分子合成为晶体而形成。然后可将药物晶体微粉化，例如通过使用喷射研磨方法。还提供了粗乳糖赋形剂114。通过将微粉化药物112和粗乳糖赋形剂114共混来形成预混合物116。在此实施例中，预混合物116包括81.62％的微粉化药物112和18.57％的乳糖114。然后通过将预混合物116与微粉化药物112和乳糖114共混来形成最终共混物118。在此实施例中，最终共混物118包括25.56％的微粉化药物112、54.44％的预混合物116和20.00％的乳糖114。通过此第一制备方案，最终共混物118包括70％的微粉化药物112或活性药物成分(api)和
30％的乳糖赋形剂114。
69.参考图13，提供了配制第二干粉可吸入药物共混物的第二方法110。在此示例性实施例中，如前所述提供了微粉化药物112和粗乳糖赋形剂114。通过将微粉化药物112和粗乳糖赋形剂114共混来形成预混合物122。在此实施例中，预混合物122包括44.89％的微粉化药物112和55.11％的乳糖114。然后通过将预混合物122与微粉化药物112和乳糖114共混来形成最终共混物124。在此实施例中，最终共混物124包括25.56％的微粉化药物112、54.44％的预混合物122和20.00％的粗乳糖114。通过此第二制备方案，最终共混物124包括50％的微粉化药物112或活性药物成分(api)和50％的乳糖赋形剂114。
70.参考图14，提供了配制第三干粉可吸入药物共混物的第三方法110。在此示例性实施例中，如前所述提供了微粉化药物112和粗乳糖赋形剂114，以及细内酯赋形剂132。通过将粗乳糖赋形剂114与细乳糖赋形剂132共混来形成预共混物134。在此实施例中，预共混物134包含80％的粗乳糖114和20％的细乳糖132。通过将微粉化药物112和预共混物134共混来形成预混合物136。在此实施例中，预混合物136包括44.89％的微粉化药物112和55.11％的预共混物134。然后通过将预混合物136与微粉化药物112和预共混物134共混来形成最终共混物138。在此实施例中，最终共混物138包括25.56％的微粉化药物112、54.44％的预混合物136和20.00％的预共混物134。通过此第三制备方案，最终共混物138包括50％的微粉化药物112或活性药物成分(api)和50％的乳糖赋形剂(40％的粗乳糖114和10％的细乳糖132)。在迄今为止所执行的一些测试中，所使用的粗乳糖赋形剂114为ml001或sv003，而细乳糖赋形剂132为lh300，所有这些都由总部位于德国戈赫的dfe pharma制备。
71.参考图15和图16，已经制备了上述三种制剂中的每种制剂，并且使用美国药典(usp)《905》剂量单位均一度对其分析共混均质度。各组成汇总在图15中并且测试结果显示在图16中。如图16所示，001制剂和002制剂两者的共混内容物均一度(bcu)均不符合本技术人针对bcu的规范。由于高载药量，这些制剂似乎已分离。含有sv003和ml001的50％载药量制剂通过了针对bcu的规范。这些数据表明，通过sv003和ml001两者都实现了具有50％载药量的均质制剂。
72.参考图17和图18，使用harro hoffliger omnidose tt填充系统将所有制剂填充到了胶囊中。使用了30mg(具有+/-5％范围)的目标填充重量。对于50:50的药物与赋形剂共混物，这相当于每粒胶囊15mg的药物。来自这些填充试验的结果显示在图17和图18中。制剂003、004和006的胶囊填充质量的相对标准偏差(rsd)小于5％。相比之下，制剂007的胶囊填充质量的rsd小于8％。这些数据表明使用omnidose tt对这些制剂的填充进行了良好的控制。此外，所有制剂的胶囊内容物均一度都符合usp《905》标准，进一步证明了对胶囊填充过程的控制。
73.参考图19，然后使用上述被填充的胶囊执行了测试，既使用了现有技术吸入器装置，又使用了如本文先前所述的根据本公开各方面构造的吸入器装置1(本文也称为gne-rs01装置)。用于测试的现有技术吸入器装置是由位于意大利伦巴第的plastiape group制造的高阻力模型rs01。使用现有技术装置和吸入器装置1从单个致动内容物测量确定的散发剂量示于图19中。使用了剂量单位采样设备(dusa)来执行测试。高阻力rs01测试导致所有测试制剂的平均散发剂量为10mg，因此散发部分为大约70％。散发剂量的均一度恰好在
