1.本发明涉及提供成分控释的稳定的胶体蜂王浆分散系统的制备方法，其特征在于提取蜂王浆的成分并同时将其包封于脂质体-环糊精组合载体中，显示出成分的控制释放。如此制备的系统旨在以其本身或掺入化妆品或药物的形式用于化妆品用途以及其他用途。2.背景和现有技术3.直到目前，这样的产品或其制备方法还未被了解。特别地，蜂王浆为由年轻工蜂的王浆腺分泌的具有凝胶质地的白色粘性物质。由于其极好的生物性质，蜂王浆被广泛用于食品、补品和化妆品产业。许多研究已经显示抗衰老、抗炎、抗微生物、抗癌和抗糖尿病的性质。这些活性主要归因于它含有的生物活性成分(ramanathana等人，2018年)。4.蜂王浆主要由水(50-56％)、蛋白质(18％)、碳水化合物(15％)、脂质(3％-6％)、矿物质(1.5％)和维生素组成。基于光谱分析，已经在蜂王浆中检测到大约185种物质。主要的生物活性物质为蜂王蛋白(royalactin)和10-羟基-2-癸烯酸(10-hda)。物质例如单磷酸腺苷、乙酰胆碱、多酚和激素(例如睾酮、黄体酮、催乳素和雌二醇)也在蜂王浆样品中被检测到并展现出生物活性(nagai等人，2004；sugiyama等人，2012，ramadan等人，2012)。5.10-hda为蜂王浆中的主要脂肪酸。由于它仅存在于蜂王浆中，当证明抗癌、抗菌和免疫调节、抗炎、血管减压剂性质时，它是其质量指标(townsend等人，1961；blum等人，1959.，vucevic等人，2007)。至于皮肤，出现有增强胶原蛋白合成的指征和抑制金属蛋白酶合成的指征，事实上使它成为用于抗衰老用途的令人关注的分子(fujii等人，1990；koya-miyata等人，2004；yang等人，2010)。而且，它是有效的酪氨酸酶抑制剂，赋予皮肤美白的性质(dynek等人；2008)。6.多酚也是重要的生物活性分子，有抗氧化和光保护的皮肤活性。7.蜂王浆显示出依赖于时间和储存温度的显著的物理化学稳定性问题。蜂王浆的理想储存温度为-20℃，而较高的温度由于美拉德反应、酶促反应和脂质-蛋白反应引起颜色变化和组分降解(chenc等人，1995)。8.为了最小化这种降解的发生，蜂王浆应储存于深色容器和冷藏库中(sabatini等人，2009)。9.为了避免蜂王浆的降解，使用了几种技术发展，例如冻干或包封(cn1323587a专利)。10.其中已经研究的蜂王浆用途的其他技术发展为纳米颗粒涂层和树枝状结构，用于抗微生物用途(mendoza-resendez,2014)以及可以在银纳米颗粒对海马体的毒性作用中引入保护活性(dalfardi等人，2019)。11.以上技术发展没有明确涉及蜂王浆的皮肤病学用途，其存在一些挑战。除了蜂王浆应处于允许一方面其组分以化妆品形式分散以及保护敏感组分免于降解的状态的事实，还应确保蜂王浆组分与靶细胞接触的持续时间，以便可以实现其对皮肤的活性。12.从文献中已知，在环糊精中形成生物活性物质的包封复合物提供了例如增加水中的溶解度、防止氧化和防止分子降解的优点。环糊精已被用于包封蜂王浆，随后冻干以增加其稳定性(szejtli，1988)。13.脂质体也是生物活性物质的标准包封结构，目的是改变溶解度、防止降解、摄取物质至皮肤更深层和改变包封物质的释放速率。14.将以上载体组合成一个单一系统可以提供两种载体的组合优势，如我们实验室的专利中描述的，创造了制备方法和稳定的展示控制释放的胶体蜂胶系统(wo2017089842a1专利)。15.本发明目的在于消除蜂王浆的稳定性缺点，而且目的还在于控制释放其成分，更特别地是它含有的10-hda和多酚。特别地，在本发明中首次实施在脂质体-环糊精组合系统中同时提取和包封蜂王浆组分，该系统完全由天然且安全的成分组成，并且其展现出包封的多酚和10-hda的控制释放。16.更具体地，本发明利用这两种载体的特别特征，即：环糊精包封多酚的能力和它们增强的皮肤渗透能力，以及脂质体包封大量各种极性程度的成分的能力，用于组分的局部转运和控制释放速率。