类神经酰胺的含有表面活性剂的配制品的制作方法

本发明涉及一种含有表面活性剂的配制品，该配制品包含特定的n-酰基羟基氨基酸酯和所述用于个人护理的配制品，如化妆品或药物配制品，特别是皮肤病学配制品。此外，本发明涉及所述配制品用于加强皮肤、头发、头皮和指甲的屏障功能的用途。最后，本发明涉及至少一种特定的n-酰基羟基氨基酸酯用于制备含有表面活性剂的配制品的用途。

背景技术：

1、皮肤是人体最大的器官。它保护身体免受不受控制的水分流失以及环境引起的机械、物理、生物和化学压力。人类皮肤由三层组成，即表皮、真皮和皮下组织，以及皮肤附属物如毛囊、皮脂腺和汗腺。表皮是生物体与其环境之间的界面，保护身体免受脱水和有害影响(如病原体和阳光)的渗透。该保护功能主要通过所谓的表皮渗透屏障来实现。

2、该最外层的表皮皮肤层由角质层组成并且(根据身体部位的不同)由致密的复合体构成。它由角质细胞和细胞间脂质组成。细胞间脂质又由三个主要部分组成：神经酰胺(约30％)、游离脂肪酸(约30％)和胆固醇及其衍生物。神经酰胺是鞘脂的亚群，属于脂类。它们由通过酰胺基团结合的不饱和氨基醇(鞘氨醇)和脂肪酸组成。

3、此外，构成细胞间脂质的神经酰胺也存在于头发中。头发由髓质层、皮质层(coltex)和表皮层(cuticle)组成，大部分头发是由角蛋白构成的皮质层。当失去皮质层的角蛋白时，头发变得脆弱，并出现头发脱落或头发分叉等症状。为了防止失去皮质层的角蛋白，有必要保护和改善头发的毛表皮(hair cuticle)。皮肤的角质层和头发的表皮层具有类似的功能。

4、毛表皮是头发最外层的薄层，以一层叠一层(layered layer)的形式来保护皮质层的角蛋白，防止头发受损，并作为屏障保护头发免受烫发、染料和烘干机等外部刺激。神经酰胺存在于毛表皮中，具有加强和保护头发内部组织的功能。

5、神经酰胺类脂质在这里特别重要，因为神经酰胺占屏障脂质重量份额的近50％。另一方面，具有长链ω-羟基脂肪酸(c30-c32)的特定神经酰胺促进与角膜细胞表面蛋白的谷氨酸残基共价结合。这确保了渗透屏障具有特别刚性的结构，从而保护皮肤不干燥并且防止外来物质渗透。

6、已知有许多因素会降低或损害皮肤、头发、头皮和指甲的屏障功能，包括用洗涤剂或溶剂过度处理、uv光照射或大气湿度过低。

7、这种天然屏障的紊乱会导致皮肤干燥，引起皮肤瘙痒、脱皮，甚至导致皮肤病等病理性皮肤症状。最后，已经观察到皮肤的屏障功能随着年龄的增长而退化。

8、如果屏障功能降低，局部施用的物质，如过敏原和刺激物，可以更容易地渗透到皮肤、头发或指甲中，在那里它们可以比在未受损的皮肤中产生更严重的影响。因此，已经尝试通过提供活性物质(如(α-)红没药醇、泛醇、生物合成刺激剂等)来加强皮肤或头发的屏障功能，以防止过敏和刺激性皮肤反应或修复皮肤。

9、另一种预防或修复此类皮肤、头发、头皮或指甲病症的可能方法是局部施用含有神经酰胺和类神经酰胺的皮肤病学组合物[kucharekova m.等人(2002),接触性皮炎(contact dermatitis)46(6),331-338；coderch l.等人(2002),接触性皮炎(contactdermatitis)47(3),139-146；park等人(2001)化妆品与身体护理(kosmetik&)116(6),65-76；park等人(2001)sofw期刊(sofw-journal)127,10-18]。此类两亲性化合物可以特别好地掺入皮肤脂质屏障的细胞外基质中。

10、神经酰胺和类神经酰胺(即合成神经酰胺)是由极性头部基团和非极性尾部组成的两亲性蜡质脂质分子，由两个任选地羟基取代的长(≥c6)烷基或烯基链组成。神经酰胺由鞘氨醇和脂肪酸组成：

11、

12、神经酰胺和类神经酰胺(神经酰胺类似物)的分子量低于1000，因此当以化妆品配制品外部施用时，活性物质可以到达皮肤脂质屏障。神经酰胺或类神经酰胺的外部施用使皮肤、头发和指甲脂质屏障得以恢复，从而可以减少或消除上述功能紊乱。这些强效保湿剂可以减少细纹和皱纹、防止皮肤干燥、保持头发柔软健康。此外，类神经酰胺护肤品甚至可以修复角质层。