15％以内。使用改进的吸入器装置1导致散发部分增加了大约10％至14％。所有制剂的平均散发剂量为12mg，而散发剂量的均一度恰好在15％以内。
74.参考图20，使用下一代撞击器(ngi)执行了空气动力学粒度分布(apsd)测试。首先使用现有技术rs01装置以60l/min实施了分析。然后使用改进的装置1复制实施了此分析以供比较。针对这些测试的流速是在4kpa的压降下实施的，导致针对改进的装置1的流速为50l/min。这些结果与由图21至图25提供的描绘逐级沉积差异的图一起显示在图20中。
75.如图21所示，向制剂乳糖共混物中引入细粉导致预分离器内的沉积显著减少。所有制剂的分级沉积曲线都非常相似，其中例外的是：制剂004，其显示在第2级和第3级上的沉积增加；以及制剂006，其显示在第4级、第5级和第6级上的沉积增加。
76.与使用高阻力rs01装置的性能曲线相比，通过使用改进的装置1，散发剂量的增加主要表现为在较低级(后级2)上的沉积增加。
77.参考图26和图27，提供了对初步药物共混物稳定性测试的汇总。将两种先导制剂置于设定的环境条件下(起泡和开口的培养皿)持续2周和4周后，分析了它们的apsd性能。这些结果可见于图26和图27中。在这些图中，mb是质量平衡，并且质量中值空气动力学直径(mmad)被定义为按质量计的50％的颗粒较大且50％的颗粒较小时的直径。这些数据表明，制剂004和007两者的apsd性能中的变化历经四周的时期都最小。关于制剂004，对于起泡和开口的培养皿的两种条件都能观察到散发剂量和细颗粒质量(fpm)《5μm的轻微增加，对于起泡的胶囊更是如此。然而，对于007制剂，在2周至4周的时间点之间能够观察到fpm《5μm的轻微下降。
78.参考图28，提供了由dusa进行的散发剂量稳定性测试的进一步结果。散发剂量使用高阻力rs01装置从单个致动内容物测量来确定。数据中有一个明显的趋势，显示ed随着时间从2周到4周的推移而增加。当起泡并置于40
°
/75％rh下4周的时期时，具有最高ed的制剂是007。此制剂显示从t＝零周至4周，ed增加了近5.5％。
79.在其他实施例中，共混制剂可包括20％至60％之间的药物重量。
80.当特征或要素在本文中被称为在另一特征或要素“上”时，它可以直接在另一特征或要素上，或者也可以存在中间特征和/或要素。相反，当特征或要素被称为“直接在”另一特征或要素“上”时，则不存在中间特征或要素。还将理解，当特征或要素被称为“连接”、“附接”或“耦接”至另一特征或要素时，它可以直接连接、附接或耦接到另一特征或要素，或者可以存在中间特征或要素。相反，当特征或要素被称为“直接连接”、“直接附接”或“直接耦接”至另一特征或要素时，则不存在中间特征或要素。尽管对于一个实施例进行了描述或示出，但是如此描述或示出的特征和要素可以应用于其他实施例。本领域的技术人员还将认识到，提及与另一特征“相邻”设置的结构或特征可以具有与相邻特征重叠或位于其之下的部分。
81.本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，而并非旨在限制本发明。例如，如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”也旨在包括复数形式，除非上下文另外明确地指出。还将进一步理解，当在本说明书中使用术语“包括”和/或“包含”时，其指定了所规定的特征、步骤、操作、要素和/或组分的存在，但并不排除存在或添加一个或多个其他特征、步骤、操作、要素、组分和/或它们的组。如本文所用，术语“和/或”包括相关联的列出项目中的一者或多者的任何组合和所有组合，并且可以缩写为“/”。