更具体地，由于10-hda与脂质体磷脂的脂肪链的物理化学亲和力，脂质体用于包封10-hda。蜂王浆(rj)组分的提取和包封进入组合系统中的过程在发一个单一容器中进行。17.本发明的目的是用创新的方法制备蜂王浆分散体的稳定的胶体系统，其中蜂王浆的组分被提取并同时包封于脂质体-环糊精载体中。当系统存在于合适的条件下时，其展现出成分的控制释放，同时包封的成分通过适当的储存条件被保存并保护于组合系统中。最终组合物适用于皮肤病学和其他用途，利用多酚和10-hda的生物活性性质，或其本身或在掺入化妆品或药物形式后。18.所述方法的优点和新颖特点为下内容：19.·它是生产复合的组合蜂王浆递送系统的特别简单的方法，制备方法非常简单。羟丙基-β-环糊精或β-环糊精和蜂王浆的活性成分之间形成包合复合物的步骤，以及将蜂王浆以游离形式或与环糊精的复合物形式包封在脂质体中的步骤，在单一容器中在提取期间进行。20.·胶体形成所需的时间是短的且能量供应是最少的，因此最终生产成本按比例保持在非常低的水平。21.·凭借特定的不同载体(脂质体和环糊精)同时提取，提供了非常高的多酚和10-hda的提取收率。多酚系统的包封效率为》95％且10-had系统的包封率为》85％。22.·两种载体与多酚和10-hda的相互作用提供了在合适条件下蜂王浆组分的控制且甚至延长的释放。在储存条件下，成分在它们的内部保持受到保护。23.·脂质体的脂质组合物和各组分的组合是这样一种避免了脂质体的融合和聚集问题的组合，其从物理化学角度(平均流体动力学直径、z-电位、多分散性指数、ph)和从储存期间于脂质体内部的多酚保留和蜂王浆方面，均得到了极好稳定性的系统。24.·仅使用安全且对皮肤和粘膜兼容的成分。25.·最终提取物被滴定至总多酚和10-hda。26.·胶体系统在5-7℃温度下自我维持1年时间，并且不需要添加防腐剂，尽管其水含量大。这是由于极高的多酚含量，其展现抗微生物性质。27.·由于在脂质体和环糊精中的双重包封，胶体系统的成分被保护免于由光照和温度升高引起的氧化或降解。此外，出于同样的原因，在胶体系统用作化妆品或药物制剂中的组分的情况下，也可以保护免于与其他组分相互作用。28.·所述胶体系统可以直接用于人体皮肤和粘膜，或者可以掺入化妆品或药物制剂中，用于局部或全身施用。事实上，在化妆品或药物制剂中，如果需要，它提供透明液体，例如在凝胶的生产中。29.·所述胶体系统可以以适当的形成用作膳食补充剂、药物制剂、保健品和作为功能性食品。技术实现要素：30.为了使本领域技术人员充分理解我们的本发明，其后我们对新鲜蜂王浆在脂质体/环糊精组合载体中的分散系统的制备方法进行详细说明。31.为了制备所述系统，将维持于5-7℃的新鲜蜂王浆放置以尽可能短的时间达到室温。如通过koshio等人的方法测定，蜂王浆中羟基癸烯酸(10-hda)的浓度最低要求为》1.8％w/w。32.蜂王浆然后在搅拌下逐渐溶解于溶剂系统中，所述溶剂系统由去离子水与植物1,3-丙二醇或甘油或植物丁二醇以1,3-丙二醇(或甘油或丁二醇)/水：5/95至90/10的比例组成。溶剂系统中蜂王浆的浓度范围在0.5％至6.0％w/w之间。羟丙基-β-环糊精或β-环糊精或γ-环糊精以1％-22％w/w的浓度预溶解于去离子水中。33.系统蜂王浆/环糊精/溶剂系统在20℃至26℃的温度下经历搅拌(1000-3000rpm)30-90分钟。34.去离子水的质量要求为：在25℃下，《＝1μs/cm，其符合(meats)欧洲药典对胃肠外(parenteric)药物产品制备的规范。这种质量要求对于在最终制剂中完全不存在电荷是有必要的，电荷可能引起脂质体的脂质膜附聚并最终降低产品稳定性。35.在我们的发明中使用的去离子水的制备如下：36.用合适的水泵机组将来自水供应系统的水引入原水罐(容积2m3)，其通过自动浊度过滤器以去除浊度和固体颗粒以及活性炭以去除氯和有机电荷，然后加入阻垢剂以去除其硬度。