13、神经酰胺的重要性是众所周知的。然而，天然神经酰胺很难分离，而且合成起来也很费力且昂贵。

14、us 00 606 0612 a描述了作为类神经酰胺的1,3-双(n-(2-羟烷基)酰氨基)-2-羟基烷烃的合成及其化妆品用途。

15、wo 98 21176a1描述了n-(2-羟乙基)-3-氧代-2-烷基烷基酰胺的制备及其用于防止皮肤老化和增强皮肤和头发的抵抗力以及修复它们的化妆品用途。

16、ep 0 864 563 a1描述了使用n-酰基羟基氨基酸酯，特别是n-酰基羟脯氨酸和n-酰基羟基苏氨酸酯来加强天然屏障功能，以防止外部影响和刺激。

17、类神经酰胺的其他实例描述于müller h,2002,天然和合成皮肤屏障脂质的化学(the chemistry of natural and synthetic skin barrier lipids),jungermann e.,化妆品科学和技术(kosmetische wissenschaft und technologie),第24卷，以及化妆品脂质和皮肤屏障(kosmetische lipide und die hautbarriere)，marcel dekker,纽约巴塞尔,2002,1-35。

18、wo 9400127 a1描述了治疗有效的胆固醇、神经酰胺、必需脂肪酸和具有c12至c20烷基链的非必需脂肪酸的混合物用于恢复受损皮肤的表皮屏障功能的用途。

19、wo 2006/053912 a1揭示了用于预防皮肤损伤的包含神经酰胺和/或类神经酰胺与(α-)红没药醇组合的配制品。

20、到目前为止，神经酰胺或类神经酰胺仅用于皮肤病学，作为以溶液、洗液或乳液形式局部施用的化妆品和药物，但不用于表面活性剂配制品。

21、一些类神经酰胺，如神经酰胺2，由下式(含对映异构体)表示：

22、

23、或神经酰胺3，由下式(含对映异构体)表示：

24、

25、由于结构原因，它们具有难以溶解的缺点，即在配制品中具有较差的溶解度和不稳定性，产生配制品中的沉淀，从而产生浑浊。因此，很难在所述配制品中使用高浓度的神经酰胺2和神经酰胺3。

26、特别地，由于其高亲脂性结构和高熔点(神经酰胺2：93至96℃，神经酰胺3：98至110℃)，上述类神经酰胺在用于皮肤护理的表面活性剂配制品(如皮肤洗涤或头发洗涤护理配制品)中具有显著低的溶解度。

27、为了溶解表面活性剂配制品中的类神经酰胺，必须将所述配制品加热至高于所述类神经酰胺的熔点。由于高熔点，类神经酰胺在冷却时容易重结晶。

28、替代性地，在实践中类神经酰胺与溶剂(如己基癸醇)组合使用，任选地与进一步的成分如(α-)红没药醇和植物甾醇组合使用。然而，由于己基癸醇是一种非常亲脂的物质，因此添加到表面活性剂组合物中会导致表面活性剂组合物的分解(breakdown)，并导致粘度降低的浑浊不稳定溶液。

29、因此本发明的目的是提供一种含有表面活性剂的配制品，特别是一种即用型配制品，其包含具有改善的溶解度和稳定性的类神经酰胺化合物，使得类神经酰胺在储存期间不会沉淀并且不会导致浑浊。

30、本发明的另一个目的是提供一种含有表面活性剂的配制品，其包含类神经酰胺化合物，该化合物可在含有表面活性剂的配制品中以高浓度使用，使得类神经酰胺的生物利用度提高，用于加强皮肤、头发、头皮和指甲的屏障功能。

31、令人惊讶的是，发现含有表面活性剂的配制品可以通过使用如下所述和定义的特定类神经酰胺化合物来制备，该化合物由于熔点范围低而易于配制、具有优异的溶解度和稳定性并且不会导致重结晶或浑浊。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明在第一方面提供了一种含有表面活性剂的配制品，包含或由以下组成：

2、(a)基于配制品的总重量，≥5重量％，特别是≥7重量％的至少一种表面活性剂；

3、(b)至少一种通式(i)的n-酰基羟基氨基酸酯

4、

5、或其对映异构体，

6、其中，

7、r1是具有5至50个碳原子并任选地被一个或多个羟基基团取代的直链、支链或环状烷基或烯基基团，特别是具有5至24个碳原子并任选地被1至6个羟基基团取代的直链、支链或环状烷基或烯基基团，

8、r2是具有1至49个碳原子并任选地被一个或多个羟基基团取代的直链或支链烷基或烯基基团，特别是具有2至23个碳原子并任选地被1至6个羟基基团取代的直链或支链烷基或烯基基团，更特别是具有2至23个碳原子并任选地被1至3个羟基基团取代的直链或支链烷基或烯基基团，

9、y1和y2彼此独立地是氢或羟基基团，特别地两个基团y1和y2中只有一个是羟基基团，而另一个是氢原子，

10、r3和r4彼此独立地是氢或具有1至10个碳原子的直链或支链烷基或烯基基团，特别是氢或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基或烯基基团，特别是氢、甲基或乙基，尤其是氢，或

11、r3和r4一起是具有1至3个碳原子的烷基基团，或与r3和r4之间的链一起形成5至7元杂环，其中所述烷基基团任选地被1至3个直链或支链烷基或烯基基团取代、或者被1至3个羟基基团取代；以及

12、(c)任选地至少一种化妆品和/或皮肤病学活性物质和/或添加剂。

13、在第二方面，本发明提供了包含如上定义的通式(i)的n-酰基羟基氨基酸酯或其对映异构体的含有表面活性剂的配制品用于加强皮肤、头发、头皮和指甲的屏障功能或作为含有表面活性剂的化妆品或药物(特别是皮肤病学的)配制品的用途。

14、最后，在更进一步的方面，本发明提供一种含有表面活性剂的化妆品或药物(优选皮肤病学的)配制品。