82.为了便于描述，在本文中可以使用空间上相对的术语，诸如“下方”、“下面”、“低于”、“上方”、“上面”等，以描述一个要素或特征与另外的要素或特征的关系，如附图中所展示。应当理解，除了附图中描绘的取向之外，空间上相对的术语还旨在涵盖装置在使用或操作中的不同取向。例如，如果附图中的装置是倒置的，则描述为在其他要素或特征“下方”或“之下”的要素于是将定向为在其他要素或特征“上方”。因此，示例性术语“下方”可以涵盖“上方”和“下方”这两个取向。可以以其他方式定向该装置(旋转90度或以其他取向)，并且据此解释本文所用的空间上相对的描述语。类似地，除非另外具体地指出，否则“向上”、“向下”、“垂直的”、“水平的”等术语在本文中仅用于解释的目的。
83.尽管本文可以使用术语“第一”和“第二”来描述各种特征/要素(包括步骤)，但是除非上下文另外指出，否则这些特征/要素不应受这些术语的限制。这些术语可以用于将一个特征/要素与另一个特征/要素区分开。因此，在不脱离本公开的教导内容的情况下，下面讨论的第一特征/要素可以被称为第二特征/要素，并且类似地，下面讨论的第二特征/要素可以被称为第一特征/要素。
84.在整个本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另外要求，否则词语“包括”和诸如“包含”和“含有”的变型意味着可以在方法和物品(例如，组合物以及包括装置和方法的设备)中共同采用各种组分。例如，术语“包括”将被理解为暗示包括任何所规定的要素或步骤，但是不排除任何其他要素或步骤。
85.如本文在说明书和权利要求书中所用，包括如在示例中所用，并且除非另外明确地指定，否则所有数字都可以被解读为好像前面有词语“约”或“大约”，即使该术语没有明确地出现。当描述幅度和/或位置时，可以使用表述“约”、“大约”或“大致”来指示所描述的值和/或位置在值和/或位置的合理预期范围内。例如，数值可以具有为规定值(或值的范围)的+/-0.1％、规定值(或值的范围)的+/-1％、规定值(或值的范围)的+/-2％、规定值(或值的范围)的+/-5％、规定值(或值的范围)的+/-10％等的值。除非上下文另外指出，否则本文给出的任何数值也应当被理解为包括约或大约该值。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“约10”。本文叙述的任何数值范围旨在包括其中所包含的所有子范围。还应当理解，如本领域技术人员适当理解的那样，当公开了某个值时，则还公开了“小于或等于”该值、“大于或等于该值”以及值之间的可能范围。例如，如果公开了值“x”，则还公开了“小于或等于x”以及“大于或等于x”(例如，在x是数值的情况下)。还应当理解，在整个本技术中，数据以多种不同格式提供，并且该数据表示端点和起点以及数据点的任何组合的范围。例如，如果公开了特定数据点“10”和特定数据点“15”，则应当理解，大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10和15以及介于10和15之间的值被认为是公开的。还应当理解，还公开了两个特定单元之间的每个单元。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
86.尽管上面描述了各种说明性实施例，但是在不脱离如权利要求书所描述的本公开范围的情况下，可以对各种实施例进行多种改变中的任一种。例如，在替代性实施例中，可以经常改变执行所描述的各种方法步骤的顺序，而在其他替代性实施例中，可以完全跳过一个或多个方法步骤。在一些实施例中，可以包括各种装置和系统实施例的任选特征，而在其他实施例中可以不包括。因此，前面的描述主要是为示例性目的而提供的，并且不应当解释为限制在权利要求书中阐述的本公开范围。
87.本文所包括的示例和图示以图示而非限制的方式示出了其中可以实践本主题的
具体实施例。如所提及的，可以利用其他实施例并且从中得出其他实施例，使得可以在不脱离本公开范围的情况下进行结构上和逻辑上的代替和改变。本发明主题的这些实施例在本文可以单独或共同地由术语“本发明”来指代，这仅仅是为了方便，而并非要在实际上公开了多于一个本发明构思的情况下将本技术的范围主动限制于任何单个本发明构思。因此，尽管本文已经展示和描述了具体实施例，但是为实现相同目的而计算的任何布置可以代替所示的具体实施例。本公开旨在覆盖各种实施例的任何和所有的修改或变型。在回顾以上描述之后，以上实施例的组合以及本文未明确描述的其他实施例对于本领域的技术人员将是显而易见的。