在将它引入反渗透单元的主单元之前，其通过1微米筒式过滤器。37.将用于反渗透的完全处理过的水引入350lt/h能力的反渗透单元中，回收率70％。从该单元产生的水被贮藏于5m3容积的不锈钢罐中。用合适的水泵机组将水从此罐供应至去离子装置，并通过紫外线辐射在线驱动至提取罐。为避免网络中滞水，水在不断循环下返回该罐。38.脂质体系统的制备在单独的容器中进行。脂质体系统由1,3-丙二醇或甘油溶剂中的50％-95％磷脂酰胆碱、2％-10％磷脂酰乙醇胺、0％-3％溶血磷脂酰胆碱、0％-3％磷脂酰肌醇、0％-3％磷脂酸、0％-22％胆固醇和0-17％胆汁盐组成。以上组分与1,3-丙二醇或甘油的比例范围从20/80至80/20％w/w。然后，将系统蜂王浆/环糊精/溶剂系统以1.0-7.5％w/w的比例以10ml/sec的速率添加至脂质体系统中。完成添加后，将系统ph调节至5.0-8.2之间的范围内，并添加0.1-0.2％w/w浓度的乙二胺四乙酸二钠或谷氨酸二乙酸四钠。系统在4000rpm下搅拌4小时。39.混合物然后在5-7℃的不透气的密封容器中放置24小时。胶体系统然后通过孔隙大小为5μm-1μm-0.45μm的阵列筒式过滤器经历冷过滤，并再测试ph，如果有必要，将其重新调整于5.0-8.2范围内。40.然后允许系统达到室温并测量平均流体动力学颗粒直径，其范围应在220nm至650nm之间，多分散性指数范围从0.25至0.68。如果测量值在极限外，接着在室温下通过具有孔隙大小为0.45μm-0.2μm的阵列筒式过滤器进行第二次过滤。41.一旦平均流体动力学直径和多分散性指数的值在规范内，则评估系统中多酚的总含量和总的10-hda含量。42.因此，在37℃下在ph7.2的缓冲液中测定多酚和10-hda的释放速率，并且在5-7℃温度下在深色容器中储存胶体系统，其保持稳定1年。43.基于上述方法，为了使本发明系统适合于其预期用途，多酚的总含量应大于200mg/lgae，同时10-hda的总含量应大于0.04％w/w。44.多酚在ph7.2和37℃温度下在8小时内的释放(累积释放)为25％-75％，同时系统在24小时内实际上释放了所有包封的多酚。对于10-hda各自值分别为8小时内为40％-80％，同时系统在12小时内实际上释放了包封10-hda的总量。45.为了使充分理解本发明，我们继续进行以下实施例：46.实施例147.rj在达到环境温度后以2％的浓度分散于由水和植物1,3-丙二醇以1,3-丙二醇/水：50/50的比例组成的溶剂系统中。在水相中，羟丙基-β-环糊精以9％的浓度预溶解。48.当系统在剧烈搅拌(3000rpm)下和在20℃的温度下，以每重量浓度的3.0％添加脂质体悬浮液。步骤按照如本发明披露中描述的。49.在表1中显示了过滤后最终胶体悬浮液展现的值。50.表1[0051][0052][0053]实施例2[0054]rj在达到环境温度后以5％的浓度分散于由水和植物1,3-丙二醇以1,3-丙二醇/水：75/25的比例组成的溶剂系统中。在水相中，羟丙基-β-环糊精以12％的浓度预溶解。[0055]当系统在剧烈搅拌(3000rpm)下和在20℃的温度下，以每重量浓度的3.5％添加脂质体悬浮液。该步骤按照如本发明披露中描述。[0056]在表1中显示了过滤后最终胶体悬浮液展现的值。[0057]表1[0058]参数值平均颗粒流体动力学直径120-250nm多分散性指数《0.6810-hda0.08％w/w总的多酚(没食子酸当量)430mg/l8小时内10-hda的累积释放％60-758小时内多酚的累积释放％40-65[0059]平均流体动力学直径和多分散性指数的测定通过动态光散射进行。[0060]说明书中引用的参考文献[0061]ramanathanaα.n.k.g.,naira.j.,sugunanv.c,areviewonroyaljelly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